Glikogen merupakan bentuk simpanan karbohidrat yang utama di dalam tubuh hewan dan analog dengan pati di dalam

tumbuhan. Unsur ini terutama terdapat di dalam hepar (sampai 6%) dan otot yang jarang melampaui jumlah 1%. Namun, karena massanya yang jauh lebih besar, jumlah simpanan glikogen dalam otot bisa mencapai tiga hingga empat kali jumlahnya dalam hepar. Glikogen otot berfungsi untuk menjadi sumber heksosa yang tersedia bagi proses glikolisis di dalam otot itu sendiri. Glikogen hepar sebagian besar berhubungan dengan simpanan dan pengiriman heksosa keluar untuk mempertahankan kadar glukosa darah, khususnya pada saat-saat sebelum sarapan. Setelah 12-18 jam puasa, hatnpir seluruh simpanan glikogen dalam hepar mengalami deplesi, sedangkan glikogen otot baru mengalami deplesi yang berarti setelah seseorang melakukan olah raga yang berat dan lama. Penyakitsimpanan glikogen (glycogen storage disease) merupakan kelompok kelainan bawaan yang ditandai oleh gangguan mobilisasi glikogen dan penumpukan bentuk-bentuk glikogen abnormal, sehingga mengakibatkan kelemahan otot dan bahkan kematian penderitanya.

GLIKOGENESIS TERUTAMA TERJADI DALAM OTOT DAN HEPAR a. Lintasan Biosintesis Glikogen Meliputi Glukosa Nukleotida yang dan Aktif (Gambar 2) Glukosa akan mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat, yaitu reaksi yang lazim terjadi sebagai reaksi pertama dalam lintasan glikolisis dari glukosa. Reaksi fosforilasi ini dikatalisasi oleh enzim heksokinase di dalam otot dan glukokinase di dalam hepar. Glukosa 6-fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim Fosfoghtkotnutase. Enzim itu sendiri akan mengalami fosforilasi, dan gugus fosfo akan mengambil banias dalam reaksi reversibel di mana glukosa 1,6-bisforfat merupakan senyawa-antara. Selanjutnya, senyawa glukosa 1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGIc)* Reaksi antara glukosa 1-fosfat dan uridin trifosf, dikatalisasi oleh enzimUDPGIc pirofosforilase. Hidrolisis berikutnya pirofosfat anorganik oleh enzim. pirofosfatase anorganik akan menarik reaksi ke arah kanan persamaan reaksi. Dengan kerja enzim glikogen sintase, atom C1 pada glukosa aktif UDPGIc rnembentuk ikatan glikosidik dengan C4 pada residu glukosa terminal glikogen, sehingga membebaskan uridin difosfat (UDP). Molekul glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul “glikogen primer harus terdapat untuk memicu reaksi ini. Molekul primer glikogen selanjutnya dapat terbentuk pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin. Khusus

Glikogenin adalah protein dengan 37 kDa yang terglikosilasi pada residu tirosin khusus oleh UDPGIc. Lebih lanjut residu glukosa melekat di dalam posisi 1à4 untuk membentuk rantai pendek yang diaktifkan oleh glikogen sintase. Pada otot rangka, glkogenin tetap melekat di bagian tengah molekul glikogen(Gambar 1), sedangkan di hati, jumlah molekul glikogen berlebih dibandingkan molekui glikogenin.

