Kelompok 10

PENDAHULUAN

Pada era sekarang, penyakit kanker sudah banyak terjadi di Indonesia. Banyak faktor yang dapat menyebabkan penyakit ini berkembang secara cepat. Seperti contohnya adalah faktor makanan, gaya hidup, genetika, lingkungan dan lain – lain. Banyak juga kematian yang disebabkan oleh penyakit kanker ini. Jenis – jenis kanker yaitu kanker payudara, kanker serviks, kanker prostat, kanker paru – paru, kanker hati, dan lain – lain. Kanker merupakan penyakit yang tidak menular dan merupakan masalah kesehatan yang sering terjadi di dunia terutama di Indonesia. Di Indonesia didapatkan, kanker merupakan pembunuh kedua setelah penyakit kardiovaskuler. Kanker adalah sel yang telah kehilangan kontrol dan mekanisme normal, sehingga pertumbuhan tidak dapat dikontrol, sel sel abnormal tumbuh dimana – mana, membelah tidak sesuai dengan normalnya bahkan mampu menyerang jaringan lain. Kanker pun dapat menyerang jaringan di mana saja di dalam organ. Oleh karena itu nama dari kanker pun dipengaruhi dimana letak sel kanker itu berada dan di jaringan apa. Serta tingkat keparahannya dan apakah berisfat ganas atau tidak. Sejalan dengan pertumbuhan dan pembiakkan, sel sel kanker membentuk suatu massa dari jaringan ganas menyusup ke jaringan di dekatnya melalui jaringan ikat, darah dan bisa menyebar ke seluruh tubuh. Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri jika ada penggantian sel – sel yang telah mati dan rusak. Sebaliknya, sel kanker akan membelah terus meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel baru. Penumpukan sel tersebut mendesak dan merusak jaringan normal, sehingga mengganggu organ yang ditempatinya ( Lanfrachi, Angel & Brind, Joel, 2007 ).

1

2 .Kelompok 10 PEMBAHASAN Definisi Kanker Kanker merupakan suatu penyakit yang ditandai oleh perkembangan populasi sel yang lolos pada pertumbuhan regulasi normal. Pertumbuhan neoplasma ganas biasanya merusak jaringan sekitarnya dan dapat menyebar ke organ lainnya. yaitu : 1. Kanker berkembang ketika clone dari sel abnormal dan kelainan ini hasil dari mutasi dalam struktur nukleotida DNA yang paling sering diperoleh selama hidup ( mutasi somatik ) ( Wiseman. proses ini dikenal sebagai metastasis ( Grant. 2007 ). yaitu neoplasma. Klonalitas : Kanker berasal dari perubahan genetik yang terjadi pada sebuah sel yang kemudian berploriferasi membentuk sel ganas. Dan invasi atau penyebaran ke jaringan lain. Kanker merupakan penyakit dari sel – sel tubuh yang berkembang secara abnormal. Ada empat karakteristik yang menjelaskan definisi penyakit kanker . Sel – sel ini erusak dan melepaskan diri dari mekanisme yang berfungsi untuk melindungi dari pertumbuhan dan penyebaran sel – sel tersebut. Klasifikasi tumor didasarkan pada jaringannya. Pengembangannya melibatkan kerusakan pada sel – sel DNA. 2. dan kerusakannya ini terakumulasi dari waktu ke waktu. replikasi dan diferemsiasi dan yang menyerang jaringan di sekitarnya. 2008 ). Autonomi : Pertumbuhan tidak teratur dengan benar oleh pengaruh biokimia dan fisik normal dalam lingkungan. sifat pertumbuhan.

