MANAJEMEN LABORATORIUM PADA TROMBOSITEMIA ESENSIAL

Tinjauan Pustaka

Subbagian Hematologi

M. Taufan Lutfi A

Nadjwa Zamalek Dalimoenthe

23 Mei 2011

BAGIAN PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKIN BANDUNG 2011

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ............................................................................................................. DAFTAR TABEL ................................................................................................... DAFTAR GAMBAR ............................................................................................... BAB I BAB II 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 PENDAHULUAN ................................................................................. TINJAUAN PUSTAKA .........................................................................

Definisi ........................................................................................................... Epidemiologi .............................................................................................

Etiologi ........................................................................................................... Patofisiologi...... ............................................................................................... Manifestasi Klinis ........................................................................................... Kriteria Diagnosis ........................................................................................... Algoritma Diagnosis ....................................................................................... Diagnosis Banding ......................................................................................... Pemeriksaan Laboratorium ...........................................................................

2.10 Penatalaksanaan ............................................................................................. 2.11 Prognosis.......................................................................................................... 2.12 Pemantauan Terapi ........................................................................................ BAB III KESIMPULAN ......................................................................................... SUMMARY ............................................................................................................. DAFTAR PUSTAKA ...............................................................................................

DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin ................ Gambar 2.2 Skema reseptor trombopoietin MPL dan ekson dari MPL .. Gambar 2.3 Algoritma diagnostik untuk trombositemia esensial ............. Gambar 2.4 Gambaran sediaan apus darah tepi dan biopsi sumsum tulang pasien trombositemia esensial (A-C) ................................................ Gambar 2.5 Perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang pada trombositemia esensial dan pada keadaan normal (A-B) .................

DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Kriteria diagnostik trombositemia esensial menurut WHO 2008 .......... Tabel 2.2 Penyebab trombositosis .............................................................................. Tabel 2.3 Perbedaan trombositemia esensial dan trombositosis reaktif ................ Tabel 2.4 Stratifikasi risiko trombosis pada trombositemia esensial ...................... Tabel 2.5 Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis .......................................

BAB I PENDAHULUAN

Dalam keadaan normal, jumlah trombosit dipertahankan pada rentang jumlah tertentu oleh keseimbangan antara pembentukan dan pemakaian dan/ atau penghancurannya. Nilai rentang normal ini bervariasi antar laboratorium tergantung metode pemeriksaan yang digunakan. Beberapa keadaan fisiologis atau patologis dapat menyebabkan peningkatan jumlah trombosit. Salah satu keadaan patologis dengan jumlah trombosit yang meningkat adalah trombositemia esensial. Trombositemia esensial merupakan kelainan mieloproliperatif kronis akibat proliferasi megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadilah peningkatan jumlah trombosit.1 Trombositemia esensial merupakan penyakit yang jarang ditemukan, hanya 1-2/100.000 penduduk.2 Trombositemia esensial dapat terjadi pada anak-anak maupun dewasa dan seringkali tanpa gejala atau kelainan hemostasis.1,3-4 Tidak ada perbedaan insidensi antara laki-laki dan perempuan.1,5 Pemeriksaan laboratorium sangat berperan dalam manajemen trombositemia esensial yaitu sejak saat penegakan diagnosis, pemantauan terapi (keberhasilan maupun efek samping terapi), follow up penyakit dan untuk mengetahui ada tidaknya komplikasi penyakit. Penatalaksanaan trombositemia esensial dengan agen sitoreduktif (mielosupresif) yang bertujuan untuk mencapai target terapi berupa jumlah trombosit <450.000/L dapat menyebabkan efek samping yang berbahaya (seperti anemia berat, leukopenia, dan trombositopenia). Dengan

demikian sebelum dan setelah terapi harus dilakukan pemantauan laboratorium meliputi pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan sumsum tulang (jika ada indikasi), dan pemeriksaan fungsi ginjal serta hepar.6 Penyebab utama morbiditas dan mortalitas trombositemia esensial adalah komplikasi pendarahan dan trombotik.3 Untuk itu diperlukan pemeriksaan laboratorium hematologi untuk pemantauan risiko perdarahan dan trombotik. Pada tinjauan pustaka ini trombositemia esensial terutama akan dibahas peran mengenai berbagai aspek

laboratorium

dalam

manajemen

trombositemia esensial.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Trombositemia esensial (essential thrombocythemia) (ET) adalah kelainan mieloproliferatif kronis (myeloproliferative disorder) (MPD) akibat proliferasi megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadi peningkatan jumlah trombosit.1

