Tugas Individu KIMIA MEDISINAL ANTAGONIS NARKOTIK

OLEH NAMA STAMBUK KELAS : : : ISMAYANI F1F1 10 074 B

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS HALUOLEO KENDARI 2012

1. History Jauh sebelum Masehi (3400 SM) orang-orang Mesopotamia telah membudidayakan tanaman poppy yang berkhasiat mengurangi nyeri dan memberi efek nyaman (joy plant). Zat ini dalam bahasa Yunani disebut opium atau yang kita kenal sebagai candu. Pada tahun 1803 seorang apoteker Jerman berhasil mengisolasi bahan aktif opium yang memberi efek narkotika dan diberi nama Morfin. Morfin berasal dari bahasa Latin Morpheus yaitu nama dewa mimpi Yunani. Opioid merupakan alkaloid alami seperti morfin atau kodein. Opioid adalah istilah yang digunakan secara luas untuk

menggambarkan semua senyawa yang bekerja pada reseptor opioid. Awalnya digunakan untuk menggambarkan obat untuk tidur, maka digunakan untuk menggambarkan opioid, tapi sekarang adalah istilah hukum untuk obat yang disalahgunakan. Opioid telah digunakan selama ribuan tahun untuk pengobatan nyeri. Pada zaman dahulu Mesir papirus melaporkan penggunaan opium untuk menghilangkan rasa sakit. Pada tahun 1973, sarjana mahasiswa, Candace Pert, menggunakan morfin radioaktif untuk mengevaluasi dan menemukan lokasi tempat aksi morfin,didapatkan bahwa obat melekat pada daerah yang sangat spesifik dari otak, yang disebut dengan "Morfin reseptor". Penelitian tersebut juga dilakukan oleh John Hughes dan Hans Kosterlitz pada tahun 1975. Sejak saat itu, berbagai reseptor dan subtipe telah diidentifikasi. Mayoritas klinis opioid yang relevan memiliki aktivitas utama mereka di "reseptor morfin" awal atau "reseptor mu" dan karena itu dianggap "agonis mu." Parameter farmakokinetik (waktu paruh, klirens, volume distribusi) opioid sudah diketahui. Namun, metabolisme masih kurang dipahami, dan telah ada ilmuan memilki minat baru dalam peran memodifikasi respon farmakodinamik metabolit pada pasien. Hubungan struktur-aktivitas morfin telah dipelajari secara ekstensif. Rumus struktur morfin ditentukan pada tahun 1925 dan dikonfirmasi pada tahun 1952 ketika dua metode sintesis total juga diterbitkan. Sebagai hasil dari studi yang luas dan penggunaan molekul ini, lebih dari 200 turunan morfin

(juga menghitung obat kodein dan terkait) telah dikembangkan sejak kuartal terakhir abad 19. Kisaran ini obat dari 25 persen kekuatan kodein atau sedikit lebih dari 2 persen dari kekuatan morfin, beberapa ratus kali kekuatan morfin untuk beberapa antagoinsts opioid kuat termasuk nalokson (Narcan), naltrexone (Trexan), dan nalorphine (Nalline) untuk digunakan manusia dan juga antara antagonis terkuat yang dikenal, seperti diprenorphine (M5050), agen membalikkan pada hewan Immobilon besar obat penenang panah kit;. obat penenang yang lain ultra-kuat morfin derivatif / analog struktural, yaitu, etorphine (M99). Morfin yang diturunkan dari agonis-antagonis obat juga telah dikembangkan. Elemen struktur morfin telah digunakan untuk membuat obat sepenuhnya sintetik seperti keluarga morphinan (levorphanol, dekstrometorfan dan lainnya) dan kelompok lain yang memiliki banyak anggota dengan kualitas seperti morfin. Modifikasi morfin dan sintetik tersebut juga telah menimbulkan obat non-narkotika dengan menggunakan lain seperti muntah, stimulan, antitusif, antikolinergik, relaksan otot, anestesi lokal, anestesi umum, dan lainlain. Antagonis opioid telah tersedia selama beberapa dekade dan dikenal untuk aplikasi dalam pengobatan kecanduan (naltrekson) dan sebagai penangkal untuk overdosis opioid (nalokson). Laporan pertama dari agen yang memiliki sifat-antagonis opioid pada tahun 1915, ketika N-allylnorkodein diamati untuk memblokir efek depresi pernapasan dari morfin dan heroin. Antagonis opioid nalorfin disintesis tahun 1940-an, namun juga memiliki aktivitas agonis parsial dan efek yang dapat mengganggu fungsi hati (menyebabkan dysphoria) yang digunakan secara luas untuk mengobati keracunan atau overdosis opioid.

