BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

KEPUTUSAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR: HK.00.05.3.02152 TAHUN 2002 TENTANG PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BA!K

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN, Menimbang : a. bahwa Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik yang diberlakukan pada tahun 1988 sudah tidak sesuai lagi dengan perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi dalam bidang farmasi; b. bahwa naskah Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik hasil kerja Tim Revisi Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik memenuhi syarat untuk ditetapkan sebagai Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik; c bahwa untuk menjamin mutu, keamanan, khasiat, dan kemanfaatan obat yang beredar, industri farrnasi perlu menerapkan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik dalam setiap-aspek dan rangkaian kegiatan pembuatan obat; d. sehubungan dengan huruf a, b, dan c perlu ditetapkan Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik;

Mengingat

: a. Undang-undang Nomor 23 Tahun 1992 tentang Kesehatan (Lembaran .Negara Tahun 1992 Nomor 100, Tambahan Lembaran Negara Nomor 3495); b. Peraturan Pemerintah Nomor 72 Tahun 1998 tentang Pengamanan Sediaan Farmasi dan Alat Kesehatan (Lembaran Negara tahun 1998 Nomor 138, Tambahan Lembaran Negara .Nomor 3701);

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

c. Keputusan Presiden Nomor 103 Tahun 2001 tentang Kedudukan, Tugas, Fungsi, Kewenangan, Susunan

Organisasi, dan Tata Kerja Lembaga Pemerintah Non Departemen sebagaimana telah diubah dengan Keputusan Presiden Nomor 3 Tahun 2002; d. Keputusan Presiden Nomor 110 Tahun 2002 tentang Unit Organisasi dan Tugas Eselon I Lembaga Pemerintah Non Departemen, sebagaimana telah diubah dengan Keputusan Presiden Nomor 5 Tahun 2002; e. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 43/Menkes/SK/il/1980 tanggal 2 Pebmari 1988 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. f. Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 02001/SK/KBPOM tanggal 26 Pebruari 2001 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan Pengawas Obat dan Makanan; ,

g. Keputusan Kepala Bactan Pengawas Obat dan Makanan Nomor HK.00.05.3.02147 tanggal 11 Juli 2001 tentang Tim Revisi Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik;

MEMUTUSKAN: Menetapkan : KEPUTUSAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN TENTANG PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK. Pertama : Industri Farmasi wajib menerapkan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dalam seluruh aspek dan rangkaian kegiatan pembuatan obat.

Kedua

: CPOB

sebagaimana

dimaksud

dalam

diktum

Pertama

berpedoman kepada Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik seperti tercantum dalam lampiran keputusan ini sebagai pedoman bagi semua pihak yang terlibat dalam pembuatan obat.

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

Ketiga

Terhadap Industri Farmasi yang telah memenuhi persyaratan sebagaimana dimaksud dalam diktum Pertama diberikan sertifikat CPOB yang diperinci untuk setiap bentuk sediaan.

Keempat

Sertifikat CPOB sebagaimana dimaksud dalam diktum ketiga dapat dicabut dalam hal: a. Terjadi perubahan yang mengakibatkan tidak dipenuhinya persyaratan sebagaimana ditetapkan dalam diktum Pertama. b. Industri Farmasi dengan sengaja melakukan tindakan yang mengakibatkan tidak terlaksananya penerapan CPOB.

Kelima

Dengan berlakunya Keputusan ini, maka Keputusan Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan Nomor

05411/A/SK/XII/89 tanggal 16 Desember 1989 dinyatakan tidak berlaku. Keenam Keputusan ini mulai berlaku sejak tanggal ditetapkan. Ditetapkan di Pada tanggal Badan Pengawas
: Jakarta

15

:15 Juli2002 Obat dan Makanan

H. SAMPURNO NIP.14008774

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)

Edisi 2001

BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

IlmuFarmasi.Com

DAFTAR

ISI

Halaman P E N G A N T A R ................................................................................. 1. 2. 3. 4. 5 6. 7. 5. 9. KETENTUANUMUM .................................................................... P E R S O N A L I A ........................................................................ i 1 11

BANGUNAN DAN FASILITAS .................................................... 14 P E R A L A T A N .......................................................................... 20 SANITASI DAN HIGIENE............................................................. 23 P R O D U K S I ............................................................................... 27 PENGAWASAN MUTU ................................................................. 63 INSPEKSI DIRI.............................................................................. 81 PENANGANAN KELUHAN TERHADAP OBAT, PENARIKAN KEMBALI OBAT DAN OBAT KEMBALIAN ......... 83

10. D O K U M E N T A S I ................................................................... 87 ADDENDUM

I. II. III.

PEMBUATAN PRODUK BIOLOGI........................................... 104 PEMBUATAN GAS MEDISINAL.............................................. 112 PEMBUATAN INHALASI DOSIS TERUKUR BERTEKANAN (AEROSOL)...................................................... 116

PADANAN KATA................................................................................... 119 I N D E K S .............................................................................................. 126 PANITIA PENYUSUN...........................................................................136

IlmuFarmasi.Com

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)

1. KETENTUAN UMUM
Cara. Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB) menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dan bertujuan untuk menjamin bahwa produk obat dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang telah ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya. 1.1. Landasan Umum 1.1.1. Pada pembuatan obat, pengawasan menyeluruh adalah sangat esensial untuk menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bemutu tinggi. Pembuatan secara sembarangan tidak dapat dibenarkan bagi obat yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa atau memulihkan atau memelihara kesehatan. 1.1.2. Tidaklah cukup bila obat jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Mutu obat tergantung pada bahan awal, proses pembuatan dan pengawasan mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan personalia yang terlibat dalam pembuatan obat. 1.1.3. Untuk menjamin mutu suatu obat jadi tidak boleh mengandalkan hanya pada suatu pengujian tertentu saja. Semua obat hendaklah dibuat dalam kondisi yang dikendalikan dan dipantau dengan cermat. 1.1.4. CPOB ini merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar sifat dan mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan yang dikehendaki; bila perlu dapat dilakukan penyesuaian dengan syarat bahwa standar mutu obat yang telah ditentukan tetap dicapai.

1.2. Definisi Dalam pedoman ini digunakan definisi berikut: 1.2.1. Akurasi Tingkat kedekatan hasil yang diperoleh terhadap nilai sesungguhnya dari suatu pengukuran atau analisis. 1.2.2. Bahan Awal Semua bahan baku dan bahan pengemas yang digunakan dalam produksi obat.

IlmuFarmasi.Com

1.2.3. Bahan Baku

Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yang berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam pengolahan obat walaupun tidak semua bahan tersebut masih terdapat di dalam produk ruahan. 1.2.4. Bahan Biologi Semua mikroba, meliputi mikroba hasil rekayasa biogenetika, biakan sel dan endoparasit baik yang bersifat patogen maupun tidak. 1.2.5. Bahan Pengemas Semua bahan yang dipakai dalam proses pengemasan produk ruahan untuk menghasilkan produk jadi. 1.2.6. Bank Sel Induk Biakan sel dengan ciri lengkap yang diisikan ke wadah-wadah dalam satu operasi tunggal setelah diproses sedemikian rupa untuk memastikan homogenitasnya dan disimpan pada kondisi yang tepat agar stabil. Bank sel mduk lazimnya disimpan padasuhu -70C atau kurang. 1.2.7. Bank Sel Kerja Biakan sel yang berasal dari Bank Sel Induk dan dimaksudkan untuk penggunaan dalam produksi biakan sel selanjutnya. Bank Sel Kerja lazimnya disimpan pada suhu -70C atau kurang. 1.2.8. Bets Sejumlah produk obat yang mempunyai sifat dan mutu yang seragam yang dihasilkan dalam satu siklus pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensi suatu bets adalah homogenitasnya. 1.2.9. Biakan Sel Hasil pertumbuhan sel in vitro yang diisolasi dari mikroba multiselular. 1.2.10. Biogenerator Suatu sistem tertutup seperti fermentator dimana bahan biologi dimasukkan bersama bahan lain agar terjadi proses multiplikasi sel atau reaksi yang menghasilkan suatu zat baru. Biogenerator biasanya dilengkapi dengan peralatan asesori untuk mengatur, mengendalikan, menyambungkan, penambahan bahan dan pengeluaran bahan.

IlmuFarmasi.Com

1.2.11. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Bagian dari sistem pemastian mutu yang mengatur dan memastikan obat diproduksi dan mutunya dikendalikan secara konsisten sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan sesuai tujuan penggunaan produk disamping persyaratan lainnya. 1.2.12. Contoh Representatif Contoh yang menggambarkan secara tepat suatu lot atau bets atau sejumlah bahan yang diambil contohnya. 1.2.13. Daerah Bersih Daerah produksi dengan pengawasan dan pengendalian lingkungan terhadap cemaran partikulat dan mikrobiologi pada tingkat yang telah ditetapkan. Konstaiksi dan penggunaan daerah ini ditetapkan sedemikian rupa untuk mengurangi masuknya, tumbuhnya dan tertahannya cemaran ke dalam daerah. 1.2.14. Daerah Terkendali Daerah yang dikonstruksi dan dioperasikan sedemikian rupa sehingga dapat dilakukan pengendalian terhadap masuknya cemaran yang akan mengakibatkan munculnya mikroba secara tidak sengaja. Pasokan udara yang mendekati standar lingkungan kelas III atau yang lebih baik adalah tepat di daerah ini. Tingkat pengendalian lingkungan yang dilakukan hendaklah memperhitungkan sifat organisme yang digunakan dalam proses. Sekurangkurangnya daerah ini hendaklah dipertahankan bertekanan negatif terhadap lingkungan luar langsung dan memungkinkan penghilangan cemaran dari udara sekitar meskipun dalam jumlah sedikit. 1.2.15. Daerah Terkurung Daerah yang dilengkapi peralatan pengendali dan saringan udara dan dikonstruksi serta dioperasikan sedemikian rupa untuk menghindarkan cemaran bahan biologi yang berasal dari dalam daerah ke lingkungan luar. 1.2.16. Diluluskan Status bahan atau produk yang diijinkan untuk digunakan pada pengolahan, pengemasan atau distribusi.

IlmuFarmasi.Com

1.2.17. Ditolak Status bahan atau produk yang tidak diijinkan untuk digunakan dalam pengolahan, pengemasan atau distribusi. 1.2.18. Dokumentasi Seluruh prosedur, instruksi dan catatan tertulis yang berhubungan dengan pembuatan obat. 1.2.19. Gas Cair Gas yang tetap dalam keadaan cair di dalam tabung pada suhu dan tekanan normal saat pengisian yang normal. 1.2.20. Hasil Nyata Jumlah yang sebenarnya dihasilkan pada setiap tahap produksi suatu produk obat tertentu dari sejumlah bahan awal yang dipakai. 1.2.21. Hasil Standar Jumlah yang telah dibakukan oleh produsen yang hendaknya dicapai pada tiap tahap produksi suatu produk obat tertentu. 1.2.22. Basil Teoritis Jumlah yang dihasilkan pada tiap tahap pembuatan produk tertentu, dihitung berdasarkan jumlah komponen yang digunakan, apabila tidak terjadi kehilangan atau kesalahan selama pembuatan. 1.2.23. Kalibrasi Serangkaian tindakan untuk menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau yang direpresentasikan dari pengukuran bahan, dan membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standar. 1.2.24. Karantina Status bahan atau produk yang dipisahkan secara fisik atau dengan sistem tertentu menunggu keputusan apakah bahan atau produk tersebut ditolak atau dapat digunakan untuk pengolahan, pengemasan atau distribusi. 1.2.25. Kontaminasi Silang Pencemaran suatu bahan atau produk dengan bahan atau produk lain.

IlmuFarmasi.Com

1.2.26. Kurungan Primer Sistem pengurungan yang mencegah terlepasnya suatu bahan biologi ke lingkungan luar langsung. Sistem ini menggunakan wadah atau tanki tertutup atau lemari aman biologi dan prosedur untuk keamanan kerja. 1.2.27. Kurungan Sekunder Sistem pengurungan yang mencegah terlepasnya suatu bahan biologi ke lingkungan luar langsung atau ke daerah kerja lain. Sistem ini meliputi penggunaan ruang kerja yang dilengkapi pengendali udara dengan rancangan khusus, ruang penyangga udara dan/atau alat untuk mensterilkan yang digunakan sebagai sarana bagi pengeluaran bahan dari ruang kerja dan prosedur kerja yang aman. Dalam banyak hal penggunaan sistem ini menambah efektivitas dari suatu sistem kurungan primer. 1.2.28. L o t Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifat dan mutu yang seragam dalam batas yang telah ditetapkan. Apabila suatu produk obat diproduksi dengan proses terus menerus, lot berarti suatu bagian tertentu yang dihasilkan dalam suatu satuan waktu atau satuan jumlah sedemikian rupa sehingga menjamin bagian ini memiliki sifat dan mutu yang seragam dalam batas yang telah ditetapkan. 1.2.29. Lot Benih Induk Biakan satu mikroorganisme dari satu ruahan yang dipindahkan sedemikian rupa ke dalam wadah-wadah dalam suatu operasi tunggal untuk memastikan homogenitasnya, mencagah kontaminasi dan memastikan stabilitasnya. Sebuah Lot Benih Induk dalam bentuk cairan lazimnya disimpan pada suhu -70C atau kurang. Lot Benih Induk yang dikeringkan melalui pembekuan ('freeze dried') disimpan pada suhu yang ditetapkan untuk-memastikan stabilitasnya. 1.2.30. Lot Benih Kerja Biakan mikroba yang berasal dari Lot Benih Induk dan dimaksudkan untuk penggunaan dalam produksi rutin. Lot Benih Kerja didistribusikan dalam wadah-wadah dan disimpan seperti halnya dengan Lot Benih Induk.

IlmuFarmasi.Com

1.2.31. Manifold Peralatan berbentuk pipa yang dirancang khusus sehingga memungkinkan satu atau lebih wadah gas dapat diisi secara serempak dari satu sumber. 1.2.32. Nomor Bets Penandaan yang terdiri dari angka atau huruf atau gabungan keduanya, yang merupakan tanda pengenal suatu bets, yang memungkinkan penelusuran kembali riwayat lengkap pembuatan bets tersebut, termasuk tahap-tahap produksi, pengawasan dan distribusi. 1.2.33. Nomor Lot Penandaan yang terdiri dari huruf atau angka tertentu atau gabungan keduanya, yang merupakan tanda pengenal suatu lot, yang memungkinkan penelusuran kembali riwayat lengkap pembuatan lot tersebut termasuk tahap-tahap produksi, pengawasan dan distribusi. 1.2.34. Obat Tiap bahan atau campuran bahan yang dibuat. ditawarkan untuk dijual atau disajikan untuk digunakan (1) pengobatan, peredaan, pencegahan atau diagnosa suatu penyakit. kelainan fisik atau gejala-gejalanyapada manusia atau hewan: atau (2) dalam pemulihan, perbaikan atau pengubahan fungsi organik pada manusia atau hewan. 1.2.35. Obat Jadi Suatu produk yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan. 1.2.36. Obat Kembalian Obat yang dikirimkan kembali ke gudang pabrik atau penyalur. 1.2.37. Pemasok Terpilih Pemasok yang telah lama dikenal dan dipercaya memasok bahan awal yang selalu memenuhi spesifikasi serta bahan tersebut diterima dalam keadaan utuh dan dalam kemasan yang tepat. Pemasok Terpilih ditetapkan juga berdasarkan hasil Penilaian Terhadap Pemasok. 1.2.38. Pemastian Mutu Seluruh pengaturan yang dikemas dalam suatu sistem dalam rangka memastikan bahwa produk yang dihasilkan memiliki mutu yang telah ditetapkan sesuai tujuan penggunaannya.

IlmuFarmasi.Com

1.2.39. Pembuatan Seluruh rangkaian kegiatan dalam menghasilkan suatu obat yang meliputi produksi dan pengawasan mutu mulai dari pengadaan bahan awal, proses pengolahan, pengemasan sampai obat jadi untuk distribusi. 1.2.40. Pemulihan Penambahan seluruh atau sebagian produk dari satu bets sebelumnya yang memenuhi kualitas yang ditetapkan ke bets berikut pada suatu langkah tertentu dari proses produksi. 1.2.41. Pengawasan Selama Proses Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembuatan obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan. 1.2.42. Pengawasan Mutu Semua upaya pengawasan yang dilakukan selama pembuatan dan dirancang untuk menjamin agar produk obat senantiasa memenuhi spesifikasi, identitas, kekuatan, kemurnian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan. 1.2.43. Pengemasan Bagian siklus produksi yang dilakukan terhadap produk ruahan untuk menghasilkan obat jadi. Catatan : Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini produk ruahan steril adalah produk yang sudah terisi dalam kemasan primer sebelum dilanjutkan ke proses pengemasan akhir. 1.2.44. Pengolahan , Bagian dari siklus produksi mulai dari penimbangan bahan baku sampai menghasilkan produk ruahan. 1.2.45. Pengolahan Ulang Pengerjaan kembali seluruh atau sebagian bets produk yang tidak memenuhi kualitas pada suatu langkah tertentu dari proses produksi agar kualitasnya dapat diterima sesudah melalui satu atau lebih proses tambahan.

IlmuFarmasi.Com

1.2.46. Presisi (dari metode analisis) Tingkat variasi (atau kecocokan) antara hasil uji dari masing-masing contoh terpisah yang diambil dari satu bets bahan atau produk yang homogen. Termasuk dalam hal ini variasi antar analis, waktu analisis, pengujian terhadap ekstraksi yang sama dari contoh yang diberikan, ekstraksi yang berbeda dan antar laboratorium yang melaksanakan uji yang sama. Presisi lazimnyaterdiri dari: - Ripitabilitas (dalam laboratorium yang sama) - Reprodusibilitas (antar laboratorium yang berbeda) 1.2.47. Produksi Semua kegiatan pembuatan mulai dari penerimaan bahan awal, pengolahan sampai dengan pengemasan untuk menghasilkan obatjadi. 1.2.48. Produk Antara Tiap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan. 1.2.49. Produk Ruahan Tiap bahan yang telah selesai diolah dan tinggal memerlukan pengemasan untuk menjadi obatjadi 1.2.50. Prosedur Uraian tugas yang harus dilaksanakan serta peringatan yang diikuti secara langsung atau tidak langsung dalam pembuatan obat. 1.2.51. Rekonsiliasi Perbandingan nilai ketidak-cocokan jumlah bahan-bahan masuk dan keluar sesudah selesai suatu proses atau serangkaian proses produksi. 1.2.52. Ruang Penyangga Udara Ruang tertutup berpintu dua atau lebih yang dihubungkan ke dua atau lebih ruang lain yang berbeda kelas kebersihan dan bertujuan untuk mengendalikan aliran udara saat pintu dari ruang lain tersebut terbuka. Suatu ruang penyangga udara dapat digunakan sebagai tempat lewatnya karyawan petugas atau bahan yang akan digunakan produksi, dalam hal terakhir ini ruang penyangga udara disebut juga "Kotak Penyangga".

IlmuFarmasi.Com

Suatu ruang penyangga udara dapat menjadi ruang antara untuk masuk ke ruang bersih dimana produk steril diproses. 1.2.53. Ruang Steril atau Daerah Steril Ruang atau daerah yang memiliki kondisi lingkungan tertentu, yang pencemaran debu dan mikrobanyaterkendalikan. Ruang atau daerah tersebut dibangun, diperlengkapi dan digunakan sedemikian rupa untuk mengurangi masuknya, tumbuhnya atau tertahannya cemaran. 1.2.54. Sanitasi Segala upaya yang dilakukan untuk menjamin terwujudnya kondisi yang memenuhi syarat kesehatan. 1.2.55. Sistem Bank Sel Sistem dimana bets-bets berurutan dari suatu produk dibuat dengan proses pembiakan sel yang bersal dari satu bank sel induk (Lihat 'Bank Sel Induk') yang memiliki identitas lengkap serta bebas cemaran. Beberapa wadah dari bank sel induk digunakan untuk mendapatkan sebuah bank sel kerja (Lihat "Bank Sel Kerja"). Sistem bank sel divalidasi tingkat pasasenya atau jumlah penggandaan populasinya diluar jumlah yang diperoleh selamaproduksi rutin. 1.2.56. Sistem Lot Benih Sistem lot benih adalah satu sistem dimana pembuatan bets produk dibuat dari dari Lot Benih Induk yang sama dengan jumlah pasase yang telah ditentukan. Vaksin yang digunakan dalam uji klinis dibuat dari Lot Benih Kerja yang diperoleh dari beberapa kali pasase Lot Benih Induk. Produk akhir (vaksin dalam produksi rutin) dibuat dari Lot Benih Kerja yang diperoleh dari beberapa kali pasase Lot Benih Induk yang sama. Jumlah pasase dari Lot Benih Induk sampai menjadi produk akhir tidak boleh melebihi jumlah pasase untuk membuat vaksin yang digunakan dalam uji klinis yang telah terbukti memuaskan baik dari aspek keamanan dan kemanjuran. Asal dan riwayat pasase Lot Benih Induk dan Lot Benih Kerja hendaklah dicatat.

IlmuFarmasi.Com

1.2.57. Spesifikasi Bahan Pemerian suatu bahan awal, produk antara, produk ruahan atau obat jadi mengenai sifat-sifat kimia, fisik dan biologi jika ada. Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi yang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara deskriptif dan numerik. 1.2.58. Stabilitas Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan biofarmasi sebelum batas daluwarsa. 1.2.59. Sterilisasi Inaktifasi atau pengurangan mikroba hidup sampai batas yang dapat diterima, yang dilakukan dengan cara yang sesuai. 1.2.60. Tabung(gas) Tabung yang dirancang khusus untuk penyimpanan gas pada tekanan tinggi. 1.2.61. Tanggal Daluwarsa Tanggal yang menyatakan bahwa sebelum tanggal tersebut suatu bets atau lot tertentu masih memenuhi spesifikasi standar mutu yang disyaratkan. 1.2.62. Tanggal Pembuatan Tanggal yang menunjukkan selesainya proses pembuatan suatu bets tertentu. 1.2.63. Tangki Kriogenik Tangki yang dirancang khusus untuk penyimpanan gas cair pada suhu yang sangat rendah. 1.2.64. Terinfeksi Kondisi pencemaran dengan bahan biologi eksternal dan dengan demikian sanggup menyebarkan infeksi. 1.2.65. Validasi Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan.

10

IlmuFarmasi.Com

2. PERSONALIA
Jumlah karyawan di semua tingkatan hendaklah cukup serta memiliki pengetahuan, keterampilan dan kemampuan sesuai dengan tugasnya. Mereka hendaklah juga memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara profesional dan sebagaimanamestinya. Mereka hendaklah mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk mewujudkan CPOB. 2.1. Organisasi, Kualifikasi dan Tanggungjawab 2.1.1. Struktur organisasi perusahaan hendaklah sedemikian rupa sehingga bagian produksi dan bagian pengawasan mutu dipimpin oleh orang yang berlainan yang tidak saling bertanggung jawab satu terhadap yang lain. Masing-masing hendaklah diberi wewenang penuh dan sarana cukup yang diperlukan untuk dapat melaksanakan tugasnya secara efektif. Keduanya tidak boleh mempunyai kepentingan lain di luar organisasi pabrik, yang dapat menghambat atau membatasi tanggungjawabnya atau yang dapat menimbulkan pertentangan kepentingan pribadi atau finansial. 2.1.2. Manajer produksi hendaklah seorang apoteker yang cakap, terlatih dan memiliki pengalaman praktis yang memadai di bidang industri farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara profesional. Manajer produksi hendaklah memiliki wewenang serta tanggungjawab penuh untuk mengelola produksi obat. Manajer produksi hendaklah memiliki tanggungjawab bersama dalam mutu obat baik dengan manajer pengawasan mutu maupun manajer teknik. 2.1.3. Manajer pengawasan mutu hendaklah seorang apoteker yang cakap, terlatih dan memiliki pengalaman praktis yang memadai untuk memungkinkan melaksanakan tugasnya secara profesional. Manajer pengawasan mutu hendaklah diberi wewenang dan tanggungjawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan, verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. Manajer pengawasan mutu adalah satu-satunya yang memiliki wewenang untuk meluluskan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obatjadi bil a produk tersebut sesuai dengan spesifikasinya, atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila

11

IlmuFarmasi.Com

tidak dibuat sesuai dengan prosedur yang disetujui dan kondisi yang ditentukan. 2.1.3.1. Manajer pengawasan mutu menentukan secara jelas ruang lingkup tugasnya serta metode pendelegasian apabila berhalangan kerja. 2.1.3.2. Meskipun seorang manajer pengawasan mutu mempunyai tanggungjawab pribadi maupun profesional untuk memastikan bahwa semua pemeriksaan dan pengujian sudah dilaksanakan, namun rincian tugas tersebut dapat didelegasikan kepada seorang anggota staf terlatih dan berpengalaman cukup untuk mengesahkan pekerjaan yang dilakukan oleh staf departemen. Pada akhirnya seorang manajer peng awasan mutu harus diyakinkan bahwa produksi dan pengujian sudah dilaksanakan dengan memuaskan dan memenuhi persyaratan yang ditetapkan melalui pemeriksaan langsung atau lazimnya melalui sistem pengawasan mutu yang berjalan sebagaimana mestinya antara lain persetujuan atas hal-hal yang diperlukan. pemeriksaan audit, inspeksidiri dan pemeriksaan setempat. 2.1.3.3. Disadari adanya ketergantungan seorang manajer peng awasan mutu kepada rekan-rekan kerja untuk menanamkan mutu dan pembuatan obat, oleh karena itu sangatlah penting untuk seorang manajer pengawasan mutu menjalin kerjasama yang baik dengan rekan-rekan penanggungjawab departemen lain terlebih dengan manajer produksi. 2.1.4. Manajer produksi dan manajer pengawasan mutu bersama-sama bertanggungjawab atau ikut bertanggungjawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur tertulis, pemantauan dan pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan validasi proses produksi; kalibrasi alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian persetujuan terhadap pemasok bahan dan kontraktor; pengamanan produk dan bahan terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam penyimpanan catatan-catatan. Untuk menunjang dan membantu tenaga inti tersebut di atas, dapat ditunjuk tenaga yang trampil dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervisi langsung di bagian produksi dan pengawasan mutu.

2.1.5.

12

IlmuFarmasi.Com

Tiap supervisor hendaklah cukup terlatih dan memiliki ketrampilan teknis yang memadai serta pengalaman praktis dalam bidang yang berkaitan dengan tugasnya. Mereka bertanggungjawab kepada manajer produksi atau manajer pengawasan mutu. 2.1.6. Disamping staf tersebut di atas hendaklah tersedia tenaga yang terlatih secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan pengawasan mutu sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan. Mereka hendaklah memahami petunjuk kerja tertulis. Pada saat pengangkatan, kepada mereka hendaklah diberi latihan yang cukup. Tanggungjawab yang diberikan kepada setiap karyawan tidak boleh terlalu berlebihan sehingga dapat menimbulkan risiko terhadap mutu obat. Tugas dan tanggungjawab hendaklah diberikan dengan jelas dan dapat dipahami dengan baik oleh setiap karyawan.

2.1.7.

2.1.8.

2.2. Pelatihan 2.2.1. Seluruh karyawan, yang langsung ikut serta dalam kegiatan pembuatan obat dan yang karena tugasnya mengharuskan mereka masuk ke daerah pembuatan obat, hendaklah dilatih mengenai kegiatan tertentu yang sesuai dengan tugasnya maupun mengenai prinsip CPOB. Pelatihan hendaklah diberikan oleh tenaga kompeten. Perhatian khusus hendaklah diberikan dalam latihan bagi mereka yang bekerja di daerah steril dan daerah bersih atau bagi mereka yang bekerjamenggunakan bahan yang mempunyai resiko tinggi, toksik atau yang menimbulkan sensitisasi. Pelatihan mengenai CPOB hendaklah dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang memadai untuk menjamin agar para karyawan terbiasa dengan persyaratan CPOB yang berkaitan dengan tugasnya. Pelatihan mengenai CPOB hendaklah dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui oleh manajer produksi dan manajer pengawasan mutu. Catatan pelatihan karyawan mengenai CPOB hendaklah disimpan dan efektivitas program pelatihan hendaklah dinilai secara berkala. Setelah mengadakan pelatihan, prestasi karyawan hendaklah dinilai untuk menentukan apakah mereka telah memiliki kualifikasi yang memadai untuk melaksanakan tugas yang diberikan kepadanya.

2.2.2.

2.2.3.

2.2.4.

2.2.5. 2.2.6.

