Glikogen merupakan bentuk simpanan karbohidrat yang utama di dalam tubuh hewan dan analog dengan pati di dalam

tumbuhan. Unsur ini terutama terdapat di dalam hepar (sampai 6%) dan otot yang jarang melampaui jumlah 1%. Namun, karena massanya yang jauh lebih besar, jumlah simpanan glikogen dalam otot bisa mencapai tiga hingga empat kali jumlahnya dalam hepar. Glikogen otot berfungsi untuk menjadi sumber heksosa yang tersedia bagi proses glikolisis di dalam otot itu sendiri. Glikogen hepar sebagian besar berhubungan dengan simpanan dan pengiriman heksosa keluar untuk mempertahankan kadar glukosa darah, khususnya pada saat-saat sebelum sarapan. Setelah 12-18 jam puasa, hatnpir seluruh simpanan glikogen dalam hepar mengalami deplesi, sedangkan glikogen otot baru mengalami deplesi yang berarti setelah seseorang melakukan olah raga yang berat dan lama. Penyakitsimpanan glikogen (glycogen storage disease) merupakan kelompok kelainan bawaan yang ditandai oleh gangguan mobilisasi glikogen dan penumpukan bentuk-bentuk glikogen abnormal, sehingga mengakibatkan kelemahan otot dan bahkan kematian penderitanya.

GLIKOGENESIS TERUTAMA TERJADI DALAM OTOT DAN HEPAR a. Lintasan Biosintesis Glikogen Meliputi Glukosa Nukleotida yang dan Aktif (Gambar 2) Glukosa akan mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat, yaitu reaksi yang lazim terjadi sebagai reaksi pertama dalam lintasan glikolisis dari glukosa. Reaksi fosforilasi ini dikatalisasi oleh enzim heksokinase di dalam otot dan glukokinase di dalam hepar. Glukosa 6-fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim Fosfoghtkotnutase. Enzim itu sendiri akan mengalami fosforilasi, dan gugus fosfo akan mengambil banias dalam reaksi reversibel di mana glukosa 1,6-bisforfat merupakan senyawa-antara. Selanjutnya, senyawa glukosa 1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGIc)* Reaksi antara glukosa 1-fosfat dan uridin trifosf, dikatalisasi oleh enzimUDPGIc pirofosforilase. Hidrolisis berikutnya pirofosfat anorganik oleh enzim. pirofosfatase anorganik akan menarik reaksi ke arah kanan persamaan reaksi. Dengan kerja enzim glikogen sintase, atom C1 pada glukosa aktif UDPGIc rnembentuk ikatan glikosidik dengan C4 pada residu glukosa terminal glikogen, sehingga membebaskan uridin difosfat (UDP). Molekul glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul “glikogen primer harus terdapat untuk memicu reaksi ini. Molekul primer glikogen selanjutnya dapat terbentuk pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin. Khusus

Glikogenin adalah protein dengan 37 kDa yang terglikosilasi pada residu tirosin khusus oleh UDPGIc. Lebih lanjut residu glukosa melekat di dalam posisi 1à4 untuk membentuk rantai pendek yang diaktifkan oleh glikogen sintase. Pada otot rangka, glkogenin tetap melekat di bagian tengah molekul glikogen(Gambar 1), sedangkan di hati, jumlah molekul glikogen berlebih dibandingkan molekui glikogenin.