Stimulasi. Lintasan glikogenesis dan glikogenolisis di dalam hepar. adenosin atau sitidin. Gambar 3. gula yang sama bisa berikatan dengan nukleotida yang berbeda. demikian puladengan guanosin. teriadi pada ujung luar molekul yang bersifat nonreduksi sehingga “cabang-cabang” pada “pohon” glikogen akan memanjang begitu terbentuk ikatan 1àA yang berturutan (Gambar 4). timidin. uridin difosfat glukosa (UDPGlc) b. III. oleh yang kata lain. insulin bekerja sebagai antagonis kerja kedua hormon tersebut. Biosintesis glikogen. Selain itu. Glukagon aktit di dalam otot jantung tetapi tidak aktif di dalam rangka. Penguraian Meliputi Mekanisme Penghilangan Cabang (Gambar 2)Penguraian (degradasi) merupakan tahap yang dikatalisasi oleh enzim fosforilase dengan membatasi kecepatan dalam glikogenolisis. (-) inhibisi. Insulin menurunkan kadar cAMP hanya setelah kadar cAMP dinaikan oleh glukagon atau epinefrin. Dua fosfat energi-tinggi digunakan dalam penylsipan t mol glukosa ke-dalam glikogen. Percabangan Meliputi Pelepasan Rantai Glikogen yang Ada Penambahan residu glukosa kepada rantai glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul “primer”. Setelah jumlah residu terminal nonreduksi meningkat. jumlah total tempat reaktif dalam molekul akan meningkat sehingga mempercepat glikogenesis maupun glikogenolisis. Å. Enzim ini spesifik untuk proses pemecahan fosforilasi (fosforolisis) ikatan-1à4 glikogen untuk menghasilkan glukosa 1-fosfat. Gambar 2. misalnya UDPGal. glukesa bisa berikatan dengan uridin (seperti. Mekanisme percabangan terlihat sebagaimana di ungkapkan dengan penambahan glukosa berlabel14C. GLIKOGENOLISIS BUKAN PROSES PEMBALIKAN MELAINKAN LINTASAN TERPISAH GLIKOGENESIS.x Senyawa gula difosfat nukleosida lain yang juga dikenal. dan dengan demikian membuat titik percabangan dalam molekul tersebut. Glukan transferase dan enzim pemutus cabang tampaknya merupakan enzim yang sama dengan 2 aktivitas yang terpisah. Setelah rantai texsebut diperpanjang hingga mencapai minimal 11 residu glukosa. Gambar 4. maka enzim kedua. Residu glukosil terminal pada rantai paling-luar molekul glikogen dikeluarkan secara sekuensial sampai kurang-lebih 4 residu glukosa tetap berada pada tiap sisi . Cabang-cabang itu akan tumbuh dengan penambahan lebih lanjut unit 1à4 glukosil dan percabangan selanjutnya. Contohnya. yaitu enzim percabangan (amilo[1à4]à[1à6]transglukosidase) akan memindahkan bagian dari rantai 1à4 (panjang minimal 6 residu glukosa) kepada rantai di sebelahnya untuk membentuk ikatan 1à6. ditunjukkan di atas).

enzim fosforilase terdapat baik dalam bentuk aktif maupun inaktif. sehingga glukosa 6-fosfat dapat dibentuk dari glukosa 1-fosfat.4]β glukan transferase memindahkan unit trisakarida dari cabang yang satu kepada cabang lainnya sehingga membuat titik cabang 1…6 terpajan. didalam hepar dan ginjal (tetapi tidak di dalam otot) terdapat suatu enzim spesifik.. a. cAMP terbentuk dari ATP oleh enzim adenilil siklase. Gambar 6. enzim tersebut akan kehilangan aktivitasnya menjadi fosforilase b dalam sebuah aksi yang meliputi . yang dicerminkan dengan kenaikan kadar glukosa. Insulin pernah dilaporkan dapat mcningkatkan aktivitas enzim tersebut di dalam hepar sehingga menurunkan konsentrasi cAMP. Gabungan kerja enzim fosfo-rilase dan enzim-enzim lainnya menghasilkan pemecahan lengkap glikogen. Gambar 5. yang terdapat dalam permukaan internal membran sel. dan banyak hormon bekerja melalui antara ini. cAMP dihancurkan oleh fosfodiesterase. yaitu protein fosfatase-1. yaitu glukosa 6-fosfatase. Peristiwa merupakan tahap akhir dalam proses glikogenolisis hepatik. asam 3’. cAMP).cabang-1 à 6 (Gambar 5). Fosforilase aktif (fosforilase a) mempunyai salah satu gugus hidroksil serin yang terfosforilasi dalam ikatan