13

IlmuFarmasi.Com

3. BANGUNAN DAN FASILITAS

Bangunan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki ukuran, rancang-bangun, konstruksi serta letak yang memadai agar memudahkan dalam pelaksanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik. Tiap sarana kerja hendaklah memadai, sehingga setiap risiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan pelbagai kesalahan lain yang dapat menurankan mutu obat dapat dihindarkan. 3.1. Lokasi bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air maupun dari kegiatan di dekatnya. Apabila bangunan itu terletak pada tempat yang tidak sesuai. tindakan yang efektif hendaklah diambil untuk mencegah pencemaran. 3.2. Gedung hendaklah dibangun dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca. Banjir, rembesan melalui tanah serta masuk dan bersarangnya binatang kecil. tikus. burung. serangga atau hewan lainnya. 3.3. Dalam menentukan rancang-bangun dan tata letak ruang hendaklah dipertimbangkan hal-hal berikut: 3.3.1. Kesesuaian dengan kegiatan lain, yang mungkin dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam sarana yang berdampingan. 3.3.2. Tata letak ruang yang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dilaksanakan di daerah yang letaknya diatur secara logis dan berhubungan mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang disyaratkan. 3.3.3. Luasnya ruang kerja, yang memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan logis serta untuk memungkinkan terlaksananya kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi dan pengawasan yang efektif maupun untuk mencegah kesesakan dan ketidakteraturan. 3.3.4. Pencegahan terjadinya penggunaan kawasan produksi sebagai lalu lintas umum bagi karyawan atau bahan-bahan ataupun sebagai tempat penyimpanan kecuali untuk bahan-bahan yang sedang dalam proses. 3.4. Rancang-bangun dan tata letak ruang hendaklah memenuhi persyaratanpersyaratan berikut: 3.4.1. Dicegah risiko tercampur-baurnya obat atau komponen obat yang berbeda, kemungkinan terjadinya kontaminasi silang oleh obat atau

14

IlmuFarmasi.Com

bahan-bahan lain serta resiko terlewatnya salah satu langkah dalam proses produksi. Untuk mencapai tujuan ini sekat ruangan yang sesuai, tirai udara dan cara lain dapat digunakan. HendakJah diberi perhatian khusus bagi pengolahan bahan yang sangat beracun atau bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi seperti hormon, bahan sitotoksik dan antibiotika tertentu. Dalam hal ini perlu pemisahan bangunan untuk pembuatan obat yang mengandung bahan tersebut. 3. 4.2. Obat yang mengandung golongan penisilin hendaklah diproduksi dalam suatu bangunan terpisah yang dilengkapi peralatan pengendali udara khusus untuk produksi tersebut. Namun demikian, pemasangan ulang label untuk produk penisilin dapat dilakukan dengan menggunakan alat yang dikhususkan untuk produk tersebut atau melalui proses pengemasan beberapa bets secara berurutan di daerah terpisah yang dibersihkan dan didekontaminasi menurut prosedur yang sudah divalidasi. 3.4.3. Obat yang mengandung golongan sefalosporin dapat diproduksi di ruang terpisah dalam satu bangunan dengan pengendalian udara dan peralatan termasuk lini pengemasan khusus untuk produk tersebut. Produksi dapat dilakukan juga dengan cara produksi beberapa bets secara berurutan di daerah terpisah yang dibersihkan dan didekontaminasi menurut prosedur yang sudah divalidasi. Langkah pencegahan terhadap kontaminasi penisilin hendaklah diambil. Pemasangan ulang label untuk produk sefalosporin dapat dilakukan mengikuti kondisi yang dipersyaratkan dalam butir 3.4.2 3.4.4. Kontaminasi silang terhadap produk oleh bahan biologi aktif atau produk obat seperti steroida tertentu atau bahan sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit dapat menyebabkan efek fisiologis hendaklah dicegah dengan upaya: t 3.4.4.1. kegiatan produksi dilakukan di dalam bangunan terpisah atau dalam ruang tertutup yang terisolasi dengan baik atau dengan cara membuat beberapa bets berurutan dengan menggunakan peralatan yang sama atau diperuntukkan khusus bagi produk tersebut yang diikuti dengan pembersihan yang cermat dan fumigasi dimana perlu; 3.4.4.2. mengendalikan cemaran udara sekitar dengan memberlakukan perbedaan tekanan udara yang tepat dalam daerah proses atau menggunakan sistem penghisap udara

15

IlmuFarmasi.Com

3.4.4.3.

3.4.4.4.

3.4.4.5. 3.4.4.6.

3.4.4.7.

dan penyaring udara yang memadai, bersamaan dengan pengendalian udara yang disirkulasi kembali; menyiapkan dan memberi perlindungan terhadap peralatan produksi, dan menggunakan peralatan khusus untuk satu jenis produk dimana memungkinkan: pengurungan terhadap cemaran yang dipindahkan, dilakukan melalui sistem ruang penyangga udara, penggantian pakaian kerja dan dekontaminasi wadah dan barang lain yang digunakan sebelum barang-barang tersebut dikeluarkan dari ruang isolasi: pencucian terpisah untuk pakaian yang tercemar; pemeriksaan berkalaterhadapkehadiran zat-zatterapetik yang digunakan dalam proses di lingkungan sekitar daerah produksi; dan melakukan validasi prosedurpembersihan

3.4.5. Fasilitas pengendali udara untuk produksi obat sitotoksik hendaklah tepat. Dalam hal hanya beberapa gram bahan aktif yang diproses, kegiatan produksi dapat dilakukan dalam ruang proses bertekanan positif relatif terhadap tekanan atmosfir dengan ruang penyangga bertekanan lebih tinggi danpada ruang proses: dalam jumlah yang banyak, kegiatan produksi dilakukan dalam ruang proses bertekanan negatif dengan ruang penyangga bertekanan relatif lebih tinggi. 3.4.6. Kegiatan pengolahan bahan bagi produk bukan obat dipisahkan dari ruang produksi obat. 3.4.7. Disediakan ruang terpisah untuk membersihkan alat yang dapat dipindah-pindahkan dan ruangan untuk menyimpan bahan pembersih. 3.4.8. Kamar ganti-simpan pakaian berhubungan langsung dengan daerah pengolahan tetapi letaknya terpisah. 3.4.9. Toilet tidak terbuka langsung ke daerab produksi dan dilengkapi dengan ventilasi yang baik. 3.4.10. Hewan ditempatkan dalam gedung terpisah, atau setidak-tidaknya dalam ruang yang terisolasi dengan baik. 3.5. Untuk kegiatan-kegiatan berikut diperlukan daerah tertentu: 3.5.1. Penerimaan bahan 3.5.2. Karantina barang masuk

16

IlmuFarmasi.Com

3.5.3. 3.5.4. 3.5.5. 3.5.6. 3.5.7. 3.5.8. 3.5.9. 3.5.10. 3.5.11. 3.5.12.

Penyimpananbahanawal Penimbangan dan penyerahan Pengolahan Penyimpanan produk ruahan Pengemasan Karantinaobatjadi selama menunggu pelulusan akhir Penyimpanan obat j adi Pengiriman barang Laboratorium Pencucianperalatan

3.6. Daerah pengolahan produk steril hendaklah dipisahkan dari daerah produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruang-ruang terpisah diperlukan bagi kegiatan-kegiatan berikut: Pembukaan kemasan komponen Pencucian peralatan serta wadah Pengolahan Pengisian dan penutupan wadah langsung Ruang penyangga udara yang menghubungkan ruang ganti pakaian dengan ruang pengisian. 3.6.6. Penggantian pakaian steril sebelum memasuki ruang steril. 3.7. Permukaan bagian dalam ruangan (dinding, lantai dan langit-langit) hendaklah licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta mudah dibersihkan, dan bila perlu mudah didesinfeksi. Lantai di daerah pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien. Dinding hendaklah juga kedap air dan memiliki permukaan yang mudah dicuci. Sudut-sudut antara dinding, lantai dan langit-langit dalam daerah-daerah kritis hendaklah berbentuk lengkungan. 3.8. Saluran air limbah hendaklah cukup besar dan mempunyai bak kontrol serta ventilasi yang baik. Saluran terbuka hendaklah sedapat mungkin dicegah tetapi bila diperlukan hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan desinfeksi. 3.9. Lobang pemasukan dan pengeluaran udara serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah timbulnya pencemaran terhadap produk.. 3.10. Bangunan hendaklah mendapat penerangan yang efektif dan mempunyai ventilasi dengan fasilitas pengendali udara (termasuk suhu, kelembaban dan 3.6.1. 3.6.2. 3.6.3. 3.6.4. 3.6.5.

17

IlmuFarmasi.Com

penyaring) yang sesuai untuk kegiatan dalam bangunan maupun dengan lingkungan sekitarnya. 3.11. Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instalasi lain di daerah produksi hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan terbentuknya ceruk yang tidak dapat dibersihkan. Instalasi seperti ini sedapat mungkin dipasang di luar daerah pengolahan. 3.12. Pemasangan tulang atap, pipa dan saluran udara di dalam ruangan hendaklah dicegah. Apabila tidak terhindarkan. maka suatu prosedur tetap dan penjadwalan khusus mengenai pembersihan pasangan tersebut hendaklah dibuat dan diikuti. 3.13. Pipa-pipa yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel di dinding tetapi diganrungkan dengan menggunakan siku-siku padajarakcukup untuk memudahkan pembersihan. 3.14. Tenaga listrik hendaklah memadai untuk menjamin kelancaran fungsi peralatan produksi dan laboratorium. 3.15. Seluruh bangunan, termasuk daerah produksi. laboratorium, gudang, gang dan daerah sekeliling gedung. hendaklah dirawat agar senantiasa dalam keadaan bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah diperiksa secara teratur dan dilakukan perbaikan dimana perlu. Perhatian khusus perlu diberikan untuk menjamin agar perbaikan gedung atau kegiatan perawatannya tidak akan mengakibatkan pengaruh negatif terhadap produk. 3.16. Gudang penyimpanan bahan hendaklah cukup luas. terang serta ditata dan dilengkapi sedemikian rupa untuk memungkinkan penyimpanan bahan dan produk dalam keadaan kering. bersih dan teratur. 3.16.1. Daerah penyimpanan hendaklah cocok untuk melaksanakan pemisahan bahan dan produk yang dikarantina secara efektif. Daerah khusus dan terpisah hendaklah tersedia untuk penyimpanan bahan mudah-terbakar, bahan mudah-meledak dan bahan yang sangat beracun, narkotika dan obat berbahaya lain serta untuk produk dan bahan yang ditolak. 3.16.2. Bila diperlukan hendaklah disediakan sarana gudang dengan kondisi khusus, misalnya suhu, kelembaban dan keamanan tertentu. 3.16.3. Gudang penyimpanan hendaklah ditata sedemikian rupa untuk memungkinkan pemisahan yang efektif dan teratur terhadap berbagai kelompok bahan yang disimpan serta untuk memudahkan perputaran persediaan.

18

IlmuFarmasi.Com

3.16.4. Hendaklah disediakan tempat penyimpanan terpisah bagi barangbarang yang ditolak, ditarik kembali atau dikembalikan. 3.16.5. Penyimpanan hendaklah ditata sedemikian rupa sehingga masingmasing label yang berbeda demikian pula bahan cetak lain, tersimpan terpisah untuk mencegah terjadinya pencampuran. 3.17. Pintu yang membuka langsung ke lingkungan luar dari ruang produksi seperti pintu bahaya kebakaran hendaklah selalu ditutup rapat untuk mencegah masuknya cemaran. Peraturan hendaklah dibuat untuk menjamin bahwa pintu tersebut hanya digunakan dalam situasi darurat. Pintu-pintu di dalam gedung yang difungsikan sebagai perintang terhadap kontaminasi silang hendaklah selalu dalam keadaan tertutup apabila sedang tidak digunakan.

19

IlmuFarmasi.Com

4. PERALATAN
Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah memiliki rancang-bangun dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang bagi tiap produk obat terjamin secara seragam dari bets ke bets, serta untuk memudahkan pembersihan dan perawatannya. 4.1. Rancang-bangun dan Konstruksi Rancang-bangun dan konstruksi peralatan hendaklah memenuhi persyaratanpersyaratan berikut: 4.1.1. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara, produk ruahan atau obat jadi tidak boleh bereaksi, mengadisi atau meng-absorbsi, yang dapat mengubah identitas, mutu atau kemurniannya di luar batas yang telah ditentukan. 4.1.2. Peralatan tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk, misalnya karena bocornya katup, menetesnya zat pelumas dan karenahal lain yang sejenis, atau karenaperbaikan, pemeliharaan, modifikasi atau adaptasi yang salah. 4.1.3. Bahan-bahan yang diperlukan untuk suatu tujuan khusus, seperti pelumas atau pendingin, tidak boleh bersentuhan langsung dengan bahan yang diolah karena hal ini dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian bahan baku, bahan antara, produk ruahan atau obat jadi. Peralatan hendaklah dapat dibersihkan dengan mudah, baik bagian dalam maupun bagian luar. Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, atau ditempatkan di daerah dimana digunakan bahan yang mudah terbakar, hendaklah dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan sempurna. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur serta dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat. Hasil pemeriksaan dan kalibrasi hendaklah dicatat dan catatan tersebut disimpan dengan baik. Penyaring untuk cairan tidak boleh melepaskan serat ke dalam produk. Penyaring yang mengandung asbes tidak boleh digunakan walaupun penyaring khusus yang tidak melepas serat digunakan sesudahnya.

4.1.4. 4.1.5.

4.1.6.

4.1.7.

20

IlmuFarmasi.Com

4.2.

Pemasangan dan Penempatan

4.2.1. Peralatan hendaklah ditempatkan sedemikian rupa untuk memperkecil kemungkinan pencemaran silang antar bahan di daerah yang sama. 4.2.2. Peralatan hendaklah ditempatkan dengan jarak yang cukup renggang dari peralatan lain untuk memberikan keleluasaan kerja dan memastikan tidak terjadinya campur-baur atau kekeliruan. 4.2.3. Semua ban mekanis terbuka dan kerekan hendaklah dilengkapi dengan pengaman. 4.2.4. Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung. Saluran ini hendaklah diberi label atau tanda yang jelas agar mudah dikenali. 4.2.5. Tiap peralatan utama hendaklah diberi nomor pengenal yang jelas. Nomor pengenal ini akan dipakai pada semua perintah dan catatan pembuatan bets untuk menunjukkan unit atau alat tertentu yang dipakai pada proses pembuatan tertentu untuk bets yang bersangkutan, kecuali bila alat tersebut hanya digunakan untuk satu jenis produk saja. 4.2.6. Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin hendaklah diberi isolasi yang baik untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil kehilangan energi.

4.2.7. Saluran pipa ke alat yang menggunakan uap bertekanan hendaklah dilengkapi dengan perangkap uap dan saluran pembuangan yang berfungsi dengan baik. 4.2.8. Sistem-sistem penunjang seperti sistem pemanas, ventilasi, pengatur suhu udara, air minum, pemurnian air, penyulingan air, uap, udara bertekanan dan gas hendaklah divalidasi untuk memastikan bahwa sistem-sistem tersebut senantiasa berfungsi sesuai dengan tujuannya. 4.3. Pemeliharaan 4.3.1. Peralatan hendaklah dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk. 4.3.2. Prosedur-prosedur tertulis untuk perawatan peralatan hendaklah dibuat dan dipatuhi.

21

IlmuFarmasi.Com

4.3.3. Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicakup dalam buku catatan harian yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan peralatan yang bersangkutan. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk satu produk saja dapat dimasukkan ke dalam catatan produksi bets produk tertentu.

22

IlmuFarmasi.Com

5. SANITASI DAN HIGIENE

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek

pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personalia, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu. 5.1. Personalia 5.1.1. Semua karyawan hendaklah menjalani pemeriksaan kesehatan, baik sebelum diterima menjadi karyawan maupun selama bekerja. Karyawan yang bertugas sebagai pemeriksa visual hendaklah menjalani pemeriksaan mata secara berkala. 5.1.2. Semua karyawan hendaklah menerapkan higiene perorangan yang baik. Hendaklah mereka dilatih mengenai penerapan higiene perorangan. Semua karyawan yang berhubungan dengan proses pembuatan hendaklah memperhatikan tingkat higiene perorangan yang tinggi. 5.1.3. Tiap karyawan yang pada suatu ketika mengidap suatu penyakit atau menderita suatu luka terbuka yang dapat merugikan kualitas produk, hendaklah dilarang menangani bahan baku, bahan pengemas, bahan yang sedang dalam proses dan obat jadi sampai dia sembuh kembali. 5.1.4. Semua karyawan hendaklah diperintahkan dan didorong untuk mela-porkan kepada atasannya langsung tiap keadaan (pabrik, peralatan atau personalia) yang menurut penilaian mereka dapat merugikan produk. 5.1.5. Hendaklah dihindarkan persentuhan langsung antara tangan dengan bahan baku, produTc antara dan produk ruahan. 5.1.6. Untuk keamanan sendiri dan untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran, karyawan hendaklah mengenakan pakaian pelindung badan yang bersih termasuk penutup rambut yang bersih sesuai dengan tugas yang mereka laksanakan. Pakaian seragam yang kotor hendaklah disimpan dalam wadah tertutup sampai saat pencucian. Kain lap pembersih yang kotor, yang dapat dipakai kembali, hendaklah disimpan terpisah dalam wadah tertutup sampai saat pencucian.

23

IlmuFarmasi.Com

5.1.7.

Hanya petugas yang berwenang sajalah yang diperbolehkan memasuki bangunan dan fasilitas yang dinyatakan sebagai daerah terbatas. 5.1.8. Karyawan hendaklah diinstruksikan supaya mencuci tangan sebelum memasuki daerah produksi. Untuk tujuan itu perlu dipasang poster yang sesuai. 5.1.9. Merokok, makan, minum, mengunyah, meletakkan tanaman atau menyimpan makanan, minuman, bahan untuk merokok dan obat pribadi hanya diperbolehkan di daerah tertentu dan dilarang dalam daerah produksi, laboratorium, daerah gudang dan daerah lain yang mungkin merugikan mutu produk. 5.1.10. Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua orang yang memasuki daerah produksi. baik bagi mereka yang bekerja tetap ataupun sementara maupun bagi non-karyawan yang berada di daerah perusahaan, misalnya karyawan kontraktor, pengunjung, staf pimpinan perusahaan dan inspektur. 5.1.11. Persyaratan khusus untuk pembuatan obat steril dicakup dalam butir 6.8.8. dan 6.8.9. 5.2. Bangunan 5.2.1. Gedung yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang baik. Hendaklah tersedia dalam jumlah yang cukup toilet dengan ventilasi yang baik dan tempat cuci bagi karyawan yang letaknya mudah dicapai dari daerah kerja. Hendaklah disediakan fasilitas yang memadai untuk penyimpanan pakaian karyawan dan milik pribadinya di tempat yang tepat. Bakpencuci hendaklah ditempatkan di luar daerah stertf. Bila dipasang di dalam daerah steril, hendaklah mutunya layak dan dilengkapi dengan suatu sistem yang mencegah terjadinya luapan air dan air yang dialirkan ke bak pencuci setidak-tidaknya bermutu air minum. Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan serta minuman hendaklah dibatasi di daerah khusus, misalnya ruang makan. Fasilitas ini hendaklah memenuhi standar kebersihan. Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Sampah hendaklah dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai untuk dipindahkan ke tempat

5.2.2.

5.2.3. 5.2.4.

5.2.5.

5.2.6.

24

IlmuFarmasi.Com

penampungan di luar bangunan dan sering dibuang secara aman dan mengindahkan persyaratan kebersihan. 5.2.7. Rodentisida, insektisida, bahan fumigasi dan bahan pembersih tidak boleh mencemari peralatan, bahan baku, bahan pengemas, bahan dalam proses ataupun obat jadi. 5.2.8. Hendaklah ada prosedur tertulis yang menunjukkan penanggungjawab sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal, metoda, peralatan dan bahan pembersih yang harus digunakan maupun fasilitas-fasilitas yang harus dibersihkan. Prosedur tertulis ini hendaklah dipatuhi. 5.2.9. Persyaratan khusus untuk pembuatan obat steril dicakup dalam butir 6.8.11. 5.3. Peralatan 5.3.1. Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan, serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa lagi untuk memastikan bahwa seluruh produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan. 5.3.2. Pembersihan dengan cara vakum atau carabasah lebih dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan hati-hati dan sedapat mungkin dihindari karena menambah resiko pencemaran produk. 5.3.3. Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindahpindahkan dan penyimpanan bahan pembersih hendaklah dilakukan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan. 5 3.4. Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan dan wadah yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah dibuat serta ditaati. Prosedur ini hendaklah dirancang dengan tepat agar pencemaran peralatan olah bahan pembersih dan sanitasi dapat dicegah. Prosedur ini sekurang-kurangnya meliputi penganggungjawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan serta metode pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan terlaksananya pembersihan yang cermat. Jika perlu prosedur juga meliputi sterilisasi peralatan, penghilangan identifikasi bets sebelumnya serta perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap pencemaran sebelum digunakan.

25

IlmuFarmasi.Com

5.3.5. Catatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi sebelum penggunaan peralatan hendaklah disimpan. 5.4. Kualifikasi dan Validasi Prosedur Sanitasi dan Higiene Prosedur sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan bahwa hasil penerapan prosedur yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan.

26

IlmuFarmasi.Com

6. PRODUKSI
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan yang dapat menjamin senantiasa menghasilkan obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan. 6.1. BahanAwal 6.1.1. Semua pemasukan, pengeluaran dan sisabahan hendaklah dicatat. Catatan tersebut hendaklah meliputi keterangan mengenai persediaan, nomor bets atau lot, tanggal penerimaan atau pengeluaran, tanggal diluluskan dan tanggal daluwarsa bila ada. 6.1.2. Setiap bahan awal, sebelum dinyatakan lulus untuk digunakan, hendaklah memenuhi spesifikasi bahan awal yang sudah ditetapkan dan diberi label dengan namayang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode atau nama yang tidak resmi tidak boleh digunakan. 6.1.3. Untuk setiap kiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas kiriman bahan atau bets yang bersangkutan selamapenyimpanan atau pengolahan. Nomor ini hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan segera diperolehnya catatan yang memberi keterangan rinci yang lengkap tentang bahan yang hendak diperiksa, termasuk laporan analisis. Untuk tujuan pengambilan contoh, pengujian dan pelulusan bets yang berbeda yang berasal dari satu kiriman hendaklah dianggap sebagai bets yang terpisah. 6.1.4. Pada saat penerimaan terhadap setiap kiriman hendaklah dilakukan pemeriksaan secara visual tentang kondisi umum, keutuhan kemasan, kebocoran dan k'erusakan, dan contoh untuk pengujian diambil oleh petugtis dengan menggunakan metode yang telah disetujui oleh manajer pengawasan mutu. Contoh tersebut hendak lah diuji terhadap spesifikasi bahan awal yang bersangkutan. Dalam keadaan tertentu, kecocokan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat diakui dengan adanya sertifikat analisis bahan awal yang bersangkutan yang dikuatkan dengan pemastian identitas yang dilakukan sendiri.

27

IlmuFarmasi.Com

6.1.5.

Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua kemasan pada suatu kiriman mengandung bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan kesalahan penandaan wadah oleh pemasok. Kiriman bahan awal hendaklah ditahan di karantina, sampai disetujui dan diluluskan untuk dipakai oleh manajer pengawasan mutu.

6.1.6.

6.1.7. Label yang menunjukkan status bahan awal hanyaboleh dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggungjawab bagian pengawasan mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang digunakan oleh pemasok misalnya dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan. Bila status bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk status juga harus dirubah. 6.1.8. Persediaan bahan awal hendaklah diperiksa dalam selang waktu tertentu untuk meyakinkan bahwa wadahnya tertutup rapat, bertanda yang benar dan dalam kondisi yang baik. Terhadap bahan tersebut hendaklah dilakukan pengambilan contoh dan uji ulang setiap selang waktu tertentu sebagaimana disebut dalam spesifikasi bahan awal. Pelaksanaan pengambilan contoh ulang hendaklah diawali dengan pemasangan label pengujian ulang dan/atau menggunakan sistem dokumentasi lain yang samaefektifnya. Bahan awal yang dapat mengalami kerusakan oleh pengaruh suhu hendaklah disimpan dalam ruangan yang suhu udaranya diatur.

6.1.9.

6.1.10. Bahan awal yang cenderung menjadi rusak atau turun potensinya atau aktifitasnya selama dalam penyimpanan seperti misalnya antibiotika, beberapa vitamin dan enzim, hendaklah dinyatakan batas umurnya. 6.1.11. Pengeluaran bahan awal untuk pemakaian hendaklah dilakukan oleh petugas yang berwenang sesuai dengan tata-cara yang sudah disetujui. Catatan mengenai persediaan bahan hendaklah disimpan dengan baik agar perujukan persediaan dapat dilakukan. 6.1.12. Hendaklah tersedia daerah penyerahan yang terpisah yang dilengkapi dengan baik untuk mencegah pencemaran silang. Mungkin diperlukan tempat dengan perlengkapan khusus untuk menimbang bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi atau yang bertoksisitas tinggi atau bahan seperti hormon, sitotoksik dan antibiotika tertentu. 6.1.13. Alat timbang dan alat takar hendaklah diperiksa secara teratur untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi

28

IlmuFarmasi.Com

persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang atau ditakar. 6.1.14. Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat hendaklah ditandai secarajelas, disimpan terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan pada pemasok. 6.2. Validasi Proses 6.2.1. Semua prosedur produksi hendaklah divalidasi dengan tepat. Validasi hendaklah dilaksanakan menurut prosedur yang telah ditentukan dan catatan hasilnya hendaklah disimpan. Luas serta tingkat validasi yang dilakukan tergantung dari sifat dan kerumitan produk dan proses yang bersangkutan. Program dan dokumentasi validasi hendaklah membuktikan kecocokan bahan yang dipakai, keandalan peralatan dan sisteni serta kemampuan petugas pelaksana. 6.2.2. Sebelum suatu Prosedur Pengolahan Induk diterapkan, hendaklah dilakukan langkah untuk membuktikan bahwa prosedur bersangkutan cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. 6.2.3. Perubahan yang berarti dalam proses, peralatan atau bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi ulang, untuk menjamin bahwa per ubahan tersebut akan tetap menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. 6.2.4. Proses dan prosedur hendaklah secara rutin dievaluasi kembali dengan kritis untuk memastikan bahwa proses dan prosedur ini tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan. 6.3. Pencemaran Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadapjsuatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau mengurangi dayaterapetik atau naempengaruhi kualitas suatu produk tidak dapat diterima. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada masalah pencemaran silang, karena sekalipun sifat dan tingkatannya tidak berpengaruh langsung kepada kesehatan, hal ini menunjukkan pelaksanaan pembuatan obat yang tidak sesuai dengan CPOB. 6.4. Sistem Penomoran Bets dan Lot 6.4.1. Suatu sistem yang menjabarkan carapenomoran bets dan lot secara rinci diperlukan untuk memastikan bahwa produk antara, produk

29

IlmuFarmasi.Com

ruahan atau obat jadi suatu bets atau lot dapat dikenali dengan nomor bets atau lot tertentu. 6.4.2. Sitem penomoran bets dan lot yang digunakan pada tingkat pengolahan dan tingkat pengemasan selanjutnya hendaklah saling berkaitan. 6.4.3. Sistem penomoran bets dan lot hendaklah dapat menjamin bahwa nomor bets atau lot yang sama tidak digunakan secara berulang. 6.4.4. Pemberian nomor bets atau lot yang dialokasikan hendaklah segera dicatat dalam suatu buku catatan harian. Catatan mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan besarnya bets atau lot yang bersangkutan. 6.5. Penimbangan dan Penyerahan 6.5.1. Penimbangan. atau penghitungan dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas. produk antara dan produk ruahan dianggap suatu bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi dan rekonsiliasi yang lengkap. Pengawasan terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut di atas untuk diproduksi adalah sangatpenting. 6.5.2. Metode penanganan. penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan baku. bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. 6.5.3. Semua pengeluaran bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan termasuk tambahan bahan di luar yang telah diserahkan semula, hendaklah didokumentasikan. 6.5.4. Bahan baku. bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang boleh diserahkan hanyalah yang telah diluluskan oleh bagian pengawasan mutu. 6.5.5. Untuk menghindari pencampur-bauran, pencemaran silang dan kehilangan identitas, bahan baku, produk antara dan produk ruahan yang boleh ditempatkan dalam daerah penyerahan hanyalah yang diperlukan untuk suatu bets tertentu saja. Setelah penimbangan, penyerahan dan penandaan, bahan baku, produk ruahan dan produk antara hendaklah diangkut dan disimpan secara tepat sehingga keutuhannya tetap terjaga sampai saat pengolahan berikutnya. 6.5.6. Untuk menghindari pencampur-bauran, hanya satu jenis bahan cetakan tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat penandaan pada saat yang sama. Antara tempat-tempat penandaan hendaklah ada sekat pemisah yang memadai.

30

IlmuFarmasi.Com

6.5.7. Sebelum dilakukan penimbangan hendaklah dilakukan pemeriksaan terhadap kebenaran penandaan bahan baku termasuk label pelulusan dari bagian pengawasan mutu. 6.5.8. Kapasitas, ketepatan dan ketelitian alat timbang dan alat ukur yang digunakan hendaklah sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau diukur. 6.5.9. Untuk setiap penimbangan atau pengukuran hendaklah dilakukan pembuktian kebenaran, ketepatan identitas dan jumlah bahan yang ditimbang dan diukur oleh dua petugas secara terpisah. 6.5.10. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan hendaklah dijaga. Bahan baku steril hendaklah ditimbang dan diserahkan dalam daerah steril. 6.5.11. Penimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cocok dan bersih. 6.5.12. Bahan baku, produk antara dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum diserahkan ke bagian produksi. 6.6. Pengembalian 6.6.1. Semua bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke tempat penyimpanan hendaklah didokumentasikan dan dirujuksesuaikan dengan baik. 6.6.2. Bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan tidak boleh dikembalikan ke gudang, kecuali bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. 6.7. Pengolahan 6.7.1. Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa lebih dahulu sebelum digunakan. 6.7.2. Kondisi daerah pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan sampai tingkat yang disyaratkan untuk kegiatan yang akan dilakukan. Sebelum pengolahan dimulai hendaklah ditempuh langkah yang menjamin bahwa daerah pengolahan dan peralatan bebas dari bahan, produk atau dokumen yang tidak diperlukan untuk pengolahan yang bersangkutan. 6.7.3. Semua peralatan yang digunakan dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan.

