P. 1
liposom obat kanker

liposom obat kanker

|Views: 60|Likes:
Published by Ozy Putra

More info:

Published by: Ozy Putra on Oct 10, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

10/10/2012

pdf

text

original

Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah

)

LIPOSOM SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN OBAT KANKER (Review Artikel) Marline Abdassah Jurusan Farmasi FMIPA UNPAD, Jatinangor-Sumedang

PENDAHULUAN Liposom mulai dikembangkan oleh Bangham pada tahun 1965 sebagai sistem penghantaran obat, sejak itu mulai banyak penelitian tentang liposom yang digunakan untuk drug targeted, karena sistem ini mudah dimodifikasi . Sistem penghantaran obat kanker dengan sistem liposom bertarget merupakan obyek utama dalam penelitian liposom karena melalui sistem sistemik tidak hanya bekerja di sel kanker tapi bekerja di sel lainnya. Pada artikel ini akan mulai dibahas dengan pemahaman tentang formulasi dan evaluasi dari sistem liposom itu sendiri.

FORMULASI LIPOSOM

Liposom adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda uni lamelar atau multilamelar (gambar II.1), terbentuk secara spontan ketika fosfolipid dihidrasi dengan sejumlah air. Lipid lapis ganda terbentuk dengan stabil karena mempunyai tingkat energi yang minimal. Hal tersebut disebabkan bagian hidrofil fosfolipid menjauhi bagian lipofilik dan juga adanya interaksi van der Waals yang kuat antar rantai asil (Ostro,M.J., 1987).

= obat larut air = obat lipofilik Gambar .1 : Liposom (Waalkes M.B., 1990)

1

Proses transisi ini terjadi karena adanya interaksi intramolekular (rotasi isomer dan efek anisotropik) pada fosfolipid dan antarmolekular fosfolipid (van der Waals) pada lipid lapis ganda (Knight C. R : asam amino Gambar . . Struktur lamelar dalam keadaan gel padat Struktur lamelar dalam keadaan gel cair Gambar . Untuk memekatkan fasa lipid dalam air memerlukan temperatur rendah agar terbentuk fasa gel dan temperatur tinggi untuk berubah menjadi fasa kristal cair. 1981)..G. Identifikasi fase transisi lipid memberikan kesimpulan bahwa konformasi hidrokarbon berperan penting untuk transisi.. Sifat termodinamika yang harus diperhatikan pada fosfolipid adalah fasa transisi dan interaksi molekular dari fosfolipid (Knight C. Pada prinsipnya transisi disebabkan oleh kebebasan rotasi dari ikatan tunggal karbon-karbon dan 2 R1 dan R2 : rantai asil lemak. 1981) Pada fasa transisi .3).3 : Fasa Termodinamika Lapis Ganda Fosfolipid (Knight C. Jadi ada hubungan antara temperatur transisi dan jumlah atom karbon per rantai hidrokarbon.2). Proses hidrasi dimulai dengan formasi fasa serbuk dalam air dan setelah itu terbentuk fasa lipid yang stabil .G.G. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam sistem liposom. terjadi transisi struktur lipid lapis ganda dari fasa gel (padat) menjadi fasa kristal cair karena pengaruh perubahan temperatur (gambar II.. Hal ini berkaitan erat dengan penggunaan liposom sebagai penghantar obat dalam proses preparasi dan pemilihan jenis fosfolipid.G. terbuat dari telur atau kedelai dan sekarang tersedia dalam bentuk sintetisnya sehingga komposisi asam lemak dari fosfatidilkolin ini dapat diketahui dengan jelas.1981) Lipid lapis ganda terbentuk karena sifat termodinamika fosfolipid. Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit negatif. Jadi dalam pembuatan liposom.. Fase transisi dari lipid lapis ganda melibatkan titik leleh atau kerapihan deretan rantai hidrokarbon dari fosfolipid. terdiri dari bagian kepala yang polar ( gugus fosfat) dan bagian hidrofobik ( satu atau dua molekul asam lemak). dan pemanasan diatas temperatur transisinya maka fosfolipid akan melewati fasa kristal cair dan selanjutnya berubah menjadi fasa cair sehingga meningkatkan pergerakan molekulnya.. fosfolipid di bawah temperatur transisinya akan membentuk suatu fasa gel atau fasa padat.2 : Struktur Umum Fosfolipid (Knight C. faktor penting yang berpengaruh terhadap struktur fosfolipid adalah faktor hidrasi dan temperatur.1981).Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) FOSFOLIPID Fosfolipid adalah suatu senyawa ampifilik yang mempunyai struktur dasar gliserol (gambar .