2000). tubuh seseorang dapat menghilangkan zat – zat berbahaya. 2008 ). virus serta faktor lingkungan dan gaya hidup ( Mendelsohn 2000 dan Duyff 2006 ). : Sel kanker memiliki kemampuan tumbuh secara tidak kontinyu dan menyebar ke bagian tubuh lain ( Mendelsohn. jika tidak ditangani maka akan menjadi fatal. Perkembangannya kompleks melalui beberapa tahap yaitu : aktivasi. sedangkan sekitar 10 – 15 % disebabkan oleh kesalahan replikasi dan genetika. dan diyakini sepertiga dari kanker berhubungan dengan diet ( Damayanthi. invasif dan kemampuannya untuk menyebar. 2. dalam beberapa kasus substansi menetap dan menempel pada DNA dalam sel. Jika itu terjadi dalam DNA tertentu. hilangnya kontak penghambat. Inisiasi DNA berubah atau bermutasi dalam sel yang disalin. Menurut Krinke ( 2005 ) Fase transformasi sel normal menjadi sel kanker adalah sebagai berikut : 1. ras dan letak geografik. Anaplasia 4. Dalam proses yang normal. Penyebab kanker bervariasi dan tidak dapat diketahui dengan pasti. Aktivasi Beberapa bahan kimia dan/atau radiasi dapat memicu perubahan sel. Metastasis : Tidak terdapat diferensiasi sel yang normal dan terkoordinasi. Beberapa kanker dapat dipengaruhi faktor genetik keluarga. namun yang paling sering terjadi karena faktor lingkungan dan gaya hidup. promotor. 3 . Pola insiden kanker bervariasi sesuai jenis kelamin. Kanker terjadi karena kerusakan struktur genetik yang menyebabkan pertumbuhan sel menjadi tidak terkontrol. ini akan membuat sel lebih sensitif terhadap zat berbahaya dan/atau radiasi. Promotor kanker yang disebut karsinogen seperti bahan kimia. dan kemungkinan remisi (sukses pengobatan atau pembalikan ). Kanker adalah nama untuk sekelompok kondisi yang dihasilkan dari pertumbuhan tidak terkendali dari sel – sel yang abnormal. Etiologi kanker Kanker adalah suatu pertumbuhan maligna yang selnya memiliki sifat – sifat : replikasi terus menerus.Kelompok 10 3. Faktor lingkungan merupakan penyebab kejadian kanker sebesar 80-85%. inisiasi. progresi ( perkembangan dan penyebaran ).

serviks. kolon. promotor mendorong sel – sel membelah dengan cepat. termasuk sel – sel kulit. Kategori kanker Ada beberapa kategori umum kanker yaitu. Karsinogen Karsinogen menimbulkan perubahan pada DNA yang satuan terkecilnya ialah gen. 4. 5. Jika urutan normal dari DNA rusak. tidak terkendali ( Tjarta. testis. kelenjar penghasi mukus. Segala sesuatu yang menyebabkan terjadinya kanker disebut karsinogen. sel – sel abnormal akan diangkut ke organ tubuh lain. Promosi Ketika sel menjadi sensitif. ovarium. Limfoma adalah kanker 4 . anti – onkogen dan gen pengatur apoptosis juga mempengaruhi gen perbaikan DNA mengakibatkan pembelahan sel berlebihan. 2006 ). Perubahan materi genetik atau kerusakan gen nonletal akibat karsinogen. Progresi Sel – sel terus berkembang biak dan menyebar ke jaringan terdekat. Jika mereka memasuki sistem getah bening. rektum.Kelompok 10 3. Dari berbagai penelitian diketahui bahwa neoplasi terjadi dalam beberapa tahap dan sering memerlukan waktu yang panjang. sehingga sering karsinogen disebut bersifat mutagenik. Pembalikan Tujuan dari pembalikan adalah untuk mencegah perkembangan kanker atau memblokir salah satu dari keempat tahap pertama. Terdapat masa laten ( tidak menunjukan penampilan klinis) sebelum menjadi progresif. lambung. karsinoma adalah kanker jaringan epitel. Pada masa progresif terjadi invasi ke jaringan di sekitarnya dan menyebar ke tempat yang jauh ( metastasis ). sel penghasil melanin. sehingga mempengaruhi 3 golongan gen pertumbuhan seperti proto – onkogen. Sangat sering lebih dari satu karsinogen diperlukan untuk terjadinya perubahan sel normal menjadi sel neoplastik ( transformasi sel ). payudara. gumpalan sel abnormal mengikat bersama untuk membentuk suatu massa atau tumor. pankreas dan esophagus.