31

IlmuFarmasi.Com

6.7.4. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dengan menyertakan alasan dan penjelasan. 6.7.5. Wadah dan penutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah, untuk produk antara dan produk ruahan, hendaklah bersih, dengan sifat dan jenis yang tepat untuk melindungi produk dan bahan terhadap pencemaran atau kerusakan. 6.7.6. Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara, hendaklah diberi label yang tepat yang menyatakan tahap pengolahannya. Sebelum label ini dipasang, seluruh label atau tanda-tanda sebelumnya yang tidak sesuai hendaklah disingkirkan atau dihapus dengan sempurna. 6.7.7. Semua produk antara atau produk ruahan harus diberi label yang tepat dan dikarantina, sampai diluluskan oleh bagian pengawasan mutu. 6.7.8. Seluruh pengawasan selamaproses seperti yang disyaratkan, harus dicatat dengan teliti pada saat pengolahan dilakukan. 6.7.9. Hasil nyata dari setiap tahap proses bets yang dibuat hendaklah dicatat dan dicocokkan terhadap hasil teoritisnya. Bila ada penyim pangan yang berarti hendaklah diambil tindakan untuk mencegah pelulusan atau pengolahan lanjutan dari bets tersebut sampai diperoleh penjelasan yang memadai. yang dapat mengijinkan pelulusan untuk pengolahan selanjutnya. 6.7.10. Dalam seluruh tahap pengolahan perhatian utama hendaklah diberikan pada masalah pencemaran silang. 6.7.11. Bahan dan Produk Kering 6.7.11.1. Penanganan bahan dan produk kering menimbulkan masalah pengendalian debu dan pencemaran silang. Untuk mengatasinya diperlukan perhatian khusus dalam rancangbangun, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan. Untuk menangani bahan berdebu sedapat mungkin diterapkan suatu sistem pembuatan tertutup yang mencegah penyebaran debu atau metode lainnya yang sesuai 6.7.11.2. Sistem penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan yang tepat untuk men cegah pencemaran terhadap produk atau proses lain.

32

IlmuFarmasi.Com

Sistem penyaringan atau sistem lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menahan debu. Pemakaian alat penghilang debu pada tablet dan kapsul sangat dianjurkan. 6.7.11.3. Perhatian khusus hendaklah diberikan untukmelindungi produk terhadap pencemaran oleh serpihan logam, gelas atau kayu. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan, saringan, alu tablet dan lesung tablet hendaklah selalu diperiksa terhadap adanya keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian. 6.7.11.4. Hendaklah diperhatikan jangan sampai ada tablet atau kapsul tertinggal di dalam peralatan, alat penghitung atau wadah produk ruahan. 6.7. 12. Pencampuran dan Granulasi 6.7.12.1. Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali bila bekerja dengan sistem tertutup. 6.7.12.2. Parameter operasional yang kritis (misalnya waktu, kecepatan, suhu) bagi setiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam Dokumen Produksi Induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan bets. 6.7.12.3. Kantung penyaring yang dipasang pada mesin pengering pusar-beliung tidak boleh dipakai untuk produk yang berlainan tanpapencucian lebih dahulu. Padabeberapa produk yang berisiko tinggi atau yang dapat menimbulkan kepekaan, hendaklah digunakan kantong penyaring khusus bagi masing-masing produk. Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini hendaklah disaring. Tindakan pengamanan diperlukan ilntuk mencegah pencemaran silang oleh debu yang-keluar dari pengering tersebut. 6.7.12.4. Pembuatandanpenggunaan larutandansuspensihendaklah dilaksanakan sedemikian rupa sehingga risiko pencemaran atau pertumbuhan mikroba dapat dicegah. 6.7.13. Pencetakan tablet 6.7.13.1. Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian

33

IlmuFarmasi.Com

6.7.13.2.

6.7.13.3.

6.7.13.4.

6.7.13.5.

6.7.13.6.

rupa untuk menghindari campur aduk antar produk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruangan terpisah kecuali apabila mesin tersebut membuat produk yang sama Mesin yang dilengkapi dengan sistem pengendali udara yang tertutup boleh ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah Untuk mencegah terjadinya campur aduk antar granul maupun tablet, perlu dilakukan pengendalian baik secara fisik, prosedural maupun penandaan. Hendaklah selalu tersedia alat timbang yang teliti dan telah dikalibrasi untuk dipakai dalam pemantauan berat tablet yang sedang dalam proses. Tablet yang diambil dari ruang pencetakan tablet untuk keperluan pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam bets yang bersangkutan. Tablet yang ditolak atau yang disingkirkan hendaklah ditempatkan dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai statusnya dan jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan Bets. Setiap kali sebelum dipakai. semua alu tablet dan lesung tablet tersebut harus diperiksa terhadap adanya keausan dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan mengenai pemakaiannya hendaklah disimpan.

6.7.14. Penyalutan 6.7.14.1. Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disanng dan memiliki mutu yang tepat. 6.7.14.2. Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara yang dapat menekan seminimal mungkin risiko pertumbuhan mikroba. Dokumentasi mengenai pembuatan dan pemakaiannya hendakl ah dibuat. 6.7.15. Pengisian Kapsul Keras 6.7.15.1. Kapsul kosong hendaklah dianggap dan diperlakukan sebagai bahan awal. Kapsul kosong ini hendaklah disimpan dalam kondisi yang dapat mencegahnya menjadi kering, regas atau terkena pengaruh kelembaban. 6.7.15.2. Persyaratan pada butir 6.7.13.1 sampai 6.7.13.5 berlaku juga untuk pengisian kapsul keras.

34

IlmuFarmasi.Com

6.7.16. Pemberian Tanda Tablet Bersalut dan Kapsul 6.7.16.1. Tindakan khusus hendaklah diberikan untuk menghindari campur-baur produk selama proses pemberian tanda pada tablet bersalut dan kapsul. Apabila pada saat yang sama dilakukan pemberian tanda pada produk yang berbeda, atau pada bets yang berbeda, pengerjaannya hendaklah dipisahkan. 6.7.16.2. Tinta yang digunakan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan. 6.7.16.3. Perhatian khusus hendakl ah diberikan untuk menghindarkan terjadinya campur-baur selama proses pemeriksaan, pemilahan dan proses pengkilapan kapsul dan tablet bersalut. 6.7.17. Cairan, Krim dan Salep (Non-steril) 6.7.17.1. Produk berupa cairan, krim dan salep hendaklah dibuat sedemikian rupa agar produk terlindung dari pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Sistem pembuatan dan pemindahan secara tertutup sangat dianjurkan. Daerah produksi dimana produk dan juga wadah-wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan hendaklah diventilasi secara efektif dengan udarayang disaring. 6.7.17.2. Peralatan tanki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah dirancang dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan sanitasi bila perlu. Dalam merancang peralatan hendaklah diperhatikan agar tidak terdapat lekukan atau sambungan mati ('dead-legs') atau bagian-bagian di mana kotoran dapat terkumpul dan menumbuhkan mikroba. 6.7.17.3. Peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan penggunaannya. Baja taHan karat berkualitas tinggi adalah bahan pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk yang sedang diproses. 6.7.17.4. Kualitas kimiawi dan mikrobiologi air yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Air hendaklah memiliki bilangan kuman dalam batas ambang yang dapat diterima.

35

IlmuFarmasi.Com

6.7.17.5.

6.7.17.6.

6.7.17.7.

6.7.17.8.

6.7.17.9.

Sistem pengadaan air proses yang disanitasi dengan bahan kimia hendaklah divalidasi untuk memastikan bahan sanitasinya telah dibersihkan secara efektif. Perhatian hendaklah diberikan pada sistempemindahan bahan melalui pipa untuk memastikan bahan tersebutpindah ke tujuan yang tepat. Apabilajaringanpipadigunakanuntukmengalirkanbahan baku atau produk ruahan, hendaklah diusahakan agar sistem tersebut mudah dibersihkan. Jaringan pipa hendaklah dirancang dan dipasang dengan tepat sehinga mudah dibongkar dan dibersihkan. Ketelitian suatu sistem pengukur hendaklah diverifikasi. Tongkat pengukur hanyaboleh digunakan untuk wadah tertentu dan telah dikalibrasi untuk wadah yang bersangkutan. Tongkat ini hendaklah dibuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap. Perhatian hendaklah diberikan untuk mempertahankan homogenitas campuran, suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses pencampuran dan pengisian hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada awal, sesudah penghentian dan pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. Apabila produk ruahan tidak akan segera dikemas maka waktu paling lama produk boleh disimpan dan kondisi penyimpanan produk hendaklah ditetapkan dan diikuti.

6.8. Produk Steril 6.8.1. Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus dan memperhatikan hal-hal terinci dengan tujuan untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan partikel lain. Hal ini banyak tergantung pada keterampilan, latihan dan sikap dari orang yang terjibat. Dibandingkan dengan pembuatan obat jenis lain pembuatan obat steril memerlukan perhatian yang lebih besar. Pengawasan dalam proses dalam pembuatan produk steril merupakan hal yang sangat penting. 6.8.2. Menurut cara produksi, produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama yaitu yang harus diproses dengan cara aseptik pada semua tahap, dan yang disterilkan dalam wadah akhir yang disebut

36

IlmuFarmasi.Com

6.8.3.

6.8.4.

6 8.5.

6.8.6.

juga sterilisasi akhir. Bilamungkin, produk steril hendaklah disterilisasi akhir. Semuaproduk steril hendaklah dibuat pada kondisi yang terkendali dan dipantau dengan teliti. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan mikroba dan partikel. Untuk mendapat keyakinan terhadap sterilisasi produk steril yang dibuat secara aseptik tanpa sterilisasi akhir diperlukan tindakan khusus. Untukmembuat produk steril diperlukan suatu ruangan terpisah yang khusus dirancang. Memasuki ruangan ini hendaklah melalui suatu ruang penyangga udara atau jalan terusan lain yang sesuai. Ruangan hendaklah selalu bebas debu dan dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah lebih tinggi dari ruangan di sebelah. Saringan yang digunakan ini hendaklah diperiksa pada waktu pemasangan dan secara berkala. Semua permukaan dalam daerah pengolahan hendaklah dirancang dengan tepat sehingga memudahkan kebersihan dan pembasmihamaan. Penghitungan rutin mikroba dalam ruangan hendaklah dilakukan sebelum dan selama proses pengolahan. Hasil perhitungan hendaklah dibandingkan dengan standar yang telah ditetapkan. Data perhitungan mikroba hendaklah didokumentasikan. Pembuatan produk steril memerlukan tiga kualitas ruangan yang berbeda: 6.8.6.1. Ruang ganti pakaian dimana di satu daerah pakaian kerja pabrik ditanggalkan dan di daerah sebelahnya yang bersih pakaian pelindung steril dikenakan. 6.8.6.2. Ruang bersih yang digunakan untuk kegiatan bersih namun tidak harus kegiatan steril. Ruang ini digunakan juga untuk persiapan komponeft dan pembuatan larutan. Produk yang akan disterilisasi akhir dapat diproses di ruang ini. Ruang ini, dalam pedoman disebut Ruang Kelas HI, tidak boleh mengandung lebih dari 3.500.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 20.000 partikel berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 500 mikroba viabel setiap meter kubik udara. 6.8.6.3. Ruang steril digunakan untuk kegiatan steril. Petugas masuk ke ruang ini melalui suatu ruang penyangga udara atau cara

37

IlmuFarmasi.Com

lain yang sesuai. Ruang ini, dalam pedoman disebut Ruang Kelas II, tidak boleh mengandung lebih dari dari 350.000 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih, 2000 partikel berukuran 5 mikron atau lebih, serta tidak lebih dari 100 mikroba viabel setiap meter kubik udara. Setiap meter kubik udara di bawah aliran udara laminer dalam ruang steril tidak boleh mengandung lebih dari 3.500 partikel berukuran 0,5 mikron atau lebih dan tidak boleh mengandung partikel berukuran 5 mikron atau lebih serta kandungan mikroba viabel harus kurang dari satu. Dalam pedoman. daerah di bawah aliran udara laminer disebut Ruang Kelas I. 6.8.7. Penting diperhatikan bahwa kontaminasi mikroba di ruangan bersih dan ruangan steril tidak melebihi nilai batas yang ditentukan. Daerah ini hendaklah dipantau terhadap kontaminasi mikroba. 6.8.8. P e r s o n a l i a 6.8.8.1. Karyawan yang bekerja khusus di daerah bersih dan daerah steril hendaklah dipilih dengan seksamauntuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin serta tidak menderita suatu penyakit atau memiliki kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan pencemaran mikrobiologi terhadap produk. 6.8.8.2. Standar yang tinggi dari higiene dan kebersihan perorangan adalah suatu hal yang esensial. Karyawan hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan setiap kondisi kesehatan (misalnyadiare. batuk. influenza, infeksi kulit atau rambut, luka dan lain-lain) yang dapat menyebabkan penyebaran mikrobayang tidak normal jumlah dan jenisnya. Di samping itu perlu dilakukan pemenksaan kesehatan secaraberkala. 6.8.8.3. Bila sedang ada kegiatan hanya karyawan dalam jumlah terbatas dan yang diperlukan yang boleh berada di daerah bersih dan daerah steril. Pemeriksaan dan pengawasan yang dilakukan sedapat mungkin dilaksanakan dari luar. 6.8.8.4. Semua karyawan,termasuk dari bagian pemeliharaan, yang akan bekerja di daerah bersih atau daerah steril, hendaklah mendapat pelatihan dalam bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril, termasuk higiene dan dasar mikrobiologi.

38

IlmuFarmasi.Com

6.8.9. P a k a i a n 6.8.9.1. Karyawan yang memasuki daerah bersih atau daerah steril hendaklah mengganti pakaiannya dengan pakaian khusus termasuk penutup kepala dan penutup kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau partikel dan hendaklah mampu menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah enak dipakai dan agak longgar untuk mencegah gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di daerah bersih atau di daerah steril sesuai dengan peruntukkannya. 6.8.9.2. Di daerah steril kary awan hendaklah memakai pakaian steril model terusan ataupun model celana baju yang dapat disatukan dengan bagian leher, yang diikat di pergelangan tangan dan pergelangan kaki. Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut dan janggut dan diselipkan ke dalam leher baju. Penutup kaki hendaklah menyelubungi seluruh kaki dan bagian ujung celana diselipkan ke dalam penutup kaki. Pakaian steril hendaklah selalu dipakai tiap kali memasuki ruangan steril. Sarung tangan plastik atau karet yang dipakai hendaklah bebas serbuk. Ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Penutup muka yang digunakan hendaklah yang tidak melepaskan serat, dapat mencegah pencemaran yang berasal dari wajah dan enak dipakai. Setiap kali meninggalkan daerah steril penutup muka ditanggalkan. 6.8.9.3. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawa masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang berhubungan langsung dengan daerah bersih atau daerah steril. Karyawan yang masuk ke kamar ganti pakaian hendaklah sudah memakai pakaian kerja standar. Cara berpakaian dan cara pencucian anggota badan hendaklah mengikuti prosedur tertulis. 6.8.9.4. Arloji, perhiasan dan kosmetika tidak boleh dipakai dalam daerah bersih dan daerah steril. 6.8.9.5. Pakaian untuk daerah bersih dan daerah steril hendaklah dicuci, diseterika, disterilkan dan ditangani dengan tepat sehingga tidak terkena cemaran. Fasilitas pencucian hendaklah terpisah.

39

IlmuFarmasi.Com

6.8.10. Bangunan
6.8.10.1. Produk steril diolah di ruang produksi yang dirancangbangun dan dikonstruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah untuk masing-masing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan sterilisasi hendaklah terpisah. Ruangan-ruangan pengolahan hendaklah dialiri udara bertekanan positif secara efektif melalui saringan yang memiliki efisiensi yang diinginkan. Aliran udara ini hendaklah mewujudkan perbedaan tekanan positif relatif terhadap sekitarnya dan juga di antara ruangan atau daerah kegiatan yang berbeda. Saringan udara terakhir hendaklah dipasang langsung atau sedekat mungkin pada lubang masuk udara ke dalam ruangan. Diperlukan sistem peringatan terhadap adanya kegagalan penyaluran udara dan alat penunjuk perbedaan tekanan antara ruangan atau daerah yang sangat membutuhkan perbedaan ini. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada daerah dengan risiko tinggi yaitu daerah yang udaranyaberhubungan langsung dengan produk. Perhatian khusus perlu diberikan untuk memastikan bahwa aliran udara tidak menyebarkan partikel dari tubuh karyawan, mesin (pemotong ampul, penutup vial dan Iainlain) dan kegiatan yang dapat menyebarkan partikel ke suatu daerah yang tinggi risikonya terhadap produk. Produk non-steril tidak boleh diolah bersamaproduk steril di daerah yang sama dan pada saat yang sama. Jika ruang steril digunakan untuk pengolahan produk non-steril, maka sebelum digunakan untuk perflbuatan produk steril ruangan tersebut hendaklah dtdesinfeksi dengan cara yang tepat dan dialiri udara tersaring serta diverifikasi terhadap persyaratan ruang steril. Permukaan dinding, lantai dan langit-langit hendaklah licin, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi penyebaran atau penumpukan partikel dan untuk memungkinkan penggunaan bahan pembersih dan bahan desinfektan berulang kali. Kayu tanpa pelapis sebaiknya tidak dipakai.

6.8.10.2.

6.8.10.3.

6.8.10.4.

40

IlmuFarmasi.Com

6.8.10.5.

Untuk mengurangi penumpukan debu serta memudahkan pembersihan,tidak boleh ada bagian tersembunyi dan sukar dibersihkan. Sudut yang menonjol, rak, lemari, peralatan yang dapat bergerak maupun tidak bergerak dan tampuk lampu listrik hendaklah sesedikit mungkin. Sudut antara dinding, lantai dan langit-langit di daerah steril dan daerah bersih hendaklah dibuat melengkung. 6.8.10.6. Langit-langit hendaklah ditutup rapat dengan selayaknya untuk mencegah pencemaran dari ruang atas. 6.8.10.7. Pipa dan saluran hendaklah dipasang dengan tepat sehingga tidak ada bagian tersembunyi yang sukar di bersihkan. Pipa dan saluran tersebut sedapat mungkin dibenarnkan ke dalam dinding yang dilaluinya. 6.8.10.8. Saluran pembuangan hendaklah dihindarkan di daerah steril kecuali bila sangat diperlukan. Jika dipasang hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang efektif dan mudah dibersihkan, berisi udarapenyangga untuk men cegah aliran balik. Semua saluran lantai hendaklah terbuka, cukup dangkal dan mudah dibersihkan serta dihubungkan dengan saluran pembuangan luar dengan tepat untuk mencegah kemungkinan pencemaran mikroba. 6.8.10.9. Bak cuci di daerah steril hendaklah ditiadakan. Semua bak cuci yang dipasang di daerah bersih hendaklah terbuat dari baja tahan karat, tanpa perlengkapan yang mencegah air untuk meluap dan mendapat pasokan air yang setidaktidaknya memiliki kualitas layak minum. 6.8.10.10. Suhu ruangan dan kelembaban hendaklah dijaga pada tingkat yang tidak menyebabkan karyawan berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya. 6.8.10.11. Jalan masuk untuk petugas ke daerah steril dan daerah bersih hanya dapat melalui kamar ganti pakaian dimana pakaian kerja pabrik yang dikenakan diganti dengan pakaian pelindung khusus. Kamar ganti pakaian hendaklah dilengkapi dengan ruang penyangga udara, dialiri secara efektif dengan udara tersaring dengan tekanan positif yang lebih rendah dari padatekanan di daerah bersih dan di daerah steril. Kamar ganti pakaian hendaklah dirancang dan digunakan dengan tepat untuk

41

IlmuFarmasi.Com

6.8.10.12.

6.8.10.13.

6.8.10.14.

6.8.10.15.

membatasi pencemaran mikroba dan partikel terhadap pakaian pelindung dan memungkinkan pemisahan berbagai tahap penggantian pakaian serta pencucial anggotabadan. Ruangan ganti pakaian hanya digunakan untuk petugas dan tidak boleh dipakai untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan. Ruang antara atau ruang penyangga udara untuk lalu lintas bahan, peralatan dan barang lain ke dalam daerah bersih dan daerah steril diatur dengan tepat sehingga hanya satu pintu pada satu sisi saja yang dapat dibuka pada satu saat. Pintu sorong hendaklah dihindarkan karena gigi sorong sulit dibersihkan. Bila mekanisme membuka pintu seperti tersebut tidak mungkin, hendaklah ada prosedur atau sistem yang tepat yang dapat mencegah pintu luar dan pintu dalam dibuka serentak. Ban berjalan tidak boleh menembus dinding pembatas daerah steril. Ban ini berakhir pada dinding tersebut dan transportasi produk selanjutnya hanya lewat melalui permukaan statis. Perhatian khusus diperlukan untuk menghindarkan pencemaran daerah steril bilamana barang dilewatkan melalui ruang penyangga udara atau suatu ruang antara. Sistem mekanik atau elektronik untuk komunikasi lisan dari dan ke daerah steril hendaklah dirancang dan dipasang dengan tepat sehingga mudah dibersihkan dan didesinfeksi secara efektif. Daerah bersih dan daerah steril tidak boleh digunakan untuk melaksanakan pengujian sterilitas atau pengujian mikrobiologi lain.

6.8.11. Kebersihan dan Higiene 6.8.11.1. Daerah bersih, daerah steril dan daerah lain yang berkaita hendaklah sering dibersihkan dengan cermat sesuai program tertulis. Bila pembersihan dilakukan dengan menggunakan desinfektan hendaklah jenisnya ditukar secara bergilir untuk mencegah timbulny a mikroba yang resisten Desinfektan dan bahan deterjen yang digunakan hendak-

6.8.11.2.

42

IlmuFarmasi.Com

5.8.11.3.

lah dipantau terhadap pencemaran mikroba. Hasil pengenceran hendakJah ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan tidak boleh disimpan kecuali telah disterilkan. Wadah yang sudah sebagian kosong tidak boleh diisi kembali. Daerah bersih dan daerah steril hendaklah sering dipantau secara mikrobiologi dengan cara pemaparan cawan petri, cara apus pada permukaan benda, pengambilan contoh daii udara atau cara lai n y ang sesuai. Pemantauan hendak-iah dilaksanakan ketika proses produksi sedang ber-langsung. Catalan tentang hasil pemantauan hendaklah didokumentasikan dan tindakan perbaikan diiakukan segera setelah terdapat penyimpangan yang berarti.

6.8.12. Peralatan 6.8.12.1. Peralatan hendaklah dirancang dan dipasang dengan tepat sehingga mudah dibersihkan, didesinfeksi atau disterilkan sesuai kebutuhan. 6.8.12.2. Colokan listrik dan perlengkapan layanan hendaklah dirancang dan di tempatkan dengan tepat sehingga petugas yang melakukan perawatan dan perbaikan sejauh mungkin tidak perlu masuk ke daerah bersih atau daerah steril. 6.8.12.3. Alat pencatat hendaklah dikalibrasi dengan seksama pada saat pemasangan dan kemudian diperiksa setiap selang waktu tertentu. 6.8.12.4. Validasi terhadap hasil pemasangan, pemeliharaan berkala serta pemeriksaan terhadap kemampuan peralatan yang kritis seperti sterilisator, sistem saringan udara dan alat penyuling adalah sangat penting. Hasil validasi hendaklah didokumentasikan.
t

6.8..13. P e n g o l a h a n

6.8.13.1. Bahan awal tidak boleh mengandung mikroba atau pirogen dalam kadar yang berarti. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada bahan awal yang digunakan untuk sediaan parenteral yang bervolume besar. Spesifikasi bahan awal hendaklah mengandung persyaratan pemantauan kandungan mikroba, jika perlu disertai dengan batas tertentu.

43

IlmuFarmasi.Com

6.8.13.2.

Hendaklah dilakukan tindakan untuk mencegah pen cemaran produk oleh mikroba pada semua tahap peng olahan baik sebelum maupun sesudah sterilisasi. 6.8.13.3. Untuk mencegah penyebaran partikel dan mikroba secara berlebihan, kegiatan di daerah bersih dan daerah steril dibatasi sesedikit mungkin demikian pula dengan gerakan petugasnya. 6.8.13.4. Wadah dan bahan yang dapat melepaskan partikel atau seratjangan dibawake daerah bersih atau daerah steril. 6.8.13.5. Setelah pembersihan terakhir, wadah dan komponen lainnya hendaklah ditangani dengan tepat untuk mencegah pencemaran kembali. Pembilasan terakhir hendaklah dilakukan dengan air suling atau air dengan kualitas yang sesuai. 6.8.13.6. Jarak waktu antara pencucian dan sterilisasi peralatan wadah dan komponen lain hendaklah sesingkat mungkin 6.8.13.7. Jarak waktu antara sterilisasi peralatan, wadah dan komponen lain dengan waktu penggunaannya dalam proses aseptik hendaklah sesingkat mungkin. 6.8.13.8. Jarak waktu antara mulainyapembuatan larutan dan sterilisasi hendaklah sesingkat mungkin dengan bata waktu tertentu yang ditentukan. Volume larutan ruahan sebaiknya dibuat tidak lebih besar dari kapasitas pengisian sehari dan hendaklah disimpai ke dalam wadah akhir serta disterilkan pada hari yan) sama. Larutan ruahan sisa yang pengisian dan sterilisasiny tidak dapat diselesaikan pada hari yang sama hendaklai disimpan secara khusus. 6.8.13.9. Sumber air, peralatan pengolahan air dan air olahan hendaklah dipantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi dan mikroba dan jika perlu terhadap endotoksin pirogen. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan hendaklah didokumentasikan. 6.8.13.10. Instalasi pengolahan air hendaklah dirancang-bangun dikonstruksi dan dirawat dengan tepat untuk menjamin agar air yang dihasilkan memenuhi persyaratan kualitas yang ditentukan. Alat pengolah air tidak boleh dioperasi kan melebihi kapasitas yang dirancang. Pengolahan

44

IlmuFarmasi.Com

6.8.13.11.

6.8.13.12.

6.8.13.13.

6.8.13.14.

penyimpanan dan distribusi air hendaklah tepat sehingga pertumbuhan mikroba dapat dicegah. Untuk mencegah pertumbuhan bakteri yang mengakibatkan timbulnya zat pirogen, air suling yang akan digunakan untuk pengolahan tidak boleh dibiarkan lebih dari 24 jam kecuali dengan kondisi khusus misalnya disimpan pada suhu sekurang-kurangnya 70 C. Bilamana air dan larutan disimpan dalam wadah yang tertutup rapat, semua katup pengaman hendaklah dilindungi dengan saringan bakteri yang hidrofobik. Barang yang digunakan di daerah steril dan memerlukan sterilisasi hendaklah disterilkan dan dimasukkan melalui unit sterilisator dua pintu atau cara lain yang dapat memberikan hasil yang sama. Efektifitas prosedur aseptik hendaklah divalidasi bila suatu proses aseptikbaru diperkenalkan dan dilanjutkan secara berkala. Validasi juga dilakukan bila ada perubahan yang berarti dalam proses atau peralatan, atau bilamana para petugas sedang dilatih.

6.8.14. S t e r i l i s a s i 6.8.14.1. Sterilisasi dapat dilakukan dengan sterilisasi cara panas (dengan cara pemanasan basah dan pemanasan kering) dengan gas etilen oksida, dengan penyaringan yang dilanjutkan dengan pengisian secara aseptik ke dalam wadah akhir yang steril, atau dengan cara radiasi pengionan. Tiap cara sterilisasi mempunyai keterbatasan dan digunakan untukpenerapan tertentu. Sterilisasi cara panas merupakan pilihan utama. 6.8.14.2. Bilamana indikator biologi digunakan, perlu dilakukan pengamanan yang ketat untuk jnencegah pencemaran mikroba dari indikator tersebut. 5 S. 14.3. Diperlukan cara yang jelas untuk membedakan produk yang telah dan belum disterilkan. Semua keranjang, baki dan wadah untuk produk atau komponen lain hendaklah diberi label yang jelas yang mencantumkan nama, nomor bets dan tanda apakah sudah disterilkan atau belum.

45

IlmuFarmasi.Com

6.8.15. Sterilisasi Cara Panas 6.8.15.1. Semua siklus sterilisasi cara panas hendaklah dicatat pada suatu grafik suhu-waktu atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan suhu-waktu hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Indikator kimia dan biologi dapat digunakan sebagai tambahan tetapi tidak menggantikan peran pengawasan fisik. 6.8.15.2. Pada periode pendinginan setelah mencapai fase suhu tertinggi hendaklah dicegah kemungkinan kontaminasi terhadap muatan yang sudah steril oleh udara tidak steril yang masuk ke otoklaf pada saat pendinginan tersebut berlangsung. 6.8.16. Sterilisasi Panas Basah 6.8.16.1. Cara ini cocok untuk larutan air dan bahan yang dapat dibasahi air. Bahan jenis lain hendaklah disterilkan dengan cara lain. 6.8.16.2. Sterilisasi panas basah dicapai dengan menggunakan uap airjenuh yang bertekanan dalam rongga sterilisasi yang sesuai. Dalam kondisidemikian. terdapat hubungan yang pasti antara suhu dan tekanan uap air. tetapi tekanan digunakan hanya untuk mencapai suhu yang dikehendaki dan tidak berperan dalam sterilisasi. Waktu, suhu dan tekanan digunakan untuk mengawasi dan memantau proses. 6.8.16.3. Barang yang akan disterilkan. selain dari produk berair dalam wadah tertutup rapat. hendaklah dibungkus dalam suatu bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap air. dan yang dalam keadaan normal tidak akan mengakibatkan pencemaran balik oleh mikroba setelah sterilisasi. , 6.8.16.4. Hendaklah diperhatikan agar uap air yang digunakan pada sterilisasi mempunyai mutu yang tepat dan tidak mengandung bahan tambahan dalam kadar yang dapat mencemari produk atau peralatan. 6.8.17. Sterilisasi Panas Kering 6.8.17.1. Pemanasan kering cocok untuk sterilisasi peralatan, larutan bukan air dan bahan lain yang tahan terhadap suhu sterilisasi yang dikehendaki.

