Pengobatan Hemangioma Ulserasi dengan Propranolol: Laporan Kasus Berdasarkan Bukti

Stefanus Gunawan, Yuri, Max F. J. Mantik Hemangioma adalah tumor pembuluh darah yang paling sering diamati pada anak usia dini. Presentasi adalah unik, dengan tahap awal proliferasi, diikuti oleh fase lambat, regresi spontan setelah usia 1 tahun. Kebanyakan 1-2 hemangioma tidak rumit dan tidak memerlukan intervensi. Namun, terapi mungkin diperlukan jika hemangioma terletak di bagian tubuh tertentu, seperti wajah, atau jika menyebabkan cacat fungsional, seperti keterbatasan membuka mata. Selain itu, ulserasi, kecepatan hemangioma tumbuh mungkin memerlukan pengobatan.3 Ulserasi terjadi pada sekitar 16% pasien dengan hemangioma. Komplikasi tambahan karena ulserasi adalah pendarahan pada 41% dari pasien atau infeksi pada 16% dari pasien.4 Terapi luka dengan dressing yang berbeda, kompres atau antibiotik topikal telah digunakan sebagai pengobatan, tetapi hemangioma ulserasi juga telah dilaporkan untuk merespon flashlamp-pulsed dye laser (FPDL) serta terapi obat dengan steroid, agen kemoterapi, interferon dan propranolol.5 Pasien dengan hemangioma proliferasi yang rumit menjalani pengobatan propranolol telah menunjukkan respon yang sangat baik. Oleh karena itu, propranolol telah dengan cepat memasuki bidang terapi hemangioma.6 Propranolol tampaknya aman, dengan efisiensi tinggi dan toksisitas dapat diterima. Namun, sebuah studi ilmiah berbasis klinis propranolol untuk pengobatan hemangioma yang kurang, dan mekanisme kerja propranolol yang masih spekulatif. Kortikosteroid oral telah digunakan untuk mengobati hemangioma permasalahan infantil selama puluhan tahun dan telah terbukti membantu mengecilkan mereka. Namun, steroid memiliki banyak efek samping,7 sehingga dokter telah mencari perawatan lain. Baru-baru ini, penggunaan propranolol, obat jantung, kebetulan ditemukan untuk mengurangi ukuran hemangioma.

Propranolol tampaknya memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan steroid, namun efektivitasnya dibandingkan dengan steroid belum diketahui. Kami bermaksud untuk menentukan apakah propranolol dapat digunakan sebagai pengobatan pilihan, dalam hal efektivitas dan keamanan, untuk mengelola hemangioma ulserasi, di tempat kortikosteroid. Di sini, kami menyajikan dua kasus pediatrik dari hemangioma ulserasi dari pusat hemato-Onkologi di Manado, yang diobati dengan propranolol. Laporan kasus Kasus pertama adalah seorang anak usia 8 bulan dengan hemangioma ulserasi pada fosa kubiti kanan (Gambar 1). Hemangioma yang pertama kali diamati ketika pasien berusia 3 bulan, setelah itu tumbuh dan berkembang dalam ukuran. Tidak ada hemangioma lainnya ditemukan pada pasien ini. Kasus kedua adalah seorang gadis usia 6 bulan dengan hemangioma pada daerah dada kiri, berukuran 7 cm dengan diameter 2 cm terinfeksi ulserasi. Hemangioma tersebut sudah diketahui 3 hari segera setelah lahir dan berkembang biak setelahnya. Tidak ada hemangioma lainnya ditemukan pada pasien ini. Tidak ada pengobatan yang dimulai untuk hemangioma pada pasien baik sampai ulserasi terjadi. Propranolol diberikan kepada kedua pasien dalam dosis meningkat mulai dari 1 mg/kg/hari pada hari 1,2 mg/kg/hari pada hari 2, dan 3 mg/kg/hari pada hari ke-3, tiga kali sehari dalam dosis terbagi. Sebelum terapi, pengukuran tanda vital, elektrolit serum, dan tes glukosa darah dilakukan. Semua hasilnya normal pada kedua pasien. Dua sampai tiga minggu setelah pengobatan, hemangioma di kedua pasien itu lebih ringan dalam hal warna, lebih kecil dalam hal ukuran, dan ulserasi berkurang. Tidak ada efek samping dari pengobatan propanolol yang dialami oleh kedua pasien. Jangka waktu pengobatan propanolol sampai kunjungan follow-up terakhir adalah 5 bulan untuk kasus pertama dan 3 bulan untuk kasus kedua. Karakteristik subyek kasus ditunjukkan pada Tabel 1.