ester. Reaksi yang dikatalisasi oleh enzim fosfo-glukomutase itu bersifat reversibel. Pemecahan hidrolisis ikatan 1à6 memerlukan kerja enzim penghilang -cabang (amilo[1à6] glukosidase) yang spesifik. Dengan menghilangkan cabang tersebut. Banyak modifikasi kovalen disebabkan oleh kerja cAMP (AMP siklik. dan aktifitas enzim inilah yang mempertahankan kadar normal cAMP yang rendah. kerja selanjutnya enzim fosforilase dapat berlangsung.5′-siklik adenilat) (Gambar 6) unsur cAMP merupakan senyawa-antara intrasel atau second messenger.. Fosforilase Hepar Berbeda dengan Fosforilase Otot Di dalam hepar.5’-asenilat (AMP siklik. sejumlah tahapan dalam glikogenolisis IV. Melalui kerja enzim fosfatase yang spesifik. Adenilil siklase diaktifkan oleh hormone seperti epinefrin dan noretinefrin yang bekerja lewat reseptor βadrenergik pada membran sel dan disamping itu di dalam hepar oleh glukagon yang bekerja lewat reseptor glukagon yang independen. AMP SIKLIK MENGINTEGRASIKAN PENGATURAN GLIKOGENOLISIS DAN GLIKOGENESIS Enzim utama yang mengendalikan metabolisme glikogen-yaitu glikogen fosforilase dan glikogen sintesa diatur oleh sebuah rangkaian reaksi yang kompleks dan meliputi baik mekanisme alosterik maupun modifikasi konvalen akibat fosforilasi serta defosforilasi protein enzim yang reversible. asam 3′. yang menerangkan gugus fosfat dari glukosa 6fosfat sehingga memudahkan difusi glukosa dari sel ke dalam darah. Enzim lainnya (α[1àA]…a-[1.

Penggabungan dengan cAMP menyebabkan disosiasi kompleks R2C2 sehingga melepaskan monomer C aktif. b. (n=jumlah residu glukosa). Akan tetapi. dalam rumus bangun yang digambarkan sebagai (abgd)4. Subunit a dan β. yaitu protein pengikat Ca2+ di dalam otot. Gambar 7. Subunit (β mengikat empat Ca2+ dan identik dengan protein pengikat Ca2+. Secara imunologis dan genetis. aktivasi kontraksi otot dan glikogenolisis dilaksanakan oleh protein pengikat Ca2+ yang sama sehingga menjamin sinkionisasinya. yaitu bentuk aktif dan terfosforilasi baik dengan maupun tanpa adanya AMP (pengubah alos-teriknya). Enzim fosforilase kinase otot mempunyai empat tipe sub unit. Pengaktifan kembali mernerlukan fosforilasi ulang dengan ATP dan enzim spesifik. dan subunit katalisis (C) yang mengandung tempat aktif. Peningkatan konsentrasi cAMP akan mengaktifkan suatu enzim dengan spesifisitas yang agak luas. Walaupun demikian. g dan d. yaitu protein kinase yang bergantung-cAMP. c. dan fosforilase b yang mengalami defosforilasi dan aktif hanya kalau terdapat AMP. Jadi. Enzim protein kinase bergantung-cAMP yang inaktif tersusun dari 2 pasangan subunit. yang setiap monomernya mengandung 1 mol piridoksal fosfat. cAMP Mengaktifkan Fosforilase Otot Fosforilase di dalam otot diaktifkan oleh epinefrin (Gambar 7). kalmodulin. b. Rangkaian reaksi yang disusun sebagai suatu aliran memungkinkan penguatan sinyal hormonal pada setiap tahap. Enzim yang aktif ini selanjutnya dengan bantuan fosforilasi lebih lanjut akan mengaktifkan fosforilase b menjadi fosforilase a. Molekul kedua kalmodulin atau TpC dapat mengadakan interaksi dengan fosforilase kinase sehingga mengakibatkan aktivasi selanjutnya. proses ini terjadi bukan sebagai akibat langsung tetapi dengan bantuan kerja cAMP. yaitu fosforilase kinase. dalam mengandung residu serin yang mengalami fosforilasi oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. yakni a. yaitu sinyal sama yang memicu kontraksi. Yang mempunyai makna penting. Fosforilase merupakan senyawa dimer. Peristiwa ini meliputi aktivasi cepat enzim fosforilase yan terjadi karena aktivasi enzim fosforilase kinase oleh Ca2+. pengendalian fosforilase di dalam otot. yang setiap pasangannya terdiri atas sub unit regulasi (R) yang mengikat 2 mol cAMP. sementara molekul tetap berada dalam konfigurasi b yang