Penguraian Meliputi Mekanisme Penghilangan Cabang (Gambar 2)Penguraian (degradasi) merupakan tahap yang dikatalisasi oleh enzim fosforilase dengan membatasi kecepatan dalam glikogenolisis. Glukan transferase dan enzim pemutus cabang tampaknya merupakan enzim yang sama dengan 2 aktivitas yang terpisah. dan dengan demikian membuat titik percabangan dalam molekul tersebut. glukesa bisa berikatan dengan uridin (seperti. Insulin menurunkan kadar cAMP hanya setelah kadar cAMP dinaikan oleh glukagon atau epinefrin. Å. Gambar 4.x Senyawa gula difosfat nukleosida lain yang juga dikenal. teriadi pada ujung luar molekul yang bersifat nonreduksi sehingga “cabang-cabang” pada “pohon” glikogen akan memanjang begitu terbentuk ikatan 1àA yang berturutan (Gambar 4). jumlah total tempat reaktif dalam molekul akan meningkat sehingga mempercepat glikogenesis maupun glikogenolisis. uridin difosfat glukosa (UDPGlc) b. (-) inhibisi. Glukagon aktit di dalam otot jantung tetapi tidak aktif di dalam rangka. Cabang-cabang itu akan tumbuh dengan penambahan lebih lanjut unit 1à4 glukosil dan percabangan selanjutnya. Gambar 3. GLIKOGENOLISIS BUKAN PROSES PEMBALIKAN MELAINKAN LINTASAN TERPISAH GLIKOGENESIS. Residu glukosil terminal pada rantai paling-luar molekul glikogen dikeluarkan secara sekuensial sampai kurang-lebih 4 residu glukosa tetap berada pada tiap sisi . misalnya UDPGal. Biosintesis glikogen. Setelah rantai texsebut diperpanjang hingga mencapai minimal 11 residu glukosa. Mekanisme percabangan terlihat sebagaimana di ungkapkan dengan penambahan glukosa berlabel14C. demikian puladengan guanosin. gula yang sama bisa berikatan dengan nukleotida yang berbeda. yaitu enzim percabangan (amilo[1à4]à[1à6]transglukosidase) akan memindahkan bagian dari rantai 1à4 (panjang minimal 6 residu glukosa) kepada rantai di sebelahnya untuk membentuk ikatan 1à6. III. Setelah jumlah residu terminal nonreduksi meningkat. Selain itu. Dua fosfat energi-tinggi digunakan dalam penylsipan t mol glukosa ke-dalam glikogen. adenosin atau sitidin. Lintasan glikogenesis dan glikogenolisis di dalam hepar. Stimulasi. Percabangan Meliputi Pelepasan Rantai Glikogen yang Ada Penambahan residu glukosa kepada rantai glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul “primer”. ditunjukkan di atas). Contohnya. maka enzim kedua. timidin. Gambar 2. oleh yang kata lain. Enzim ini spesifik untuk proses pemecahan fosforilasi (fosforolisis) ikatan-1à4 glikogen untuk menghasilkan glukosa 1-fosfat. insulin bekerja sebagai antagonis kerja kedua hormon tersebut.

yaitu protein fosfatase-1. Fosforilase aktif (fosforilase a) mempunyai salah satu gugus hidroksil serin yang terfosforilasi dalam ikatan ester. dan banyak hormon bekerja melalui antara ini. Peristiwa merupakan tahap akhir dalam proses glikogenolisis hepatik.5′-siklik adenilat) (Gambar 6) unsur cAMP merupakan senyawa-antara intrasel atau second messenger. sejumlah tahapan dalam glikogenolisis IV.4]β glukan transferase memindahkan unit trisakarida dari cabang yang satu kepada cabang lainnya sehingga membuat titik cabang 1…6 terpajan. didalam hepar dan ginjal (tetapi tidak di dalam otot) terdapat suatu enzim spesifik. Insulin pernah dilaporkan dapat mcningkatkan aktivitas enzim tersebut di dalam hepar sehingga menurunkan konsentrasi cAMP. Pemecahan hidrolisis ikatan 1à6 memerlukan kerja enzim penghilang -cabang (amilo[1à6] glukosidase) yang spesifik. Gabungan kerja enzim fosfo-rilase dan enzim-enzim lainnya menghasilkan pemecahan lengkap glikogen. Fosforilase Hepar Berbeda dengan Fosforilase Otot Di dalam hepar. sehingga glukosa 6-fosfat dapat dibentuk dari glukosa 1-fosfat. asam 3’. yaitu glukosa 6-fosfatase. cAMP terbentuk dari ATP oleh enzim adenilil siklase. yang menerangkan gugus fosfat dari