2.2 Epidemiologi Insidensi sebenarnya dari trombositemia esensial tidak diketahui karena belum ada penelitian epidemiologi yang luas. Meskipun banyak peneliti menunjukkan bahwa kelainan ini sangat jarang, namun informasi dari beberapa institusi menunjukkan bahwa trombositemia esensial sebenarnya terjadi jauh lebih sering.1,6 Setelah hitung trombosit dapat dilakukan dengan alat otomatis pada pemeriksaan darah lengkap, trombositosis ekstrim ditemukan terjadi relatif umum di rumah sakit.1 Para dokter di Amerika Serikat, mendiagnosis sekitar 6000 kasus trombositosis esensial setiap tahun.6 Sebuah penelitian Italia tahun 1993-1996 melaporkan prevalensi ET sebesar 40 per 100.000 penduduk.1,3 Insiden trombositemia esensial di Amerika Serikat tahun 1976-1995 dilaporkan sekitar 2,5 pasien/100.000 penduduk per tahun.3 Trombositemia esensial dapat terjadi pada anak-anak maupun dewasa. Usia rata-rata saat didiagnosis trombositemia esensial berkisar antara 50 sampai 60 tahun.1,4,5 Beberapa kasus trombositemia esensial pernah dilaporkan pada anak-

anak di Amerika Serikat tahun 1983 dengan insidensi sekitar 1 per 10 populasi penduduk, 60 kali lebih rendah dibandingkan pada orang dewasa.1 Kebanyakan penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan insidensi antara laki-laki dan perempuan.1,5

2.3 Etiologi Etiologi pasti trombositemia esensial masih belum diketahui, walaupun faktor lingkungan seperti terpapar radiasi terlibat dalam pembentukan neoplasma mieloproliferatif lain. Gen JAK2 diduga berperan pada terjadinya neoplasma mieloproliperatif termasuk trombositemia esensial.1 Faktor etiologi lain yang berhubungan dengan penyakit ini adalah paparan terhadap tuff (suatu bahan bangunan yang biasa digunakan di Italia Tengah dan Italia Selatan), penggunaan cat rambut warna hitam dalam waktu lama7-8 dan pekerjaan yang banyak berhubungan dengan listrik.8

2.4 Patofisiologi Pada tahun 1981 telah diketahui bahwa trombositemia esensial adalah gangguan klonal, namun pada tahun 2005 ditemukan adanya mutasi pada gen JAK2 (JAK2 V617F) yang bersifat didapat. Keadaan diidentifikasi pada sekitar 50 persen pasien dengan trombositemia esensial atau primary myelofibrois (PMF) dan mayoritas dari mereka menderita polisitemia vera. JAK2, salah satu grup JAK kinase tirosin sitoplasma, sangat penting dalam proses tranduksi sinyal reseptor eritropoietin dan trombopoietin, dan juga berkontribusi dalam proses tranduksi

sinyal granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colonystimulating factor dan interferon-receptors. Mutasi V617F JAK2 dapat muncul pada sel punca (stem cell) hematopoietik pada sel-B, sel-T, natural killer cell, dan sel-sel mieloid. Konsekuensi selular ekspresi JAK2 mutan meliputi peningkatan proliferasi, hipersensitivitas sitokin, diferensiasi tidak tergantung sitokin dan penghambatan apoptosis.9 Diduga asal kelainan trombositemia esensial adalah dari sel hematopoietik multipotential, tetapi perubahan fenotipik dominan terjadi hanya pada jalur megakariosit. Kelainan ini juga mempengaruhi eritropoiesis dan granulopoiesis, namun baru ditemukan pada saat diagnosis. Kemungkinan lain mutasi terjadi pada stem cell hematopoietik multipotensial tunggal dengan kemampuan diferensiasi terbatas hanya menjadi trombosit.9 Trombopoietin merupakan regulator humoral utama produksi megakariosit dan trombosit.3 Trombopoietin disintesis terutama di hati dan ginjal.1 Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interleukin-1, interleukin-6, interleukin-11) juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan bekerja sinergi dengan trombopoietin. Trombosit berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma, melalui reseptor c-mpl menghilangkan trombopoietin dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena berkurangnya jumlah trombopoietin yang diikat oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi trombopoietin plasma akan

menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi inilah yang mengatur produksi trombosit.3,10 Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin dapat dilihat pada gambar 2.1. Afinitas yang tinggi dari reseptor trombosit (c-mpl) pada permukaan trombosit mengikat trombopoietin (Tpo) bebas dan memasukkan ke dalam trombosit untuk didegradasi. Pada keadaan jumlah trombosit rendah, hanya sedikit Tpo yang dihilangkan dan selebihnya akan menstimulasi megakariopoiesis di sumsum tulang. Sebaliknya pada keadaan terjadi peningkatan jumlah trombosit, trombosit beraksi seperti bak pencuci Tpo, mengikat dan merusak Tpo sebelum Tpo menstimulasi megakariopoiesis di sumsum tulang.1

Gambar 2.1. Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin.

Dikutip dari: Hoffman R dkk.1

Pada trombositemia esensial terjadi kelainan sistem regulasi produksi trombosit, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat meskipun terjadi peningkatan jumlah trombosit dan megakariosit. Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositemia esensial diduga disebabkan karena kelainan pengikatan dan pemakaian trombopoietin oleh trombosit dan megakariosit yang mengalami kelainan fungsi. Kelainan pengikatan dan pemakaian ini dibuktikan dengan menurunnya c-mpl pada trombosit penderita trombositemia esensial. Selain itu ditemukan juga mutasi yang bersifat didapat pada gen MPL, gen reseptor trombopoietin, pada 4 persen pasien trombositemia esensial.3 Mutasi MPL paling umum terjadi pada ekson 10, yang mengkode sambungan antara area sitoplasmik dan transmembran/ area juxtamembran.11 Mutasi MPL exon 10 ditampilkan pada gambar 2.2. Mutasi ini mengubah residu pada area transmembran (pada gen MPL S505N) atau area juxtamembran (pada gen MPL W515) dan menyebabkan aktivasi komplek reseptor. Namun pada pasien trombositemia esensial jarang ditemukan dengan lebih dari satu mutasi, misalnya, mutasi terjadi baik pada V617F JAK2 dan MPL W515L.9

10

Gambar 2.2. Skema reseptor trombopoietin, MPL dan ekson dari MPL.
Dikutip dari: Wahab OA dkk.11

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada trombositemia esensial adalah: 3-4 Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG). Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhan yang diduga disebabkan adanya megakariopoiesis otonom, atau peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas

megakaryocyte colony-stimulating activity. Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1). Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis dan dapat juga ditemukan adanya perdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum

11

jelas.4,6 Trombosis diduga disebabkan karena hiperagregabilitas trombosit. Perdarahan dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu: 5 Terjadinya kelainan fungsi trombosit. Terjadinya trombosis dengan infark yang mengalami ulserasi. Penggunaan faktor koagulasi. Peningkatan jumlah trombosit yang menyebabkan produksi berlebihan prostasiklin (PGI2) yang akan menekan pelepasan granul trombosit dan agregasi.

2.5 Manifestasi Klinis Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemia esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau hipermetabolik seperti demam, banyak berkeringat dan penurunan berat badan.4 Kelainan fisik yang dapat ditemukan:1,3-4,6 Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita): epistaksis, easy bruising, petekie, perdarahan traktus gastrointestinal berulang, perdarahan varicheal. Manifestasi trombosis (18-84 % penderita), banyak ditemukan pada orang tua. Trombosis vena dapat terjadi pada vena hepatika (sindrom Budd-Chiari), vena mesenterika, vena lienalis, vena penis (mengakibatkan priapism), trombosis vena dalam (dapat mengakibatkan emboli paru). Trombosis arteri dapat menyebabkan transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi

mikrosirkulasi jari-jari kaki/ tangan) yang dapat berlanjut menjadi akrosianois.

12

 Splenomegali ringan dapat ditemukan pada 40% penderita, splenomegali moderate ditemukan pada 20-50 % penderita. Hepatomegali. Limfadenopati (jarang). Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus, karena adanya infark multipel di plasenta yang disebabkan trombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi plasenta.