46

IlmuFarmasi.Com

6.8.17.2. Pemanasan hendaklah dilakukan di dalam suatu lemari sterilisasi atau peralatan lain yang dapat mencapai kondisi sterilisasi pada seluruh muatan. Sistem penyalur udara dan penghisap udara pada lemari sterilisasi hendaklah dilengkapi saringan yang tepat. 6.8.18. Sterilisasi Cara Saring 6.8.18.1. Cara sterilisasi dengan penyaringan sebaiknya tidak dipakai bila sterilisasi carapanas masih memungkinkan. 6.8.18.2. Larutan atau cairan dapat disterilkan dengan penyaringan dengan ukuran nominal pori 0,22 mikron atau yang sama kemampuannya menahan mikroba. Hasil saringan ditampung di dalam wadah yang sudah disterilkan. 6.8.18.3. Keutuhan perangkat saringan hendaklah diperiksa dengan metode yang tepat misalnya uji tekanan titik-gelembung atau uji tekanan aliran-maju yang dilakukan segera sebelum dan sesudah pemakaian saringan. Hasil pemeriksaan dicatat pada catatan bets. 6.8.18.4. Saringan tidakboleh menimbulkan akibat yang merugikan pada larutan, misalnya menyerap bahan berkhasiat dari larutan atau melepas zat ke dalam larutan. 6.8.18.5. Karena sterilisasi cara saring mengandung risiko yang lebih besar dibandingkan cara sterilisasi lain dianjurkan melakukan penyaringan ulang melalui saringan bakteri steril segera sebelum pengisian. 6.8.18.6. Masa pakai saringan steril hendaklah dibatasi untuk memastikan tidak terjadinya pertumbuhan mikroba di dalam saringan tersebut. 6.8.19. Sterilisasi dengan Gas Etilen Oksida 6.8.19.1. Efektifitas gas etilen oksida sebagai bahan sterilisasi tergantung pada konsentrasi, suhu, kelembaban, lamanya persentuhan dengan bahan dan tingkat kontaminasi mikroba. Bilamana dimungkinkan hendaklah digunakan cara sterilisasi lain sebagai pilihan daripada sterilisasi dengan gas etilen oksida. 6.8.19.2. Seluruh siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologi yang tepat yang ditempatkan pada seluruh muatan Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets.

47

IlmuFarmasi.Com

6.8.19.3. Setelah sterilisasi selesai bahan hendaklah diletakkan dalam ruangan yang berventilasi baik untuk menghilangkan sisa etilen oksida serta produk hasil reaksinya. Hendaklah diambil langkah untuk mencegah pencemaran balik bahan yang sudah steril. Hendaklah dibuat catatan pemeriksaan bahwa semua indikator biologi telah disingkirkan dari produk. 6.8.19.4. Selama siklus sterilisasi hendaklah dicatat waktu untuk menyelesaikan satu siklus, tekanan, suhu, konsentrasi gas dan kelembaban dalam rongga sterilisasi. 6.8.19.5. Tekanan, suhu dan kelembaban nisbi selama satu siklus hendaklah diawasi dan dicatat dalam suatu grafik atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan ini merupakan bagian dari catatan bets. 6.8.20. Sterilisasi Cara Radiasi 6.8.20.1. Sterilisasi dengan cara radiasi dipakai terutama untuk mensterilkan bahan dan produk yang peka terhadap panas. Cara ini hanya dipakai bila telah terbukti bahwa tidak ada efek yang merugikan produk. 6.8.20.2. Radiasi yang digunakan dapat berupa sinar gamma dari radio isotop (misalnya Cobalt-60) atau elektron berenergi tinggi yang berasal dari suatu akselerator elektron. 6.8.20.3. Radiasi dapat dilakukan oleh pabrik pembuat produk atau oleh seorang petugas di perusahaan penerima kontrak yang memiliki fasilitas radiasi. Dalam hal ini kedua belah pihak harus memiliki otorisasi yang diperlukan untuk pekerjaan tersebut. 6.8.20.4. Pabrik pembuat produk bertanggungjawab atas kualitas produk termasuk pencapaian tujuan dari produk yang diradiasikan. , 6.8.20.5. Selama sterilisasi dosis radiasi hendaklahrdipantau. Untuk tujuan ini hendaklah ada prosedur pengukuran dosis yang menentukan jumlah atau ukuran dosis yang diterimaoleh produk. Indikator biologi hendaklah dipakai hanya sebagai tambahan. Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets. 6.8.20.6. Hendaklah diberikan penandaan yang jelas untuk membedakan bahan yang sudah dan yang belum diradiasi.

48

IlmuFarmasi.Com

Rancang bangun sarana radiasi dan penggunaan pelat peka radiasi dapat membantu memberikan kepastian hal ini. 6.8.20.7. Jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan dikirim keluar hendaklah direkonsiliasi satu dengan yang lain dan didokumentasikan. Setiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dan dituntaskan. 6.8.20.8. Rentang dosis sterilisasi yang diperoleh setiap wadah dalam satu bets atau satu pengiriman hendaklah dinyatakan secara tertulis oleh petugas radiasi. Dosis minimum sterilisasi yang biasa adalah 2,5 megarad. 6.8.20.9. Catatan proses dan pengawasan masing-masing bets yang diradiasi hendaklah diteliti dan ditanda-tangani oleh petugas yang ditunjuk dan kemudian disimpan. Metode dan tempat penyimpanan catatan hendaklah disetujui bersama oleh pihak perusahaan radiasi dan pabrik pembuat produk yang diradiasi. 6.8.20.10. Pabrik pembuat produk bertanggung jawab atas pemantauan mikrobiologi. Kegiatan ini mencakup pemantauan lingkungan dimana produk dibuat dan pemantauan produk segera sebelum diradiasi sesuai yang ditetapkan dalam registrasi produk. 6.8.21. A i r 6.8.21.1. Air yang digunakan untuk membuat produk steril termasuk sistem penyimpanan dan penyalurannya hendaklah diawasi sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan untuk setiap kegiatan. 6.8.21.2. Air untuk injeksi dibuat dengan caradistilasi atau cara lain yang sesuai. 6.8.21.3. Air untuk injeksi disimpan dan disirkulasi terus menerus pada suhu sekurang-kurangnya 70 C. Air yang tidak disirkulasi hanya boleh digunakan dalamwaktu tidak lebih dari 24 jam. 6.8.21.4. Air untuk injeksi yang dipakai dalam formulasi dianggap dan diperlakukan sebagai bahan awal. 6.8.21.5. Alat pencatat hendaklah digunakan untuk memantau suhu penyimpanan. 6.8.21.6. Air untuk injeksi disimpan dalam wadah yang bersih, steril, tidak reaktif, non-absortif, non-aditif dan dilindungi dari kontaminasi.

49

IlmuFarmasi.Com

6.8.22. Penyelesaian Produk Steril 6.8.22.1. Bila menggunakan deterjen atau bahan sejenis dalam pembilasan awal dari wadah, hendaklah adaprosedur yang memastikan tidak ada sisa yang tertinggal dalam wadah. Pembilasan akhir hendaklah menggunakan air suling atau air dengan kualitas yang sesuai. 6.8.22.2. Petugas tidak dibenarkan memegang wadah dengan tangan! telanjang. Wadah akhir yang telah dicuci, dikeringkan dani disterilkan hendaklah dipakai dalam batas waktu yang ditentukan. 6.8.22.3. Wadah akhir produk steril hendaklah ditutup kedap dengan cara yang tepat. Ampul hendaklah ditutup dengan menggunakan tehnik menarik ujungnya daripada menutup ujungnya. 6.8.22.4. Kesempumaan penutupan wadah akhir hendaklah diperiksa dengan prosedur yang sesuai. 6.8.22.5. Wadah yang telah diisi dengan larutan injeksi hendaklah diperiksa satu persatu terhadap partikel yang terlihat. Bila pemeriksaan ini dilakukan dengan mata, hendaklah dilaksanakan dengan penerangan dan latar belakang yang tepat. Petugas pemeriksa hendaklah diberi selang waktu istirahat yang cukup selama kegiatan pemeriksaan dan mendapat pemeriksaan mata secara teratur. 6.8.22.6. Bila pemeriksaan dilakukan secara elektronik atau fotoelektrik, maka efektifitas alat tersebut hendaklah divalidasi dan kepekaannya dipantau. 6.8.23. Indikator Biologi dan Kimia 6.8.23.1. Indikator biologi dan kimia yang dipakai tersendiri tidak dapat dijadikan sebagai bukti bahwa sterilisasi telah berlangsung efektif dan hanya dapat menunjukkan bahwa sterilisasi telah gagal. 6.8.23.2. Pemantauan menggunakan indikator biologi kurang dapat diandalkan dibandingkan dengan pemantauan cara fisik kecuali pada sterilisasi dengan gas etilen oksida. 6.8.23.3. Tindakan pengamanan yang ketat hendaklah dilakukan dalam menangani indikator biologi, untuk mencegah pencemaran oleh indikator tersebut ke dalam daerah yang

50

IlmuFarmasi.Com

tadinya telah bersih secara mikrobiologi. Indikator biologi harus disimpan menurut spesifikasi produsennya. 6.8.23.4. Indikator kimia untuk sterilisasi panas, gas etilen oksida dan sterilisasi cara radiasi biasanya tersedia dalam bentuk pita, lembar perekat, kartu titik warna, tabung kecil, sachet atau dosimeter plastik. Indikator ini akan berubah wama sebagai akibat dan reaksi kimia yang terjadi karena proses sterilisasi. Perubahan wama ini mungkin terjadi sebelurn waktu sterilisasi diselesaikan. Oleh karena itu indikator tersebut tidak cukup memadai sebagai bukti sterilisasi, kecuali dosimeter plastik yang digunakan pada proses sterilisasi cara radiasi. 6.9.Pengemasan 6.9.1. Kegiatan pengemasan berfungsi membagi-bagi dan mengemas produk ruahan menjadi obat jadi. Proses pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengawasan ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan kualitas barang yang sudah dikemas. 6.9.2. Untuk kegiatan pengemasan hendaklah adaprosedur tertulis yang menguraikan penerimaan serta identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan bahan pengemas (tercetak ataupun tidak tercetak) yang akan dipakai adalah benar, pengawasan dalam proses selama pengemasan, rekonsiliasi terhadap produk ruahan dan bahan pengemas tercetak, dan pemeriksaan akhir terhadap hasil pengemasan. Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan pengemasan bets. 6.9.3. Sebelum kegiatan pengemasan dimulai hendaklah dilakukan pemeriksaan untuk memastikan bahwa peralatan dan ruang kerja dalam keadaan bersih dan bebas dari produk dan sisa produk lain atau dokumen yang tidak diperlukan untuk kegiatan yang dilakukan. 6.9.4. Setiap penyerahan produk ruahan dan bahan pengemas hendaklah diperiksa dan diteliti terhadap kesesuaian dengan Prosedur Pengemasan Induk atau perintah pengemasan khusus. 6.9.5. Pra-penandaan pada Bahan Pengemas 6.9.5.1. Label, karton dan komponen lain yang memerlukan prapenandaan dengan nomor bets atau lot, tanggal daluwarsa

51

IlmuFarmasi.Com

dan informasi lain yang sesuai dengan perintah pengemasan hendaklah diawasi secara ketat pada setiap tahap proses sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari oba jadi atau dimusnahkan. 6.9.5.2. Bahan pengemas yang sudah ditentukan untuk prapenandaan hendaklah disimpan dalam wadah tertutup rapat dan ditempatkan di daerah yang terpisah dan terjamin keamanannya. 6.9.5.3. Pra-penandaan pada bahan pengemas hendaklah dilaksanakan di suatu daerah yang terpisah dari kegiatan pengemasan lain. 6.9.5.4. Seluruh bahan pengemas yang telah diberi pra-penandaan hendaklah diperiksa sebelum dipindahkan ke daerah pengemasan. 6.9.6. Kesiapan Jalur Pengemasan Segera sebelum menempatkan bahan pengemas pada jalur pengemasan hendaklah diadakan pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan yang bersangkutan oleh petugas yang ditunjuk, sesuai dengan prosedur tertulis yang ditentukan untuk: 6.9.6.1. memastikan bahwa semua bahan dan produk terkemas yang berasal dari kegiatan pengemasan sebelumnya telah benarbenar disingkirkan dari jalur pengemasan itu dan daerah sekitarnya; 6.9.6.2. meneliti kebersihan jalur dan daerah sekitarnya; dan 6.9.6.3. memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai. 6.9.7. Pengawasan Selama Proses 6.9.7.1. Prosedur tertulis untuk pengawasan dalam proses hendaklah dipatuhi. Prosedur ini hendaklah menjelaskan titik-titik pengambilan contoh, frekuensi pengambilan contoh, jumlah contoh yang diambil untiik pemeriksaan. spesifikasi yang harus diperiksa dan batas yang masih dapat diterima untuk setiap spesifikasi. 6.9.7.2. Pengawasan selama proses hendaklah meliputi juga prosedur umum sebagai berikut: (a) volume atau jumlah unit dosis yang diisi dari produk yang dikemas hendaklah diperiksa pada saat pengemasan dimulai dan

52

IlmuFarmasi.Com

(b) produk yang telah dikemas hendaklah diperiksa seSama proses pengemasan berlangsung dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi yang tertulis dalam Prosedur Pengemasan Induk. Demikian halnya dengan seluruh komponen yang digunakan untuk pengemasan. 6.9.7.3. Hasil pengujian dan pemeriksaan selamaprosestersebut hendaklah dicatat. Catatan ini merupakan bagian dari catatan pengemasan bets. 6.9.8. Pelaksanaan Pengemasan 6.9.8.1. Terjadinya kesalahan dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut: (a) pemakaian label gulungan; (b) pemberian kode bets langsung pada jalur pemasangan label; (c) penggunaan alat pembaca kode dan penghitung label elektronik; (d) label dan barang cetak lain dirancang sedemikian rupa sehingga memiliki tanda yang berbeda jelas terhadap produk yang berlainan; dan (e) disamping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, hendaklah dilakukan pula pemerik saan secara terpisah oleh bagian pengawasan mutu selama dan setelah selesai pengemasan. 6.9.8.2. Produk yang bentuk atau rupanya sama atau hampir sama, tidak boleh dikemas pada jalur berdampingan, kecuali ada pemisahan secara fisik. 6.9.8.3. Pada setiap jalur pengemasan, nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah dapat terlihat dengan jelas. 6.9.8.4. Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, obat yang baru dikemas sebagian atau sub-bets hendaklah diberi label atau ditandai untuk menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut. 6.9.8.5. Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke bagian pengemasan dalam keadaan bersih. 6.9.8.6. Semua petugas bagian pengemasan hendaklah dilatih supay a menghayati pentingnya pengawasan dalam proses dan

53

IlmuFarmasi.Com

6.9.8.7.

6.9.8.8.

6.9.8.9.

6.9.8.10.

6.9.8.11.

6.9.8.12.

melaporkan terjadinya tiap penyimpangan yang mungkin terlihat sewaktu mereka menjalankan tugas masing-masing. Dalam waktu tertentu selama hari kerja dan setiap saat terjadi tumpahan bahan, daerah pengemasan hendaklah dibersihkan. Petugas kebersihan hendaklah dilatih untuk menghindari tindakan yang dapat menyebabkan terjadinya campur-baur atau pencemaran silang. Setiap bahan pengemas-cetak yang ditemukan pada waktu pembersihan hendakJah diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya menempatkan bahan itu dalam wadah tertentu untuk keperluan rekonsiliasi dan memusnahkan setelah proses pengemasan berakhir. Produk yang telah selesai atau yang hampir selesai dikemas yang ditemukan berada di luar jalur pengemasan, hendaklah diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut setelah diperiksa oleh supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya ke dalam proses pengemasan yang sedang berjalan. Kalau identitasnya berlainan maka barang tersebut hendaklah dimusnahkan dan jumlahnya dicatat. Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhirtetapi belum diberi label hendaklah dipisahkan dan diberi tanda untuk menjagajangan tercampur dengan produk lain. Peralatan untuk pengemasan yang bagian-bagiannya tidak bersentuhan langsung dengan produk ruahan namun dapat menjadi tempat menumpuknya debu, serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat mengotori produk yang sedang dikemas "atau menjadi sumber pencemaran atau yang da-pat menyebabkan terjadinya pencampur-bauran hendaklah dibersihkan secara cermat. Hendaklah dilakukan tindakan untuk menghindarkan penyebaran debu selama proses pengemasan produk kering. Daerah pengemasan terpisah diperlukan untuk beberapa produk tertentu misalnya obat berdosis rendah yang mempunyai risiko tinggi, produk yang beracun dan bahan yang dapat menimbulkan kepekaan.

54

IlmuFarmasi.Com

6.9.8.13.

6.9.8.14.

6.9.8.15.

6.9.8.16.

Udara bertekanan tidak boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di daerah pengemasan karena dapat menimbulkan pencemaran silang. Penggunaan sikat sebagai alat pembersih hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan pencemaran dari bulu sikat atau partikel yang menempel pada sikat. Petugas yang memerlukan obat untukpenyakitnyayang tidak membahayakan produk atau orang lain sekitarnya, hendaklah diijinkan meninggalkan daerah pengemasan untuk memakan obatnya, namun dalam keadaan bagaimanapun obatnya tidak boleh dibawa ke daerah pengemasan. Petugas hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau produk ke dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan tangan atau dalam wadah tertutup yang diberi tandajel as. Bahan yang diperlukan dalam pengemasan seperti pelincir, perekat, tinta, cairan pembersih hendaklah ditempatkan dalam wadah yang berbeda dengan wadah produk dan diberi tanda yang menyebutkan isinya jelas.

6.9.9. Penyelesaian Proses Pengemasan 6.9.9.1. Pada penyelesaian proses pengemasan, produk yang dikemas akhir hendaklah diperiksa dengan teliti untuk memastikan bahwa kemasan obat tersebut sesuai dengan persyaratan dalam Prosedur Pengemasan Induk. 6.9.9.2. Hanya obat jadi yang berasal dari satu bets pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan yang ada di dalam hendaklah dituliskai\pada karton tersebut. 6.9.9.3. Setelah proses rekonsiljasi pengemasan diselesaikan, kelebihan bahan pengemas dan produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut hendaklah diberi tanda yangjelas. 6.9.9.4. Supervisor hendaklah mengawasi perhitungan dan pemusnahan bahan pengemas dan produk ruahan yang tidak

55

IlmuFarmasi.Com

dapat dikembalikan lagi ke gudang. Semua sisa bahan pengemas yang tidak terpakai dan sudah diberi tanda hendaklah dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dicatat pada catatan pengemasan bets. 6.9.9.5. Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat pemakaian bersih untuk semua bahan pengemas dan produk ruahan. 6.9.9.6. Setiap penyimpangan hasil pengemasan yang tidak dapat dijelaskan atau kegagalan untuk memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teliti dengan mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin terpengaruh juga. 6.9.9.7. Setelah rekonsiliasi cocok, obat jadi tersebut hendaklah dikarantina sambil menunggu pelulusan dari bagian pengawasan mutu. 6.10. Bahan atau Produk Pulihan 6.10.1. Bahan atau produk dapat diolah ulang atau dipulihkan asalkan bahan atau produk tersebut layak untuk diolah ulang melalui prosedur tertentu yang disahkan, serta hasilnya masih memenuhi persyaratan spesifikasi yang ditentukan dan tidak terjadi perubahan yang berarti terhadap mutunya. Dokumentasi hendaklah secara tepat mencatat prosedur pengolahan ulang yang telah dilakukan. 6.10.2. Sisa Produk 6.10.2.1. Sisa produk yang tidak layak untuk diolah ulang atau bahan pulihan yang tidak memenuhi spesifikasi, mutu, kemanjuran atau keamanan tidak boleh ditambahkan ke dalam bets berikutnya. 6.10.2.2. Prosedur penanganan sisa produk dan bahan atau produk yang akan diolah ulang atau dipulihkan dan carapenambahannya ke dalam bets berikutnya hendaklah disahkan secara khusus dan didokumentasikan. * 6.10.2.3. Hendaklah ada pembatasan yang disetujui oleh bagian pengawasan mutu terhadap jumlah sisa produk atau bahan atau produk pulihan yang dapat ditambahkan ke dalam bets berikutnya. 6.10.2.4. Bets yang mengandung sisa produk atau bahan atau produk pulihan hanyaboleh diluluskan setelah semua bets asal sisa produk atau bahan atau produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

56

IlmuFarmasi.Com

6.10.3. Pengolahan Ulang 6.10.3.1. Prosedur pengolahan ulang hendaklah secara khusus disahkan dan didokumentasikan, setelah dilakukan penilaian yang memberi kesimpulan bahwa risiko pengolahan ulang dapat diabaikan. 6.10.3.2. Hendaklah dipertimbangkan perlunya penguj i an tambahan terhadap semua obat jadi yang mengandung bahan atau produk pulihan atau sisa produk. 6.10.3.3. Pengolahan ulang tidakboleh dilakukan tanpapersetujuan bagian pengawasan mutu. 6.11. Obat Kembalian 6.11.1. Obat jadi yang dikembalikan dari gudang pabrik, misal karena label atau kemasan luar kotor atau rusak, dapat diberi label kembali atau diolah ulang ke bets berikut asalkan tidak ada resiko terhadap mutu produk dan pengerjaan pengolahan ulang hendaklah disahkan dan didokumentasikan secara khusus. Bila obat jadi tersebut diberi label kembali maka pengerjaannya perlu lebih hati-hati untuk meng-hindarkan campur-baur dengan produk lain atau terjadinya kesalahan pemberian label. 6.11.2. Obat jadi yang dikembalikan dari peredaran dan sudah lepas dari pengawasan pabrik pembuat dapat dipertimbangkan untuk dijual kembali, diberi label kembali atau diolah ulang ke bets berikut hanya setelah dievaluasi secara kritis oleh petugas berwenang di bagian pengawasan mutu. Evaluasi tersebut meliputi sifat produk, kondisi penyimpanan khusus yang ditetapkan, kondisi produk dan riwayat serta lamanya produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk ini tidak boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan kembali atau diolah ulang. 6.12. Karantina Obat Jadi dan Penyerahan ke Guclung Obat J,adi 6.12.1. Karantina obat jadi merupakan titik akhir pengawasan sebelum obat jadi diserahkan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum obat jadi dipindahkan ke gudang, pengawasan ketat hendaklah dilaksanakan untuk memastikan bahwa produk dan catatan menyeluruh tentang bets yang bersangkutan memenuhi persyaratan yang ditetapkan. 6.12.2. Prosedur tertulis hendaklah mencantumkan cara penyerahan obat jadi ke daerah karantina, cara penyimpanan sambil menunggu pelulusan,

57

IlmuFarmasi.Com

6.12.3.

6.12.4.

6.12.5.

6.12.6.

6.12.7.

6.12.8.

6.12.9.

persyaratan yang harus dipenuhi untuk mendapatkan pelulusan dan cara pemindahan selanjutnya ke gudang obat jadi. Sambil menunggu pelulusan oleh bagian pengawasan mutu, seluruh bets atau lot yang sudah terkemas hendaklah ditahan dalam status karantina. Tidak boleh ada obat yang diambil dari suatu bets, selama obat jadi itu masih berada di daerah karantina, kecuali sebagai contoh untuk bagian pengawasan mutu. Daerah karantina merupakan daerah terbatas hanya bagi petugas yang benar-benar dibutuhkan bekerja atau yang diberi wewenang untuk masuk ke daerah tersebut. Setiap obat jadi yang membutuhkan syarat penyimpanan khusus. hendaklah diberi label yang jelas yang menyatakan syarat penyimpanan yang diharuskan, dan obat tersebut hendaklah disimpan di tempat penyimpanan yang cocok di daerah karantina dengan kondisi tertentu. Pelulusan obat jadi oleh bagian pengawasan mutu harus didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari hal berikut: 6.12.7.1. Produkjadi memenuhi persyaratan pengawasan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan. 6.12.7.2. Bagian pengawasan mutu menyimpan obat jadi dalam kemasan yang dipasarkan dan jumlah yang cukup sebagai contoh pertinggal yang akan digunakan untuk pengujian di masa mendatang. 6.12.7.3. Kemasan akhir atau penandaan memenuhi persyaratan. sesuai hasil pemeriksaan bagian pengawasan mutu. 6.12.7.4. Rekonsiliasi bahan pengemas cetakcocok. 6.12.7.5. Obat jadi yang diterima di dalam daerah karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen pemindahan barang. Setelah bagian pengawasan mutu meluluskan suatu bets atau lot, obat jadi tersebut hendaklah dipindahkan dari daerah karantina ke tempat gudang obat jadi. Sewaktu menerima obat jadi tersebut, petugas gudang hendaklah mencatat pemasukan bets yang bersangkutan ke dalam kartu persediaan obat.

6.13. Pengawasan Distribusi Obat Jadi 6.13.1. Sistem distribusi hendaklah dirancang dengan tepat sehingga menjamin bahwa obat jadi yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu.

58

IlmuFarmasi.Com

6.13.2. Sistem tersebut mencakup pula carapencatatan yang tepat sehingga distribusi tiap bets dapat segera diketahui untuk mempermudah penyelidikan dan penarikan kembalijikadiperlukan. 6.13.3. Prosedur tertulis mengenai distribusi obat hendaklah dibuat dan dipatuhi. 6.13.4. Penyimpangan terhadap prinsip pertama masuk pertama keluar hanya diperbolehkan untuk jangka waktu pendek dan hany a atas persetujuan pimpinan yang bertanggungjawab. 6.14. Penyimpanan Bahan Awal, Produk Antara, Produk Ruahan dan Obat Jadi 6.14.1. Semua bahan hendaklah disimpan secara rapih dan teratur untuk mencegah risiko tercampur-baur atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan. 6.14.1.1. Semua bahan hendaklah disimpan pada jarak yang cukup terhadap bahan lain maupun terhadap dinding dan tidak diletakkan di lantai. 6.14.1.2. Bahan hendaklah disimpan dalamkondisi lingkungan yang sesuai. Setiap kondisi penyimpanan khusus yang dibutuhkan hendaklah disediakan. 6.14.1.3. Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan bagi bahan yang dikemas dalam wadah kedap (misalnya drum logam) yang mutunya tidak terpengaruh oleh suhu, kelembaban dan faktor lainnya. 6.14.1.4. Kegiatan pergudangan hendaklah terpisah darikegiatan lainnya. 6.14.1.5. Semua penyerahan ke tempat penyimpanan, termasuk barang kembalian hendaklah dicatat dengan baik. 6.14.1.6. Setiap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi yang disimpan hendaklah mempunyai kartu persediaan obat. Kartu tersebut hendakfah senantiasa direkonsiliasi dan jika terdapat penyimpangan hendaklah dicatat disertai penjelasan.

6.14.2. Penyimpanan Bahan Baku dan Bahan Pengemas

6.14.2.1. Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diserahkan ke gudang penyimpanan hendaklah diperiksa identitas, kondisi wadah dan tanda pelulusan dari bagian pengawasan mutu.