2. Definisi Antagonis narkotik merupakan zat-zat yang dapat melawan efek-efek samping opioida tertentu tanpa mengurangi kerja analgetisnya. Obat yang Reseptor tempat terikatnya opioid di sel otak disebut reseptor opioid. Yang

paling terkenal adalah nalokson, naltrekson, dan nalorfin. Obat ini terutama digunakan pada overdose atau intoksikasi. Khasiat antagonisnya diperkirakan berdasarkan pergeseran opioida dari tempatnya direseptor-reseptor otak. Antagonis morfin ini sendiri juga berkhasiat analgetik, tetapi tidak digunakan dalam terapi karena khasiatnya lemah dan efek samping tertentu mirip morfin / narkotik (depresi pernafasan, reaksi psikotis). Berdasarkan sistem kerjanya golongan narkotik dibagi atas 2, yaitu agonis narkotik dan antagonis narkotik. Agonis adalah obat yang berinteraksi dengan dan mengaktifkan reseptor, mempunyai afinitas dan efikasi (aktivitas intrinsik). Antagonis mempunyai afinitas tapi tanpa aktivitas intrinsik. Antagonis berinteraksi dengan reseptor tapi yidak mengubah reseptor. Ada 2 tipe antagonis : Antagonis kompetitif Antagonis kompetitif berkompetisi dengan agonis untuk

menduduki reseptor. Antagonis ini dapat diatasi dengan peningkatan dosis agonis. Antagonis menggeser kurva dosis respon agonis ke kanan, mengurangi afinitas agonis. Antagonis non-kompetitif Antagonis non-kompetitif berikatan pada reseptor dan bersifat ireversible. Antagonis non-kompetitif menyebabkan sedikit pergeseran ke kanan kurva dosis respon agonis pada kadar rendah. Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal.

3. Teori Analgesik opioid merupakan kelompok obat yang memiliki sifat seperti opioum. Opioum mengandung sekitar 20 jenis alkaloid diantaranya morfin, kodein, tebain, dan papaverin. Analgesik opioid terutama digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri, meskipun juga menghilangkan berbagai efek farmakodinamik yang lain. Klasifikasi obat golongan opioid berdasarkan kerjanya pada reseptor, obat golongan opioid dibagi menjadi: 1. agonis penuh (kuat), 2. agonis parsial (agonis lemah sampai sedang), 3.

campuran agonis dan antagonis, dan 4. antagonis. Opioid golongan agonis kuat hanya mempunyai efek agonis, sedangkan agonis parsial dapat menimbulkan efek agonis, atau sebagai antagonisdengan menggeser agonis kuat dari ikatannya pada resptor opioid dan mengurangi efeknya. Ada 3 jenis utama reseptor opioid yaitu mu, delta, dan kappa. Ketiga jenis reseptor ini termasuk pada jenis reseptor yang berpasangan dengan protein G, dan memiliki subunit tipe: mu1, mu2, delta1, delta2, kappa1 dan kappa2 dan kappa3. Karena suatu opioid dapat berfungsi sebagai suatu agonis, agonis parsial, atau antagonis pada lebih dari satu jenis reseptor atau subtipe reseptor maka senyawa yang tergolong opioid dapat memiliki efek

farmakologik yang beragam. Obat-obat yang tegolong antagonis opioid umumnya tidak

menimbulkan banyak efek kecuali bila sebelumnya telah ada efek agonis opioid atau bila opioid endogen sedang aktif misalnya pada keadaan stres atau syok. Nalokson merupakan prototip antagonis opioid yang relatif murni, demikian pula naltrekson yang dapat diberikan per oral dan memperlihatkan masa kerja yang lebih lama dari nalokson. Kedua obat ini merupakan antagonis kompetitif pada reseptor , k dan , tetapi afinitasnya terhadap reseptor u jauh lebih tinggi. Dalam dosis besar keduanya memperlihatkan beberapa efek agonis, tetapi efek ini tidak berarti secara klinis. Pengembangan agen-agen difasilitasi oleh fakta menarik bahwa perubahan struktural yang relatif kecil dapat mengkonversi obat agonis opioid menjadi satu dengan tindakan antagonis, yaitu memblokir reseptor opioid untuk mencegah aktivasi mereka. Dengan demikian, morfin diubah menjadi nalorfin, dan oksimorfon menjadi bentuk yang lebih baik yaitu nalokson atau naltrekson. Perkembangan yang lebih baru, nalmefen, merupakan antagonis reseptor mu-murni yang setidaknya equipotent dengan nalokson tetapi tidak bekerja lama, dengan durasi tindakan antara nalokson dan naltrekson. Antagonis tambahan yang selektif aktif pada reseptor opioid lainnya telah dikembangkan terutama untuk tujuan eksperimental