Metode Sebuah pencarian literatur menggunakan mesin pencari dari Pubmea, Perpustakaan Cochrane, Beasiswa GoogleTM, Medscape dan Yahoo dilakukan untuk mengidentifikasi studi yang relevan dengan kasus kami. Kata kunci yang digunakan adalah hemangiorna infantil, propranolol, dan kortikosteroid. Pencarian terbatas pada studi manusia pada anak usia 0-2 tahun, publikasi bahasa Inggris, kata kunci dalam judul atau abstrak, serta laporan kasus yang diterbitkan, uji klinis acak, meta-analisis, dan studi sistematis. Melalui metode penyaringan, 32 artikel awalnya ditemukan yang memenuhi kriteria. Penyelidikan lebih lanjut sedang dilakukan secara manual dalam bibliografi yang relevan menghasilkan 18 artikel yang relevan dengan masalah. Artikel ini terdiri dari satu meta-analisis, lima penelitian kohort, delapan artikel review, dan empat laporan kasus. Tingkat bukti ditentukan berdasarkan klasifikasi di Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence.8 Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik DR Prof. R. D. Kandou Hospital, Manado. Orang tua subyek diberikan informed consent tertulis.
Tabel 1. Karakteristik dari dua bayi dengan hemangioma ulserasi

Ukuran Kasus JK/Umu r Lokasi Heman gioma, cm 4 x 10

Ukuran Ulserati on, cm 2x3

Terapi lain selain propranolol

Perawatan luka dengan

Terapi propranolol 1 mg/kg/hari on hari 1 2 mg/kg/hari on hari 2 3 mg/kg, hari on hari 3 1 mg/kg/hari on hari 1

kubiti fosa

1 L/8 bln

kanan

1% ferriculum dan oral antibiotik 2 P/6 bln

Wilayah kiri dada

7x7

2x2

Perawatan luka dengan

1%

ferriculum dan oral antibiotik

2 mg/kg/hari on hari 2 3 mg/kg/hari on hari 3

Hasil Stamatios dkk melakukan meta-analisis terhadap efektivitas propanolol dibandingkan terapi yang berbeda untuk mengobati saluran napas hemangioma infantil.9 Random-effect, teknik meta analisis dilakukan untuk ukuran hasil. Tiga belas studi, yang terdiri dari 36 pasien, dimasukkan dalam analisis mereka. Propranolol ditemukan menjadi intervensi yang efektif untuk resolusi hemangioma saluran napas infantil (P <0,00001). Meta-analisis efektivitas propanolol dibandingkan steroid, perawatan laser CO2, atau vincristine, menunjukkan propranolol menjadi perawatan yang paling efektif (Tabel 2). Empat laporan kasus10-13 menyimpulkan bahwa propranolol sangat efektif dan aman modalitas pengobatan baru untuk hemangioma ulserasi pada bayi. Namun, percobaan klinis pada dosis yang lebih disukai dan durasi terapi, serta efek samping dan mekanisme kerja, sangat dibutuhkan. De Graff dkk1 menyimpulkan bahwa propranolol tampaknya menjadi pilihan pengobatan yang efektif untuk hemangioma infantil, bahkan dalam fase non-proliferasi dan setelah tahun pertama kehidupan. Efek samping yang berpotensi membahayakan termasuk hipoglikemia, bronchospasms, dan hipotensi. Dari 28 pasien, 2 pasien memiliki gejala hipoglikemia, 16 pasien mengalami hipotensi, tetapi hanya 1 memiliki gejala hipotensi, dan 3 pasien hiperaktif bronkus. Tabel 2. Sensitivitas hasil analisis yang menarik9 Outcome of interest Laporan penelitian 3 No. studi No. pasien OR 95% CI P value HG P value

pasien Efektifitas Propranolol Propranolol vs. steroids Propranolol vs. CO2 laser Studi berkualitas tinggi ( 8 stars) Efektifitas Propranolol Propranolol vs. steroids Propranolol vs. CO2 laser