. Pada stabilitas liposom ada dua jenis utama penyebab dekomposisi lipid yang mungkin terjadi pada lipid lapis ganda adalah reaksi oksidasi dan reaksi hidrolisis. Tidak hanya keadaan rotamerik yang mempengaruhi fase transisi tapi juga jumlah rotasi gauche per molekul. Bila pemasukan obat kurang maka rasio obat per lipid juga kurang.Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) keadaan rotamerik. 3 . et al.( Gregoriadis et al. Sebagai hasil reaksi hidrolisis adalah molekul lisofosfolipid. KOLESTEROL Kolesterol sering ditambahkan ke dalam komposisi liposom. MASUKNYA OBAT KE DALAM LIPOSOM (Drug Loading) Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. pada molekul fosfolipid akan menuntun arah bagian kepala yang polar menghadap ke permukaan air .2003). sedangkan bagian ekor yaitu hidrokarbon dari rantai asam lemak fosfolipid yang bersifat lipofilik memberikan efek anisotropik dan akibatnya terjadi pergerakan rantai hidrokarbon yang lebih besar dibandingkan dengan bagian kepala . Rotari isomer berada dalam tiga bentuk yaitu trans.1981). Pada proses preparasi dan penyimpanan liposom harus selalu dialiri gas nitrogen atau argon diatasnya dan atau ditambahkan anti oksidan seperti alfa tokoferol ke dalam formulanya. Efek anisotropik. Reaksi hidrolisis bisa terjadi pada molekul fosfolipid di saat proses separasi. hal ini terbukti dalam deretan struktur kristal cair dengan studi EPR (Electron Paramagnetic Resonance).. identifikasi dan analisis kuantitatif.1987). Pengaruh kolesterol terhadap stabilitas liposom adalah untuk pengepakan barisan molekul fosfolipid pada lipid lapis ganda liposom. Seleksi fosfolipid dapat dlakukan untuk meminimalisasi proses oksidasi.J. Studi ini dilakukan dengan tujuan untuk memahami sifat fisik membran dan efeknya pada sel tumor. Kolesterol dan muatan tidak hanya mempengaruhi deret rantai asil fosfolipid tetapi juga difusi lateral dari lipid membran. 2002). Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak efisien dan tidak ekonomis (Barenholz. Jadi molekul protein tidak mudah berpenetrasi ke permukaan liposom. Reaksi oksidasi bisa terjadi pada rantai asam lemak tidak jenuh dari molekul fosfolipid Jadi harus diperhatikan pada saat preparasi dan cara penyimpanan liposom. Untuk interaksi antar molekul yang terjadi pada molekul fosfolipid diantaranya disebabkan oleh interaksi Van der Waals. Pengukuran temperatur transisi fosfolipid dapat dilakukan dengan Differential Scanning Calorimetri (DSC) (Knight C. Untuk penetapan fosfolipid dapat dilakukan dengan cara penetapan kadar fosfor menurut Fiske dan Subbarow . gauche dan antara trans gauche.. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat tersebut. asam lemak dan gliserol. G. Teknik analisis fosfolipid dapat dilakukan dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) (Ostro M. misalnya penurunan rasio kolesterol terhadap OPP (obat kanker payudara) kurang dari satu cukup mempengaruhi karakteristik fluiditas membran dan sekaligus mampu memperbaiki aktivitas terapi obat (Koklic J. terakomodasi diantara molekul fosfolipid pada membran lipid lapis ganda liposom dengan perbandingan 1:1. 1984). Hal ini penting untuk seleksi formula liposom yang optimal.

Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi elektrostatik dan atau campuran ke duanya. proses hidrasi. Lipid akan terdeposit dari pelarut organik dalam bentuk lapis tipis pada permukaan dinding labu dengan menggunakan alat rotari evaporator vakum. yaitu Kp rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar. Bila proses eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom gagal. daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom secara aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Untuk meningkatkan ukuran MLV yang reprodusibel perlu dipertahankan waktu hidrasi dan agitasi. Faktor yang paling penting dalam preparasi MLV adalah waktu . Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke dalam liposom. 2) senyawa ampifatik. LUV).G. komposisi lipid dan volume dapar. 2003).Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu 1) senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar. Hal ini terjadi pada siprofloksasin yang dimasukkan dalam liposomes ( Barenholz. a) Vesikel Multi Lamelar Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. konsentrasi . Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara : 1) masuk ke membran liposom dan 2) fase air dalam liposom. Untuk memperkecil dan menyeragamkan ukuran liposom dapat dilakukan dengan pengocokan suspensi liposom dengan vortex. detergen pemisah dan metode lainnya. Setelah obat masuk. Obat yang terjerat dalam membran liposom mempunyai berat molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk secara aktif. vesikel unilamelar (Single Uni lamelar Vesicle. Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat molekul rendah dan tinggi. sonikasi atau ekstrusi melalui membran filter polikarbonat. Teknik pembuatan liposom MLV ini merupakan metode pilihan pada berbagai macam 4 stealth . Preparasi MLV dapat dibuat dengan cara yang sederhana dengan peralatan laboratorium yang biasa. Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk ke membran liposom (Ambisome).1981). Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan. Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat dibuat dari berbagai macam komposisi lipid. apabila pelepasan obat lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka liposom obat akan menentukan farmakokinetik dan biodistribusi obat. juga ada metode lainnya berdasarkan teknik pembuatan antara lain injeksi pelarut. Misalnya penghantaran liposom obat melalui intravena. PREPARASI LIPOSOM Preparasi liposom selain menggunakan metode pembuatan khusus vesikel multi lamelar ( Multi Lamelar Vesicle. 3) senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar. Sejumlah larutan dapar ditambahkan dan lipid akan terhidrasi pada temperatur diatas temperatur transisi lipidnya. ketebalan lipid lapis tipis . SUV) dan vesikel uni lamelar besar (Large Unilamelar Vesicle. dapat dikombinasikan dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat menentukan kecepatan pelepasan obat. MLV).. Pertama kali diterangkan oleh Bangham pada tahun 1965. Teknik ekstrusi yang paling baik untuk menyeragamkan distribusi ukuran liposom ( Knight C.