mimisan yang terus – menerus.Kelompok 10 jaringan limfe yang mencakup kapiler limfe. darah dalam air kemih. g. Stadium Kanker Stadium kanker merupakan keputusan klinis yang berkaitan dengan ukuran tumor. d. Penurunan berat badan dengan cepat akibat kurang lemak dan protein (kaheksia). e. Timus dan sumsum tulang juga dapat dipengaruhi. Nyeri akibat penekanan syaraf dan pembuluh darah terutama terjadi pada jaringan – jaringan yang terletak di ruangan yang terbatas seperti tulang atau otak. Sistem TNM dapat digunakan untuk pembagian stadium kanker yang meluas. misalnya ludah. batuk atau muntah yang berdarah. Nyeri dapat terjadi akibat tumor yang meluas menekan syaraf dan pembuluh darah di sekitarnya. cairan puting susu yang mengandung darah. derajat invasi lokal yang telah terjadi dan derajat penyebarannya ke tempat – tempat jauh pada seseorang. Pendarahan atau pengeluaran cairan yang tidak wajar. berbagai kelenjar limfe dan pembuluh limfe. dimana T ( ukuran tumor ). cairan lubang senggama yang berdarah ( diantara menstruasi/menopause) darah dalam tinja. reaksi kekebalan dan peradangan terhadap kanker yang sedang tumbuh. c. dan nyeri juga disebabkan karena ketakutan atau kecemasan. lakteal. Gangguan pencernaan. Sistem stadium terbatas termasuk kategori kanker in situ ( tumor yang terbatas pada suatu tempatt. misalnya sukar menelan yang terus menerus. Sistem stadium tumor terbagi menjadi dua yaitu stadium yang masih terbatas dan stadium yang meluas. Gejala kanker Gejala kanker secara umum timbul tergantung dari jenis organ yang terserang yaitu : a. b. dan M (ada atau tidaknya metastasis jauh ). N ( metastasis ke kelenjar getah bening regional). Anemia yang terjadi akibat berbagai sebab 5 . limpa. Perubahan kebiasaan buang air besar. f.

edematosa ( pembengkakan ). anoreksia dan penurunan berat badan. nyeri. Leukimia Pucat. berindurasi (benjolan ) dan nyeri. pendarahan. Kelelahan sering terjadi akibat gizi yang buruk. anemia. muntah. rasa penuh setelah makan. Kanker Prostat Kencing tidak lancar. Limfoma Kelenjar getah bening membesar. anoreksia demam atau penurunan berat badan tanpa sebab yang jelas. g. sakit pada kandung kemih. muntah demam. hemoptisis (batuk berdarah ).Kelompok 10 h. mual. malnutrisi protein. Terdapat beberapa gejala kanker sesuai dengan jenis kanker yang dialami : a. Kanker Payudara Adanya benjolan. Kanker Kolon Perubahan kebiasaan defekasi. penurunan berat badan adalah manifestasi kanker paru yang lanjut. kelelahan kronis. rasa terbakar. h. e. Kanker Lambung Gejala dini rasa sedikit tidak enak pada abdomen bagian atas. b. c. d. perubahan bentuk. kulit menjadi merah. rasa sakit atau perih pada saat buang air kecil. dan gangguan oksigenasi jaringan akibat anemia. rasa sakit ketika buang air kecil. 6 . Pada akhirnya terjadi anoreksia dan penurunan berat badan. penebalan kulit (tickening). Anoreksia. panas. Kanker Kandung Kemih atau Ginjal Ada darah pada air seni. Kanker Paru – Paru Batuk persisten. dipsnea. f. mual. keseeringan atau kesulitan buang air kecil. penurunan berat badan. nyeri pleura ( dada ).

nafsu makan menurun dan muncul ikterus ( kuningan ) l. tuli satu telinga dan bengkak di leher akibat metastasis di kelenjar limfe leher. Kanker Hati Nyeri akut karena pendarahan dari tumor. acites ( penumpukan di rongga perut ). kimiawi. Kanker Pankreas Penurunan nafsu makan. Faktor Risiko Hormonal Hormon estrogen dapat berfungsi sebagai promotor bagi kanker tertentu. misalnya kanker payudara dan kanker endometrium. Kanker Mulut Bengkak kecil di dasar mulut yang dapat bergerak dan tidak menimbulkan nyeri. Wanita yang menstruasi memiliki kadar estrogen yang tinggi. Faktor Risiko Faktor – faktor risiko untuk kanker antara lain adalah pajan ke bahan fisik. Mutagen dapat terhirup. misalnya radiasi ultraviolet. j. penurunan berat badan dan nyeri punggung. maka risiko terbentuknya kanker bayudara meningkat pada wanita 7 . atau bekerja di kulit.Kelompok 10 i. Nasofaring Gejala pertama baru muncul setelah pertumbuhan masuk meluas ke lingkungan sekitar misalnya menyebabkan mata juling. n. m. atau virus yang diketahui bersfiat mutagenik dan pajanan berkepanjangan ke suatu promotor. tertelan. keputihan berlebihan dan bau busuk. penderita sering mendadak sakit perut. Kanker Otak Sakit kepala sering merupakan manifestasi kanker otak stadium lanjut. yaitu : a. k. Kanker serviks Gangguan siklus haid.