2.6 Kriteria Diagnosis Kriteria diagnosis World Health Organization (WHO) 2008 memfokuskan diagnosis trombositemia esensial dengan menyingkirkan trombositosis reaktif karena kondisi yang mendasari dan trombositosis klonal terkait dengan neoplasma mieloproliferatif lain (khususnya mielofibrosis primer, CML dengan BCR-ABL1 positif dan sindrom mielodisplastik yang mempresentasikan jumlah trombosit yang tinggi). Identifikasi penanda molekuler, seperti JAK2V617F dan MPL, dapat bermanfaat dalam diagnosis. Pada pasien JAK2V617F negatif, pemeriksaan histologis sumsum tulang dapat mendukung diagnosis trombositemia esensial dan dapat membantu membedakannya dari prefibrotik mielofibrosis primer.12 Kriteria trombositemia esensial WHO 2008 dapat dilihat pada tabel 2.1.

13

Tabel 2.1. Kriteria diagnostik trombositemia esensial menurut WHO 2008. Diagnosis harus memenuhi 4 kriteria 1. Jumlah trombosit berkelanjutan 450 109 / La 2. Spesimen biopsi sumsum tulang menunjukkan proliferasi terutama dari garis keturunan megakariositik dengan peningkatan jumlah megakariosit matur dengan ukuran besar; tidak ada peningkatan yang signifikan atau pergeseran ke kiri granulopoiesis neutrofil atau peningkatan eritropoiesis 3. Tidak memenuhi kriteria WHO untuk polisitemia verab, mielofibrosis primerc, CML dengan BCR-ABL1 positifd atau sindrom mielodisplastike atau neoplasma mieloid lainnya 4. Ditemukan Jak2V617F atau penanda klonal lainnya, atau tidak ditemukan Jak2V617F, tidak ada bukti untuk trombositosis reaktiff Dikutip dari: Ramos CEB dkk.13 Keterangan: a Berkelanjutan selama pemantauan. b Tidak berhubungan dengan terapi penggantian besi untuk meningkatkan kadar hemoglobin menjadi berada pada rentang polisitemia vera pada keadaan feritin serum yang menurun. Polisitemia vera tidak hanya didasarkan pada kadar hemoglobin dan hematokrit, dan indeks eritrosit. c Tidak ditemukan fibrosis retikulin relevan, fibrosis kolagen, leukoeritroblastosis darah perifer, atau keadaan hiperselular sumsum tulang disertai dengan morfologi megakariosit yang khas untuk mielofibrosis primer (megakariosit kecil hingga besar dengan rasio inti terhadap sitoplasma yang tidak biasa dan hiperkromatik, bulat, atau inti terlipat tidak teratur dan padat bergerombol. d Tidak ditemukan BCR-ABL1. e Tidak ditemukan diseritropoiesis dan disgranulopoiesis. f Penyebab trombositosis reaktif meliputi kekurangan zat besi, splenektomi, operasi, infeksi, inflamasi, penyakit jaringan ikat, kanker metastatik, dan penyakit limfoproliperatif. Namun, adanya kondisi yang berhubungan dengan trombositosis reaktif tidak menyingkirkan kemungkinan TE jika kriteria lainnya terpenuhi.

14

2.7 Algoritma Diagnostik Algoritma diagnostik molekuler trombositemia esensial berdasarkan kriteria WHO 2008 dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3. Algoritma diagnostik untuk trombositemia esensial.

Dikutip dari: Nordic MPD Group.12 Keterangan: FISH, fluorescent in situ hybridization; Ph, Philadelphia; CML, chronic myeloid leukemia; MPD, myeloproliferative disorder; ET, essential thrombocythemia.

2.8 Diagnosis Banding Diagnosis banding trombositemia esensial adalah semua yang dapat menyebabkan trombositosis/ trombositemia.3-4 Penyebab trombositosis dapat dilihat pada tabel 2.2.

15

Tabel 2.2. Penyebab trombositosis

Trombositosis klonal Trombositosis esensial Polisitemia vera Mielofibrosis primer Leukemia myeloid kronik Anemia refrakter dengan cincin sideroblas dan trombositosis 5q-minus syndrome Trombositosis reaktif (sekunder) Trombositosis sementara Perdarahan akut Perbaikan setelah trombositopeni teratasi (rebound trombositosis) Infeksi atau inflamasi akut Latihan fisik Respon obat-obatan (vinkristin, epinefrin, all-trans-retinoic acid) Trombositosis berkelanjutan Defisiensi besi Splenektomi atau asplenia congenital Keganasan Infeksi atau inflamasi kronis Anemia hemolitik Trombositosis Familial Trombositosis Palsu Krioglobulinemia Fragmentasi sitoplasmik pada leukemia akut Fragmentasi sel darah merah Bakteriemia
Dikutip dari: Kaushansky K dkk.9

Perbedaan klinis dan laboratorium antara trombositemia esensial dan trombositosis reaktif dapat dilihat pada tabel 2.3.