59

IlmuFarmasi.Com

6.14.2.2. Bila identitas atau kondisi wadah suatu bahan baku atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai dengan identitas atau persyaratan kondisi hendaklah wadah tersebut dikirim ke daerah karantina untuk selanjutnya diperiksa oleh bagian pengawasan mutu. 6.14.2.3. Bahan baku dan bahan pengemas yang ditolak tidak boleh disimpan bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan, tetapi disimpan dalam daerah khusus yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak. 6.14.2.4. Bahan pengemas-cetak hendaklah disimpan di daerah penyimpanan tertentu dan dikeluarkan dengan pengawasan yang ketat. 6.14.2.5. Persediaan tertua dan yang mendekati tanggal daluwarsa dari bahan baku dan bahan pengemas yang telah diluluskan hendaklah dipergunakan lebih dahulu. 6.14.2.6. Bahan baku dan bahan pengemas hendaklah di uji ulang mengenai identitas, kekuatan, mutu dan kemurniannyabila perlu, misalnya setelah disimpan lama atau setelah kena udara, panas atau pengaruh lain yang merugikan mutunya. 6.14.3. Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan dan Obat Jadi 6.14.3.1. Produk antara, produk ruahan dan obat jadi hendaklah dikarantina sambil menunggu hasil pemeriksaan dan keputusan dari bagian pengawasan mutu. 6.14.3.2. Setiap penyerahan hendaklah diperiksa untuk memastikan bahwa bahan yang diserahkan sesuai dengan dokumen penyerahan. 6.14.3.3. Setiap wadah produk antara, produk ruahan dan obat jadi yang diserahkan ke daerah penyimpanan hendaklah diperiksa mengenai identitas serta kondisi wadahnya. 6.14.3.4. Bila identitas atau kondisi wadah suatu produk antara, produk ruahan dan obat jadi diragukan atau tidak sesuai dengan identitas atau persyaratan kondisi, hendaklah wadah tersebut dikarantina untuk selanjutnya diperiksa oleh bagian pengawasan mutu. 6.15. Pembuatan Obat Berdasarkan Kontrak 6.15.1. Pembuatan obat berdasarkan kontrak berarti pembuatan sebagian atau keseluruhan dari suatu obat oleh satu atau lebih pabrik pembuat

60

IlmuFarmasi.Com

(disebut Penerima Kontrak) untuk kepentingan pihak lain (disebut Pemberi Kontrak). 6.15.2. Pemberi Kontrak hendaklah memastikan bahwa Penerima Kontrak telah memiliki izin operasional dan sertifikat CPOB yang sesuai dengan bentuk sediaan obat yang akan dikontrakkan. 6.15.3 Hendaklah dibuat suatu perjanjian kontrak yang mencakup seluruh aspek produksi dan pengaturan teknis terkait. 6.15.4. Semua aspek yang berhubungan dengan kontrak pembuatan obat termasuk usulan perubahan teknis atau pengaturan lain hendaklah sesuai dengan registrasi obat jadi yang bersangkutan. 6.15.5.Pemberi Kontrak bertanggungjawab mengevaluasi kemampuan Penerima Kontrak untuk melaksanakan dengan baik pekerjaan yang diberikan serta memastikan bahwa prinsip dan pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) diikuti secara cermat. 6.15.6. Pemberi Kontrak hendaklah memberikan kepada Penerima Kontrak seluruh informasi yang diperlukan untuk melaksanakan pekerjaan kontrak dengan tepat sesuai registrasi obat jadi dan peraturan lain yang berlaku. Pemberi Kontrak hendaklah memastikan bahwa Penerima Kontrak telah sepenuhny a mengetahui masalah yang berkaitan dengan pembuatan produk ataupun pekerjaan yang mungkin menimbulkan bahaya terhadap bangunan dan fasilitas, peralatan, personalia, dan bahan atau produk lain. 6.15.7. Pemberi Kontrak hendaklah memastikan bahwa semua produk antara, produk ruahan dan obat jadi yang dikirimkan Penerima Kontrak telah memenuhi spesifikasi dan sudah diluluskan oleh manajerpengawasan mutu. 6.15.8. Penerima Kontrak hendaklah memastikan bahwa semua produk atau bahan yang dikirimkan Pemberi Kontrak sesuai dengan tujuan penggunaannya. 6.15.9. Penerima Kontrak tidak boleh mengal ihkan pekerj aan kontrak apapun yang tercantum dalam persetujuan kontrak kepada pihak lain. 6.15.10. Penerima Kontrak tidak boleh melakukan kegiatan apapun yang dapat mempengaruhi mutu produk yang dibuat untuk Pemberi Kontrak. 6.15.11. Perjanjian kontrak antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak hendaklah merinci tanggungjawab masing-masing pihak yang berkaitan dengan produksi dan pengawasan mutu. Aspek teknis dari kontrak hendaklah disusun oleh orang yang kompeten dan

61

IlmuFarmasi.Com

6.15.12.

6.15.13.

6.15.14.

6.15.15.

mempunyai pengetahuan yang memadai tentang teknologi farmasi dan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Semua aspek dalam kontrak mengenai pembuatan obat hendaklah sesuai registrasi obat jadi dan disetujui kedua belah pihak. Kontrak hendaklah merinci cara pelulusan suatu bets untuk diedarkan setelah dipastikan bahwabets tersebut dibuat sesuai Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dan memenuhi persyaratan yang ditetapkan dalam registrasi obat jadi. Kontrak hendaklah merinci pihak yang bertanggung jawab dalam pembelian bahan, pengujian bahan dan pelulusannya, pelaksana produksi dan pengawasan mutu termasuk pengawasan dalam proses, serta pengambilan contoh dan pengujian. Catatan pembuatan, analisis, contoh pertinggal serta distribusi obat hendaklah disimpan langsung oleh Pemberi Kontrak atau tersedia setiap saat diperlukan oleh Pemberi Kontrak. Catatan apapun yang berhubungan dengan penilaian mutu produk hendaklah dapat langsung diperoleh Pemberi Kontrak bila terjadi keluhan atau kecurigaan adanya kerusakan/cacat terhadap suatu obat. Disamping itu. kontrak hendaklah merinci pihak yang bertanggung jawab dalam penanganan produk cacat dan penarikan kembali obat jadi. Kontrak hendaklah memuat pasal yang mengizinkan Pemberi Kontrak memeriksa fasilitas pembuatan obat di Penerima Kontrak.

62

IlmuFarmasi.Com

7.

PENGAWASAN MUTU

Pengawasan mutu adalah bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik untuk memastikan tiap obat yang dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaannya. Keterlibatan dan rasa tanggung jawab semua unsur yang berkepentingan dalam seluruh rangkaian pembuatan adalah mutlak untuk mencapai sasaran mutu yang ditetapkan mulai dari saat obat dibuat sampai distribusi obat jadi. Untuk keperluan tersebut harus ada suatu bagian Pengawasan mutu yang berdiri sendiri. 7.1. Ketentuan Umum 7.1.1. Sistem pengawasan mutu hendaklah dirancang dengan tepat untuk menjamin bahwa tiap obat mengandung bahan yang benar dengan mutu dan jumlah yang telah ditetapkan dan dibuat pada kondisi yang tepat dan mengikuti prosedur standar sehingga obat tersebut senantiasa memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan untuk identitas, kadar, kemurnian, mutu dan keamanannya. Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisis yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan contoh, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi. Pengawasan mutu meliputi juga program uji stabilitas, pemantauan lingkungan kerja, uji validasi, pengkajian dokumentasi bets, program penyimpanan contoh dan penyusunan serta penyimpanan spesifikasi yang berlaku dari tiap bahan dan produk termasuk metode pengujiannya.

7.1.2.

7 . 1 .3 . Sistem dokumentasi dan prosedur pelulusan oleh bagian pengawasan mutu hendaklah menjamin bahwa pemeriksaan dan pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan dan bahwa bahan awal, produk antara, produk ruahan tidak digunakan dan bbatjadi tidak didistribusikan atau dijual sebelum hasil pemenksaan dan pengujian mutu dinilai telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. 7.1. 4. B agian pengawasan mutu melaksanakan tugas pokok sebagai berikut: 7.1.4.1. Menyusun dan merevisi prosedur pengawasan dan spesifikasi; 7.1.4.2. Menyiapkan instruksi tertulis yang rinci untuk tiap pemeriksaan, pengujian dan analisis;

63

IlmuFarmasi.Com

7.1.4.3. 7.1.4.4. 7.1.4.5. 7.1.4.6.

7.1.4.7.

7.1.4.8.

7.1.4.9. 7.1.4.10.

7.1.4.11. 7.1.4.12.

7.1.4.13.

7.1.4.14. 7.1.4.15.

Menyusun rancangan dan prosedur tertulis mengenai pengambilan contoh untuk pemeriksaan; Menyimpan contoh pertinggal untukrujukan di masa mendatang; Meluluskan atau menolak setiap bets bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi; Meneliti semua dokumentasi yang berhubungan dengan pengolahan, pengemasan dan pengujian obat jadi bets yang bersangkutan sebelum meluluskannya untuk didistribusikan; Mengevaluasi stabilitas semua obatjadi secaraberlanjut, bahan awal jikadiperlukan, dan menyiapkan instruksi mengenai cara penyimpanan bahan awal dan obatjadi di pabrik berdasarkan data stabilitas; Menetapkan tanggal daluwarsa dan batas waktu penggunaan bahan awal dan obatjadi berdasarkan data stabilitas dan kondisi penyimpanannya; Mengevaluasi dan menyetujui prosedur pengolahan ulang suatu produk: Menyetujui penunjukan pemasok bahan baku dan bahan pengemas yang diketahui dan dipercayai mampu atau dapat diandalkan untuk memasok bahan awal yang memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan perusahaan; Mengambil bagian atau memberikan bantuan dalam pelaksanaan program validasi; Mengevaluasi semua keluhan yang diterima atau kekurangan yang ditemukan mengenai suatu bets, bilaperlu bekerja sama dengan bagian lain, dan mengambil tindakan perbaikan yang diperlukan; Menyediakan baku pembanding sekunder sesuai spe sifikasi yang terdapat pada prosedur pengujian yang berlaku dan menyimpan baku pembanding ini pada kondisi yang tepat; Menyimpan catatan pemeriksaan dan pengujian semua contoh yang diambil; Mengevaluasi obat kembalian dan menetapkan apakah obat tersebut dapat digunakan langsung atau diproses ulang atau harus dimusnahkan;

64

IlmuFarmasi.Com

7.1.4.16. 7.1.4.17.

Ikut serta dalam program inspeksi-diri bersama bagian Iain dalam perusahaan; dan Memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak setelah diadakan evaluasi terhadapkontraktoryangbersangkutan dan dinilai marnpu membuat obat yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan perusahaan.

7.2.

Laboratorium Pengujian

7.2.1. Bangunan 7.2.1.1. Laboratorium pengujian hendaklah dirancang-bangun, dilengkapi peralatan dan memiliki ruang yang memadai sehingga dapat menampung dan melaksanakan semua kegiatan yang diperlukan. 7.2.1.2. Hendaklah disediakan sarana yang sesuai dan aman untuk sampah dan sisa bahan yang akan dibuang. Bahan beracun dan mudah terbakar hendaklah disimpan di tempat yang dirancang khusus dan terpisah. 7.2.1.3. Ruangan laboratorium hendaklah terpisah dari ruangan produksi. 7.2.1.4. Ruangan laboratorium biologi, mikrobiologi dan kimia hendaklah dipisahkan satu dengan yang lain. 7.2.1.5. Ruangan terpisah bagi instrumen mungkin diperlukan untuk melindungi terhadap gangguan listrik, getaran, kelembaban yang berlebihan dan gangguan luar lainnya atau bilamana instrumen tersebut perlu diisolasi dari peralatan lainnya. 7.2.1.6. Rancangan laboratorium hendaklah memperhatikan kecocokan bahan bangunan yang dipakai, penyaluran ke luar untuk gas serta asap yang berbahaya dan ventilasi. Unit pengendali udara yang terpisahjiendaklah dipasang untuk masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop. 7.2.1.7. Semua pipa serta peralatan penyalur air, gas, udara, uap dan sebagainya hendaklah diberi penandaan yang jelas. Dalam hal ini perlu diperhatikan tersedianya sambungan pipa atau adaptor yang tidak dapat saling ditukarkan untuk gas atau cairan berbahaya.

65

IlmuFarmasi.Com

7.2.2. Personalia 7.2.2.1. Setiap karyawan yang diberi tugas mengawasi atau yang langsung melakukan pekerjaan laboratorium hendaklah mempunyai pendidikan, pelatihan dan pengalaman yang sesuai untuk memungkinkan pelaksanaan tugasnya dengan baik. Tugas dan tanggung jawab masing-masing karyawan hendaklah jelas baik secara tertulis dalam uraian jabatannya maupun dalam bentuk lain yang sesuai. 7.2.2.2. Tiap karyawan hendaklah memakai pakaian pelindung dan alat pengaman seperti respirator atau masker, kaca mata pelindung dan sarung tangan yang tahan terhadap asam atau alkali sesuai dengan keperluan untuk melaksanakan tugasnya. 7.2.3. Peralatan 7.2.3.1. Peralatan serta instrumen laboratorium pengujian hendaklah cocok untuk prosedur pengujian yang dilakukan. 7.2.3.2. Prosedur tetap untuk pengoperasian tiap instrumen dan peralatan hendaklah tersedia dan diletakkan di dekat instrumen atau peralatan yang bersangkutan. 7.2.3.3. Peralatan dan instrumen hendaklah dirawat dan dikalibrasi dalam selang waktu yang telah ditetapkan dan pelaksanaannya didokumentasikan. Pemeriksaan untuk memastikan bahwa instrumen berfungsi baik hendaklah dilakukan tiap hari atau sebelum instrumen tersebut digunakan. 7.2.3.4. Tanggal kalibrasi dan perawatan yang telah dilakukan serta tanggal kalibrasi dan perawatan berikutnya harus jelas tertera pada masing-masing instrumen atau dengan cara lain yang sesuai. 7.2.3.5. Hendaklah diberi penandaan yang jelas untuk menunjukkan peralatan yang tidak berfungsi baik atau sedang dirawat. Alat yang rusak hendaklah tidak digunakan sebelum diperbaiki. 7.2.3.6. Pancuran air pengaman dan pembasuh mata hendaklah tersedia di dekat tempat kerja.

66

IlmuFarmasi.Com

7.2.4. Pereaksi dan Media Pembiakan 7.2.4.1. Penerimaan dan pembuatan pereaksi dan media pembiakan hendaklah dicatat. 7.2.4.2. Pereaksi yang dibuat di laboratorium hendaklah mengikuti prosedur pembuatan tertulis dan diberi label yang sesuai. Pada label dicantumkan konsentrasi, faktor standarisasi, batas waktu penggunaan, tanggal standarisasi ulang harus dilaksanakan, kondisi penyimpanan, berikut tanggal pembuatan dan tanda tangan petugas yang membuat pereaksi tersebut. 7.2.4.3. Kontrol positif maupun kontrol negatif hendaklah digunakan untuk memastikan kecocokan media pem biakan yang dipakai. Besar inokulum dalam kontrol positif harus disesuaikan dengan kepekaan pertumbuhan yang diinginkan. 7.2.5. Baku Pembanding 7.2.5.1. Baku pembanding hendaklah berada dalam tanggungjawab seseorang yang ditunjuk. 7.2.5.2. Baku pembanding primer hanya digunakan untuk tujuan seperti diuraikan dalam monograf yang bersangkutan. 7.2.5.3. B aku pembanding sekunder atau baku pembanding kerj a dapat dibuat dan dipakai setelah dilakukan pengujian yang sesuai dan pemeriksaan secara periodik dan teratur untuk mengoreksi penyimpangan yang terjadi serta menjamin ketepatan hasilnya. 7.2.5.4. Semua baku pembanding hendaklah disimpan dan digunakan secara tepat agar tidak berpengaruh terhadap mutunya. 7.2.5.5. Pada label baku pembanding hendaklah dicantumkan konsentrasi, tanggal pembuatan, tanggal daluwarsa, tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanannya. 7.2.6. Spesifikasi dan Prosedur Pengujian 7.2.6.1. Prosedur pengujian hendaklah divalidasi dengan mem-perhatikan fasilitas dan peralatan yang ada sebelum prosedur tersebut digunakan dalam pengujian rutin.

67

IlmuFarmasi.Com

7.2.6.2.

7.2.6.3.

Spesifikasi dan prosedur pengujian untuk tiap bahan awal produk antara, produk ruahan dan obat jadi hendaklah memuat ketentuan dan cara pemeriksaan dan pengujian mengenai identitas, kemurnian, kualitas dan kadar atau potensi. Prosedur pengujian hendaklah memuat: (a) banyaknyacontoh yang diperlukan untuk pengujian dan yang hams disimpan untuk rujukan masa mendatang; (b) banyaknya masing-masing pereaksi, larutan dapar dan Iain-lain yang diperlukan untuk pengujian; (c) peralatan dan instrumen yang diperlukan untuk pengujian; (d) rumus perhitungan yang digunakan; dan (e) nilai sasaran dan toleransi dari tiap pengujian. Spesifikasi hendaklah memuat frekuensi pemeriksaan ulang dari tiap bahan baku yang ditentukan dengan mempertimbangkan stabilitasnya. Semuapengujian yang dilakukan hendaklah mengikuti instruksi yang tercantum dalam prosedur pengujian untuk masing-masing bahan atau produk. Hasil pengujian, terutama yang menyangkut perhitungan, hendaklah diperiksa oleh supervisor sebelum bahan atau produk tersebut diluluskan atau ditolak.

7.2.6.4.

7.2.6.5.

7.2.7. Catatan Analisis Catatan analisis hendaklah mencakup: (a) nama dan nomor bets contoh; (b) nama petugas yang mengambil contoh; (c) metode analisis yang digunakan; (d) semua data analisis seperti bobot, pembacaan buret, volume dan pengenceran; (e) perhitungan dalam unit ukuran dan rumus yang digunakan; (f) pernyataan mengenai toleransi yang diperbolehkan; (g) pemyataan apakah memenuhi atau tidak memenuhi persyaratan spesifikasi; (h) tanggal dan tanda tangan petugas yang melakukan pengujian dan petugas yang memeriksa perhitungan;

68

IlmuFarmasi.Com

(i) pernyataan apakah diluluskan atau ditolak serta saran mengenai tindakan selanjutnyayang ditandatangani dan diberi tanggal oleh petugas yang berwenang; (j) namapemasok, jumlah keseluruhan dan jumlah bahan awal yang diterima; dan (k) jumlah keseluruhan dan jumlah wadah, bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi dari bets atau lot yang dianalisis. 7.2.8. Contoh Pertinggal 7.2.8.1. Contoh pertinggal dengan identitas jelas yang mewakili setiap bets bahan baku berkhasiat yang diterima hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu. 7.2.8.2. Contoh pertinggal dengan identitas jelas yang mewakili setiap bets obat jadi dalam bentuk kemasan lengkap hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu. Contoh obat jadi ini disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi yang tertera pada label. 7.2.8.3. Jumlah contoh pertinggal sekurang-kurangnyaduakali dari jumlah contoh yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap kecuali untuk uji sterilitas. 7.3. Validasi 7.3.1. Bagian pengawasan mutu hendaklah melakukan validasi terhadap hal berikut: 7.3.1.1. Prosedur Penetapan Kadar Dalam pelaksanaan validasi, prinsip penetapan kadar dianggap cocok untuk prosedur yang ditetapkan. Validasi dimaksudkan untuk mengetahui ketelitian dan ketepatan kadar tetapi bukan mengenai penyebab dari penyimpangan yang diamati. Apabila ketelitian dan ketepatan dari penetapan kadar tidak memuaskan maka prosedur tersebut perlu ditinjau, dirancang kembali, direvisi atau diganti. 7.3.1.2. Kalibrasi Instrumen Kalibrasi instrumen yang dipakai dalam pengujian hendaklah dilakukan secaraberkala untuk menjamin bahwa instrumen tersebut senantiasa memberikan hasil pengukuran atau penimbangan yang tepat.

69

IlmuFarmasi.Com

7.3.2.

Bagian pengawasan mutu hendaklah memberi bantuan yang diperlukan atau m engambil bagian dalam pelaksanaan validasi berkala oleh bagian lain, terutama bagian produksi untuk menjamin bahwa setiap produk yang dihasilkan selalu memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

7.4. Pengawasan terhadap Bahan Awal, Produk Antara, Produk Ruahan dan Obat Jadi 7.4.1. Spesifikasi Tiap spesifikasi hendaklah disetujui terlebih dahulu dan disimpan oleh bagian pengawasan mutu. Hal-hal yang dicakup dalam spesifikasi bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi dapat dilihat dalam butir 10.2. Revisi berkala dari tiap spesifikasi perlu dilakukan dengan memperhatikan edisi terakhir dari farmakope nasional atau kompendia resmi lain. 7.4.2. Pengambilan Contoh Pengambilan contoh merupakan operasi penting karena hanya sebagian kecil saja dari satu bets yang diambil untuk pengujian mutu. Secara keseluruhan keabsahan kesimpulan mengenai mutu produk tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap contoh yang tidak mewakili satu bets. Oleh karena itu pengambilan contoh yang tepat adalah bagian yang esensial dari sistem pemastian mutu. 7.4.2.1. Petugas pengambil contoh hendaklah mengikuti pelatihan tentang tata cara pengambilan contoh yang tepat pada awal penugasannya dan kemudian secara tetap dan teratur. Topik pelatihan meliputi: (a) rencana dan pola pengambilan contoh; (b) prosedur tetap pengambilan contoh; (c) teknik dan peralatan untuk mengambil contoh; (d) risiko terjadi kontaminasi silang; (e) peringatan terhadap pengambilan contoh bahan atau produk yang tidak stabil dan / atau steril; (f) pentingnya memperhatikan pemerian bahan, wadah dan label secara visual; dan (g) pentingnya mencatat hal yang tidak diharapkan atau tidak biasa.

70

IlmuFarmasi.Com

7.4.2.2. Contoh hendaklah mewakili bets dari bahan yang diambil. Pengambilan contoh hendaklah dilakukan sesuai prosedur tetap, 7.4.2.3. Identitas suatu bets bahan baku yang diterima dalam beberapa wadah hany a dapat dipastikan apabila contoh bahan diambil dari tiap wadah dan dilakukan pemeriksaan identitas terhadap semua contoh. 7.4.2.4. Mutu suatu bets bahan baku dapat dinilai dengan cara mengambil dan menguji contoh yang mewakili bets tersebut. Contoh yang diambil untuk pemeriksaan identitas dapat digunakan untuk maksud ini. Jumlah contoh yang digunakan sebagai contoh representatif hendaklah ditentukan secara statistik dan dirinci dalam rencana dan polapengambilan contoh. Jumlah contoh yang dapat dicampur menjadi satu contoh komposit hendaklah ditetapkan dengan pertimbangan sifat bahan, pengetahuan tentang pemasok dan homogenitas contoh komposit itu sendiri. 7.4.2.5. Rencana pengambilan contoh bahan pengemas hendaklah mempertimbangkan : jumlah yang diterima, sifat bahan (misalnya bahan pengemas primer dan / atau bahan penge mas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaaan sistem pemastian mutu di pabrik pembuat bahan berdasarkan hasil audit pabrik yang dilakukan. Jumlah contoh yang digunakan sebagai contoh representatif hendaklah ditentukan secara statistik dan dirinci dalam rencana pengambilan contoh. 7.4.2.6. Pengambilan contoh hendaklah dilakukan dengan tepat untuk mencegah terjadinya kontaminasi atau efek lain yang mempengaruhi mutu. Wadah bahan atau produk yang telah diambil contonnya hendaklah diberi label yang mencantumkan'antara lain isi wadah, nomor bets, tanggal peng ambilan contoh, pengambil contoh dan tanda bahwa contoh diambil dari wadah tersebut. Wadah kemudian ditutup rapat secara hati-hati. 7.4.2.7. Instruksi pengambilan contoh hendaklah meliputi: (a) cara dan rancangan pengambilan contoh; (b) peralatan yang digunakan; (c) banyak contoh yang diambil;

71

IlmuFarmasi.Com

instruksi membagi-bagi contoh sesuai kebutuhan; tipe wadah contoh yang digunakan, yakni apakal untuk pengambilan contoh secara normal atai aseptik; (f) peringatan khusus untuk diperhatikan terutama yang berkaitan dengan pengambilan contoh bahan produk steril atau berbahaya; (g) kondisi penyimpanan; dan (h) instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil contoh. 7.4.2.8. Tiap wadah contoh hendaklah diberi label yang menunjukkan: (a) nama bahan contoh; (b) nomor bets atau lot; (c) nomor wadah bahan dari mana contoh diambil; (d) tanda tangan petugas yang mengambil contoh; dan (e) tanggal pengambilan contoh. 7.4.2.9. Peralatan yang digunakan untuk mengambil contoh hendaklah dibersihkan dan jikaperlu disterilkan, sebelum dan sesudah pemakaian dan disimpan secara terpisah dari alat laboratorium lainnya. 7.4.2.10. Perhatian hendaklah diberikan pada saat pengambilan contoh untuk mencegah terjadinya kontaminasi atau campur-baur terhadap atau oleh bahan atau produk yang diambil contohnya. Semua alat yang bersentuhan dengan bahan atau produk hendaklah bersih. Peringatan khusus diperlukan untuk penanganan bahan berbahaya atau bahan produk berpotensi tinggi. 7.4.3. Pengujian 7.4.3.1. Bahan Baku Setiap bahan baku hendaklah diuji terhadap spesifikasi identitas, kemurnian, kualitas, kekuatan, dan persyaratan lain yang telah ditetapkan. 7.4.3.2. Bahan Pengemas Bahan pengemas hendaklah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan khususnya dalam hal kesesuaian jenis bahan terhadap produk yang diisikan ke dalam bahan tersebut.

(d) (e)

72

IlmuFarmasi.Com

Cacat fisik yang kritis dan yang berdampak besar serta ketepatan tanda identitas bahan yang dapat memberi kesan meragukan terhadap kualitas produk hendaklah diperiksa. 7.4.3.3. Produk Antara dan Produk Ruahan (a) Untuk menjamin keseragaman dan keutuhan bets, pengawasan dalam proses hendaklah dilakukan dengan mengambil contoh yang mewakili setiap bets produk antara dan produk ruahan untuk pengujian terhadap identitas, kekuatan, kemurnian dan kualitasnya. Persetujuan dari bagian pengawasan mutu mutlak diperlukan sesudah selesainya tahap produksi yang kritis atau apabila produk telah lama tersimpan sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan. (b) Produk antara dan produk ruahan yang ditolak hendaklah diberi tanda dan diawasi dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah penggunaannya dalam proses produksi lanjutan kecuali apabila produk tersebut memenuhi syarat untuk diolah ulang. 7.4.3.4. Obat Jadi (a) Tiap bets produk hendaklah dilakukan pengujian terhadap spesifikasi yang ditetapkan dan dinilai memenuhi syarat sebelum diluluskan untuk distribusi. (b) Bets produk yang tidak memenuhi spesifikasi obat jadi dan persyaratan mutu lain yang ditetapkan hendaklah ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan apabila memungkinkan, namun produk hasil pengolahan ulang harus memenuhi semua spesifikasi dan persyaratan mutu lain yang ditetapkan sebelum diluluskan untuk distribusi. 7.4.3.5. Produk Steril (a) Uji sterilitas Uji sterilitas yang dilakukan terhadap obat jadi hendaklah dianggap sebagai langkah terakhir dari serangkaian tindakan pengawasan untuk menjamin sterilitas. Hasil uji yang memenuhi syarat tidaklah

73

IlmuFarmasi.Com

(b)

menjamin sterilitas dari keseluruhan bets tersebut karena ada kemungkinan wadah yang tidak steril tidak terpilih pada pengambilan contoh. Disamping itu metode pembiakan yang dipakai memiliki kepekaan yang terbatas, sehingga tidak selalu memungkinkan tumbuhnya semua mikroba. Sekalipun demikian dengan cara pengambilan contoh yang tepat dan pemakaian media yang sesuai untuk pengujian, hasil uji sterilitas dapat digunakan sebagai pedoman untuk meluluskan atau menolak suatu bets. Dalam melakukan uji sterilitas hendaklah diperhatikar hal berikut: 1) Pedoman tentangjumlah minimal wadah contoh yang harus diuji serta metode standar yang dipakai untuk pengujian berbagai jenis sediaan terhadap bakteri aerob, bakteri anaerob, dan jamur, hendaklah tertera dalam prosedur tetap pengujian; 2) Contoh suatu bets hendaklah diambil secara acak, termasuk dari tempat yang diperkirakan paling dingin pada muatan yang disterilkan secara panas dan yang berasa! dari awal dan akhir pengisian bets secara aseptik; 3) Bila hasil pengujian terhadap suatu bets ternyata tidak memenuhi syarat, makapenyebab kegagalan ini hendaklah ditelusuri dan kemudian dilakukan tindakan perbaikan yang sesuai; dan 4) Semua hasil uji sterilitas hendaklah didokumentasikan. Uji endotoksin/pirogen 1) Pada pembuatanpbat steril hendaklah dipertimbangkan perlunya pengujian bahan baku, p r o d u k r u ah an d an o b a t jad i te rh ad ap endotoksin / pirogen. 2) Air yang digunakan sebagai bahan baku atau obat jadi sangat berisiko mengandung endotok sin. Air untuk injeksi tidak boleh mengandung lebih dari 0,25 Unit endotoksin per ml.

74

IlmuFarmasi.Com

3)

Endotoksin / pirogen menjadi lebih berbahaya dalam obat injeksi volume besar. Obat injeksi hendaklah memenuhi syarat uji endotoksin / pirogen yang ditetapkan.