glukosa 6fosfat sehingga memudahkan difusi glukosa dari sel ke dalam darah. yang terdapat dalam permukaan internal membran sel.cabang-1 à 6 (Gambar 5). Gambar 6. Gambar 5. asam 3′.. a. Banyak modifikasi kovalen disebabkan oleh kerja cAMP (AMP siklik. cAMP).5’-asenilat (AMP siklik. Dengan menghilangkan cabang tersebut. Enzim lainnya (α[1àA]…a-[1. enzim fosforilase terdapat baik dalam bentuk aktif maupun inaktif. cAMP dihancurkan oleh fosfodiesterase. AMP SIKLIK MENGINTEGRASIKAN PENGATURAN GLIKOGENOLISIS DAN GLIKOGENESIS Enzim utama yang mengendalikan metabolisme glikogen-yaitu glikogen fosforilase dan glikogen sintesa diatur oleh sebuah rangkaian reaksi yang kompleks dan meliputi baik mekanisme alosterik maupun modifikasi konvalen akibat fosforilasi serta defosforilasi protein enzim yang reversible. Melalui kerja enzim fosfatase yang spesifik. dan aktifitas enzim inilah yang mempertahankan kadar normal cAMP yang rendah. Adenilil siklase diaktifkan oleh hormone seperti epinefrin dan noretinefrin yang bekerja lewat reseptor βadrenergik pada membran sel dan disamping itu di dalam hepar oleh glukagon yang bekerja lewat reseptor glukagon yang independen. Reaksi yang dikatalisasi oleh enzim fosfo-glukomutase itu bersifat reversibel. yang dicerminkan dengan kenaikan kadar glukosa. enzim tersebut akan kehilangan aktivitasnya menjadi fosforilase b dalam sebuah aksi yang meliputi .. kerja selanjutnya enzim fosforilase dapat berlangsung.

cAMP Mengaktifkan Fosforilase Otot Fosforilase di dalam otot diaktifkan oleh epinefrin (Gambar 7). (n=jumlah residu glukosa). Ca2+ Mensinkronisasikan Aktivasi Fosforilase dengan Kontraksi Otot. Jadi. dalam rumus bangun yang digambarkan sebagai (abgd)4. yakni a.Enzim kinase ini mengkatalisasi reaksi fosforilasi fosforilase kinase b yang inaktif oleh ATP menjadi fosforilase kinase a yang aktif. pengendalian fosforilase di dalam otot. dalam mengandung residu serin yang mengalami fosforilasi oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. Enzim fosforilase ini terdapat pada saat olah raga ketika kadar AMP naik. Rangkaian reaksi yang disusun sebagai suatu aliran memungkinkan penguatan sinyal hormonal pada setiap tahap. Peristiwa ini meliputi aktivasi cepat enzim fosforilase yan terjadi karena aktivasi enzim fosforilase kinase oleh Ca2+. dan fosforilase b yang mengalami defosforilasi dan aktif hanya kalau terdapat AMP. Pengikatan Ca 2+ mengaktifkan tempat katalisis subunit g. Peningkatan konsentrasi cAMP akan mengaktifkan suatu enzim dengan spesifisitas yang agak luas. Ada dua bentuk enzim fosforilase:fosforilase a. Enzim fosforilase kinase otot mempunyai empat tipe sub unit. Fosforilase a merupakan bentuk fisiologis-aktif enzim tersebut yang normal. bentuk a terfosforilasi hanya aktif sepenuhnya bila ada Ca2+. yaitu bentuk aktif dan terfosforilasi baik dengan maupun tanpa adanya AMP (pengubah alos-teriknya). yang setiap monomernya mengandung 1 mol piridoksal fosfat. Fosforilase merupakan senyawa dimer. yaitu sinyal sama yang memicu kontraksi. fosforilase otot berbeda dengan fosforilase hepar. Gambar 7. Subunit (β mengikat empat Ca2+ dan identik dengan protein pengikat Ca2+. b.pengeluaran hidrolisis gugus fosfat dari residu serin. Enzim yang aktif ini selanjutnya dengan bantuan fosforilasi lebih lanjut akan mengaktifkan fosforilase b menjadi fosforilase a. Walaupun demikian. Glikogenolisis meningkat beberapa ratus kali lipat di dalam otot segera setelah dimulainya kontraksi. Pengaktifan kembali mernerlukan fosforilasi ulang dengan ATP dan enzim spesifik. g dan d. yaitu fosforilase kinase. Yang mempunyai makna penting. yaitu protein kinase yang bergantung-cAMP. yaitu protein pengikat Ca2+ di dalam otot. sementara molekul tetap berada dalam konfigurasi b yang mengalami