Tabel 2.3. Perbedaan trombositemia esensial dan trombositosis reaktif.2

Gambaran klinis/laboratorium Trombosis/perdarahan Splenomegali Fibrosis retikulum pada sumsum tulang Kelompok megakariosit pada sumsum tulang Kelainan sitogenetik Peningkatan reaktan fase akuta Pembentukan koloni spontanb Mutasi Jak2V617F
Dikutip dari: Hoffman R dkk.1 Keterangan: a Reaktan fase akut; CRP dan fibrinogen b Koloni eritroid

Trombositemia Esensial + + + + + + +

Trombositosis Reaktif + -

16

2.9 Pemeriksaan Laboratorium Pada trombositemia esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit yang bervariasi dari sedikit di atas normal sampai beberapa juta /mm3. Pada beberapa penderita juga ditemukan anemi ringan dan leukositosis (15000- 40000/mm3). Kelainan laboratorium lainnya adalah:3-5,13 Apus darah tepi (gambar 2.4.A): Eritrosit: Normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer (pada pasien dengan riwayat perdarahan). Leukosit: Dapat leukositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit, eosinofilia dan basofilia ringan. Trombosit: Anisositosis trombosit, mulai dari trombosit kecil sampai trombosit raksasa (giant trombocyte), dapat ditemukan trombosit hipogranular, kelompok trombosit, dan kadang ditemukan fragmen inti megakariosit yang dapat menyerupai gambaran limfoblast. Sumsum tulang (gambar 2.4.B-C): Biopsi sumsum tulang sangat penting dalam membedakan trombositemia esensial dari kelainan mieloproliperativ lainnya dan dari trombositosis reaktif. Pada pasien trombositemia esensial, sumsum tulang biasanya normoselular atau sedikit hiperselular. Kelainan paling mencolok adalah peningkatan dalam jumlah (hiperplasi) dan ukuran megakariosit. Megakariosit banyak ditemukan dalam bentuk berkelompok (cluster) dan /atau sendiri-sendiri. Banyak ditemukan megakariosit dengan ukuran besar, sitoplasma yang besar dan matur serta inti hiperlobulasi. Tidak banyak ditemukan megakariosit bizarre

17

dengan rasio inti berbanding sitoplasma yang meningkat ataupun megakariosit pleomorphism pada trombositemia esensial, jika banyak ditemukan maka diagnosis PMF harus lebih dipertimbangkan. Pada kebanyakan kasus, rasio prekursor mieloid dibanding eritroid adalah normal, tetapi jika terjadi perdarahan dapat mengakibatkan proliferasi eritroid. Jarang terjadi proliferasi granulositik, dan jika ada maka diagnosis trombositemia esensial harus

ditinjau kembali. Blast tidak bertambah banyak dan tidak ada bukti mielodisplasia. Jaringan serat retikulin normal sampai sedikit meningkat dengan trabekular tulang normal. Pada sediaan apus sumsum tulang, megakariosit multilobul dengan sitoplasma yang besar, sering dikaitkan dengan jumlah platelet yang banyak. Ditemukannya proliferasi megakariosit besar pada sumsum tulang yang normoselular dapat digunakan untuk membedakan trombositemia esensial dari trombositosis reaktif. Gambar 2.5. A-B memperlihatkan perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang pada trombositemia esensial dan pada keadaan normal. LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita. LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita). Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan leukosit selama proses pembekuan invitro). Trombopoetin normal atau meningkat. CRP rendah, fibrinogen tidak meningkat. Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita).

18

 Kelainan agregasi trombosit : Penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat (didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus). Menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin. Hiperagregabilitas. Pemeriksaan molekuler:11-13 Mutasi JAK2V617F ditemukan pada sekitar 50% pasien trombositemia esensial dan pemeriksaan ini direkomendasikan untuk semua pasien yang dicurigai dengan trombositemia esensial. Mutasi pada MPL exon 10 ditemukan pada lebih 4% pasien. Mutasi MPL exon 10 dapat dilihat pada gambar 2.2. Pemeriksaan untuk melihat adanya kromosom-Ph atau fusi gen BCR-ABL1 juga direkomendasikan untuk menyingkirkan CML.