7.4.4. Pengawasan Lingkungan Pengawasan lingkungan kerja yang dilakukan adalah sebagai berikut: 7.4.4.1. Pemantauan secara teratur terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air yang digunakan dalam pengolahan obat, terutama yang keluar dari tempat dimana air itu akan langsung digunakan. Jumlah contoh dan metode pengujian hendaklah mampu mendeteksi adanya organisme penunjuk (misalnya Pseudomonas) dalam konsentrasi kecil. 7.4.4.2. Pemantauan berkala secara mikrobiologi terhadap lingkungan produksi. 7.4.4.3. Pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar ruang produksi untuk mendeteksi adanya bahan obat lain yang akan mencemarkan produk yang sedang diolah. 7.4.4.4. Pengawasan terhadap pencemaran yang ada di udara sekitar. 7.4.5. Pengawasan Selama Proses 7.4.5.1. Untuk menjamin keseragaman bets dan keutuhan obat jadi, prosedur tertulis mengenai pengambilan contoh, peng awasan dan pengujian atau pemeriksaan terhadap produk selama proses dari tiap bets hendaklah ditetapkan dan diikuti. Prosedur pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil produksi dan melakukan validasi terhadap kemampuan proses produksi yang mungkin menjadi penyebab dari variabilitas produk dalam prases. 7.4.5.2. Spesifikasi pengawasan selama proses hendaklah konsisten dengan spesifikasi obat jadi. Spesifikasi ini hendaklah dijabarkan dari rata-rata proses yang diterima sebelumnya serta bila mungkin berdasarkan perkiraan variabilitas proses, dan ditetapkan dengan menggunakan metode statistik yang tepat dimana perlu. 7.4.5.3. Produk selama proses hendaklah diuji identitas, kekuatan, kualitas dan kemurniannya pada tahap yang tepat dan

75

IlmuFarmasi.Com

dinyatakan diluluskan atau ditolak oleh bagian pengawasan mutu selama proses produksi. 7.4.6. Pengawasan pada Pengemasan 7.4.6.1. Jalur pengemasan hendaklah diperiksakembali oleh bagian pengawasan mutu sebelum kegiatan pengemasan berjalan. 7.4.6.2. Selama pengemasan berlangsung hendaklah diambil contoh produk yang dikemas permulaan, pertengahan dan pada akhir pengemasan. 7.4.6.3. Produk akhir yang sudah dikemas hendaklah dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengawasan mutu. 7.4.7. Pengujian Ulang Bahan atau Produk yang Telah Disetujui 7.4.7.1. Hendaklah ditetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk setiap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi. Setelah batas waktu ini bahan atau produk tersebut harus diuji ulang oleh bagian pengawasan mutu terhadap identitas, kekuatan, kualitas dan kemurniannya. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut bahan atau produk itu dinyatakan diluluskan kembali untuk dipakai atau ditolak. 7.4.7.2. Bila suatu bahan disimpan padakondisi yang tidaktepat bahan tersebut hendaklah diuji ulang dan diluluskan oleh bagian pengawasan mutu sebelum digunakan. 7.5. Pengolahan Ulang 7.5.1. Pengolahan ulang tidak boleh dilakukan sebelum prosedurnya diperiksa dan disetujui oleh bagian pengawasan mutu. 7.5.2. Pengolahan ulang suatu bets produk dapat dipertimbangkan hanya apabila risiko yang mungkin sekali terjadi akibat pengolahan ulang telah dievaluasi secara meyakinkan dan dinilai dapatdiabaikan. 7.5.3. Metode pengolahan ulang hendaklah disahkan secara khusus dan didokumentasi secara lengkap. 7.5.4. Pengujian tambahan terhadap obat jadi hasil pengolahan ulang hendaklah dilakukan sesuai ketentuan. 7.5.5. Uji stabilitas lanjut hendaklah dilakukan terhadap obat jadi hasil pengolahan ulang bila diperlukan. 7.6. Evaluasi Bagian Pengawasan Mutu terhadap Prosedur Produksi 7.6.1. Bagian pengawasan mutu hendaklah ikut serta dalam pembuatan

76

IlmuFarmasi.Com

Prosedur Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk untuk setiap ukuran bets suatu produk untuk menjamin keseragaman dari bets ke bets yang diproduksi. Tiap perubahan dan penyesuaian pada Prosedur Pengolahan Induk atau Prosedur Pengemasan Induk harus disetujui oleh bagian pengawasan mutu sebelum diterapkan diproduksi. 7.6.2. Bagian pengawasan mutu hendaklah memberikan persetujuan atas prosedur pembersihan dan sanitasi peralatan produksi. 7.7. Peninjauan Catatan Bets Produksi 7.7.1. Semua catatan produksi dan pengawasan tiap bets obat jadi hendaklah diteliti oleh bagian pengawasan mutu untuk menentukan apakah pembuatan bets bersangkutan memenuhi semua prosedur yang telah ditetapkan sebelum diluluskan untuk distribusi. 7.7.2. Tiap bets yang menyimpang atau gagal dalam memenuhi spesifikasinya hendaklah diselidiki secaratuntas. Penyelidikan hendaklah dilanjutkan terhadap bets lain dari produk yang sama dan produk lainnya yang mungkin ada hubungannya dengan penyimpangan atau kegagalan tertentu. Laporan tertulis mengenai penyelidikan tersebut hendaklah dibuat disertai dengan kesimpulan dan tindak lanjut. 7.8. Penelitian Stabilitas 7.8.1. Hendaklah dirancang program pengujian stabilitas untuk mengetahui sifat stabilitas dari obat jadi dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal daluwarsa. 7.8.2. Program pengujian stabilitas hendaklah dipatuhi dan mencakup: 7.8.2.1. jumlah contoh danjadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas; 7.8.2.2. kondisi penyimpanan; 7.8.2.3. metoda pengujian yang spesifik, bermakna dan dapat diandalkan; 7.8.2.4. pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan; dan 7.8.2.5. pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum maupun sesudah rekonstitusi. 7.8.3. Penelitian stabilitas hendaklah dilakukan dalam hal berikut: 7.8.3.1. Produk baru (umumnya dilakukan pada bets percobaan);

77

IlmuFarmasi.Com

7.8.3.2. Memiliki kemasan baru yang berbeda dengan standar yang telah ditetapkan; 7.8.3.3. Pembahan formula, metode pengolahan dan sumber bahan baku; 7.8.3.4. Bets yang diluluskan dengan pengecualian yaitu yang sifatnya berbeda dengan standar atau bets yang diolah ulang; dan 7.8.3.5. Produkyang beredar. 7.8.4. Hendaklah dilakukan pengamatan lanjut terhadap contoh pertinggal obatjadi. 7.9. Keluhan terhadap Obat 7.9.1. Hendaklah dirancang suatu sistempenanganan keluhan terhadap obat yang mencakup prosedur tetap dan penunjukan petugas yang bertanggung jawab menerima keluhan. 7.9.2. Semuakeluhanyangditerimasecaratertulis ataupunlisanhendaklah diteliti dengan cermat. Bagian pengawasan mutu bekerjasama dengan bagian produksi dan/atau bagian pemasaran hendaklah meneliti penyebab keluhan dan mengambil tindakan yang tepat untuk mencegah terulangnya keluhan tersebut. 7.9.3. Hendaklah dibuat catatan keluhan terhadap obat berikut penanganannya dan mencakup informasi antara lain : 7.9.3.1. Isi keluhan Isi keluhan hendaklah mengandung: (a) nama produk, bentuk sediaan, kemasan dan nomor bets; (b) tanggal, lokasi terjadinya keluhan, nama dan alamat pemberi keluhan; dan (c) sifat keluhan (diberikan lengkap). 7.9.3.2. Hasilpenelitian Objek penelitian hendaklah mencakup: (a) produk yang dikeluhkan (daerah peredaran, kondisi saat beredar, kondisi pemakaian produk, dll.); (b) contoh pertinggal, dimanaperlu; dan (c) catatan pengujian, catatan produksi dan kondisi penyimpanan produk yang dikeluhkan.

78

IlmuFarmasi.Com

7.9.3.3. Evaluasi hasil penelitian 7.9.3.4. Tindak lanjut yang dilaksanakan antara lain tindakan perbaikan, tanggapan kepada pemberi keluhan, dan penarikan kembali obat. 7.9.4. Catatan keluhan terhadap obat hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu. 7.10. Obat Kembalian

Bagian pengawasan mutu hendaklah bertanggungjawab atas pemeriksaan produk yang dikembalikan karena adanya keluhan, kerusakan, daluwarsa atau hal lain yang menimbulkan keraguan atas mutu produk itu. 7.10.1. Obat kembalian hendaklah diberi identitas yang jelas dan disimpan di daerah terpisah di gudang. 7.10.2. Hendaklah dilakukan pemeriksaan fisik dan diteliti secara kritis apakah perlu dilakukan pengujian atau tidak terhadap semua obat kembalian. Produk yang memenuhi spesifikasi dan karakteristik yang ditentukan boleh dipindahkan statusnya menjadi obat jadi yang diluluskan dan dikembalikan ke persediaan agar dapat didistribusikan kembali. 7.10.3. Dalam hal obat kembalian akan dikemas ulang agar dapat dijual kembali, maka produk tersebut hendaklah diberi kode baru sesuai prosedur yang ditetapkan. 7.10.4. Obat kembalian yang sebelumnya berada pada kondisi penyimpanan yang tidak wajar termasuk kondisi suhu, kelembaban dan tekanan ekstrim, terkena asap atau kebakaran hendaklah dimusnahkan. 7.10.5. Obat kembalian yang akan dimusnahkan hendaklah ditangani sedemikian rupa untuk memastikan pemusnahan dilaksanakan dengan benar dan juga mencegah kemungkinan produk tersebut jatuh ke tangan yang tidak berwenang. 7.10.6. Catatan penanganan obat kembalian hendaklah disimpan. Catatan hendaklah mencakup nama produk, kekuatan, bentuk sediaan, bentuk kemasan, nomor bets, alasan pengembalian, jumlah yang dikembalikan, tanggal pemusnahan dan metode pemusnahan akhir. 7.11. Penilaian terhadap Pemasok 7.11.1. Bagian pengawasan mutu hendaklah ikut bertanggungjawab bersama departemen yang relevan untuk memilih pemasok yang mampu dan

79

IlmuFarmasi.Com

7.11.2.

7.11.3.

7.11.4.

7.11.5. 7.11.6.

dapat dipercaya dalam penyediaan bahan awal yang memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Semua calon pemasok hendaklah dievaluasi sebelum diberi pesanan. Inspeksi terhadap pemasok perlu dilakukan, kecuali pemasok itu mempunyai riwayat, reputasi atau jaminan yang dianggap cukup sehingga inspeksi tidak diperlukan. Inspeksi hendaklah dilakukan bersama oleh wakil dari bagian pengawasan mutu, bagian produksi dan bagian pembelian untuk menetapkan pemasok yang memenuhi syarat. Sebagai calon pembeli, wakil-wakil dari bagian pengawasan mutu bagian produksi dan bagian pembelian hendaklah menilai kualifikasi teknis dari pemasok dan berusaha mengetahui sikapnya terhadap mutu. Semua pemasok hendaklah dievaluasi secara berkala, Daftar pemasok terpilih untuk bahan awal hendaklah dibuat dan ditinjau secara berkala.

80

IlmuFarmasi.Com

8. INSPEKSI DIRI
Tujuan inspeksi diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dalam pabrik memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara teratur. Seluruh tindakan perbaikan yang disarankan hendaklah dilaksanakan. Untuk pelaksanaan inspeksi diri ditunjuk tim inspeksi yang mampu menilai secara objektif pelaksanaan CPOB. Prosedur dan catatan mengenai inspeksi diri hendaklah didokumentasikan. 8.1. Hal-hal yang Diinspeksi Untuk mendapatkan standar inspeksi diri yang minimal dan seragam disusun daftar periksa selengkap mungkin. Daftar periksa hendaklah mengandung pertanyaan mengenai ketentuan CPOB yang meliputi: 8.1.1. Karyawan 8.1.2. Bangunan termasuk fasilitas untuk karyawan 8.1.3. Penyimpanan bahan awal dan obat jadi 8.1.4. Peralatan 8.1.5. Produksi 8.1.6. Pengawasan mutu 8.1.7. Dokumentasi 8.1.8. Perawatan gedung dan peralatan Tim Inspeksi Diri Tim inspeksi diri ditunjuk oleh manajemen perusahaan terdiri dari sekurangkurangnya 3 orang yang ahli di dalam bidang pekerjaannya dan paham mengenai CPOB. Anggota tim dapat berasal dari lingkungan perusahaan atau dari luar perusahaan. Tiap anggota tim hendaklah bebas dalam melakukan inspeksi dan dalam memberikan penilaian atas hasil inspeksi. Liputan dan Frekuensi Inspeksi Diri Inspeksi diri dapat dilakukan bagian demi bagian sesuai kebutuhan namun inspeksi diri yang menyeluruh hendaklah dilakukan sekurangkurangnya sekali setahun.

8.2.

8.3.

81

IlmuFarmasi.Com

8.4.

Laporan Inspeksi Diri Setelah menyelesaikan inspeksi diri hendaklah dibuat laporan yang mencakup 8.4.1. hasil inspeksi diri 8.4.2. penilaian dankesimpulan 8.4.3. usul tindakan perbaikan Tindak Lanjut Inspeksi Diri Berdasarkan laporan inspeksi diri, manajemen perusahaan hendaklah mengevaluasi laporan dan mengambil tindakan perbaikan yang diperlukan.

8.5.

82

IlmuFarmasi.Com

9.

PENANGANAN KELUHAN TERHADAP OBAT, PENARIKAN KEMBALI OBAT DAN OBAT KEMBALIAN

9.l. Keluhan terhadap Obat dan Laporan Keluhan terhadap obat dan laporan keluhan dapat menyangkut mutu, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik. Semua keluhan dan laporan keluhan hendaklah diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporan. 9.1.1. Jenis keluhan dan laporan dapat berupa: 9.1.1.1. keluhan mengenai mutu menyangkut keadaan fisik, kimia dan biologi dari produk atau kemasannya. 9.1.1.2. keluhan atau laporan tentang efek samping yang merugikan seperti reaksi alergi. reaksi toksis, reaksi fatal atau hampir fatal dan lain sebagainya. 9.1.1.3. keluhan dan laporan medis lain seperti kurang manjur atau kurang memberikan respon klinis. 9.1.2. Penanganan Keluhan dan Laporan 9.1.2.1 Hendaklah dibuat catatan tertulis mengenai semua keluhan dan laporan yang diterima. 9.1.2.2. Keluhan dan laporan hendaklah ditangani oleh bagian terkait sesuai dengan jenis keluhan atau laporan yang diterima. 9.1.2.3. Terhadap tiap keluhan dan laporan hendaklah dilakukan penelitian dan evaluasi secara seksama termasuk: (a) (b) meninjau seluruh inforrnasi yang masuk tentang keluhan atau laporan tersebut melakukan pemeriksaan atau pengujian terhadap contoh yang diterima dan bila perlu memeriksa juga contoh pertinggal bets yang bersangkuatan meneliti kembali semua data dan dokumentasi yang berkaitan, termasuk catatan bets, catatan distribusi, catatan hasil pengujian dan sebagainya.

(c)

83

IlmuFarmasi.Com

9.1.3. TindakLanjut 9.1.3.1. Atas dasarhasil evaluasi dan penelitian dilakukan tinda lanjut berupa antara lain : (a) tindakan perbaikan y ang diperlukan; (b) penarikan kembali bets obat atau seluruh obat yan bersangkutan; dan (c) tindak lanjut lain yangsesuai. 9.1.3.2. Hasil pelaksanaan penanganan keluhan dan laporan termasuk hasil evaluasi penelitian dan tindak lanjut yann diambil hendaklah dicatat dan dilaporkan kepada bagian terkait dan kepada pejabat pemerintah yang berwenang 9.2. Penarikan Kembali Obat Penarikan kembali obat dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bets atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi. Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuh persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan adanya efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan. Penarikan kembali seluruh obat tertentu dari peredaran dapat menyebabkan penghentian sementara atai penghentian tetap tehadap pembuatan jenis obat yang bersangkutan. 9.2.1. Keputusan Penarikan Kembali 9.2.1.1. Penarikan kembali dapat dilakukan atas prakarsa produsen sendiri atau instruksi instansi pemerintah yang berwenang 9.2.1.2. Keputusan untuk melakukan penarikan kembali suatu obat adalah tanggung jawab manajer pengawasan mutu dan pimpinan perusahaan. 9.2.1.3. Keputusan penarikan kembali dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bets atau seluruh obat yang bersangkutan. , 9.2.1.4. Keputusan penarikan kembali dapat pula sekaligus merupakan penghentian pembuatan obat yang bersangkutan. 9.2.2. Pelaksanaan Penarikan Kembali 9.2.2.1. Tindakan penarikan kembali hendaklah dilakukan segera setelah diketahui adanya obat yang tidak memenuhi persyaratan atau yang mempunyai efek samping yang tidak diperhitungkan sebelumnya yang membahayakan kesehatan.

84

IlmuFarmasi.Com

9.2.1.2. Bagi obat yang mengandung resiko besar terhadap kesehatan. selain tindakan penarikan kembali hendaklah segera diambil tindakan khusus agar obat yang bersangkutan dikenakan embargo untuk tidak digunakan. Dalam hal ini penarikan kembali hendaklah dilakukan pula sampai pada tingkatkonsumen. 9.2.1.3. Sistem dokumen pabrik hendaklah dapat mendukung pelaksanaan penarikan kembali dan embargo efektif, cepat dan tuntas. 9.2.1.4. Hendaklah dibuat pedoman dan prosedur penarikan kem bali obatjadi yang tepat sehinggapenarikan kembali dan embargo dapat dilakukan dengan cepat dan efektif dari seluruh mata rantai distribusi. 9.2.1.5. Hendaklah dibuat catatan dan laporan pelaksanaan, hasil penarikan kembali dan embargo obat. 9.3. Obat Kembalian Obat kembalian adalah obat jadi yang telah beredar, yang kemudian dikembalikan ke pabrik karena adanya keluhan. kerusakan, daluwarsa, masalah keabsahan, atau sebab lain mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan. identitas, mutu danjumlah obat yang bersangkutan. Pabrik hendaklah membuat prosedur untuk menahan, menyelidiki dan menganalisis obat yang dikembalikan serta menetapkan apakah obat tersebut dapat diproses kembali atau harus dimusnahkan. Terhadap obat kembalian dilakukan evaluasi yang seksama untuk menentukan apakah obat yang bersangkutan dapat diolah kembali atau dimusnahkan. Berdasarkan evaluasi obat kembalian dapat digolongkan sebagai berikut: i a) obat kembalian yang memenuhi spesifikasi sehingga dapat dikembalikan ke persediaan; b) obat kembalian yang masih dapat diolah ulang; dan c) obat kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak boleh diolah ulang. 9.4. Prosedur Penanganan Obat Kembalian Hendaklah dibuat prosedur penanganan obat kembalian dengan memperhatikan hal-hal berikut: 9.4.1. Identifikasi dan pencatatan mutu dari obat kembalian.

85

IlmuFarmasi.Com

9.4.2. Obat kembalian yang diterima hendaklah dikarantina. 9.4.3. Terhadap obat kembalian hendaklah dilakukan penelitian, pemeriksan dan pengujian oleh bagian pengawasan mutu untuk menentukan tindak lanjut. 9.4.4. Keputusan untuk melakukan pengolahan ulang obat kembalian hendaklah dilakukan oleh manajemen perusahaan atas dasar evaluasi yang seksama. 9.4.5. Perlunyapengujian tambahan terhadap produk hasil pengolahan ulang 9.5. Penanganan Obat Kembalian yang Ditolak Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan Hendaklah dibuat prosedur pemusnahan bahan atau produk yang ditolak yang mencakup pencegahan pencemaran lingkungan dan mencegah kemungkin; jatuhnya obat tersebut ke tangan orang yang tidak berwenang. Dokumentasi Pelaksanaan penanganan terhadap obat kembalian dan tidak lanjut yang dilakukan hendaklah dicatat dan dilaporkan. Untuk tiap pemusnahan obat kembalian hendaklah dibuat berita acara yang ditandatangani oleh pelaksa pemusnahan dan saksi.

9.6.

86

IlmuFarmasi.Com

10. DOKUMENTASI
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi manajemen yang meliputi spesifikasi. prosedur, metode dan instruksi, perencanaan, relaksanaan, pengendalian serta evaluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat. Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakannya sehingga memperkecil risiko terjadinya salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karenahanyamengandalkan komunikasi lisan. Sistem dokumentasi hendaklah menggambarkan riwayat lengkap dari setiap bets atau lot suatu produk sehingga memungkinkan penyelidikan serta penelusuran terhadap bets atau lot produk yang bersangkutan. Sistem dokumentasi digunakan pula dalam pemantauan dan pengendalian, misal ko ndisi lingkungan, perlengkapan dan personalia. 10.1. Ketentuan Umum 10.1.1. Dokumen hendaklah dirancang dan dibuat dengan teliti, agar dapat digunakan dengan mudah. benar dan efektif. 10.1.2. Dokumen hendaklah dapat mencatat kegiatan di bidang produksi, pengawasan mutu, pemeliharaan peralatan, pergudangan, distribusi dan hal spesifik lainnya yang berkaitan dengan CPOB. 10.1.3. Dokumen hendaklah mencakup semua data penting, tetapi tidak perlu berlebihan, dan dijaga agar selalu aktual. Setiap perubahan hendaklah disahkan secara resmi. Hendaklah diberi juga kemungkinan bagi peninjauan berkala maupun perbaikan, bila diperlukan. 10.1.4. Hendaklah ada suato sistem untuk menghindarkan terjadinya penggunaan dokumen yang sudah tidak berlaku. 10.1.5. Apabila terjadi atau ditemukan suatu kekeliruan pada dokumen, hendaklah dikoreksi dengan suatu cara yang tepat sehingga tulisan atau catatan semula tidak hilang sama sekali dan koreksi itu ditulis dan dicantumkan disamping tulisan semula, kemudian diparaf dan dibubuhi tanggal. 10.1.6. Jika dokumen memuat instruksi hendaklah ditulis dalam nada perintah serta disusun dalam langkah yang diberi nomor urut. Instruksi tersebut

87

IlmuFarmasi.Com

hendaklah jelas, tepat, tidak berarti ganda dan ditulis dalam bahasa yang dimengerti oleh pemakai. 10.1.7. Setiap dokumen produksi hendaklah dibubuhi tanggal dan tandatangan dan disahkan oleh manajer produksi maupun manajer pengawasan mutu. Bagian atau orang yang menerima turunan dokumen hendaklah tercantum setidak-tidaknyapada dokumentasi aslinya. 10.1.8. Dokumentasi hendaklah tersediabagisemuapihak terkait. 10.1.9. Dokumen dan catatan yang berkaitan dengan suatu bets sebagaimana contoh rujukan obatjadi serta bahan awalnya hendaklah disimpan oleh perusahaan untuk jangka waktu tertentu sesuai dengan keperluannya dan/atau jangka waktu yang ditentukan Badan POM. 10.2. Spesifikasi Dokumen spesifikasi meliputi spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi. 10.2.1. Spesifikasi Bahan Baku 10.2.1.1. Spesifikasi bahan baku hendaklah memuat: (a) nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan; (b) nama dan kode yang diberikan oleh pemasok; (c) pemerian. karakteristik fisika dan karakteristik kimia serta standar mikrobiologi, jika ada; (d) rujukan monograf atau metode pengujian yang diguna kan untuk pemeriksaan dan pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan; (e) frekuensi pengujian ulang terhadap bahan yang di simpan, j ika perlu; (f) jenis pengujian spesifik yang diperlukan dalam rangka penilaian ulang terhadap bahan yang sudah daluwarsa untuk menentukan kemungkinan perpanjangan masa daluwarsanya; (g) kondisi penyimpanan atau tindakan pengamanan lain yang diperlukan; (h) masa pakai jika diperlukan; (i) nama pemasok yang disetujui; dan (j) tanggal diterbitkan spesifikasi.

88

IlmuFarmasi.Com

10.2.1.2. Spesifikasi bahan baku dapatterpisah atau termasukdalam Dokumen Produksi Induk. 10.2.2. Spesifikasi Bahan Pengemas 10.2.2.1. Spesifikasi bahan pengemas hendaklah memuat : (a) nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan; (b) nama dan kode yang diberikan oleh pemasok; (c) pemerian antara lain jenis bahan, ketebalan, dimensi, wama, kekuatan, teks; (d) gambar teknis, bila perlu; (e) rujukan monograf atau metodapengujian yang diguna kan untuk pemeriksaan dan pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan; (f) frekuensi pemeriksaan ulang terhadap bahan yang disimpanjika perlu; (g) kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan yang diperlukan; (h) masa pakai j ika diperlukan; (i) nama pemasok yang disetujui; dan (j) tanggal diterbitkannya spesifikasi. 10.2.2.2. Spesifikasi bahan pengemas dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk. 10.2.3. Spesifikasi Produk Antara, Produk Ruahan dan Obat Jadi 10.2.3.1. Spesifikasi produk antara, produk ruahan atau spesifikasi obat jadi, sesuai dengan bentuk sediaan dan tahap pembuatannya, hendaklah memuat: (a) nama dan kode produk yang digunakan perusahaan; (b) bentuk sediaan dan kekuatannya; (c) pemerian, karakteristik fisika dan karakteristik kimia serta standar mikrobiologi, jika ada; (d) rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan; (e) sifat fisika, seperti bobot standar atau volume pengisian (termasuk nilai batas), pH, kekentalan, kerapatan,

89

IlmuFarmasi.Com

kekerasan, keregasan, waktu hancur dan kemanfaatan hayati in-vitro, bilaperlu; (f) spesifikasi obat jadi hendakiahjugamencakup jenis dan spesifikasi bahan pengemasan yang digunakan; (g) masapakai atau batas daluwarsa; (h) kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan yang diperlukan;dan (i) spesifikasi kemasan dan label. 10.2.3.2. Spesifikasi produk antara, produk ruahan atau spesifikasi obat jadi dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk. 10.3. Dokumen Produksi Dokumen produksi terdiri dari: (a) Dokumen Produksi Induk yang merupakan pedoman dasar produksi untuk tiap jenis obat jadi dengan bentuk sediaan dan kekuatan tertentu tanpamemperhatikan besarnyabets. (b) Prosedur Produksi Induk terdiri dari Prosedur Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk yang merupakan pedoman pengolahan dan pengemasan yang lebih rinci untuk masing-masing obat jadi dengan bentuk sediaan, kekuatan serta besarnya bets. Prosedur Produksi Induk pada dasarnya telah divalidasi. (c) Catatan Produksi Bets yang terdiri dari catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets yang pada dasarnya merupakan turunan dari Prosedur Produksi Induk yang sudah berisi data dan informasi mengenai pelaksanaan produksi, pengolahan dan pengemasan. Adakalanyapada catatan produksi bets prosedur yang dicantumkan dalam Prosedur Produksi Induk tidak dicantumkan lagi secara nnci. 10.3.1. Dokumen Produksi Induk 10.3.1.1. Dokumen Produksi Induk hendaklah mefnuat nama produk, bentuk sediaan, kekuatan, pemerian, nama penyusun dan bagian, nama pemeriksa yang terlibat, daftar isi dan daftar distribusi. 10.3.1.2. Isi dokumen induk hendaklah memuat: (a) bagian umum yang memuat jenis kemasan atau alternatif kemasan, pernyataan tentang stabilitas produk, tindakan pengamanan selama penyimpanan

90

IlmuFarmasi.Com

serta tindakan pengamanan lain yang perlu dilaksanakan selamapengolahan dan pengemasan; (b) komposisi/formula untuk tiap satuan takaran maupun (c) daftar lengkap bahan baku, baik, yang tidak akan berubah maupun yang akan mengalami perubahan selama proses; (d) spesifikasi bahan baku; (e) daftar lengkap bahan pengemas; (f) spesifikasi bahan pengemas; (g) garis besar prosedur pengolahan dan pengemasan; (h) daftar peralatan yang dapat dipakai untuk pengolahan dan pengemasan; (i) pengawasan dalam proses yang harus dilaksanakan selama pengolahan dan pengemasan; dan (j) masa pakai produk. 10.3.2. Prosedur Pengolahan Induk Prosedur pengolahan induk adalah dokumen yang kemudian digandakan untuk pencatatan pengolahan tiap bets produk. 10.3.2.1. Prosedur Pengolahan Induk ini hendaklah memuat prosedur dan instruksi lengkap dan rinci mengenai pengolahan. termasuk pengawasan dalam proses yang harus dilakukan bagian produksi dan pengawasan yang harus dilakukan bagian pengawasan mutu, tindakan pengamanan dan hal khusus yang perlu diperhatikan selama pengolahan dan selama penyimpanan produk antara dan produk ruahan. Prosedur Pengolahan Induk hendaklah menyediakan ruang untuk mencatat data pengolahan. Dokumen ini hendaklah dibuat. dibubuhi tandatangan oleh manajer produksi serta diperiksa secara terpisah, diberi tanggal dan ditandatangani oleh manajer pengawasan mutu. 10.3.2.2. Prosedur Pengolahan Induk hendaklah mencakup hal berikut: (a) nama dan kekuatan produk serta pemerian bentuk sediaan;

91

IlmuFarmasi.Com

(b) daftar lengkap bahan baku, dengan menyebutkan nama serta kode yang spesifik untuk menunjukkan karakteristik mutu, misal monograf rujukannya; (c) nama dan bobot atau ukuran dalam sistem metrik dari tiap bahan berkhasiat dan tidak berkhasiat untuk tiap satuan takaran atau ukuran bets; (d) pemyataan mengenai pemakaianjumlah bahan baku yang dilebihkan yang telah diperhitungkan; (e) banyaknya sisa produk yang boleh ditambahkan ke dalam bets berikutnya, jika diperlukan; (f) jumlah bets berbeda dari bahan berkhasiat dan tidak berkhasiat yang boleh digunakan dalam satu bets produk; (g) pernyataan mengenai bobot atau ukuran teoritis yang diperoleh pada tahap pengolahan tertentu; (h) pernyataan mengenai hasil teoretis dan batas presentase termasuk persentase maksimum dan minimum hasil nyata yang diperoleh terhadap hasil teoritis yang diperkenankan; dan (i) lokasi pengolahan dan peralatan yang akan digunakan. 10.3.3. Prosedur Pengemasan Induk Prosedur Pengemasan Induk adalah dokumen yang kemudian digandakan untuk pencatatan pengemasan tiap bets produk. 10.3.3.1. Prosedur Pengemasan Induk hendaklah memuat prosedur dan instruksi lengkap dan rinci mengenai pengemasan termasuk pengawasan dalam proses yang harus dilakukan bagian produksi dan bagian pengawasan mutu, tindakan pengamanan dan hal khusus yang perlu diperhatikan selama pengemasan. Prosedur Pengemasan Induk hendaklah menyediakan ruang untuk mencatat data pengemasan. Dokumen ini hendaklah dibuat, dibubuhi tanggal dan tanda tangan oleh manajer produksi serta diperiksa secara terpisah, diberi tanggal dan ditandatangani oleh manajer pengawasan mutu. 10.3.3.2. Prosedur Pengemasan Induk hendaklah mencakup hal berikut:

92

IlmuFarmasi.Com

(a) nama, bentuk sediaan dan kekuatan serta pemerian produkruahan; (b) daftar lengkap wadah, tutup dan bahan pengemas lain termasuk satu contoh label dan penandaan lainnya yang ditandatangani dan dibubuhi tanggal oleh petugas yang berwenang untuk memberi persetujuan atas penandaan seperti itu; (c) pernyataan mengenai hasil teoretis dan batas persentase maksimum dan minimum hasil nyata yang diperoleh terhadap hasil teoretis yang diperkenankan; (d) prosedur rekonsiliasi antara produk ruahan dan bahan pengemas yang dikeluarkan; dan (e) lokasi pengemasan dan peralatan yang akan digunakan. 10.3.4. Catatan Pengolahan Bets 10.3.4.1. Catatan Pengolahan Bets hendaklah diadakan bagi setiap bets obat dan hendakJah mencakup data lengkap tentang pelaksanaan pengolahan dan pengawasan terhadap bets yang bersangkutan. Formulir untuk Catatan Pengolahan Bets adalah reproduksi dari Prosedur Pengolahan Induk yang kebenarannya diperiksa. dibubuhi tandatangan oleh manajerproduksi. 10.3.4.2. Catatan Pengolahan Bets hendaklah menunjukkan setiap langkah pengolahan yang telah diselesaikan dan mencakup data sebagai berikut: (a) Nomor bets: (b) tanggal mulai dan tanggal selesai pengolahan; (c) identitas setiap peralatan utama serta identitas jalur atau lokasi yang digunakan; (d) bobot atau volume sebenarnya dan nomor bets dari masing-masing bahan baku yang digunakan selama pengolahan serta paraf petugas yang menimbang atau mengukur dan paraf petugas yang melaksanakan pemeriksaan tandingan; (e) nomor bets dan nomor persetujuan rujukan serta banyaknya sisa produk atau bahan pulihan yang digunakan jika ada;

93

IlmuFarmasi.Com

(f) (g) (h) (i) (j)

(k)

(11

(m)

catatan tentang pelaksanaan pembersihan peralatan yangdipakai; hasil pengawasan selama proses dan uji laboratorium; hasil nyata maupun persentase terhadap hasil teoritis pada tiap tahap pengolahan yang kritis; pengambilan contoh yang dilakukan dalam berbagai tahap pengolahan, termasuk jumlahnya; paraf petugas yang melakukan dan supervisor yang mengawasi atau memeriksa setiap langkah pengolahan: rincian tiap penyimpangan dari ProsedurPengolahan Induk. dan persetujuan terhadap penyimpangan tersebut; persetujuan yang dibubuhi tanggal dan tandatangan olen petugas berwenang yang menyatakan bahwa semua langkah pengolahan telah dilaksanakan sesuai Prosedur Pengolahan Induk dan bahwa tiap penyimpangan proses maupun variasi hasilnya dijelaskan secukupnya; dan penyelidikan terhadap kegagalan proses yang spesifik atau ketidak-sesuaian hasil nyata.