rasio molar). Enkapsulasi maksimum dari fasa air liposom dapat mencapai 65 %. waktu sonikasi dan jumlah kolesterol pada campuran lipid. Bila dipanaskan di bawah temperatur tersebut akan menyebabkan agregasi dan terjadi kerusakan pada lipid lapis gandanya. Distribusi ukuran LUV.G.1981) c) Vesikel Unilamelar Besar Vesikel LUV dibentuk dari emulsi fosfolipid dalam dapar dengan kehadiran fase pelarut organik.G. untuk kebanyakan fosfolipid adalah uniform ( Knight C. Light scattering dan seterusnya ( Knight C. Pengukuran sifat hidrodinamik ini seperti ukuran. muatan dan komposisi liposom.G. adalah struktur liposom yang mempunyai ukuran dengan diameter minimal 20 nm.17 – 0. b) Vesikel Unilamelar Proses sonikasi dari dispersi fosfolipid akan menghasilkan sediaan yang jernih (Sanders et al.. 1989). Proses ini disebut metode Evaporasi fasa Balik. Liposom hasil sonikasi yang berukuran 22 – 50 nm sangat tergantung dari komposisi lipid. Vesikel yang terbentuk dari kolesterol/fosfolipid ( 1:1.Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) eksperimen pada sistem penghantaran obat.. adalah mikrovesikel yang mengandung lipid lapis ganda yang menutupi fasa berair dari liposom.( Fiske & 5 . volume jeratannya 0. Preparasi SUV melalui Probe Sonicator menggunakan logam yang dicelup pada suspensi liposom dan akan menggetarkan dispersi. diikuti dengan penguapan pelarut organik tersebut di bawah tekanan vakum.1981). luas permukaan dan berat SUV dapat menggunakan NMR ( Nuclear Magnetic Resonance). (Knight C. Vesikel ini mempunyai volume fasa air yang lebih besar dibanding SUV ( Knight C. Selanjutnya fosfor dideteksi dengan penambahan reagen molibdat dan larutan vitamin C 10 % membentuk larutan berwarna selanjutnya diukur dengan spektrofotometer pada 812 nm.Y. Preparasi REV/LUV mempunyai kelebihan dibanding vesikel lain yaitu mempunyai daya enkapsulasi yang tinggi dari fasa air liposom yaitu 20 – 60 %. KANDUNGAN TOTAL LIPID Penentuan kandungan total fosfolipid dalam dispersi liposom ditentukan dengan cara penetapan kadar fosfor dari fosfolipid yang digunakan . Vesikel LUV dapat dipisahkan dari material yang tidak terenkapsulasi dengan teknik flotasi berdasarkan perbedaan gradien zat. et al. 3) muatan liposom. Penambahan kolesterol dan lipid bermuatan akan meningkatkan volume enkapsulasi. Kisaran ukuran LUV sangat sensitif dengan keberadaan kolesterol yang diinklusikan dalam lipid.C.1981).. Keterbatasan liposom MLV yaitu mempunyai kapasitas enkapsulasi relatif rendah dibandingkan dengan LUV ( Knight C.). Struktur hidrodinamik dari SUV telah dipelajari oleh Huang 1969. parameter kritis yang mempengaruhi penampilan masuknya obat ke dalam liposom secara in vitro dan in vivo adalah ukuran. Liposom LUV yang dihasilkan dengan cara ini disebut REV (Reverse Evaporation Vesicle). bentuk. Jadi karakterisasi liposom meliputi 1) kandungan total lipid liposom.47 um dan berukuran 0. sifat fisika dan sifat kimia partikel liposom. dengan cara mendestruksi lipid terlebih dahulu dengan asam perklorat 70 %. KARAKTERISASI LIPOSOM Dari aspek farmasetika.. 2) ukuran dan distribusi ukuran liposom. Namun logam kemungkinan akan mengkontaminasi dispersi liposom itu sendiri.1981). Proses sonikasi juga harus dilakukan diatas temperatur transisi lipid yang digunakan.G.1981). 4) kadar obat dalam liposom (Ozer A.8 um..