B B Gambar 2.4. Gambaran sediaan apus darah tepi dan sumsum tulang pasien trombositemia esensial (A-C); (A) Apus darah tepi menunjukkan trombositosis dengan anisositosis (beragam ukuran) trombosit; (B) Sumsum tulang hiperselular dan menunjukkan proliferasi megakariosit yang berukuran besar serta berkelompok; (C) Megakariosit besar dengan hiperlobulasi.
Dikutip dari: Hoffman R dkk.1

B B

19

Gambar 2.5 Perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang pada trombositemia esensial dan pada keadaan normal (A-B); (A) Megakariosit matur besar dengan hiperlobulasi pada trombositemia esensial; (B) Megakariosit matur normal.
Dikutip dari: Theml H dkk.14

B B

2.10 Penatalaksanaan Penatalaksanaan pada trombositemia esensial umumnya konservatif.

Penatalaksanaan meliputi pencegahan terhadap komplikasi perdarahan dan trombosis, pengurangan jumlah trombosit dan penanganan gejala yang muncul.

20

Pengelolaan trombositemia esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risiko terjadinya komplikasi trombosis.9 Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan dapat dilihat pada tabel 2.4.

Tabel 2.4. Stratifikasi risiko trombosis pada pasien trombositemia esensial.

Risiko Tinggi >60 tahun Umur Ada Riwayat trombosis >1500 x 109/L Trombosit Dikutip dari: Kaushansky K dkk.9 Risiko Rendah < 40 tahun Risiko Sedang 40-60 tahun -

Prinsip penatalaksanaan penderita trombositemia adalah melakukan observasi tanpa intervensi. Intervensi berupa terapi mielosupresif diberikan bila terdapat komplikasi berupa trombosis dan juga digunakan untuk mencegah komplikasi trombohemoragik. Bila terjadi trombosis, intervensi diberikan untuk mencapai jumlah trombosit < 600.000/L dan bila masih tetap terjadi trombosis maka harus dilakukan penyesuaian dosis untuk mencapai nilai normal angka trombosit.7 Agen mielosupresif/ sitoreduktif yang diberikan bertujuan untuk mencapai target terapi berupa jumlah trombosit <450.000/L.6 IFN- direkomendasikan untuk ibu hamil oleh karena dianggap tidak bersifat teratogenik.7,15 Terapi sitoreduktif tidak bermanfaat bagi semua pasien dan terutama digunakan untuk pasien berisiko tinggi, sedangkan pendekatan konservatif lebih disukai untuk pasien berisiko rendah.7,15 Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis dapat dilihat pada tabel 2.5. Terapi agen antiplatelet (misalnya, aspirin) digunakan untuk mengurangi gejala mikrovaskuler.15

21

Tabel 2.5 Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis

Variabel Umur <60 tahun, dan Tidak ada riwayat trombosis, dan Jumlah trombosit <1.000.000/l Bukan risiko rendah maupun risiko tinggi Risiko sedang Umur 60 tahun, atau Risiko tinggi Ditemukan riwayat trombosis Dikutip dari: Tefferi A.16 Keterangan: a hidroksiurea diganti interferon- untuk wanita hamil. Kategori Risiko Risiko rendah Terapi Aspirin (81 mg/hari)

Individual Hidroksiurea a dan aspirin

Tromboferesis merupakan tindakan emergensi yang sering dilakukan (di luar negeri) untuk menyelamatkan nyawa penderita dari trombositosis berat dimana tindakan ini juga dapat memperbaiki gejala perdarahan dan juga dapat diberikan pada ibu hamil karena tidak mempengaruhi keadaan klinis ibu hamil maupun
janinnya.7

2.11 Pemantauan Terapi Pada pasien yang mendapatkan terapi, sebelum dan setelah terapi harus dilakukan pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan sumsum tulang (jika ada indikasi), dan pemeriksaan fungsi ginjal serta hepar. Pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan fungsi ginjal (ureum dan kreatinin) dan hepar (ALT dan ALP) dilakukan untuk menentukan pilihan terapi yang sesuai, menentukan dosis terapi dan menilai adanya kontraindikasi serta efek samping terapi. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan/ gangguan hepar, risiko reaksi toksik lebih tinggi pada pemberian terapi, misalnya dengan hidroksiurea atau anaglerid, sehingga dosis terapi harus disesuaikan. Risiko komplikasi yang biasa terjadi yaitu perdarahan dan trombosis serta keberhasilan terapi dipantau dengan pemeriksaan darah lengkap.6,17