mengalami defosforilasi.Enzim kinase ini mengkatalisasi reaksi fosforilasi fosforilase kinase b yang inaktif oleh ATP menjadi fosforilase kinase a yang aktif.pengeluaran hidrolisis gugus fosfat dari residu serin. Pengikatan Ca 2+ mengaktifkan tempat katalisis subunit g. . Ada dua bentuk enzim fosforilase:fosforilase a. Fosforilase a merupakan bentuk fisiologis-aktif enzim tersebut yang normal. Enzim fosforilase ini terdapat pada saat olah raga ketika kadar AMP naik. Glikogenolisis meningkat beberapa ratus kali lipat di dalam otot segera setelah dimulainya kontraksi. fosforilase otot berbeda dengan fosforilase hepar. bentuk a terfosforilasi hanya aktif sepenuhnya bila ada Ca2+. struktur kalmodulin ternyata serupa dengan struktur TpC. Ca2+ Mensinkronisasikan Aktivasi Fosforilase dengan Kontraksi Otot.

Glikogenolisis dalam Hepar Bisa Tidak Bergantung pada cAMP Di samping kerja utama glukagon dalam membentuk cAMP dan mengaktifkan fosforilase di dalam hepar. Glukosa 6-fosfat merupakan aktivator alosterik enzim glikogen sintase b. Proses ini meliputi mobilisasi Ca 2+ yang tidak bergantung-cAMP dari mitokondria ke dalam sitosol dengan diikuti oleh stimulasi enzimfosforilase kinase yang peka terhadap kalmodulin/Ca2+. yang menurunkan nilai Km untuk UDP-glukosa dan memungkinkan sintesis glikogen oleh enzim yang terfosforilasi.3. Glikoeenolisis yang tidak bergantung-cAMP juga disebabkan oleh vasopresin. cAMP mengendalikan baik aktivasi maupun inaktivasi fosforilase (Gambar 7). Protein Fosfatase-1 Menyebabkan Inaktivasi Fosforilase. Jadi. (IP3) e.4. Aktivitas Glikogen Sintase dan Fosforilase Diatur Secara Timbal-Balik (Gambar 9) Seperti halnya fosforilase. beberapa penelitian memperlihatkan pula bahwareseptor a1 merupakan mediator utama stimulasi glikogenolisis oleh epinefrin dan norepinefrin. R1 umumnya berupa stearat dan R2 biasanya arakidonat. yang berada di bawah kendali enzim protein kinase yang bergantung cAMP (Gambar 9).d.4-P2inaktif) atau fosfolirasi (menjadi 1-1.5-P4 yang potensial aktif). Baik Fosforilase a maupun fosforilase kinase a akan mengalami defosforilasi dan inaktivasi oleh enzim protein fosfatase-1. Dua enzim protein kinase bergantung pada Ca2+/kalmodulin (salah satu di antaranya adalah fosforilase kinase). Keseluruhan tujuh tempat fosforilasi itu terdapat pada masing-masing dari empat subunit yang identik. dan insulin juga merangsang sintesis glikogen di dalam otot melalui penggalakan defosforilasi serta aktivasi enzim glikogen sintase b. yang memungkinkan kerja hormon dengan pengantaraan-cAMP untuk menghambat sintesis glikogen secara sinkron dengan aktivasi glikogenolisis. berbeda dengan fosforilase.-4 dan -5. Protein fosfatase-1 dihambat oleh suatu protein yang dinamakan Inhibitor-1. serin oleh tidak kurang dari enam protein kinase yang berbeda. fosfolipase C memecah PIP2 menjadi diasilgliserol dan insitol trifosfat. Namun. Glikogen juga menghambat pembentukannya sendiri. f. Enzim kinase lainnya dikenal sebagai enzim glikogen sintase kinase-3. bentuk aktifnya berada dalam keadaan tidak-terfosforilasi (glikogen sintase a) dan bisa dihilangkan aktivitasnya menjadi glikogen sintase b lewat reaksi fosforilasi pada tujuh residu. IP3 dapat mengalami defosforilasi (menjadi 1-1. Dalam keadaan normal. enzim glikogen sintase bisa terdapat dalam keadaan terfosforilasi atau tak-terfosforilasi. . dan protein inhibitor-1 ini bersifat aktif hanya setelah mengalami fosforilasi oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. Gambar 8. oksitosin dan angiotensin II yang bekerja lewat kalsium atau lintasan fosfatidilinositol bisfosfat (Gambar 8). reaksi defosforilasi glikogen sintase b dilaksanakan oleh enzim protein fosfatase-1. Enzim kinase lainnya adalah protein kinase yang bergantung-cAMP.