10.3.5. Catatan Pengemasan Bets 10.3.5.1. Catatan Pengemasan Bets hendaklah diadakan bagi setiap bets obat dan hendaklah meliputi data lengkap tentang pelaksanaan pengemasan dan pengawasan terhadap bets yang bersangkutan. Formulir untuk Catatan Pengemasan Bets adalah reproduksi dari Prosedur Pengemasan Induk yang kebenarannya diperiksa, dibubfuhi tanggal dan tandatangan oleh manajer prodcrksi. Catatan Pengemasan Bets hendaklah menunjukkan setiap langkah pengemasan yang telah diselesaikan dan mencakup data sebagai berikut : (a) Nomor bets; (b) tanggal mulai dan tanggal selesai pengemasan; (c) identitas tiap peralatan utama serta jalur atau lokasi yang digunakan;

10.3.5.2.

94

IlmuFarmasi.Com

(d) jumlah nyata dan nomor bets dari masing-masing bahan pengemas dan produk ruahan yang digunakan serta paraf petugas yang menimbang atau menghitung dan paraf petugas yang melaksanakan pemeriksaan tandingan; (e) hasil pengawasan dalam proses; (f) catatan tentang pelaksanaan pembersihan peralatanyangdipakai; (g) pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan sebelum dan sesudah pengemasan oleh petugas yang berwenang: (h) hasil nyata maupun persentase terhadap hasil teoritis pada waktu penyelesaian pengemasan; (i) contoh bahan pengemas cetak yang digunakan dan catatan pemeriksaannya termasuk bahan pengemas cetak yang diberi kode penandaan; (j) pengambilan contoh yang dilakukan selama dan sesudah pengemasan termasuk jumlah contoh; (k) paraf petugas yang melakukan dan supervisor yang mengawasi atau memeriksa setiap langkah pengemasan: (1) catatan rekonsiliasi dan disposisi bahan pengemas yang tidak terpakai: (m) hasil pengujian obatjadi; dan (n) penyelidikan terhadap kegagalan proses yang spesifik atau ketidak-sesuaian hasil nyata. 10.4. Dokumen Pengawasan Mutu Dokumen pengawasan mutu terdiri dari : (a) Prosedur pengawasan mutu dan metode pengujian. Prosedur pengambilan contoh utuk pengujian merupakan dokumen yang sangat penting dalam pengawasan mutu; dan (b) Catatan analisis dan laporan hasil pengujian. Catatan tentang hasil uji stabilitas biasanya diadakan sendiri. Laporan hasil pengujian dapat berupa sertifikat analisis. 10.4.1. Prosedur Pengambilan Contoh untuk Pengujian Prosedur pengambilan contoh untuk pengujian hendakJah menguraikan rancangan dan metode pengambilan contoh yang disahkan dengan

95

IlmuFarmasi.Com

membubuhi tanda tangan dan diberi tanggal oleh pejabat yang bervvenang serta mencakup hal sebagai berikut: (a) metode pengambilan contoh untuk pengujian termasuk rancangan pengambilan dan standar yang digunakan; (b) alat dan wadah yang digunakan; (c) tindakan pengamanan selamapengambilan contoh termasuk penggunaan pakaian khusus oleh petugas yang mengambil contoh; (d) nama petugas atau bagian yang diberi wewenang untuk pengambilan contoh: (e) lokasi pengambilan contoh: (f) jumlah contoh yang diambil: dan (g) pola pembagian contoh apabila diperlukan. 10.4.2. Metode Pengujian Metode pengujian adalah prosedur rinci untuk pengambilan contoh dan pengujian terhadap spesifikasi bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi. Prosedur pengujian hendaklah mencakup pereaksi yang dibutuhkan untuk pelaksanaan analisis, uji identifikasi dan penetapan kadar serta formula perhitungan untuk memperoleh hasil analisis. 10.4.3. Catatan Pengambilan Contoh Hendaklah diadakan catatan pengambilan contoh untuk pengujian sesuai dengan prosedur pengambilan contoh yang disetujui. 10.4.4. Catatan Analisis dan Laporan Hasil Pengujian 10.4.4.1. Hendaklah dibuat catatan analisis dan laporan hasil pengujian terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi sesuai dengan metode pengujian yang disetujui. Catatan analisis dan laporan hasil pengujian hendaklah mencantumkan pelulusan atau penolakan bahan atau produk disertai tanggal dan tanda tangan analis yang melakukan pengujian dan supervisor. 10.4.4.2. Catatan analisis hendaklah memuat data sebagai berikut: (a) tanggal pelaksanaan pengujian; (b) nama produk, termasuk kode produk jika ada; (c) nama pemasok;

96

IlmuFarmasi.Com

(d) tanggal penerimaan; (e) nomor bets asal pemasok; (f) nomor bets yang diberikan oleh bagian pengawasan mutu; (g) jumlah yang diterima; (h) tanggal pengambilan contoh dan jumlah contoh; (i) rujukan metode pengujian atau monograf yang digunakan; (j) catatan hasil pengujian yang dilakukan yang dibubuhi tanggal dan tanda tangan analis dan supervisor; (k) pernyataan pelulusan atau penolakan dari bagian pengawasan mutu yang dibubuhi tanggal dan tanda tangan penanggungjawab; (1) nomor sertifikat yang diterbitkan untuk keputusan pelulusan atau penolakan; dan (m) rujukan silang terhadap sertifikat yang diterbitkan sebelumnya, jika diperlukan. 10.4.4.3. Sertifikat analisis merupakan laporan hasil pengujian dan hendaklah memuat hal berikut: (a) nama dan alamat pabrik atau lembaga yang menerbitkan sertifikat tersebut; (b) nomor sertifikat; (c) nama bahan atau produk, bentuk sediaan dan kekuatan: (d) nomor bets dari pabrik; (e) hasil pengujian dan nilai batas standar; (f) pernyataan pelulusan atau penolakan disertai penjelasan yang diperlukan; dan (g) tanggal dan tanda tangan analis dan manajer pengawasan mutu. Catatan uji stabilitas selain memuat hal yang tersebut pada butir 10.4.4.2. hendaklah memuat pulahal berikut: (a) deskripsi bahan pengemas yang digunakan; (b) masa pelaksanaan uji stabilitas; (c) kondisi penyimpanan produk seperti suhu dan kelembaban; (d) hasil pengujian setelah setiap masa penyimpanan tertentu; dan

10.4.4.4.

97

IlmuFarmasi.Com

(e) hasil pengujian dibandingkan dengan spesifikasi produk dan hasil pengujian awal. 10.5. Dokumen Penyirapanan dan Distribusi Hendaklah diadakan dokumen penyimpanan dan distribusi obat, Dokumen tersebut berupa kartu persediaan dan catatan distribusi yang dapat dikerjakan secara manual atau komputerisasi. 10.5.1. Kartu Persediaan Hendaklah diadakan kartu persediaan yang berisi catatan atau sistem dokumentasi lam tentang jumlah yang diterima, dikeluarkan dan yang tersedia untuk tiap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obatjadi. 10.5.1.1. Kartu persediaan hendaklah memuat: (a) nomor kode dan nama bahan atau produk; (b) tanggal penerimaan dan pengeluaran atau penyerahan; (c) jumlah penerimaan atau penyerahan dan sisa persediaan; (d) nomor bets; (e) lokasi penyimpanan; dan (f) status bahan, apakah dikarantina, diluluskan atau ditolak. 10.5.1.2. Dianjurkan untuk membuat kartu persediaan dengan warna berbeda untuk tiap kelompok produk, misalnya bahan pengemas, bahan pembantu, bahan berkhasiat. produk antara, produk ruahan atau obatjadi. 10.5.1.3. Kartu persediaan hendaklah menjadi alat untuk melaksanakan prinsip pertama masuk pertama keluar dan pertama mendekati daluwarsa pestama keluar. Penyimpangan dari prinsip ini dapaj diijinkan uwtuk jangka waktu pendek dan hanya atas persetujuan manajer yang berwenang. 10.5.2. Catatan Distribusi Obat Jadi 10.5.2.1. Catatan distribusi mencakup distribusi obatjadi dari pabrik saja. Catatan hendaklah dibuat sedemikian rupa sehingga data distribusi tiap bets obatjadi yang lengkap, aktual

98

IlmuFarmasi.Com

10.5.2.2.

10.5.2.3.

dan progresif dapat dengan mudah diikuti dan diperoleh segera untuk memudahkan pelaksanaan tindakan penarikan kembali yang efektif dan cepat apabila diperlukan oleh pabrik. Catatan distribusi hendaklah memuat data sebagai berikut: (a) nama dan alamat penerima; (b) nomor dan tanggal surat perintah penyerahan; (c) tanggal penyerahan; (d) nama, bentuk sediaan dan kekuatan produk; (e) jumlah produk yang diserahkan; (f) nomor bets; (g) tanggal daluwarsa,jika ada; dan (h) syarat penyimpanan khusus atau tindakan pengamanan yang mungkin diperlukan untuk penanganan produk Persediaan obat jadi hendaklah dicatat dalam kartu persediaan seperti yang disebutkan dalam butir 10.5.1.1.

10.6. Dokumen Pemeliharaan, Pembersihan dan Pemantauan Kondisi Ruangan dan Peralatan Dokumen terpenting dalam pemeliharaan. pembersihan dan pemantauan kondisi ruangan dan peralatan pembuatan obat adalah prosedur dan catatan untuk pemeliharaan dan pembersihan ruangan dan peralatan, pembasmian hama serta catatan pemantauan partikel di udara sekitar dan/atau mikroba viabel di daerah tertentu. 10.6.1. Prosedur dan Catatan Pemeliharaan dan Pembersihan Peralatan 10.6.1.1. Hendaklah dibuat prosedur pemeliharaan dan pember sihan untuk tiap peralatan yang mencakup jenis pekerjaan yang harus dilakukan dan jadwal pemeliharaan. Pelaksanaan pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dicatat, termasuk perbaikan dan penggantian suku cadang. 10.6.1.2. Hendaklah dibuat prosedur pembersihan peralatan yang digunakan dalam proses produksi yang menjelaskan cara pembersihan tiap pergantian produk atau pergantian bets. Prosedur pembersihan hendaklah mencakup metode serta

99

IlmuFarmasi.Com

peralatan dan bahan pembersih yang digunakan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat dan dilampirkan ke dalam catatan bets yang bersangkutan. 10.6.2. Prosedur dan Catatan Pembersihan Daerah Produksi Hendaklah dibuat prosedur pembersihan untuk daerah produksi yang mencakup ruangan yang harus dibersihkan, cara pembersihan, peralatan dan bahan pembersih yang digunakan, waktu dan jadwal pembersihan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah didokumentasikan.

10.6.3. Prosedur dan Catatan Pembasmian Hama Hendaklah diadakan prosedur pembasmian hama yang mencakup jadwal pembasmian, daerah yang harus diliputi, metode kerja, peralatan dan bahan pestisida yang digunakan, tindakan pengamanan, bagian atau orang yang terlibat dalam pelaksanaan pembasmian hama tersebut. Pelaksanaan pembasmian hama hendaklah didokumentasikan. 10.6.4. Prosedur dan Catatan Pemantauan Partikel di Udara Sekitar dan Mikroba Hendaklah dibuat prosedur pemantauan partikel udara dan mikroba di daerah tertentu yang mencakup metode pemantauan dan daerah yang dipantau, spesifikasi, termasuk tingkat siaga dan tingkat pengambilan tindakan. Hasil pemantauan hendaklah dicatat. 10.7. Dokumen Penanganan Keluhan Terhadap Obat, Penarikan Kembali Obat, Obat Kembalian dan Pemusnahan Obat 10.7.1. Prosedur dan Catatan Penanganan Keluhan Terhadap Obat 10.7.1.1. Hendaklah dibuat prosedur penanganan keluhan dan laporan mengenai reaksi yang merugikan dari obat, yang mencakup definisi tentang kelyhan dan reaksi merugikan dari obatjenis keluhan dan laporan, metode penanganan dan evaluasi dari keluhan. 10.7.1.2. Catatan keluhan terhadap obat dan laporan reaksi merugikan dari obat memuat: (a) nama produk dan nomor bets; (b) jenis keluhan atau laporan; (c) sumber keluhan atau laporan;

100

IlmuFarmasi.Com

(d) (e) (f) (g) (h)

contoh produk yang bersangkutan; ringkasan tentang keluhan atau laporan; hasil penyelidikan; evaluasi dari keluhan atau laporan; dan tanggapan dan tindak lanjut terhadap keluhan atau laporan.

10.7.2. Prosedur dan Catatan Penarikan Kembali Obat 10.7.2.1. Hendaklah dibuat prosedur penarikan kembali obat untuk satu bets atau lot atau seluruh bets obat dari peredaran. 10.7.2.2. Hendaklah dibuat catatan tindakan penarikan kembali yang mencakup : (a) nama produk. nomor bets dan ukuran bets; (b) tanggal dimulai dan selesainyapenarikan kembali; (c) alasan penarikan kembali; (d) jumlah sisa dan jumlah yang telah didistribusikan dari bets atau lot produk yang bersangkutan pada tanggal awal penarikan kembali; (e) jumlah produk yang dikembalikan; (f) sumber produk yang dikembalikan; (g) evaluasi dari penarikan kembali; (h) tindak lanjut: dan (i) laporan penanganan penarikan kembali termasuk laporan kepadapemerintahjikadiperlukan. 10.7.3. Prosedur dan Catatan Penanganan Obat Kembalian Hendaklah dibuat prosedur penanganan obat kembalian yang memuat pedoman untuk pengambilan keputusan apakah obat kembalian dapat digunakan kembali, diolah ulang atau dimusnahkan. Penanganan dan pemusnahan obat kembalian hendaklah didokumentasikan. 10.7.4. Prosedur dan Catatan Pemusnahan Bahan dan Produk yang Ditolak 10.7.4.1. Hendaklah dibuat prosedur pemusnahan bahan atau produk yang ditolak yang mencakup tindakan pencegahan pencemaran lingkungan dan kemungkinan jatuhnya bahan atau produk yang bersangkutan ke tangan orang yang tidak berwenang.

101

IlmuFarmasi.Com

10.7.4.2. Hendaklah dibuatcatatan pemusnahan bahan atauproduk yang ditolak yang memuat antara lain: (a) nama, nomor bets dan jumlah bahan atau produk yang ditolak; (b) asalbahan atauproduk; (c) metode pemusnahan; (d) nama petugas yang melaksanakan dan yang menyaksikan pemusnahan; dan (e) tanggal pemusnahan. 10.8. Dokumen Untuk Peralatan Khusus Dokumen terpenting untuk peralatan khusus adalah prosedur kerja dan kalibrasi berikut catatan pemakaian alat dan kalibrasi alat. 10.8.1. Prosedur Kerja untuk Peralatan Khusus Hendaklah dibuat prosedur kerja untuk setiap peralatan tertentu untuk menghindarkan terjadinya penanganan yang salah yang dapat mempengaruhi kualitas suatu bets produk yang menggunakan alat tersebut atau yang dapat merusak alat. Prosedur kerja pada umumnya dibuat berdasarkan manual peralatan bersangkutan. 10.8.2. Prosedur dan Catatan Kalibrasi Peralatan Khusus Hendaklah dibuat prosedur kalibrasi untuk tiap peralatan khusus untuk memastikan bahwa peralatan yang bersangkutan memberi hasil penimbangan atau pengukuran yang akurat. Prosedur kalibrasi hendaklah mencakup jadwal, standar rujukan, pereaksi dan alat kalibrasi yang diperlukan, metode kalibrasi atau buku pedoman kalibrasi yang digunakan. Pelaksanaan dan hasil kalibrasi hendaklah didokumentasikan. 10.9. Prosedur dan Catatan Inspeksi Diri 10.9.1. Hendaklah dibuat prosedur untuk pelaksanaan inspeksi-diri atas bangunan dan sistem pabrik. Prosedur mencakup daftar periksa dan formulir inspeksi-diri, susunan tim dan jadwal inspeksi-diri. 10.9.2. Hendaklah dibuat catatan pelaksanaan dan hasil inspeksi-diri yang mencakup evaluasi dan kesimpulan dari tim serta tindak lanju: perbaikan yang diperlukan.

102

IlmuFarmasi.Com

10.10. Pedoman dan Catatan Pelatihan CPOB Bagi Karyawan

10.10.1. Hendaklah dibuat pedoman pelatihan CPOB bagi karyawan sesuai dengan bidang tugas dan tanggung jawab masingmasing. 10.10.2. Hendaklah dibuat catatan pelaksanaan dan hasil pelatihan CPOB yang mencakup: (a) tanggal pelatihan; (b) nama karyawan yang mengikuti pelatihan; (c) nama instruktur, bagian atau lembaga yang memberikan pelatihan; (d) materi pelatihan serta alat bantu yang digunakan; (e) peragaan yang dilakukan,jika ada; dan (f) evaluasi terhadap peserta pelatihan.

103

IlmuFarmasi.Com

ADDENDUM I PEMBUATAN PRODUK BIOLOGI

1. Pendahuluan Pembuatan produk biologi memerlukan pertimbangan khusus dan perhatian tambahan berkenaan dengan sifat produk dan proses yang terlibat. Karena bahan biologi berpotensi sebagai sumber kontaminasi dan juga sangat rentan mengalami kontaminasi silang, proses pembuatan produk biologi hendaklah dilakukan pada ruang atau sistem yang mampu mencegah keluarnya bahan biologi ke lingkungan luar atau daerah kerja sekitarnya. Pengawasan mutu produk biologi biasanya mencakup tehnik analitis biologi yang memiliki tingkat variabilitas yang lebih besar dibandingkan penentuan secara fisikokimia. Oleh karena itu pengawasan dalam proses berperan sangat penting dalam pembuatan produk biologi. Produk biologi yang dicakup dalam CPOB ini adalah vaksin, imunosera, antigen, hormon, enzim. dan produk lain hasil fermentasi (termasuk antibodi monoklonal dan produk yang diperoleh dari r-DNA) yang dibuat dengan metode pembuatan berikut: (a) biakan mikroba: (b) biakan sel dan mikroba; (c) ekstraksi dari jaringan biologi hewan dan manusia; dan (d) propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan. 2. Personalia dan Pelatihan 2.1. Seluruh personalia yang terlibat dalam pembuatan produk biologi termasuk personalia yang menangani pembersihan, pemeliharaan. pengawasan mutu dan administrasi, hendaklah mendapatkan pelatihan tambahan yang spesifik berkaitan dengan produk yang dibuat, informasi terkait dan pelatihan higiene dan mikrobiologi. Seluruh pelatihan hendaklah dilakukan secara teratur dan didokumentasikan dengan baik Personalia yang bertanggungjawab dalam produksi dan pengawasan mutu hendaklah memiliki pengetahuan memadai yang terkait dengan

2.2.

104

IlmuFarmasi.Com

2.3.

2.4.

2.5.

2.6.

2.7.

kefarmasian, pengetahuan medis biologi atau kimia dan pengalaman praktis yang memadai untuk melaksanakan fungsi mereka atau proses pembuatan yang dilakukan. Seluruh personalian yang terlibat dengan produksi, pengawasan mutu, pemeliharaan, dan penanganan hewan hendaklah divaksinasi, apabila diperlukan dengan vaksin yang sesuai, dan melakukan pengecekan kesehatan secara teratur. Pengunjung tidak diperperbolehkan memasuki daerah produksi. Produksi vaksin BCG dan produk tuberkulin hendaklah terbatas untuk orang yang telah dimonitor secara hati-hati melalui pengecekan teratur status imunologi dan sinarX. Karyawan hendaklah melaporkan keadaan seperti diare, batuk, pilek, infeksi kulit atau rambut. luka, demam yang tidak diketahui penyebabnya, yang dapat menyebarkan kuman ke dalam lingkungan kerja. Karyawan tidak diperbolehkan melalui daerah lain dimanaterpapar kuman hidup atau binatang yang memungkinkan daerahnya terkontaminasi dengan produk lain atau kuman yang berbeda dengan yang ditanganinya. Karyawan yang terlibat dalam proses pembuatan hendaklah berbeda dengan karyawan yang menangani hewan.

3. Bangunan dan Peralatan 3.1. Daerah yang digunakan untuk memproses jaringan hewan dan mikroba yang tidak diperlukan pada proses produksi yang sedang berlangsung dan daerah untuk melakukan uji yang melibatkan hewan atau mikroba hendaklah terpisah dari sarana yang digunakan untuk pembuatan produk biologi steril. Daerah tersebut hendaklah mempunyai sistem ventilasi yang benar-benar terpisah. 3.2. Tingkat pengendalian lingkungan terhadap kontaminasi oleh partikel dan mikroba di sarana produksi hendaklah diterapkan kepada produk dan tahapan produksinya, berkenaan dengan kontaminasi bahan baku dan resikonya terhadap produk akhir. Proses pembuatan produk biologi steril hendaklah dilakukan setidaknya pada ruangan Kelas II dan diisi di ruangan Kelas I 3.3. Risiko kontaminasi silang antara produk biologi, terutama selama proses produksi dimana organisme hidup digunakan, memerlukan perhatian tambahan berkaitan dengan sarana dan peralatan, seperti pemakaian fasilitas dan peralatan khusus, produksi bersama dan penggunaan sistem

105

IlmuFarmasi.Com

tertutup. Sifat produk dan peralatan yang digunakan akan menentukan tingkat pemisahan yang diperlukan untuk menghindari kontaminasi silang. 3.4. Pada prinsipnya, sarana khusus hendaklah digunakan pada produksi vaksin BCG dan pada penanganan organisme hidup yang digunakan pada produk tuberculin. 3.5. Organisme yang membentuk sporahendaklah ditangani di saranakhusus untuk kelompok produk tersebut sampai proses inaktivasi selesai. Hendaklah digunakan sarana khusus dalam menangani Bacillus anthracis, Clostridium botulinum dan Clostridium tetani. 3.6. Produksi pada sarana yang sama dapat diterima untuk organisme pembentuk spora yang lain dimana sarana tersebut khusus diperuntukkan produk kelompok ini dan tidak boleh ada lebih dari satu produk diproses pada saat yang sama. Jika produk tertentu akan diproduksi secara bergantian, tata-letak ruang, rancang bangun gedung dan peralatan hendaklah memungkinkan proses dekontaminasi yang efektif dengan fumigasi, bilaperlujugapembersihan dan sanitasi setelah selesai produksi tersebut. 3.7. Produksi secara bersamaan di tempat yang sama menggunakan biofermentor sistem tertutup dapat diterima untuk produk antara lain antibodi monoklonal dan produk yang menggunakan teknik r-DNA. 3.8. Tahap proses setelah panen dapat dilakukan secara bersamaan di sarana produksi yang sama asalkan tindakan pencegahan yang sesuai dilakukan untuk mencegah kontaminasi silang. Untuk vaksin yang dimatikan dan toksoid, proses yang paralel hendaklah hanya dilakukan setelah inaktivasi biakan atau sesudah proses detoksifikasi. 3.9. Daerah bertekananudarapositif hendaklah digunakan untuk pengolahan produk steril. Namun demikian untuk daerah tertentu yang digunakan untuk mikroba patogen hendaklah bertekanan negatif untuk mencegah penyebaran mikroba patogen keluar dari daerah tersebut. Apabila daerah bertekanan negatif atau lemari pengaman digunakan untuk memproses patogen secara aseptis, daerah tersebut hendaklah dikelilingi dengan daerah steril bertekanan positif. Pada umumnya, organisme yang diduga bersifat patogen ditangani pada daerah yang khusus dirancang bertekanan negatif, sesuai dengan persyaratan perlindungan untuk produk tersebut. 3.10. Unit pengendali udara hendaklah dibuat untuk daerah pengolahan dimana patogen hidup ditangani. Udara dari daerah ini tidak boleh disirkulasi balik melainkan dibuang melalui penyaring sterilisasi atau tindakan

106

IlmuFarmasi.Com

3.11.

3.12.

3.13.

3.14. 3.15. 3.16.

dekontaminasi lain untuk mencegah keluarnya patogen kelingkungan sekitarnya. Rancang bangun dan penataan gedung produksi dan peralatan hendaklah memungkinkan proses pembersihan dan dekontaminasi yang efektif (misalnya dengan fumigasi). Kecukupan prosedur pembersihan dan dekontaminasi hendaklah divalidasi. Peralatan yang digunakan selama menangani organisme hidup hendaklah dirancang untuk menjaga biakan agar tetap dalam keadaan murni dan tidak terkontaminasi oleh sumber dariluar selama proses. Sistempemipaan,katupdan saringan udarahendaklah dirancang secara tepat untuk memudahkan proses pembersihan dan sterilisasi. Penggunaan sistem bersihkan-di-tempat dan sterilisasi-di-tempat sangat dianjurkan. Katup pada tangki fermentasi hendaklah dapat disterilisasi dengan uap secara sempurna. Penyaring udara hendaklah hidrofobik dan divalidasi selamajangkawaktu pemakaiannya. Kurungan primer hendaklah dirancang dan diuji untuk membuktikan bebas dari risiko kebocoran. Limbah yang kemungkinan mengandung mikrobapatogen hendaklah didekontaminasi secara efektif. Adanyakeanekaragaman produk atau proses biologi, beberapabahan tambahan atau bahan pembantu hendaklah diukur atau ditimbang selama proses produksi (misalnya dapar). Dalam hal ini dapat disediaakan bahan dalam jumlah sedikit yang disimpan di daerah produksi akantetapi tidak boleh dikembalikan lagi ke gudang.

4. Penanganan Hewan 4.1. Hewan digunakan untuk produksi dan pengujian mutu untuk sejumlah produk biologi. Sarana pemeliharaan hewan dilengkapi sistem ventilasi terpisah hendaklah disediakan untuk hewan yang dipakai dalam produksi dan pengawasan mutu produk biologi. Sarana ini hendaklah terpisah dari daerah produksi dan pengawasan mutu. 4.2. Status kesehatan hewan dari mana bahan baku berasal dan yang akan digunakan untuk keperluan pengujian mutu dan uji keamanan hendaklah dipantau dan dicatat. 4.3. Karyawan di sarana hewan hendaklah dilengkapi dengan baju khusus, sarana pakaian dan sarana mandi.