4 2 2

24 9 9

0.01 0.01 0.01

0.00 to 0.07 0.00 to 0.20 0.00 to 0.20

P<0.00001 P=0.002 P=0.002

P=0.96 P=0.68 P=0.68

6 3 3

21 6 6

0.31 0.04 0.04

0.01 to 0.14 0.00 to 0.52 0.00 to 0.52

P<0.0001 P=0.01 P=0.01 P=0.01

P=0.92 P=0.86 P=0.86 P=0.86

Propranolol vs. vincristine 3 6 0.04 0.00 to 0.52 OR = odds ratio; CI = confidence interval; HG = heterogeneity

Sebuah tindak lanjut laporan pada 32 anak menunjukkan bahwa propranolol diberikan secara oral pada 2-3 mg/kg per hari memiliki, konsisten cepat, efek terapeutik. Penggunaan propanolol menyebabkan pemendekan besar dari perjalanan alami hemangioma kekanak-kanakan, dan pasien menunjukkan toleransi klinis yang baik. Pada 60 hari, pemeriksaan USG menunjukkan regresi dengan ketebalan maksimal (rata-rata regresi 40%) dikaitkan dengan peningkatan berarti indeks resistivitas (dari 0,495 sebelum perawatan hingga 0,63 pada hari 60, + 27%, dengan uji t Student berpasangan, P <0,0002 untuk ketebalan dan P <0,0003 untuk indeks resistivitas).14 Chik dkk15 disimpulkan dari studi retrospektif mereka bahwa propranolol berguna sebagai pengobatan lini pertama atau agen tunggal hemangioma wajah infantil pada anak-anak. Ini menunjukkan efek samping yang minimal dibandingkan dengan pengobatan steroid. Hanya 2 dari 12 pasien (17%) memiliki hipotensi asyrnptomatic transient saat mengambil propranolol, salah satunya ditoleransi obat dengan baik ketika diperkenalkan kembali di lain waktu. Diskusi Sebuah diskusi yang cermat tentang pengelolaan hemangiornas infantil menuntut pengetahuan tentang sejarah alam mereka, serta apa yang mereka kaitkan dengan potensi komplikasi. Secara umum, hemangioma tidak hadir pada saat lahir, tapi tampaknya tak lama sesudahnya. Dalam beberapa kasus, lesi

prekursor, seperti patch vaskular atau daerah pucat/vasokonstriksi, mungkin mendahului pertumbuhan hemangioma dan dapat hadir pada saat lahir. Hemangioma cenderung "menandai wilayah mereka" lebih awal pada pembangunan. Mereka kemudian mengalami poliferasi dalam perbatasan mereka yang telah ditentukan dan cenderung tumbuh dalam volume daripada diameter. Selama 3 sampai 5 bulan pertama, hemangioma infantil dangkal berkembang biak dengan cepat, dan dalam kebanyakan kasus (80%) pertumbuhan selesai pada usia 5 bulan.4 Deep infantile hemangiomas sering jauh tertinggal dalam pertumbuhan sekitar 1 bulan dibandingkan dengan superficial infantile hemangiomas, tapi mereka berkembang biak selama 1 bulan lebih lama pada rata-rata.4 Meskipun didefinisikan parameter dengan baik, hemangioma infantil yang heterogen dan selama fase proliferasi awal, pertumbuhan karakteristik hemangioma infantil bisa sulit untuk memprediksi. Beberapa hemangioma hampir tidak berkembang biak di semua melampaui fase baru lahir mereka. Hemangioma memiliki fase pertumbuhan minimal atau tidak ada.5 Di ujung lain dari pertumbuhan kontinum, beberapa hemangionias, terutama yang besar dengan deep komponen, telah diamati untuk tumbuh lebih lama dari yang diharapkan, kadang-kadang sampai 1 sampai 2 tahun.6 Heterogenitas ini membuat keputusan pengobatan yang sulit dan mandat baik pengamatan dekat dalam beberapa bulan pertama kehidupan maupun reevaluasi nasihat yang diberikan kepada orang tua jika ada pertumbuhan yang tak terduga terjadi. Secara umum, hemangioma yang paling infantil memerlukan pengobatan paling baik yang ditangani di awal fase proliferasi ketika masih ada waktu untuk mencegah sisa gejala yang mungkin merugikan.6 Ulserasi juga dapat menjadi penyebab permanen, bekas luka tak sedap dipandang. Oleh karena itu, hemangioma ulserasi memerlukan perawatan independen dari lokasi mereka atau adanya ketidaknyamanan fungsional. Selain terapi yang bertujuan untuk menghentikan proliferasi dan ulserasi lanjut, terapi suportif seperti perawatan luka lokal, atau pemberian obat nyeri dan antibiotik mungkin diperlukan.10 Dalam delapan artikel review, 15-21 propranolol, yang nonselektif B-blocker, baru-baru ini diperkenalkan sebagai modalitas baru untuk pengobatan hemangiornas yang berkembang biak.