Selanjutnya. yaitu enzim protein fosfat-se-1. glikogen sintase kinase. Pengendalian-terkoordinasi glikogenolisis dan glikogenesis oleh enzim protein kinase yang bergantung-cAMP.4 dan . Pengendalian glikogen sintase di dalam otot (n = jumlah residu glukosa). . (GSK. tetapi pada saat yang bersamaan glikogen juga diubah menjadi bentuk inaktif. tetapi juga menghambat aktivitas protein fosfatase-1 dan dengan demikian mengendalikan sintesis glikogen (Gambar 10). Jadi. Fosforilasi sekunder ini mengubah kepekaan tempat primer terhadap fosforilasi dan defosforilasi (multisite phosphorylation) Gambar 10. Reaksi kebalikan akan terjadi kalau konsentrasi AMP menurun sebagai hasil kegiatan enzim fosfodiesterase. fosforilase kinase dan glikogen sintase b dilangsungkan hanya oleh sebuah enzim dengan spesifisitas luas. aktivasi alosterik.5. anak panah berombak. Inaktivasi fosforilase terjadi sebagai hasil penghambatan alosterik oleh glukosa ketika kadar senyawa ini mengalami kenaikan setelah makan. karena kedua proses ini dicocokkan dengan aktivitas enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. yangmenimbulkan glikogenesis. PENGATURAN METABOLISM GLIKOGEN DILAKUKAN LEWAT KESEIMBANGAN AKTIVITAS ANTARA GLIKOGEN SINTASE DAN FOSFORILASE (Gambar 10) Glikogen sintase dan fosforilase berada di bawah kendali substrat (lewat kendali alosterik) di samping dalam. Aktivasi disebabkan oleh . kendali hormonal. Faktor Utama yang Mengendalikan Metabolisme Glikogen di dalam Hepar adalah Konsentrasi Fosforilase a Enzim ini bukan saja mengendalikan tahap pembatas kecepatan dalarn glikogenolisis. kedua efek terjadi terjadi dengan pengantaraan enzim protein kinase yang bergantung-cAMP. penghambatan glikogenolisis akan meningkatkan jumlah netto glikogenesis. Baik fosforilase kinase maupun glikogen sintase dapat mengalami reaksi fosforilasi yang reversibel pada lebih dari satu tempat eleh enzim kinase dan fosfatase yang terpisah.Gambar 9. Bukan saja fosforilase diaktifkan oleh kenaikan konsentrasi cAMP (lewat enzim forfarise kinase). Beberapa reaks yang menghasilkan glikogenolisis sebagai akibat peningkatan konsentrasi cAMP diperlihatkan dengan anak-panah tebal. dan penghambatan glikogenesis akan meningkatkan jumlah netto glikogenolisis. Yang penting lagi di dalam pengaturan metabolisme glikogen ini adalah penemuan yang menunjukkan bahwa reaksi defosforilasi enzim fosforilase a. glikogenolisis dapat diakhiri dan glikogenesis dapat dirangsang secara sinkron atau sebaliknya. enzim protein fosfatase-1 ini dihambat oleh protein kinase yang bergantung-cAMP lewat inhibitor-1 (Gambar 10). Jadi.3. den reaksi yang menghambatnya diperlihatkan dengan anak-panah putus-putus. Rangkalan reaksl yang disusun dalam suatu aliran menyekan penguatan (amplifikasi) pada setiap tahap sehlngga memungkinkan hormon dalamjumlah satu nanomol saja untuk menimbulkan perubahan penting dalam konsentrasi glikogen.) V.