kebencian yang mendalam atau sakit hati. Faktor Prilaku Individu Perilaku tertentu meningkatkan kemungkinan bahwa seseorang akan lebih sering terpajan ke inisiator atau promotor. Faktor yang bersifat protektif terhadap pembentukan kanker Hormon progesteron bersifat protektif terhadap kanker yaitu dengan menghambat efek stimulasi estrogen. Terlambat mengandung atau tidak memiliki anak dpat meningkatkan risiko payudara. kerentanan terhadap inisiator atau promotor tertentu. Faktor Kejiwaan. akan mengurangi risiko terkena kanker payudara. d. Kecenderungan genetik untuk kersinogenesis mungkin disebabkan oleh rapuhnya gen gen regulator. Faktor – faktor risiko perilaku antara lain adalah merokok. meningkatkan risiko terinfeksi virus papiloma manusia yang berkaitan dengan neoplasma alat kelamin.Kelompok 10 yang mengalami menstruasi dini dan mencapai menopause lambat. atau gagalnya fungsi sistem imun ( Corwin 2001 ). wanita yang hamil beberapa kali. kesalahan enzim pengkoreksi. Infeksi oleh virus herpes simplek tipe – 2 yang ditularkan melalui hubungan kelamin dapat meningkatkan risiko kanker. oleh karena itu wanita yang menyusui selama paling sedikit 6 bulan berturut – turut. Hormon progesteron meningkat pada wanita saat kehamilan dan saat menyusui. dan konsumsi makanan yang banyak mengandung lemak dan daging yang diawetkan. Faktor riwayat keluarga Adanya riwayat keluarga yang mengidap kanker. c. dan melakukan hubungan intim pada usia dini. b. e. Faktor risiko perilaku berkaitan dengan perilaku seksual seperti berganti – ganti pasangan. diantaranya : stress atau dendam yang mempengaruhi perkembangan sel menjadi liar dan efek yang melemahkan sistem kekebalan tubuh sel T sehingga tidak mampu melenyapkan sel kanker tertentu. 8 . emosi psikis Gangguan yang terjadi pada emosi dapat menyebabkan atau memperberat kanker seperti stress. Peranan faktor kejiwaan pada kanker dapat melalui beberapa cara. terutama dari satu jenis adlah faktor risiko terjangkitnya kanker. denddam.