Nalorfin,

levalorfan,

siklazosin

dan

sejenisnya

disamping

memperlihatkan efek antagonis, menimbulkan efek otonomik, endokrin, analgesik, dan depresi napas mirip efek yang ditimbulkan oleh morfin. Obatobat ini merupakan antagonis kompetitif pada reseptor , tetapi juga memperlihatkan efek agonis pada reseptor-reseptor lain. Nalorfin dan Levarolvan juga menimbulkan depresi nafas yang diduga karena kerjanya pada reseptor K. Berbeda dengan morfin depresi napas ini tidak bertambah dengan bertambahnya dosis. Kedua obat ini, terutama levalorfan memperberat depresi napas oleh morfin dosis kecil, tetapi mengantagonis depresi napas akibat dosis besar. Efek Dengan Pengaruh Opioid Semua efek agonis opioid pada reseptor diantagonis oleh nalokson dosis kecil (0,4-0,8 mg) yang diberikan IM atau IV. Frekuensi napas meningkat dalam 1-2 menit setelah pemberian nalokson pada penderita dengan depresi napas akibat agonis opioid, efek sedatif dan efek terhadap tekanan darah juga seera dihilangkan. Pada dosis besar, nalokson menyebabkan kebaikan efek dari efek psikotomimetik dan disforia akibat agonis-antaonis. Antagonisme nalokson ini berlangsung selama 1-4 jam, tergantung dari dosisnya. Antagonisme nalokson terhadap efek agonis opioid sering disertai dengan terjadinya fenomen overshoot misalnya berupa peningkatan frekuensi napas melebihi frekuensi sebelum dihambat oleh opioid. Fenomena ini diduga berhubungan dengan terungkapnya (unmasking) ketergantungan fisik akut yang timbul 24 jam setelah morfin dosis besar. Terhadap individu yang memperlihatkan ketergantungan fisik terhadap morfin, dosis kecil nalokson SK akan menyebabkan gejala putus obat yang dapat berat. Gejala ini mirip dengan gejala akibat penghentian tiba-tiba pemberian morfin, hanya timbulnya beberapa menit setelah penyuntikan dan berakhir setelah 2 jam. Berat dan lama berlangsungnya sindrom ini tergantung dari dosis antagonis dan beratnya ketergantungan.

Hal yang sama terjadi terhadap orang dengan ketergantungan fisik terhadap agonis parsial, tetapi diperlukan dosis lebih besar. Karena berpengaruh lebih kuat di tingkat reseptor maka obat ini akan menghambat semua efek opioid termasuk kenikmatan atau euforia maupun analgesia. Dengan demikian pemakaian antagonis opioid secara teratur selama kurun waktu tertentu akan meniadakan gejala putus opioid sekaligus mengurangi serta meng-hilangkan ketagihan atau craving. Misalnya 50 milligram tablet naltrekson dapat menghambat efek 25 milligram heroin murni yang setara dengan 62.5 milligram morfin. Toleransi dan ketergantungan fisik Toleransi hanya terjadi terhadap efek yang ditimbulkan oleh sifat agonis, jadi hanya timbul pada efek subyektif, sedatif dan psikotomometik dari nalorfin. Nalokson, nalorfin dan levalorvan kecil kemungkinannya untuk disalahgunakan sebab: 1. Tidak menyebabkan ketergantungan fisik 2. Tidak menyokong ketergantungan fisik morfin, dan 3. Dari segi subyektif dianggap sebagai obat yang kurang menyenangkan bagi para pecandu. Indikasi Antagonis opioid diindikasikan untuk mengatasi depresi napas akibat takar lajak opioid, pada bayi yang baru dilahirkan oleh ibu yang mendapat opioid sewaktu persalinan, atau akibat tentamen suicide dengan suatu opioid, dalam hal ini nalokson merupakan obat terpilih. Obat ini juga digunakan untyk mendiagnosis dan mengobati ketergantungan fisik terhadap opioid. Kontraindikasi Wanita hamil, tidak menderita hepatitis akut, tidak mengalami gangguan jiwa berat (psikosis) atau tidak sakit parah lainnya yang berisiko dengan anestesia seperti infeksi jantung, infeksi paru-paru atau gagal ginjal.