Efek insulin tersebut memerlukan keberadaan glukosa. Defisiensi glukosa. Tipe I Penyakit von Gierke 6-fosfatase Defisiensi lisosomal 1Q4. hiperlipemia. Hipoglikemia. otot memiliki kandungan (asam maltase) dalam lisosom pada gagal jantung. ketosis.dan Fatal. Kelainan glikogenosis yang penting dirangkumkan dalam Tabel 2. ASPEK KLINIK Penyakit Simpanan Glikogen (Glycogen Storage Diseases) merupakan Penyakit Bawaan Istilah “penyakit simpanan glikogen (glycogen storage diseases)” merupakan istilah generik yang dimaksudkan untuk menjelaskan suatu kelompok kelainan bawaan yang ditandai oleh penumpukan glikogen dengan jumlah atau jenis yang abnormal di dalam jaringan tubuh.laktiasidemia. akumulasi glikogen 1® 6 glukosidase Tipe II Penyakit Pompa Limit dextrinosis. Beberapa kelainan yang dijelaskan berhasil ditolong dengan transplantasi hepar. penyakit forbes atau Tipe III cori Tidak adanya enzim pemutus Akumulasi polisakarida bercabang yang khas Akumulasi polisakarida yang memiliki beberapa titik pencabangan. Glycogen stroge disease Glikogenosi s Nama Penyakit Kelainan Karakteristik Sel-sel hati dan sel-sel tubulus ginjal berisikan glikogen. Tabel 2. sindrom fosforilase otot . kematian disebabkan Tidak adanya Amilopektinosis. Pemberian insulin menyebabkan inaktivasi-segera fosforilasi yang diikuti oleh aktivasi glikogen sintase. VI. miofosforilase.penyak enzim Tipe IV Tipe V it andersen Defisiensi McArdle percabangan Tidak adanya gagal jantung atau hati pada tahun pertama kehidupan Hilangnya toleransi terhadap latihan fisik.5′-AMP yang bereaksi terhadap deplesi ATP. Defisiensi enzim adenil kinase dan protein kinase yang bergantung cAMP juga pernah dilaporkan.

Defisiensi Tipe VI Penyakit herd fosforilase hati Defisiensi fosfofruktokinase dalam otot dan Tipe VII Penyakit tarui erittrosi Defisiensi forforilase kinase Tipe VIII KESIMPULAN (1) Glikogen merupakan bentuk simpanan karbohidrat yang utama dalam tubuh mammalia dan dijumpai terutama dalam hepar dan otot.5-4%). (5) Kelainan bawaan defisiensi enzim-enzim yang spesifik dalam metabolisme glikogen di dalam hepar maupun otot merupakan penyebab terjadinya simpanan glikogen. hati Seperti tipe VI Seperti tipe V tetapi juga mungkin anemia hemolitik kecenderungan menuju hipogelikemia . fungsi utan:a glikogen adalah untuk melayani jaringan tubuh lain lewat pembentukan glukosa darah.glikogen yang abnormal (2. unsur ini hanya memenuhi kebutuhan organ itu sendiri sebagai sumber bahan bakar metabolik yanv siap pakai. (4) AMP siklik mengintegrasikan pengaturan glikogenolisis dan glikogenesis secara timbal balik dengan menggalakkan aktifitas enzim fosforilase dan inhibisi enzim glikogen sintase. Dalam otot. (3) Glikogen disintesis dari glukosa dan prekursor lainnya lewat lintasan glikogenesis. Glikogenolisis menyebabkan pembentukan glukosa dalam hepar dan pembentukan laktat dalam otot yang masing-masing terjadi akibat adanya atau tidak adanya enzim glukosa-6-fospatase. (2) Dalam hepar. Pemecahannya terjadi melalui sebuah lintasan terpisah yang dikenal sebagai glikogenolisis. Sedikit atau tidak ada laktat dalam darah setelah latihan fisik Kandungan tinggi glikogen dalam hati.