22

Pasien yang diterapi dengan hidroksiurea harus dilakukan pemeriksaan darah lengkap setiap 2 minggu selama 2 bulan pertama, kemudian setiap bulan, dan setelah respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan setiap 3 bulan. Pasien yang mendapat interferon alfa 2b, pemeriksaan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu selama bulan pertama pengobatan, setiap 2 minggu selama bulan kedua, kemudian setiap bulan, dan setelah respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan setiap 3 sampai 4 bulan.17 Dianjurkan untuk dilakukan pemantauan fungsi jantung (dengan EKG dan ekokardiogram) sebelum dan selama pengobatan dengan anagrelide. Selain itu, pemeriksaan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu selama bulan pertama terapi, setiap 2 minggu selama bulan kedua, kemudian setiap bulan, dan setelah respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan setiap 3 sampai 4 bulan. Selanjutnya, karena terdapat risiko transformasi mielofibrotik pada pasien yang diterapi dengan anagrelide, maka dianjurkan pemantauan berkala (setiap 3 tahun) untuk tandatanda awal perkembangan transformasi mielofibrotik.17

2.12 Prognosis Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita trombositemia esensial adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita). Pada beberapa kasus, trombositemia esensial mengalami transformasi menjadi penyakit mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi trombisitemia esensial tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi leukemi akut.

23

Kelangsungan hidup penderita trombositemia esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama.3

24

BAB III RINGKASAN

Trombositemia esensial adalah kelainan mieloproliferatif kronis akibat proliferasi megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadi peningkatan jumlah trombosit. Etiologi dan patofisiologi pasti trombositemia esensial masih belum diketahui, namun mungkin berhubungan dengan disregulasi proses transduksi sinyal akibat mutasi JAK2V617F. Peranan laboratorium sangat penting dalam diagnosis dan pengelolaan pasien trombositemia esensial. Diagnosis trombositemia esensial menurut kriteria WHO 2008 memerlukan beberapa pemeriksaan meliputi; darah lengkap, pemeriksaan untuk menyingkirkan trombositosis reaktif, pemeriksaan apus sumsum tulang, dan pemeriksaan molekuler untuk mengetahui ada tidaknya mutasi JAK2V617F dan kromosom-Ph atau fusi gen BCR-ABL1 (jika ada indikasi). Pada pasien yang dicurigai dengan trombositemia esensial, langkah pertama yang dilakukan adalah menyingkirkan semua kemungkinan akibat trombositosis reaktif. Setelah trombositosis reaktif disingkirkan langkah berikutnya adalah melakukan pemeriksaan apus sumsum tulang dan skrining mutasi JAK2V617F. Pemeriksaan BCR-ABL1 atau kromosom-Ph hanya dilakukan jika JAK2V617F negatif dan pemeriksaan apus sumsum tulang tidak dapat menyingkirkan CML. Sebelum dan setelah terapi pemeriksaan laboratorium yang penting dilakukan meliputi; pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan sumsum tulang (jika ada indikasi), dan pemeriksaan fungsi ginjal (ureum dan kreatinin) serta hepar (ALT dan ALP).

25

SUMMARY

Essential thrombocythemia is a chronic myeloproliferative disorder caused sustained proliferation megakaryocytes, which leads to increased numbers of circulating platelets. Etiology and pathophysiology of certain essential trombositemia still unknown, but may be associated with dysregulation signal transduction process due to JAK2V617F mutation. The role of the laboratory is very important in the diagnosis and management of patients with essential thrombocythemia. The diagnosis of essential thrombocythemia according to WHO 2008 criteria require some examinations includess; complete blood count, examination to rule out reactive thrombocytosis, bone marrow examination, and molecular examination to determine whether there JAK2V617F mutation and BCR-ABL1 fusion or Ph chromosome (if indicated). In patients suspected with essential thrombocythemia, the first step is to rule out the possibility of reactive thrombocytosis. After reactive thrombocytosis is ruled out, the next step is to perform bone marrow examination and JAK2V617F mutation screening. Examination BCR-ABL1 or Ph chromosome is neccessary only if the JAK2V617F is negative and bone marrow examination can not exclude CML. Before and after treatment is an important to performe some laboratory tests includes: complete blood count, bone marrow examination (if indicated), renal function tests (urea and creatinine) and liver function tests (ALT and ALP).