4. Sintesis Obat Nalokson (Sintesis dari 14-hydroxydihidronormorphinone)

Sintesis naloxone dengan enzim bioreductase

Naltrekson (sintesis dari thebaine)

Nalorpin (Sintesis dari N-Allyl morphine)

5. Interaksi Obat dengan yang lain Interaksi golongan antagonis narkotik yaitu: Dengan Obat Lain Golongan antagonis narkotik akan berinteraksi dengan agonis narkotik, alkohol, hipnotik-sedatif dan antihistamin sehingga terjadinya penurunan efek obat dan meningkatkan efek sampinya. Golongan antagonis narkotik (nalorfin dan nalokson) juga akan menimbulkan interaksi dengan mepridin. Takar lajak meperidin dapat menimbulkan tremor dan konvulsi bahkan juga depresi napas, koma dan kematian. Depresi napas oleh merepidin dapat dilawan oleh nalorfin atau nalokson. Pada pecandu meperidin yang telah kebal akan efek depresi,

pemberian meperidin dapat menimbulkan tremor, kedutan otot, midriasis, refleks hiperaktif dan konvulsif. Efek perangsangan SSP tersebut disebabkan oleh akumulasi metabolit aktifnya yaitu normeperidin. Nalokson dapat mencetuskan konvulsi pada pasien yang mendapat dosis besar meperidin secara berulang. Bila terjadi gejala perangsangan terhadap meperidin obat dihentikan dan diganti dengan opioid lain untuk mengatasi nyeri. Nalorfin mengadakan anatgonisme terhadap efek depresi tetapi tidak terhadap efek stimulasi meperidin. Dengan Makanan : dari berbagai referensi tidak didapatkan bahwa golongan antagonis dapat berinteraksi dengan makanan.

6. Obat Pilihan untuk Nyeri/Peradangan Jenis-jenis senyawa antagonis opiat (narkotik) yaitu nalokson, nalorfin, pentazosin, Naltrekson dan buprenorfin (temgesic). Ketika digunakan sebagai analgetikum, obat-obat ini dapat menduduki salah satu reseptor. Obat pilihan untuk nyeri (analgetik) yang dianjurkan berdasarkan kelebihan dan kekurangannya yaitu dalam urutan pertama naltrekson, kedua nalokson dan yang terakhir nalorfin berikut di bawah ini akan dibahas masing-masing senyawa tersebut. Naltrekson (Nalorex)

Naltrekson adalah derivat nalokson, dimana gugus alil diganti dengan siklopropil. sifat antagonis murni yang tidak mengakibatkan toleransi atau ketergantungan fisik dan psikis. Dalam hati, zat ini diubah menjadi a.l. metabolit aktif 6-naltreksol yang terutama diekskresi melalui

kemih. Naltrekson mengalami siklus enterihepatik, masa paruhnya 4-12 jam. Masa kerja dari naltrekson lebih lama dibandingkan dengan nalokson. Naltrekson efektif setelah pemberian per oral, kadar puncaknya dalam plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam, waktu paruhnya sekitar 3 jam dan masa kerjanya mendekati 24 jam. Metabolitnya, 6-naltreksol, merupakan antagonis opioid yang lemah dan dan masa kerjanya panjang. Naltrekson lebih poten dari nalokson, pada penderita adiksi opioid pemberian 100 mg secara oral dapat menghambat efek euforia yang ditimbulkan oleh 25 mg heroin IV selama 48 jam. Penggunaannya terutama untuk menghambat efek-efek opioda berdasarkan pengikatan kompetitif pada reseptor opioida dan sebagai obat anti-ketagihan heroin. Pada pecandu opioida menimbulkan gejala abstinensi hebat dalam waktu 5 menit, yang bertahan dalam 48 jam. Obat ini hanya boleh diberikan setelah penghentian heroin/morfin atau metadon sekurang-kurangnya masing-masing 7 dan 10 hari. Dosisnya pada permulaan25 mg, bila tidak terjadi efek abstinensi setelah 1 jam diulang dengan 25 mg. Lalu 50 mg ehari selama 3 bulan atau lebih lama.

Nalokson (Narcan)

Antagonis-morfin ini memiliki rumus morfin dengan gugus alil pada atom N. Zat ini dapat meniadakan semua khasiat morfin dan opioida lainnya, terutama depresi pernapasan tanpa mengurangi efek analgetisnya. Penekanan pernapasan dari obat-obat SSP lain (barbital, siklopropan, eter) tidak ditiadakan, tetapi juga tidak diperkuat seperti halnya dengan nalorfin.