. Karakterisasi fisika dan kimia liposom sangat kompleks. Partikel koloid tersebut akan menghasilkan repulsi masing masing pada jarak tertentu. Mekanisme fisika yang biasa digunakan untuk menstabilkan sistem koloid adalah repulsi elektrostatik. akhirnya akan dieksresikan dari tubuh atau terakumulasi di organ lain. reprodusibilitas dari bets ke bets dan stabilitas dispersi liposom telah ditetapkan.12MoO3 + reduktor lemah -Mo 5+ Christian G. Schuber F. Proses agregasi disebabkan oleh gaya van der Waals (Philiphot J. d) elektroforesis. c) sebaran cahaya .(Scherphop G. Definisi yang diperlukan untuk karakterisasi dispersi liposom adalah tahap praformulasi. MUATAN Kolesterol.1995). b) permeasi gel. Tujuan pengukuran muatan sistem koloid pada umumnya adalah untuk memprediksi stabilitas sistem koloid.Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) Subbarow). Single Uni Vesicle ).2002). Sehingga faktor muatan liposom ini perlu diperhatikan pada formulasi liposom terutama pada saat pemilihan fosfolipid.al.. misalnya ukuran liposom dan lamelaritas sering heterogen dan sulit dijadikan parameter (Crommelin D.R.1994) UKURAN DAN DISTRIBUSI UKURAN Ukuran liposom merupakan salah satu parameter kritis terhadap perlaku liposom in vivo karena yang berukuran kurang dari 100 nm dapat mencapai dan dapat dinternalisasi oleh sel parenkhim hati sedangkan untuk yang berukuran lebih dari 100 nm akan diambil oleh sel makrophag. Penentuan ukuran dan distribusi ukuran liposom dapat menggunakan peralatan sebagai berikut :a) mikroskop elektron.F.L et. Large Uni Vesicle). dengan hanya pengukuran distribusi ukuran partikel saja tidak akan mampu memprediksi kecepatan agregasi partikel dikemudian hari..1981). e) sedimentasi dan f) cara ekstrusi ( Knight C.al. PENGENDALIAN MUTU BENTUK SEDIAAN LIPOSOM Pengembangan formulasi liposom menghasilkan 10 produk komersial berupa liposom dalam bentuk sediaan parenteral dan bukan parenteral telah berhasil dipasarkan. 1987) Vesikel yang unilamelar dibagi dalam dua kelas ukuran yaitu vesikel yang berukuran dibawah 100 nm dikenal dengan vesikel unilamelar (SUV.36 H2O --7(NH4)3PO4.A.12MoO3 + 51 NH4+ + 72 OH7(NH4)3PO4. Idealnya gaya repulsif adalah sangat kuat untuk mencegah agar tidak saling berdifusi dimana gaya atraktif dari van der Waals mendominasi terjadinya agregasi (Nicoli D. Crommelin dan Barenholz telah membuat tabel 6 . Hal ini berlaku bagi sistem liposom agar dapat diprediksi terjadi tidaknya agregasi maupun fusi di kemudian hari . 2003). muatan dan stabilitas sterik PEG2000DSPE (polyetilenglikol 2000 disteroyl phosphatidyletanolamine) berpengaruh terhadap fluiditas membran liposom dan signifikan terhadap aktivitas anti tumor ( Koklic et .1997).G. Reaksi yang terjadi setelah proses dekstruksi fosfolipid adalah sebagai berikut 7PO4 3.D.+ 12 (NH4)6Mo7O24 . Semua formulasi tersebut telah memenuhi kriteria farmasetika dalam memastikan penampilan liposom. uji klinis dan tahap akhir produk. Dalam Dynamic Light Scattering pengukuran potensial zeta selalu dikaitkan dengan analisis ukuran partikel .J.. Muatan liposom dapat diukur melalui harga potensial zeta.. sedang yang berukuran lebih dari 100 nm disebut dengan vesikel unilamelar besar(LUV.