cenderung berubah baik langsung maupun melalui perubahan metabolik menjadi gugus yang bereaksi dengan DNA. Perubahan ini menetap. Pada tahap ini suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berkembang menjadi neoplasma yang dipengaruhi oleh agen tertentu yang disebut promotor. Asupan buah. Perlu diketahui bahwa radikal bebas merupkan bagian dari imun tubuh. Terapi Kanker Terapi pada pasien kanker bertujuan untuk membinasakan sel – sel kanker dengan membunuhnya ataupun membuangnya. PATOFISIOLOGI KANKER Kanker terbentuk melalui 2 transformasi sel yaitu tahap inisiasi dan promosi. Untuk terjadinya tahap inisiasi yang ireversibel peerubahan sel oleh karsinogen harus paling sedikit terjadi pada satu siklus pembelahan sel. Walaupun pola diet berdampak lebih besar ketika awal kehidupan. Akibatnya radikal bebas tidak saja merusak bakteri / virus atau menetralkan senyawa asing. yaitu tumor/kanker. Promotr tidak berdampak pada sel yang tidak mengalami inisiasi. sayuran dan antioksidan berhubungan dengan penurunan kanker pada tahap inisiasi dan progresi. tetapi juga ikut merusak inti sel di sekitarnya sehingga berkembang menjadi sel tidak normal. Pada tahap inisiasi sel normal berubah menjadi sel yang mempunyai potensi untuk menjadi sel neoplastik. Walaupun saat ini cukup banyak pilihan terapi yang dapat dilakukan untuk setiap jenis janker tetapi sebagian besar menimbulkan komplikasi dan 9 . karena itu kontak dengan atau penggunaan bahan – bahan asing yang tidak dibutuhkan tubuh turut merangsang diproduksinya radikal bebas secara berlebihan. tetapi perhatian ditunjukkan lebih besar pada orang dewasa dalam menurunkan risiko kanker. Keadaan selanjutnya diikuti dengan tahap kedua yaitu tahap promosi. mengalami metilasi atau hambatan perbaikan kerusakan DNA. Faktor Makanan Diet dapat merubah peran genetik dalam perkembangan kanker. Pada tahap ini karsinogen yang bekerja sebagai inisiator. bahkan sekaligus inisiator yang dominan dalam menyebabkan kanker/tumor atau bentuk sel tidak normal lainnya. mengakibatkan DNA pecah. Oksigen radikal bebas adalah promotor. Promotor adalah suatu substansi yang tidak menyebabkan kerusakan DNA dan bersifat reversibel.Kelompok 10 f.

ataupun menghambat penyerapan zat gizi. dan status kesehatan saat ini. xerostomia ( mulut kering ). kehilangan nafsu makan.. Akibatnya . asupan makan dan status gizi dapat terpengaruh ( Grant. Efek samping ini bersifat sementara karena sel – sel saluran cerna mengganti dirinya sendiri tiap tiga hari. perubahan rasa dan bau. 2008 ). serta perubahan pola makan. sangat penting bagaimana mengatur efektivitas terkait dengan efek samping pengobatan. b. Obat ini akan bekerja dengan menghambat atau mematikan sel – sel tumor. Berikut ini jenis terapi untuk pasien kanker : a. Efek samping terapi radiasi biasannya hanya pada daerah yang teradiasi. konstipasi. disfagia. kelelahan. mual dan muntah. Penggunaan waktu danterapi yang tepat seperti antiemetic. lamanya pengobatan. dan mukosa saluran pencernaan biasanya yang paling berpengaruh. Kemoterapi adalah penggunaan obat untuk penyembuhan atau pengendalian kanker. dosis. sel darah putih dan trombosit oleh sumsum tulang ). Berbeda dengan kemoterapi yang merupakan terpai sistemik. antibiotik. Sel sel tubuh dengan peredaran yang cepat seperti sumsum tulang. Lemoterapi merupakan terapi sistemik yang dapat mempengaruhi seluruh tubuh. mucositis. terapi radiasi berpengaruh hanya pada tumor dan daerah sekitarnya. Namun karena kemoterapi dilakukan dalam waktu yang lama sehingga dapat memnyebabkan status gizi buruk. Secara umum tujuan terapi kanker adalah memperbesar angka harapan hidup dan mengatasi gejala yang berarti memperbaiki kualitas hidup. Gejala gizi yang dialami akibat kemoterapi meliputi penurunan dalam produksi sel darah merah. dan perubahan fungsi usus.Kelompok 10 penyulit pada penderitanya. antidiarrhae. obat yang digunakan. Tingkat keparahan efek samping tergantung pada agen tertentu. 10 . Kemoterapi adalah terapi sistemik yang efeknya mempengaruhi seluruh tubuh. dan juga berpengaruh pada sel normal seperti ketika sel – sel pada saluran pencernaan terkena dapat menyebabkan diare. folikel rambut. respon individu. Radiasi Terapi radiasi dapat diberikan secara eksternal ke dalam tubuh dari akseleator linear atau unit kobalt atau internal dengan menempatkan sumber radioaktif secara langsung di dalam tubuh atau pada tumor dengan dosis tinggi. Kemoterapi Penggunaan bahan kimia atau obat untuk mengobati kanker. hal itu juga mempengaruhi sel – sel normal. Sedangkan operasi dan terapi radiasi digunakan untuk mengobati tumor lokal. Aksi target dari kemoterapi tidak hanya terbatas pada jaringan ganas.