defosforilasi. yang setiap pasangannya terdiri atas sub unit regulasi (R) yang mengikat 2 mol cAMP. . proses ini terjadi bukan sebagai akibat langsung tetapi dengan bantuan kerja cAMP. Molekul kedua kalmodulin atau TpC dapat mengadakan interaksi dengan fosforilase kinase sehingga mengakibatkan aktivasi selanjutnya. struktur kalmodulin ternyata serupa dengan struktur TpC. Akan tetapi. Enzim protein kinase bergantung-cAMP yang inaktif tersusun dari 2 pasangan subunit. b. Subunit a dan β. aktivasi kontraksi otot dan glikogenolisis dilaksanakan oleh protein pengikat Ca2+ yang sama sehingga menjamin sinkionisasinya. dan subunit katalisis (C) yang mengandung tempat aktif. Secara imunologis dan genetis. c. Penggabungan dengan cAMP menyebabkan disosiasi kompleks R2C2 sehingga melepaskan monomer C aktif. kalmodulin.

Protein Fosfatase-1 Menyebabkan Inaktivasi Fosforilase. yang menurunkan nilai Km untuk UDP-glukosa dan memungkinkan sintesis glikogen oleh enzim yang terfosforilasi. Aktivitas Glikogen Sintase dan Fosforilase Diatur Secara Timbal-Balik (Gambar 9) Seperti halnya fosforilase. Glikogenolisis dalam Hepar Bisa Tidak Bergantung pada cAMP Di samping kerja utama glukagon dalam membentuk cAMP dan mengaktifkan fosforilase di dalam hepar. beberapa penelitian memperlihatkan pula bahwareseptor a1 merupakan mediator utama stimulasi glikogenolisis oleh epinefrin dan norepinefrin. dan insulin juga merangsang sintesis glikogen di dalam otot melalui penggalakan defosforilasi serta aktivasi enzim glikogen sintase b. Glikogen juga menghambat pembentukannya sendiri. fosfolipase C memecah PIP2 menjadi diasilgliserol dan insitol trifosfat. Namun. yang berada di bawah kendali enzim protein kinase yang bergantung cAMP (Gambar 9). Glikoeenolisis yang tidak bergantung-cAMP juga disebabkan oleh vasopresin. Protein fosfatase-1 dihambat oleh suatu protein yang dinamakan Inhibitor-1.4. f. oksitosin dan angiotensin II yang bekerja lewat kalsium atau lintasan fosfatidilinositol bisfosfat (Gambar 8). Keseluruhan tujuh tempat fosforilasi itu terdapat pada masing-masing dari empat subunit yang identik.3. (IP3) e. berbeda dengan fosforilase. enzim glikogen sintase bisa terdapat dalam keadaan terfosforilasi atau tak-terfosforilasi. dan protein inhibitor-1 ini bersifat aktif hanya setelah mengalami fosforilasi oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. bentuk aktifnya berada dalam keadaan tidak-terfosforilasi (glikogen sintase a) dan bisa dihilangkan aktivitasnya menjadi glikogen sintase b lewat reaksi fosforilasi pada tujuh residu. Enzim kinase lainnya dikenal sebagai enzim glikogen sintase kinase-3. reaksi defosforilasi glikogen sintase b dilaksanakan oleh enzim protein fosfatase-1.5-P4 yang potensial aktif).-4 dan -5. Gambar 8. Glukosa 6-fosfat merupakan aktivator alosterik enzim glikogen sintase b. R1 umumnya berupa stearat dan R2 biasanya arakidonat. Jadi. serin oleh tidak kurang dari enam protein kinase yang berbeda. Proses ini meliputi mobilisasi Ca 2+ yang tidak bergantung-cAMP dari mitokondria ke dalam sitosol dengan diikuti oleh stimulasi enzimfosforilase kinase yang peka terhadap kalmodulin/Ca2+. IP3 dapat mengalami defosforilasi (menjadi 1-1.d. yang memungkinkan kerja hormon dengan pengantaraan-cAMP untuk menghambat sintesis glikogen secara sinkron dengan aktivasi glikogenolisis. .4-P2inaktif) atau fosfolirasi (menjadi 1-1. cAMP mengendalikan baik aktivasi maupun inaktivasi fosforilase (Gambar 7). Dua enzim protein kinase bergantung pada Ca2+/kalmodulin (salah satu di antaranya adalah fosforilase kinase). Dalam keadaan normal. Enzim kinase lainnya adalah protein kinase yang bergantung-cAMP. Baik Fosforilase a maupun fosforilase kinase a akan mengalami defosforilasi dan inaktivasi oleh enzim protein fosfatase-1.