KCKT Komposisi rantai asil fosfolipid Kromatografi gas Konsentrasi kolesterol enzimatis.------Jenis Pengukuran Metode -----------------------------------------------------------------. KCKT ------------------------------------------------------------.-----------------------------------------------Penetapan mikrobiologi Sterilitas Protokol farmakope Pirogenisitas Protokol Farmakope 7 .1 preparasi liposom seperti yang Tabel 1 : Ringkasan Pengendalian Mutu Formulasi Liposom ( Barenholz dan Crommelin.----------------------------------------Stabilitas Kimia Hidrolisis Fosfolipid HPTLC.. KCKT Degradasi Anti oksidan KLT. 31P-NMR.----------------------------------Karakterisasi dasar pH pHmeter Osmolaritas Osmometer Volume jeratan Pengukuran fasa air dalam intraliposom Konsentrasi Fosfolipid Kandungan fosfor ( Barlett). SLS dan obkurasi cahaya -------------------------------------------------------------. Turbidimetri . protokol farmakope Rasio zat aktif /fosfolipid Determinasi Zat aktif/konsentrasi Lipid (H+) atau ion sebelum dan sesudah indikator Fluoresen. ultra sentrifugasi ------------------------------------------------------. KCKT Konsentrasi senyawa aktif Residu pelarut organik dan logam berat NMR. 19 F-NMR masuk ---------------------------------------------------------------. ESR. turbidimetri Persen obat bebas Gel ekslusion kromatografi. 2003) ---------------------------------------------------------------------------------------------. Ion exchange kromatografi. KCKT Konsentrasi asam lemak yang tidak teresterifikasi KCKT. presipitasi dengan polielektrolit. kromatografi gel.mikron Coulter counter.-----------------------------------Karakterisasi Fisik Penampilan Protokol (inspeksi visual) Distribusi ukuran vesikel . spektroskopi Raman. NMR. Metode Fluoresen FTIR.-----------------------------------------Potensi Muatan Permukaan pH permukaan ikatan membran.sub mikron Dynamic Light Scattering (DLS) Static light scattering(SLS) Mikroskop. KCKT. mikroskop cahaya difraksi laser.Kromatografi gas.ESR. enzimatis Otooksidasi rantai asil fosfolipid konyugasi diena. field probe dan pH Field probe Potensial Zeta Mobilitas elektrophoretik Sifat thermotropik DSC. TBARS dan komposisi asam lemak (Kromatografi gas) Autooksidasi kolesterol KLT.Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) ringkasan kontrol kualitas untuk ditunjukkan pada tabel . Enzimatis Komposisi Fosfolipid KLT. lipid peroksid.

F. 1-9. H.. 13 ( 1).. Selective Canc. 2002. Analytical Chemistry. Liposomes Res. T.M. Gert Storm. 1989. Int. Crommelin. 1984... Barenholz.. Liposome Technology Volume III. Preparation and Stability of Liposomes containing 5fluorouracil. 6 ( 1). Daemen.R. Knight. Liposomes Res. Scherphop. Elsevier. 2003.. 896.. ”Liposome: From the Bench to the Bed”.. Florida. Liposomes in Chemo. Marcel dekker. 1994. G. Ozer.. Liposomes as Tools in Basic Research and Industry. .H. M. Relevancy of Drug Loading to Liposomal Formulation Therapeutic Efficacy.. 1994. J.A. Sentjurc. J. Waalkes. CRC Press... 728. North Holland. Marcel Dekker Inc..D. The influence of Cholesterol and Charge on Membran Domein of Alkyl Phospholipid as studies by EPR.. Roerdink. C. 1-8..Y. 13 (1). Schuber. Greogoriadis. Christian G.. University of Washington. 12 (4).J.L. 2003. 1995.J.. Weinstein J. John Wiley & Sons Inc. 51-69.L. Scherphop. Philipot.. 216217. 22 (11). 5 th. 1987. J.J. Papahadjopoulus D.. Ostro.. Liposome-Incorporated 3’5’-o-Dipalmitoyl5-Fluoro-2’-Deoksyuridine as a Slow Release Anti Tumor Drug Depot in Rat Liver Macrophag.. 1990. 33-36. H. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Talsma. 335-352.B. Liposomes Res. Bab 3. J. Szoka F. Zeisig. Lipid. 6-10...and Immunotherapy of Cancer. 55. G. Pharm.. Y. R.G. 1987.Liposom Sebagai Sistem Penghantaran…(Marline Abdassah) DAFTAR PUSTAKA Barenholz.. F. 279-306. D. 1981. Koklic. J. M. Crommelin D. 8 . M. Liposomes as Pharmaceutical Dosages Forms. Spanjer. November..N. 185-191. Ther. Liposomes from Biophysics to Therapeutics. Bab 9. Liposomes : from Physical Structure to Therapeutic Applications.H. G. CRC Press. New York.A.. A. Y.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->