26

DAFTAR PUSTAKA

1.

Hoffman R, Finazzi G, Xu M, Barbui T. Essential thrombocythemia. Dalam: Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, et al, editor. Hematology: Basic Principles and Practice [ebook]. Edisi ke-5. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al, editor. Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Diseases. Dalam: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al, editor. Horrisons Principles of Internal Medicine [ebook]. Edisi ke-17. New York: McGraw-Hill; 2009. hlm. 2325-41. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, editor. Essential Thrombocythemia and Thrombocytosis. Dalam: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, editor. Williams Hematology [e-book]. Edisi ke-7. New York: McGraw-Hill; 2007. Levine SP. Thrombocytosis. Dalam: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editor. Wintrobes Clinical Hematology [ebook]. Edisi ke-11. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004. hlm. 3201-27. Caldwell BS. Chronic Myeloproliperative Disorders. Dalam: Harmening DM, editor. Clinical hematology and Fundamentals of Hemostasis. Edisi ke-4. Philadelphia: F.A. Davis; 2002. hlm. 331-57. Lal A. Thrombocytosis, Essential [monograf di internet]. Medscape; c19942011 [diperbarui 4 Oktober 2009; diunduh 3 Maret 2011]. Tersedia dari: http://emedicine.medscape.com/article/206697-overview Casciato DA. Myeloproliferative disorder. Dalam: Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology [ebook]. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.hlm.496-513. Mele A, Visani G, Pulsoni A, Monarca B, Castelli G, Stazi MA, et all. Risk Factors for Essential Thrombocythemia: A Case- Control Study. the Italian Leukemia Study Group. Cancer 1998; 77: 2157-61 [diunduh 15 Maret 2011]. Tersedia dari: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%2910970142%2819960515%2977:10%3C2157::AID-CNCR29%3E3.0.CO;2-T/pdf Kaushansky K, Beutler B, Seligsohn U, Lichtman MA, Kipps TJ, Prchal JT, editor. Essential Thrombocythemia. Dalam: Kaushansky K, Beutler B,

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

27

Seligsohn U, Lichtman MA, Kipps TJ, Prchal JT, editor. Williams Hematology [e-book]. Edisi ke-8. New York: McGraw-Hill; 2010. 10. Kuter DJ. Thrombopoietin: Biology and Clinical Applications. The Oncologist 1996; 12: 98-106 [diunduh 15 maret 2011]. Tersedia dari: http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/reprint/1/1/98 11. Wahab OA, Levine RL. Genetics of the Myeloproliferative Neoplasms In: Verstovsek S, Tefferi A, editor. Myeloproliferative Neoplasms Biology and Therapy [ebook]. New York. Humana Press ;2011. hlm. 55-56. 12. Nordic MPD Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis [ebook]. NMPD; 2009. hlm. 21-4. 13. Ramos CEB, Vardiman JW. Diagnosis and Classification of the BCR-ABL1Negative Myeloproliferative Neoplasms. In: Verstovsek S, Tefferi A, editor. Myeloproliferative Neoplasms Biology and Therapy [ebook]. New York. Humana Press; 2011. hlm. 11-47. 14. Theml H, Diem H, Haferlach T. Color Atlas of Hematology [ebook]. Edisi ke-2. Stuttgart. New York: Thieme; 2004. hlm. 51,171. 15. Tefferi A. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. Dalam: Michelson AD. Platelet [ebook]. Edisi ke-2. California: Elsevier; 2007. hlm. 1009-28. 16. Tefferi A. Essential Thrombocythemia and Thrombocytosis. Dalam: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, et al, editor. Wintrobes Clinical Hematology [ebook]. Edisi ke-11. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2009. hlm. 1353-60. 17. Mukherjee D. Essential Thrombocythemia [monograf di internet]. Epocrates, Inc. 2011 [diperbarui 21 Juni 2010; diunduh 9 April 20011]. Tersedia dari: https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&Mono graphId=896&ActiveSectionId=41

28