Aktivasi disebabkan oleh . fosforilase kinase dan glikogen sintase b dilangsungkan hanya oleh sebuah enzim dengan spesifisitas luas.4 dan . Baik fosforilase kinase maupun glikogen sintase dapat mengalami reaksi fosforilasi yang reversibel pada lebih dari satu tempat eleh enzim kinase dan fosfatase yang terpisah.) V. yangmenimbulkan glikogenesis.Gambar 9. kendali hormonal. enzim protein fosfatase-1 ini dihambat oleh protein kinase yang bergantung-cAMP lewat inhibitor-1 (Gambar 10). Rangkalan reaksl yang disusun dalam suatu aliran menyekan penguatan (amplifikasi) pada setiap tahap sehlngga memungkinkan hormon dalamjumlah satu nanomol saja untuk menimbulkan perubahan penting dalam konsentrasi glikogen. Jadi. Pengendalian-terkoordinasi glikogenolisis dan glikogenesis oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. Beberapa reaks yang menghasilkan glikogenolisis sebagai akibat peningkatan konsentrasi cAMP diperlihatkan dengan anak-panah tebal. Faktor Utama yang Mengendalikan Metabolisme Glikogen di dalam Hepar adalah Konsentrasi Fosforilase a Enzim ini bukan saja mengendalikan tahap pembatas kecepatan dalarn glikogenolisis. Yang penting lagi di dalam pengaturan metabolisme glikogen ini adalah penemuan yang menunjukkan bahwa reaksi defosforilasi enzim fosforilase a. tetapi pada saat yang bersamaan glikogen juga diubah menjadi bentuk inaktif. (GSK. glikogenolisis dapat diakhiri dan glikogenesis dapat dirangsang secara sinkron atau sebaliknya.5. yaitu enzim protein fosfat-se-1. . karena kedua proses ini dicocokkan dengan aktivitas enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. Reaksi kebalikan akan terjadi kalau konsentrasi AMP menurun sebagai hasil kegiatan enzim fosfodiesterase. glikogen sintase kinase. anak panah berombak. Pengendalian glikogen sintase di dalam otot (n = jumlah residu glukosa). Fosforilasi sekunder ini mengubah kepekaan tempat primer terhadap fosforilasi dan defosforilasi (multisite phosphorylation) Gambar 10. dan penghambatan glikogenesis akan meningkatkan jumlah netto glikogenolisis.3. den reaksi yang menghambatnya diperlihatkan dengan anak-panah putus-putus. Selanjutnya. tetapi juga menghambat aktivitas protein fosfatase-1 dan dengan demikian mengendalikan sintesis glikogen (Gambar 10). penghambatan glikogenolisis akan meningkatkan jumlah netto glikogenesis. Bukan saja fosforilase diaktifkan oleh kenaikan konsentrasi cAMP (lewat enzim forfarise kinase). PENGATURAN METABOLISM GLIKOGEN DILAKUKAN LEWAT KESEIMBANGAN AKTIVITAS ANTARA GLIKOGEN SINTASE DAN FOSFORILASE (Gambar 10) Glikogen sintase dan fosforilase berada di bawah kendali substrat (lewat kendali alosterik) di samping dalam. Inaktivasi fosforilase terjadi sebagai hasil penghambatan alosterik oleh glukosa ketika kadar senyawa ini mengalami kenaikan setelah makan. aktivasi alosterik. kedua efek terjadi terjadi dengan pengantaraan enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. Jadi.