Propranolol adalah B-blocker nonselektif yang menghalangi aksi adrenalin pada kedua B1 - maupun B2 reseptor adrenergik. Leaute-Lebreze dkk6 pertama kali melaporkan efektivitas propanolol untuk pengobatan hemangioma infantil. Mereka menyajikan 11 kasus anak-anak dengan hemangioma infantil yang parah, yang membaik setelah hari pertama pengobatan. Setelah laporan ini, banyak dokter telah menggunakan propanolol untuk hemangioma infantil.6 Beberapa penelitian menegaskan bahwa propranolol pada 2-3 mg/kg per hari adalah pengobatan yang berguna untuk hemangioma infantil parah atau rumit, mencapai pengurangan cepat dan signifikan dalam ukuran mereka. Penurunan ini terutama dicapai selama 3-5 minggu pertama pengobatan, perawatan lebih lanjut dengan merangsang efek terapi kurang dramatis. Dalam kasus kami, perbaikan terlihat setelah 2-3 minggu pengobatan. Dua pasien hemangioma ulserasi kami menjalani pengobatan dengan propranolol sebagai terapi lini pertama, di samping terhadap antibiotik. Hemangioma di kedua pasien merespon dengan baik. Program klinis pasien kami menunjukkan bahwa propranolol mungkin menjadi pilihan dalam pengobatan hemangioma ulserasi. Kasus kami menunjukkan keberhasilan terapi dengan propranolol untuk hemangioma ulserasi, mirip dengan Sans dkk13 yang memberikan informasi rinci tentang perjalanan penyakit di bawah ini pilihan pengobatan baru. Kami menemukan efek samping dengan propranolol dalam kedua kasus. Penilaian pra-perawatan dan keselamatan dari B-blocker pada bayi adalah kontroversi.9-11 Meskipun demikian, tidak ada komplikasi serius dengan terapi yang telah dilaporkan,6,9 dan B-blocker mungkin memiliki profil keamanan yang lebih baik daripada terapi sebelumnya yang digunakan untuk pengobatan proliferasi hemangioma. Efek mencolok dari propranolol pada pertumbuhan hemangioma infantil dapat dikaitkan dengan tiga mekanisme molekuler: vasokonstriksi, downregulasi faktor angiogenik, seperti VEGF dan fibroblast growth factor (bFGF), dan up-regulation apoptosis sel-sel kapiler endotel. Mereka sesuai dengan awal (terangnya permukaan hemangioma), intermediate (penangkapan