Sendirinya tidak memiliki kerja agonitis (analgetik). Penggunaannya sebagai antidotum pada overdose opioida (dan barbital), pasca-bedah utnuk mengatasi depresi pernapasan oleh opioida. Atau, secara diagnostik untuk menetukan adiksi sebelum dimulai dengan penggunaan naltrexon. Nalokson hanya dapat diberikan parenteral dan efeknya terlihat setelah penyuntikan IV. Secara oral nalokson juga diserap, tetapi karena hampir seuruhnya mengalami metabolisme lintas pertama maka harus diberikan parenteral. Obat ini dimetabolisme di hati terutama dengan glukuronidasi. Waktu paruhnya kira-kira 1 jam dengan masa kerja 1-4 jam. sudah memberikan efek setelah 2 menit, yang bertahan 1-4 jam. Plasmat1/2-nya hanya 45-90 menit, lama kerjanya lebih singkat dari opioida, maka lazimnya perlu diulang beberapa kali. Nalokson tidak menghasilkan dysphoria tetapi memiliki durasi yang singkat dan bioavailabilitas oral yang buruk karena mengalami metabolisme lintas pertama yang tinggi di hati, ini 15 kali

lebih kuat diberian dengan suntikan dibandingkan melalui mulut. Kebutuhan untuk aksi antagonis opioid yang lebih lama sebagai pengobatan untuk kecanduan, dengan menghalangi efek euforia opioid terlarang untuk jangka waktu tertentu, mendorong pengembangan naltrekson pada tahun 1963. Antagonis ini memiliki bioavailabilitas oral cukup baik, durasi aksi yang panjang, dan dua kali potensi nalokson Efek tanpa pengaruh opioid. Pada berbagai eksperimen

diperlihatkan bahwa nalokson: a. Menurunkan ambang nyeri pada mereka yang biasanya ambang nyerinya tinggi b. Mengantagonis efek analgetik plasebo c. Engantagonis analgesia yang terjadi akibat perangsangan lewat jarum akupuntur Semua efek ini diduga berdasarakan antagonisme nalokson terhadap opioid endogen yang dalam keadaan lebih aktif. Efek subyektif yang ditimbulkan nalorfin pada manusia tergantung dari dosis, sifat orang

yang bersangkutan dan keadaan. Pemberian 10-15 mg nalorfin atau 10 mg morfin menimbulkan analgesia sama kuat pada penderita dengan nyeri pascabedah. Efek tersebut diduga disebabkan oleh kerja agonis paka reseptor K. Sehingga menimbulkan reaksi tidak menyenangkan misalnya rasa cemas, perasaan yang aneh sampai timbulnya day dreams yang mengganggu atau lebih berat lagi timbul halusinasi, paling sering halusinasi visual. Efek sampingnya dapat berupa tachycardia (setelah beda jantung), jarang reaksi alergi dengan shock dan udema paru-paru. pada pengkalan efek opioida terlalu pesat dapat terjadi mual, muntah, berkeringat, pusingpusing, hipertensi, temor, serangan epilepsi dan berhentinya jantung. Dosis untuk nalokson yaitu pada overdose opioida, intravena permula 0,4 mg, bila perlu diulang tiap 2-3 menit.

Perbedaan Naltrexone dan Naloxone

Nalorfin (alilnormorfin)

Nalorfin adalah zat induk nalokson dengan khasiat sama, kecuali juga berkhasiat analgetik lemah. Zat ini mampu meniadakan depresi pernapasan yang hebat oleh opioida, tetapi justru memperkuat depresi yang bersifat ringan, atau akibat opioida dengan kerja campuran (agonisantagonis) dan zat-zat sentral lain. Oleh karena itu, zat ini hanya digunakan pada overdose opioida, bila nalokson tidak tersedia.

DAFTAR PUSTAKA Anief,Moh. 2000. Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi. Yogyakarta Mada University Press. Universitas Gadjah

Craig, R.Craig and Robert E.Stitzel. 2007. Modern Pharmacology With Clinical Application-6th Ed. Lippncott Williams & Wilkin. Virginia. Goodman and Gilman. 2006. The Pharmacologic Basis of Therapeutics 11th Ed. McGraw-Hill Companies. New York. Katzung, G.Bertram. 2007. Basic & Clinical Pharmacology 10th Edition. The McGraw-Hill Companies. New York. Neal,J.Michael. 2002. Medical Pharmacology at a glance-4th Ed. Blackwell science. London. Tanu, L. 2007. Farmakologi dan Terapi. Departemen Farmakologi dan Terapi UI. Jakarta. Tjay, Tan Hoan, Kirana Rahardja. 2002. Obat-obat Penting. Gramedia. Jakarta.