hiperlipemia. Defisiensi enzim adenil kinase dan protein kinase yang bergantung cAMP juga pernah dilaporkan. Tipe I Penyakit von Gierke 6-fosfatase Defisiensi lisosomal 1Q4. Defisiensi glukosa. Glycogen stroge disease Glikogenosi s Nama Penyakit Kelainan Karakteristik Sel-sel hati dan sel-sel tubulus ginjal berisikan glikogen.penyak enzim Tipe IV Tipe V it andersen Defisiensi McArdle percabangan Tidak adanya gagal jantung atau hati pada tahun pertama kehidupan Hilangnya toleransi terhadap latihan fisik.laktiasidemia. Hipoglikemia. VI. sindrom fosforilase otot . Tabel 2. ASPEK KLINIK Penyakit Simpanan Glikogen (Glycogen Storage Diseases) merupakan Penyakit Bawaan Istilah “penyakit simpanan glikogen (glycogen storage diseases)” merupakan istilah generik yang dimaksudkan untuk menjelaskan suatu kelompok kelainan bawaan yang ditandai oleh penumpukan glikogen dengan jumlah atau jenis yang abnormal di dalam jaringan tubuh. otot memiliki kandungan (asam maltase) dalam lisosom pada gagal jantung. akumulasi glikogen 1® 6 glukosidase Tipe II Penyakit Pompa Limit dextrinosis. Beberapa kelainan yang dijelaskan berhasil ditolong dengan transplantasi hepar. ketosis. kematian disebabkan Tidak adanya Amilopektinosis. miofosforilase. penyakit forbes atau Tipe III cori Tidak adanya enzim pemutus Akumulasi polisakarida bercabang yang khas Akumulasi polisakarida yang memiliki beberapa titik pencabangan. Kelainan glikogenosis yang penting dirangkumkan dalam Tabel 2.5′-AMP yang bereaksi terhadap deplesi ATP.dan Fatal. Efek insulin tersebut memerlukan keberadaan glukosa. Pemberian insulin menyebabkan inaktivasi-segera fosforilasi yang diikuti oleh aktivasi glikogen sintase.

Defisiensi Tipe VI Penyakit herd fosforilase hati Defisiensi fosfofruktokinase dalam otot dan Tipe VII Penyakit tarui erittrosi Defisiensi forforilase kinase Tipe VIII KESIMPULAN (1) Glikogen merupakan bentuk simpanan karbohidrat yang utama dalam tubuh mammalia dan dijumpai terutama dalam hepar dan otot.glikogen yang abnormal (2. Glikogenolisis menyebabkan pembentukan glukosa dalam hepar dan pembentukan laktat dalam otot yang masing-masing terjadi akibat adanya atau tidak adanya enzim glukosa-6-fospatase. fungsi utan:a glikogen adalah untuk melayani jaringan tubuh lain lewat pembentukan glukosa darah. Dalam otot. (4) AMP siklik mengintegrasikan pengaturan glikogenolisis dan glikogenesis secara timbal balik dengan menggalakkan aktifitas enzim fosforilase dan inhibisi enzim glikogen sintase. Pemecahannya terjadi melalui sebuah lintasan terpisah yang dikenal sebagai glikogenolisis. unsur ini hanya memenuhi kebutuhan organ itu sendiri sebagai sumber bahan bakar metabolik yanv siap pakai. Sedikit atau tidak ada laktat dalam darah setelah latihan fisik Kandungan tinggi glikogen dalam hati. hati Seperti tipe VI Seperti tipe V tetapi juga mungkin anemia hemolitik kecenderungan menuju hipogelikemia . (3) Glikogen disintesis dari glukosa dan prekursor lainnya lewat lintasan glikogenesis. (2) Dalam hepar. (5) Kelainan bawaan defisiensi enzim-enzim yang spesifik dalam metabolisme glikogen di dalam hepar maupun otot merupakan penyebab terjadinya simpanan glikogen.5-4%).