107

IlmuFarmasi.Com

4.4, Hendaklah ada sarana untuk desinfeksi kandang hewan, jika memungkinkan dengan uap, dan insinerator untuk memusnahkan linibah dan bangkai hewan. 5. Pengendalian Produksi 5.1. Bah anb aku 5.1.1. Sumber, asal dan kesesuaian bahan baku hendaklah ditetapkan secara jelas dalam spesifikasi bahan, 5.1.2. Jika pengujian memakan waktu yang lama dapat dimungkinkan untuk mengolah bahan sebelurn menerima hasil uji dengan ketentuan bahwa pelulusan produk akhir tergantung pada hasil uji tersebut. 5.1.3. Proses sterilisasi panas adalah rnetode pilihan bila sterilisasi dibutuhkan. Metode seperti iradiasi dapat juga digunakan untuk inaktivasi bahan biologi. Lot Benih dan Bank Sel 5.2.1. Lot benih induk dan bank sel hendaklah dipersiapkan dari mikroba galur asli (strain I dan sel dan dipelihara pada media atau biakan khusus serta dalam kondisi penyimpanan yang menjamin kemumian dan kestabilannva. 5.2.2. Produksi sediaan biologi dengan biakan mikroba, biakan sel. atau propagasi padaembno dari binatang hendaklah inengikuti sistem lot benih induk dan lot benih kerja dan/atau hank sel untuk mencegah terjadinya perubahan sifat yang menyimpang yang mungkin terjadi karena berulang-ulangnya subkultur atau pelipatgandaan generasi. 5.2.3. Jumlah generasi (pelipatgandaan. pasase) antara lot benih atau bank sel dan produk akhir hendaklah konsisten dengan dokumen registrasi untuk pemasaran.Peningkatan skala proses tidak boleh mengubah hubungan mendasar ini. 5.2.4. Lot benih dan bank sel hendaklah dikarakterisasi secara memadai dan diuji terhadap cemaran. Kesesuaian penggunaan hendaklah dapat diperlihatkan dengan melihat konsistensi karakteristik dan mutu dari bets produk yang berurutan. Lot benih dan bank sel hendaklah dibuat, disimpan, dan digunakan

5.2.

108

IlmuFarmasi.Com

5.2.5.

5.2.6.

5.2.7.

5.2.8. 5.2.9.

sedemikian rupa sehingga dapat meminimalkan risiko kontaminasi atau perubahan. Pembuatan lot benih dan bank sel hendaklah dilakukan di dalam lingkungan terkendali yang sesuai untuk melindungi lot benih dan bank sel. Selama pembuatan lot benih dan bank sel, tidak boleh ada bahan hidup atau infektif lain (seperti virus, cell lines atau galur sel) yang ditangani secara bersamaan di daerah yang sama dan oleh orang yang sama. Bukti adanya stabilitas dan pemulihan lot benih dan bank sel hendaklah didokumentasikan. Wadah penyimpanan hendaklah tertutup kedap, diberi label yang jelas, dan disimpan pada suhu yang tepat. Persediaan bahan hendaklah disimpan dengan cermat dan rapi. Suhu penyimpanan hendaklah dicatat secara terusmenerus untuk lemari pembeku, dan apabila disimpan dalam nitrogen cair hendaklah dipantau volumenya. Setiap penyimpangan dari batas yang telah ditentukan dan tindakan perbaikan yang telah dilakukan hendaklah dicatat. Hanya karyawan yang diberi wewenang yang diizinkan untuk menangani bahan ini dan penanganan tersebut hendaklah dilakukan dalam pengawasan seorang penanggung jawab. Akses ke bahan yang disimpan hendaklah dikendalikan. Lot benih dan bank sel yang berbeda hendaklah disimpan sedemikian rupa untuk menghindari keraguan dan kontaminasi silang. Lot benih dan bank sel hendaklah disimpan terpisah dari bahan lain. Semua wadah dari bank sel induk atau bank sel kerja dan lot benih hendaklah ditangani dengan cara yang sama selama penyimpanan. Sekali dipindahkan dari penyimpanan, wadah tersebut tidak boleh dikembalikan ke persediaan semula.

5.3. Proses Pembuatan 5.3.1 Media biakan yang digunakan hendaklah memiliki sifat merangsang pertumbuhan yang dibutuhkan. 5.3.2 Penambahan bahan atau biakan ke dalam fermentor dan tangki lain sertapengambilan contoh hendaklah dilakukan secara hatihati dalam kondisi yang terkendali untuk menghindari terjadinya kontaminasi.

109

IlmuFarmasi.Com

5.3.3

5.3.4

5.3.5

5.3.6

Sentrifugasi dan pencampuran produk hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah peyebaran kuman hidup ke daerah sekelilingnya. Mediabiakan lebih baik disterilisasi -di -tempat ("in situ" . Penambahan gas, media, asam atau basa, bahan pengurang busa, dan Iain-lain ke dalam fermentor hendaklah melalui penyaring sterilisasi yang terpasang di lini proses. Tindakan khusus hendaklah dilakukan pada saat menghilangkan atau inaktivasi virus untuk mencegah risiko terkontaminasinya kembali produk yang sudah tidak mengandung virus atau yang telah diinaktivasi dengan produk yang belum dilakukan penanganan. Hendaklah dilakukan validasi proses pembuangae atau inaktivasi virus. Peralatan yang digunakan untuk kromatografi hendaklah dikhususkan hanyauntuk pemurnian satu produk dan hendaklah disterilisasi dan disanitasi diantara bets yang akan dilakukan. Pemakaian peralatan yang sama untuk proses berbeda tidak dianjurkan. Kriteria penerimaan masa pakai dan metode sanitasi atau sterilisasi kolom kromatografi hendaklah ditetapkan.

6. Pengawasan Mutu 6.1. Pengawasan dalam proses hendaklah diterapkan selama proses produksi untuk menjamin konsistensi mutu produk biologi. Pengawasan dalam proses yang penting untuk mutu, misalnya penghilangan virus, tapi yang tidak dapat dilakukan pada produk akhir hendaklah dilakukan pada tahapan produksi yang tepat. 6.2. Proses produksi tertentu seperti fermentasi hendaklah terus menerus dipantau. Data yang yang terkumpul menjadi bagian dari catatan bets. 6.3. Jika biakan sel abadi (continuous culture) digunakan pertimbangan khusus hendaklah diberikan terhadap persyaratan pengujian mutu. misalnya untuk pencegahan kontaminasi, memantau laju pertumbuhat dll., yang timbul dari cara produksi jenis ini. 6.4. Contoh pertinggal dibutuhkan dalamjumlah yang cukup untuk bahan baku, produk antara dan produk akhir, kecuali untuk komponen media biakan.

110

IlmuFarmasi.Com

7. Dokumentasi 7.1. Spesifikasi hendaklah dibuat untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk akhir. 7.2. Spesifikasi untuk bahan baku hendaklah mencakup sumber, asal, metode pembuatan dan uji yang diterapkan terutamauji mikrobiologi. 7.3. Semua galur mikroba yang digunakan untuk produksi dan pengujian hendaklah didokumentasikan.

111

IlmuFarmasi.Com

ADDENDUM II PEMBUATAN GAS MEDISINAL

1. Pendahuluan Karena pembuatan gas medisinal merupakan proses industri khusus yang tidak lazim dilakukan oleh industri farmasi, maka pabrik gas medisinal tidak selalu mengetahui peraturan yang ditetapkan untuk industri farmasi. Meskipun demikian gas medisinal digolongkan sebagai obat, sehingga pembuatan gas medisinal hendaklah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). 2. Personalia Petugas yang bertanggungjawab meluluskan suatu bets hendaklah memiliki pengetahuan yang menyeluruh dan pengalaman praktis di bidang produksi dan pengawasan mutu gas medisinal. Seluruh karyawan harus memiliki pengetahuan cara pembuatan obat yang baik yang berhubungan dengan gas medisinal serta menyadari aspekpentingyangkritis danbahayapotensial bagi pasien pengguna gas medisinal tersebut. 3. Bangunan dan Peralatan 3.1. Pembuatan gas medisinal umumny a dilakukan dengan menggunakan sistem tertutup. Oleh karena itu pencemaran lingkungan terhadap produk adalah kecil. Meskipun demikian risiko terjadinya kontaminasi silang dengan gas lain masih ada. Hendaklah tersedia ruangan dengan ukuran yang memadai untuk proses pembuatan, pengisian dan pengawasan mutu dengan tata letak ruang sedemikian rupa untuk menghindari risiko terjadinya campur-baur Bangunan hendaklah bersih dan rapi agar memudahkan pelaksanaan pekerjaan yang benar. Ruang pengisian hendaklah memiliki ukuran dan tata ruang yang memadai untuk menyediakan : (a) daerah terpisah yang diberi tanda bagi gas yang berbeda dan ukuran tabung yang berbeda; (b) daerah terpisah dengan penandaan bagi tabung kosong dan tabung yang sudah terisi; dan (c) pemisahan bagi tabung dengan status yang jelas misalnya "menunggu diisi", "sudah diisi", "karantina", "lulus".

3.2.

3.3.

112

IlmuFarmasi.Com

3.4.

3.5. 3.6. 3.7.

3.8. 3.9.

Metode pemisahan yang dipilih tergantung dari sifat, keadaan dan kompleksitas dari keseluruhan proses. Penandaan di lantai, pemakaian dinding pemisah, palang pemisah, pemberian label dan pemberian tanda hendaklah digunakan sesuai dengan kondisi. Adalah perlu untuk memastikan bahwagas yang benar diisikan ke dalam tabung yang benar. Tidak boleh ada sambungan antar pipa dari gas yang berbeda. Manifold hendaklah dilengkapi dengan alat penghubung pengisian khusus yang hanya cocok untuk tiap katup dari satu jenis gas saja atau suatu campuran gas sehingga wadah yang salah tidak dapat ditautkan pada manifold. Penggunaan jenis manifold dan penghubung katup wadah hendaklah mengikuti peraturan nasional dan internasional. Kegiatan pemeliharaan dan perbaikan tidak boleh mempengaruhi mutu gasmedisinal. Gas medisinal hendaklah diisikan di daerah terpisah dari gas non-medisinal dan tidak boleh terjadi pertukaran tabung diantara ke dua daerah ini. Pengisian gas medisinal dan non-medisinal boleh dilakukan dari pipa yang samatetapi di ruangan yang berbeda, dengan ketentuan bahwa mutu gas non medisinal paling sedikit sama dengan mutu gas medisinal dan tabung disiapkan sesuai dengan persyaratan khusus. Untuk mencegah pencemaran oleh gas non-medisinal hendaklah dipasang katup satu arah (non-return valve) pada pipa pemasok ke ruang pengisian dari gas non-medisinal. Tabung gas medisinal hendaklah memiliki karakteristik teknis yang sesuai. Mulut tabung gas hendaklah diberi segel pengaman. Gas medisinal cair yang didinginkan boleh dikirimdengan tangki untuk gas non-medisinal dengan syarat mutu gas non-medisinal minimal sama dengan gas medisinal.

4. Produksi dan Pengawasan Mutu 4.1. Selama produksi mutu dan tingkat kemurnian gas hendaklah dipantau secara terus-menerus. 4.2. Seluruh proses pemindahan gas medisinal cair dan yang didinginkan dari tempat penyimpanan primer hendaklah mengikuti prosedur tertulis yang disiapkan untuk menghindari pencemaran. 4.3. Gas yang baru dikirim boleh ditambahkan ke dalam tangki penyimpanan gas yang berisi gas yang sama dari pengiriman sebelumnya dengan ketentuan sebagai berikut: (a) sebelum ditambahkan, sampel dari gas yang baru dikirim hendaklah diuji dahulu dan dinyatakan lulus uji, atau

113

IlmuFarmasi.Com

(b) Jika produk akhir berupa satu macam gas, maka contoh dapat diambil dari tangki penyimpanan yang berisi gas dari beberapa pengiriman atau dari tabung pertama yang diisi gas, dengan syarat bahwa pipa pengisian telah ditiup dan diberi gas dahulu (purging) setelah pengiriman gas yang terakhir ditambahkan ke tangki penyimpanan, dan jika produk akhir adalah suatu campuran gas. maka setiap komponen hendaklah diperiksa secara terpisah. 4.4. 4.5. Manifold gas medisinal hendaklah dipakai hanya untuk satu jenis gas saja atau suatu campuran gas. Pembersihan dan penyemburan alat dan pipa pengisian hendaklah mengikuti prosedur tetap serta diperiksa tidak adanya sisa bahan pembersih atau bahan cemaran lain sebelum sistem pengisian diluluskan untuk dipakai. Tabung gas baru dan tabung yang dikembalikan setelah dipakai hendaklah diuji dengan tes tekanan serta dilakukan pemeriksaan secara visual. Pemeriksaan yang dilakukan sebelum pengisian hendaklah meliputi: (a) pemeriksaan tiap tabung secara visual pada katup dan bagian luarnya terhadap kemungkinan terdapat penyok, noda bakar bekas las, kerusakan lain, bekas oli atau pelumas: (b) pemeriksaan sambungan katup dari tiap tabung gas atau tabung gas cair untuk memastikan bahwa jenis sambungan katup ini sesuai dengan gas yang akan diisikan; (c) pemeriksaan untuk memastikan bahwa tes hidrostatik telah dilakukan sesuai dengan persyaratan. Tiap tabung hendaklah diberi kode untuk mengetahui tanggal tes hidrostatik terakhir. dan (d) pemeriksaan untuk memastikan bahwa tiap tabung diberi kode warna dan diberi label. Terhadap tabung yang dikembalikan untuk diisi ulang hendaklah dilakukan persiapan sebagai berikut : gas yang tersisa di dalanf setiap tabung hendaklah dikeluarkan dengan cara di purge (ditiup kemudian diisi gas sehingga sedikit bertekanan setelah itu kelebihan tekanan gas dikeluarkan atau tabung dibuat vakum (paling sedikit 635 mmHg atau tekanan absolut di bawah 150 mbar). Sebagai alternatif, gas yang tersisa di tiap tabung dianalisis secara lengkap. Hendaklah dipertimbangkan untuk membalikkan tabung pada waktu ditiup untuk membantu mengeluarkan cemaran berbentuk cairan.

4.6. 4.7.

4.8.

114

IlmuFarmasi.Com

4.9. 4.10.

4.11.

4.12.

4.13.

4.14.

4.15.

4.16.

4.17.

Hendaklah dilakukan pemeriksaan yang sesuai untuk memastikan bahwa tabung sudahdiisi. Jika satu macam gas medisinal akan diisikan menggunakan manifold multisilinder (satu manifold dengan beberapa tautan pengisian tabung gas), maka paling sedikit satu tabung dari tiap tautan pengisian hendaklah diperiksa identitas dan kemurniannya setiap kali terjadi penggantian tabung. Jika satu macam gas medisinal diisikan ke dalam tabung satu-per-satu, maka paling sedikit satu tabung dari setiap siklus pengisian yang tidak terputus hendaklah diperiksa identitas dan kadarnya. Contoh siklus pengisian yang tidak terputus adalah satu shift produksi dengan petugas, peralatan dan satu bets produk ruahan gas yang sama. Jika suatu produk akhir gas medisinal diproduksi dengan mencampurkan dua macam gas yang berbeda dan diisikan ke dalam tabung, maka setiap tabung hendaklah diperiksa identitas dan kadar dari salah satu macam gas, dan paling sedikit satu tabung dari tiap tautan manifold diperiksa identitas dari gas yang lainnya dari campuran tersebut. Jika suatu produk akhir gas medisinal diproduksi dengan mencampurkan tiga jenis gas dan diisikan ke dalam tabung, maka setiap tabung hendaklah diperiksa identitas dan kadar dari dua macam gas dan paling sedikit satu tabung dari setiap tautan manifold hendaklah diperiksa identitas dari gas ketiga campuran tersebut. Jika gas dicampurkan langsung di dalam pipa pengisian (misal campuran gas nitrogen oksida dengan oksigen), maka selama pengisian hendaklah dilakukan analisis secara terus-menerus terhadap campuran gas tersebut. Jika satu tabung diisi lebih dari satu macam gas, maka hendaklah dipastikan bahwa proses pengisian akan menghasilkan campuran gas yang benar dan homogen dalam tiap tabung. Tiap tabung yang sudah diisi hendaklah diperiksa kebocorannya dengan carayang sesuai, misal dengan mengoleskan cairan pemeriksa kebocoran pada daerah sekitar katup. Jika gas cair kriogenik diisikan ke dalam tangki kriogenik untuk dikirim kepada pemakai, maka setiap tangki hendaklah diperiksa identitas dan kadarnya. Jika tangki kriogenik yangadadi lokasi pemakai akan diisi ulang di tempat pemakai itu sendiri dengan menggunakan mobil tangki, maka contoh tidak perlu diambil setelah pengisian dengan syarat perusahaan pengisian gas memberikan sertifikat analisis dari contoh yang diambil dari tangki.

115

IlmuFarmasi.Com

4.18. Sampel pertinggal tidak diperlukan kecuali jika ditentukan. 5. Penandaan Tiap tabung hendaklah diberi label dan kode warna. Penandaan nomor bets dapat dilakukan pada label terpisah. Penyimpanan - Pelulusan 6.1. Segera setelah diisi seluruh tabung hendaklah dikarantina hingga dinyatakan diluluskan oleh petugas yang berwenang. 6.2. Tabung gas hendaklah disimpan di bawah pelindung dan tidak terpapar terhadap suhu yang tinggi. Ruang penyimpanan hendaklah bersih, kering. aliran udara baik dan bebas dari bahan yang mudah terbakar. 6.3. Penyimpanan hendaklah diatur agar terdapat pemisah untuk gas yang berbeda. untuk tabung terisi dan tabung kosong serta memungkinkan dilakukan perputaran persediaan..

6.

116

IlmuFarmasi.Com

ADDENDUM III PEMBUATAN INHALASI DOSIS TERUKUR BERTEKANAN (AEROSOL)

1. Pendahuluan Pembuatan aerosol memerlukan pertimbangan khusus karena sifat alami dari bentuk sediaan ini. Pembuatan hendaklah dilakukan dalam kondisi yang dapat menekan sekecil mungkin teijadinya pencemaran mikroba dan partikel di dalam ruangan yang terkendali kondisinya misalnya suhu dan kelembaban rendah. Ada dua macam metode pengisian yang umum dilakukan, yaitu : (a) Proses pengisian-ganda (pengisian dengan tekanan). Untuk produksi bentuk ini bahan berkhasiat disuspensikan dalam propelan bertitik didih tinggi, kemudian diisikan ke dalam wadah, ditutup dengan katup, melalui katup diisikan propelan lain yang bertitik didih rendah. Suspensi bahan berkhasiat dalam propelan dijagapada suhu rendah untuk mengurangi kehilangan akibatpenguapan. (b) Proses pengisian-tunggal (pengisian dingin). Bahan berkhasiat disuspensikan dalam suatu campuran propelan, kemudian dijagapada tekanan tinggi atau pada suhu rendah atau kedua-duanya. Suspensi ini kemudian diisikan langsung ke dalam wadah dengan satu kali pengisian. 2. Bangunan 2.1. Pembuatan dan pengisian hendaklah dilakukan di ruang produksi dengan tingkat kebersihan Kelas III atau lebih baik. 2.2. Suhu dan kelembaban ruang pembuatan dan pengisian hendaklah dikendalikan sedemiWan rupa untuk mencegah terjadinyakondensasi dan penguapan propelan. 2.3. Jika berat jenis propelan yang dipakai lebih tinggi dari udara, maka hendaklah disediakan penghisap udara di bawah dekat lantai. 2.4. Hendaklah berhati-hati jikamenggunakan propelan yang mudah terbakar. Untuk mencegah terjadinya ledakan api,hendaklah tersedia ruangan dan peralatan yang tahan ledakan.

117

IlmuFarmasi.Com

3. Pengendalian Produksi

3.1. 3.2.

3.3. 3.4. 3.5.

3.6. 3.7.

Katup aerosol berperan penting untukmendapatkan bentuk dan dosis yang tepat oleh karena itu hendaklah divalidasi. Wadah dan katup hendaklah dibersihkan untuk memastikan tidak adanya sisacemaran seperti bahan pembantu operasional (misal: pelumas) atau cemaran mikroba. Wadah dan katup yang telah bersih hendaklah selalu disimpan di dalam wadah yang bersih dan tertutup dan selalu dicegah terhadap pencemaran selamapenanganan selanjutnya. Seluruh propelan (bentuk cair atau gas) hendaklah disaring untuk menghilangkan partikel yang lebih besar dari pada 0.2 mikrometer. Hendaklah dijagaagarsuspensi selalu homogen sejakdari awal pengisian hingga selesai proses pengisian. Untuk mencegah masuknyakelembaban ke dalam produk, maka ujung saluran pengisian hendaklah selalu disembur (purge) dengan gas nitrogen kering atau udara kering atau tindakan lainnya. Tangki dan alat lain hendaklah dibersihkan sesuai prosedurpembersihan yang telah divalidasi untuk memastikan bebas dari cemaran. Hanyatangki serta alat yang bersih dan kering sajayangboleh digunakan.

4. Pengawasan Mutu 4.1. Jika proses pengisian-ganda yang dipakai, perlu dipastikan bahwa kedua pengisian menghasilkan berat yang benar untuk memperoleh komposisi yang benar. Untuk tujuan ini pemeriksaan berat 100 % padatiap tahap sangat dianjurkan. Tiap wadah yang sudah diisi hendaklah diperiksa terhadap kebocoran. Uji kebocoran hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran mikroba atau sisa kelembaban. Uji fungsi katup hendaklah dilakukan terhadap tiap wadah yang sudah diisi dan disimpan setelah waktu tertentu.

4.2.

4.3.

118

IlmuFarmasi.Com

PADANAN

KATA

Absolut Air olahan Airminum Airmumi Airsuling Airuntukinjeksi Akurasi Aliran balik Antibodi hemolitik Antibodi monoklonal Autolog Badan Pengawas Obat Bahan Bahan awal Bahan baku Bahan biologi Bahan mudah terbakar Bahan pembantu proses Bahan pengemas Bahan pengemas cetak Bahan pengemas tidak tercetak Bahan pengurang busa Bahan pulihan Bahan/produk sangat beracun Bak kontrol Baku pembanding Baku pembanding kerja Baku pembanding primer Ban berjalan Bangunan

- Absolute - Treated water - Potable water - Purified water - Distilled water - Water for Injection - Accuracy - Back-siphonage - Hemolytic antibodies - Monoclonal antibodies - Autologous - Regulatory Agency - Agent. Substance, Material - Starting material - Raw material - Biological material - (In) Flammable materials, Combustible material - Fabrication aid - Packaging material - Printed packaging materials - Unprinted packaging materials - Defoaming agent - Recovered material - Highly toxic material/product - Trapped gullies - Reference standard - Secondary AVorking reference standard - Primary reference standard - Conveyor belt - Premises

119

IlmuFarmasi.Com

Bank sel induk Bank sel kerja Batas waktu penggunaan Bersentuhan, kontak Bersihkan-di-tempat Bets Biakan sel Biakan sel abadi Bilangan kuman Biogenerator Biologi Buku catatan harian Gas cair yang didinginkan Cacat (padamesin) Campur-baur Campuran bahan Cara aseptik Cara pemberian Cara Pembuatan Obat yang Baik(CPOB) Catatan Catatan pengemasan bets Catatan pengolahan bets Ceruk Contoh representatif (yang mewakili) Contoh Cocok silang Contoh pertinggal Daerah bersih Daerah terkendali Daerah terkurung Dekontaminasi Desinfeksi Desinfektan Deterjen kationik Detoksifikasi Dibumikan

Master cell bank Working cell bank Shelf-life Contact Clean-in-place (CIP) Batch Cell culture Continuous culture Microbial count Biogenerator Biology, biological Log book Liquefied, refrigerated (gas) Injury Mix-up Mixture of substances Aseptic means Route of administration Good Manufacturing Practice (GMP) Records Batch packaging record Batch processing record Recesses Representative sample Sample Cross match Retained / Retention sample Clean area / room Controlled area / room Contained area / room Decontamination Desinfection Desinfectant Cationic detergent Detoxification Grounded

120

IlmuFarmasi.Com

Dikendalikan Diluluskan Dinding pemisah Dipantau Ditolak Dokter ahli Dokumen bets Dokumen registrasi Dokumentasi Dosis terukur Efek putaran melingkar Galur (mikroba) Gas cair Gigi sorong Hasil nyata Hasil standar Hasil teoritis Higiene Homolog Imunisasi Inaktivasi Insinerator Interaksi Instruksikerja Jalur Kalibrasi Kandang (hewan) Kantung penyaring Kapsul keras Karantina Kartu titik warna

Controlled Released / Passed Partition Monitored Rejected Qualified Physician Batch dossier Marketing authorization dossier Documentation Metered dose

- Swirling effect - Strain (microorganism) - Liquified gas - Sliding gear Actual yield Standard yield Theoretical yield Hygiene Homologous

Immunization Inactivation Incinerator Interact - Instruction circular - Path taken Calibration (Animal) quarters Filter bag Hard capsule Quarantine Color spot card

Karyawan Katup Katup satu arah

- Personnel, Operator - Valve - Non-return valve

121

IlmuFarmasi.Com

Kayu tanpa pelapis Keamanan terhadap virus Kedap eksplosi Kelembaban nisbi Keluhan Kesiapan jalur pengemasan Keutuhan Kinerjakapasitas Kontaminasi silang Kotak penyangga udara Kriteria penerimaan Kromatografi afmitas Kurungan primer Kurungan sekunder Lemari kerja pengaman Lembar perekat Lesung tablet (pada) Lini proses Ligan Lot Lot benih induk Lotbenihkerja Lulus, diluluskan Manifold Manifold multi-silinder Masa pakai Media pembiakan Memudahkan Mencair Menghilangkan virus Mikroba Mikrobiologi Monograf Noda bakar las Nomor bets Nomor lot

Bare wood Viral safety Explosion proof Relative humidity Complaint Line clearance Integrity Capacity performance Cross contamination Hatchway Acceptance criteria Affinity chromatography Primary containment Secondary containment Safety cabinet Adhesive tape / patch Dies In-line Ligand Lot Master seed lot Working seed lot Released/passed Manifold Multi-cylinder manifold Time period, life span Culture media (To) facilitate Thawing Virus removal Micro-organism Microbiology, microbiological Monograph

- Arc burns - Batch number - Lot number

122

IlmuFarmasi.Com

Obat Obat jadi Obat kembalian Organisme hidup Palet Panci penyalut Pancuran airpengaman Pantau Pasase Patogen Patogenik Petugas berkualifikasi Pelatihan Pelincir Pelipat-gandaan Pemasok terpilih Pemastian mutu Pembiakan mikroba Pembiakan sel dan mikroba Pembuatan Pemakaian bersih Pemasok Pembasuh mata Pemberian (obat) Pembuangan saniter Pemolesan, Pengkilapan Pemulihan Pengawasan selama proses Pengawasan (pengendalian) miitu Pengemasan Pengendalian udara Pengering pusar beliung Penghalang pemisah Penghisap debu Pengisian-ganda Pengisian-tunggal Pengolahan

Drug Finished product (drug) Returned (drug) product Live organism

- Pallet .Coating pan Safety shower Monitor Passage Pathogen Pathogenic Qualified person Training Lubricant Doublings, multiple Approved vendor Quality assurance Microbial culture Microbial and cell culture Manufacturing Net-used Supplier Eye bath (Drug) administration Sanitary disposal Polishing Recovery In-process control Quality control Packaging Air control /handling Fluid bed drier Barrier Dust collector Two-shot filling process One-shot filling process Processing

123

IlmuFarmasi.Com

Pengolahan ulang Penyaring sterilisasi Penyaring ventilasi udara Penyemburan (oleh gas) Pereaksi Perintah pembuatan bets Pernyataan Perputaran stok Personalia, Karyawan Pertama masuk pertama keluar Perubahan (yang ada) Pintu sorong Pirogen Presisi Produk antara Produkbiologi (Produk) Obat Produk ruahan Produk selular Produk non-steril Produksi Produksi beberapa bets dari satu produk secara berurutan Propagasi Propelan Prosedur Prosedur pengemasan induk Prosedur pengolahan ulang Rancangan, rancang-bangun Reaksi yang merugikan Rekonsiliasi Reprodusibilitas Ruang antara Ruang bersih Ruang ganti pakaian Ruang pencetakan tablet Ruang penyangga udara

Reprocessing Sterilizing filter Air vent filter (Gas) Purging Reagents Batch manufacturing order Statement Stock rotation Personnel First in first out (FIFO) (Any appropriate) modifier Sliding door Pyrogen Precision Intermediate product Biological product Medicinal (drug) product Bulk product Cellular product Non-sterile product Production, Manufacturing Production on a campaign basis Propagation Propellant Procedure Master packaging procedure Reprocessing procedure Design Adverse reaction Reconciliation Reproducibility Buffer room Clean room Gowning room Compressing cubicle Air-lock

124

IlmuFarmasi.Com

Ruang (daerah) steril Saluran air limbah Sarana khusus Sediaan parenteral bervolume besar Segel yang tampak apabila dirusak Selang waktu Sentrifugasi Serologi Serokonversi Sisa produk Sisa uap Sistem bank sel Sistem lot benih Status imunologi Sterilisasi akhir Sterilisasi cara panas Sterilisasi dengan penyaringan dia atau ultra Sterilisasi panas basah Sterilisasi panas kering Sterilisasi cara radiasi Sterilisasi cara saring Sterilisasi-di-tempat Subkulturisasi berulang Substrat hidup Tanggal daluwarsa Tanggal pembuatan Tangki kriogenik Tata letak ruang Tes hidrostatik Tongkat pengukur Udara penyangga Unit pengendali udara Uji tekanan aliran maju Uji tekanan titik gelembung Vaksin yang dimatikan

Sterile room (area) Drain Dedicated facility Large volume parenteral (LVP) Tamper-evident seal Interval Centrifugation Serology, serological Seroconversion Product residue Residual moisture Bank cell system Seed lot system Immunological status Terminal sterilization Heat sterilization Sterile dia or ultra filtration Sterilization by moist heat Sterilization by dry heat Sterilization by radiation Sterilization by filtration Sterilization-in-place (SIP) Repeating sub-cultures Live agents Expiration date, Expiry Manufacturing date Cryogenic tank s Lay out Hydrostatic test Dipstick Air breaks Air handling unit Forward flow pressure test Bubble point pressure test Killed vaccines

IlmuFarmasi.Com