Gejala yang umum terjadi seperti kelelahan. esofagitis ( radang kerongkongan ) dan penurunan produksi air liur yang menyebabkan mulut kering. kesakitan. stomatitis. 11 . kehilangan nafsu makan. Stimulan imunitas. Imunoterapi Imunoterapi adalah ebntuk terapi kanker yang baru diciptakan yang memanfaatkan dua sifat atau ciri utama dari sistem imum : spesifitas dan daya ingat. Operasi digunakan untuk oengobatan kanker dapat pula dikombinasikan dengan kemoterapi adjuvant sebelum operasi atau pasca operasi atau terapi radiasi. Setelah operasi diet yang diberikan yaitu tinggi energi dan protein yang diperlukan untuk penyembuhan luka dan pemulihan. dada. Memberikan gizi yang optimal diperlukan dengan cara memodifikasi diet berdasarkan kemampuan atau ketidakmampuan seseorang untuk mengkonsumsi. dan mencerna makanan. dan perubahan makan. Imunoterapi dapat merangsang sistem kekebalan pejamu agar berespons secara lebih agresif terhadap tumor atau sel sel tumor dapat diserang oleh antibodi yang dibuat oleh laboratorium. d. Imunoterapi dapat digunakan untuk mengidentifikasi tumor dan memungkinkan pendeteksian semua tempat metastasis yang tersembunyi. Masalah gizi dapat berkembang tergantung pada jenis prosedur yang dilakukan. Umumnya efek samping tersebut sementara dan menghilang beberapa hari setelah operasi. Operasi Operasi dilakukan dalam pengobatan kanker dalam upaya untuk mengangkat tumor atau mengurangi gejala ( misalnya obstruksi pada saluran cerna ). mulut sakit. dan perut menyebabkan masalah makan yang akut.Kelompok 10 Radiasi juga dapat diberikan dengan mengkombinasikannya dengan terapi agar meningkatkan efek radiasi. Efek samping dari pengobatan sering menyebabkan ketidaknyamanan penderitanya seperti disfagia. kerongkongan. c. dan Antibodi penyerang. Imunoterapi yang digunakan seperti : Antibodi berlabel Fluoresen. Tetapi radiasi yang dilakukan pada leher.

Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia.. Light RW.Kelompok 10 DAFTAR PUSTAKA 1. In: Perry MC editor. Management of the pleural effusions. Management of malignant pleural effusions. Jablons D. Alexandria : ASCO. Am J Respir Crit Care Med 2000.p. American Thoracic Society. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 3. 162: 1987-2001. Kanker paru ( kanker paru karsino bukan sel kecil). Putnam JB Jr. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.481-7. A randomized 12 . 4. Rodriguest RM. et al. Olak J. Pollah JS. 2004. 9 2. American society of clinical oncology educational book. 2001. Ponn R.

Ali N. 13 . Sallach JA. Johnston WW. Chest 2002. 58(Suppl II): ii29-ii38. Predicting survival in patients with recurrent symptomatic malignant pleural effusions. Neville E. Cancers statistics 2003. Duffy J. BTS guidelines for management of malignant pleural effusions. 86: 1992-9. 56: 905-9. Cancer 1985. Ward E. 7. Icvak P. Burrows CM. Antunes G. Sallach SM. Borderas Naranjo F. 122: 1913-7. Ghafoor A. Mathews WC. 5. Pleural effusion.Pleural metastatic tumors and effusions: Frequency and pathogenic mechanism in a post-mortem series. 6. 8. 10. Jemal A.Kelompok 10 comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. 346: 1971-7. 2: 366-9. Chest 2000. The malignant pleural effusion: A review of cytopathologic diagnosis of 584 speciment from 472 conseccutive patients. Cancer 1999. Thun MJ. Vasquez E. Schultz I. 11. Volume of pleural fluid required for diagnosis of pleural malignancy. 53: 5-26. 104: 73-8. Light RW.CA Cancer J Clin 2003. N Engl J Med 2002. 9. Rodriguez-Panadero F. Lopez Menjias J. Colt HG. Murray T. Samuels A. Thorax 2003. Eur Respir J 1989.