pertumbuhan), dan jangka panjang (regresi) pengamatan klinis. Apoptosis tidak lengkap, sebagai pertumbuhan kembali sebagian hemangioma setelah penghentian propranolol telah diamati.17 Selama 40 tahun pengalaman klinis yang luas tidak ada peristiwa kardiovaskular yang serius tercatat untuk anak-anak pada kronis terapi B-blocker.22 Komplikasi dari pengobatan propanolol dari hemangioma infantil dilaporkan sejauh ini (hipotensi, bradikardia sinus, dan hipoglikemia)23 tidak mengancam jiwa, tetapi tentu menjamin pemantauan seksama terhadap semua bayi dengan hemangioma infantil sebelum dan selama terapi propranolol. Superficial ulceration hadir dalam dua pasien kami, tapi ini jumlah sampel yang rendah tidak memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan tegas tentang kemanjuran propranolol terhadap hemangioma infantil ulserasi. Namun demikian, borok kedua pasien sembuh dalam waktu satu bulan terapi. Itu kesan kita bahwa propranolol sangat membantu untuk pengobatan hemangioma infantil ulserasi, tapi kami tidak punya kelompok kontrol untuk perbandingan. Berdasarkan pengalaman kami, efek terapi propanolol setidaknya secepat-bertindak sebagai kortikosteroid. Durasi terapi propanolol tidak mapan, dan kemungkinan pertumbuhan kembali hemangioma infantil setelah penarikan propranolol perlu dinilai dalam studi jangka panjang. Dosis optimal propranolol untuk hemangiorna infantil juga belum diketahui. Sans et dkk14 secara bertahap meningkatkan dosis propanolol dari 2 hari mg/kg sampai 3 mg/kg/hari, diberikan dalam 2 atau 3 dosis terbagi untuk meminimalkan efek samping. Chik dkk15 juga secara bertahap meningkatkan dosis dari 0,5 mg/kg sampai 2 mg/kg per hari untuk tujuan yang sama. Dalam seri kami, meningkat secara bertahap dari dosis propanolol dari 1 mg/kg per hari menjadi 3 mg/kg per hari diberikan setiap hari. Efek samping potensial dari B-blocker sangat terkenal dan termasuk bradikardia, hipotensi, dan hipoglikemia.15 Propanolol merupakan kontraindikasi pada pasien dengan asma,16 dan tidak dianjurkan selama episode bronchiolitis. Sebuah dosis propanolol lebih dari 4 mg/kg per hari tampaknya untuk menempatkan pasien pediatrik beresiko untuk pengembangan peritiwa hipoglikemik.11 Tak satu pun dari pasien kami mengalami gejala

hipoglikemia, meskipun kadar glukosa dipantau hanya selama periode waktu yang singkat. Karena kami hanya memiliki 2 pasien, peringatan subyek masa depan kemungkinan hipoglikemia mungkin diperlukan. Tak satu pun dari pasien kami memiliki hipotensi yang mungkin telah membawa kita untuk mengurangi dosis. Protokol pemantauan yang tepat untuk evaluasi bayi dengan hemangioma infantil sebelum dan selama pengobatan propanolol telah ditetapkan. Kami melakukan penelitian jantung diselesaikan termasuk pemeriksaan fisik, EKG, hitung darah lengkap, gula darah, dan kadar elektrolit serum. Pada anak-anak dengan hasil yang bertentangan atau mereka yang berisiko tinggi, echocardiogram mungkin juga dianjurkan. Pemantauan tekanan darah dan denyut jantung selama hari-hari pertama pengobatan juga dianjurkan. Tanda-tanda klinis kadar glukosa yang rendah harus dicari, dan orang tua harus disarankan untuk membantu anak mereka menghindari jangka waktu puasa. Hipoglikemia berkelanjutan atau berulang mungkin memiliki efek yang tak diinginkan pada otak berkembang.6 Karena mungkin ada efek samping propranolol yang tidak diketahui, secara teratur dijadwalkan tindak lanjut kunjungan harus dimendirikan. Propranolol bisa menjadi pengobatan pilihan dalam pengelolaan hemangioma ulserasi. Propranolol oral pada 3 mg/kg per hari ditoleransi, efektif, dan aman dalam pengobatan hemangioma infantil. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal propranolol dan durasi pengobatan yang tepat, serta kemanjuran komparatif antara propranolol dan kortikosteroid.