Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu II: Kamis, 1 April 2010 oleh Evan Regar, 0906508024

Pengantar Farmakodinamik Farmakodinamik ialah salah satu subdisiplin farmakologi yang mempelajari tentang efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya.1 Dengan memahami farmakologi diharapkan diketahui bagaimana interaksi obat dengan sel dan bagaimana efek dan respons yang terjadi.

Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme. Reseptor obat pada umumnya merupakan suatu makromolekul fungsional, yang pada umumnya juga bekerja sebagai suatu reseptor fisiologis bagi ligan-ligan endogen (semisal: hormon dan neurtransmiter). Interaksi obat dengan reseptor pada tubuh dapat mengubah kecepatan kegiatan fisiologis, namun tidak dapat menimbulkan fungsi faali yang baru. Terdapat bermacam-macam reseptor dalam tubuh kita, misalnya reseptor hormon, faktor pertumbuhan, faktor transkripsi, neurotransmitter, enzim metabolik dan regulator (seperti dihidrofolat reduktase, asetilkolinesterase). Namun demikian, reseptor untuk obat pada umumnya merupakan reseptor yang berfungsi bagi ligan endogen (hormon dan neurotransmitter).2 Reseptor bagi ligan endogen seperti ini pada umumnya sangat spesifik (hanya mengenali satu struktur tertentu sebagai ligan). Obat-obatan yang berinteraksi dengan reseptor fisiologis dan melakukan efek regulator seperti sinyal endogen ini dinamakan agonis Ada obat yang juga berikatan dengan reseptor fisioloigs namun tanpa menghasilkan efek regulator dan menghambat kerja agonis (terjadi persaingan untuk menduduki situs agonis) disebut dengan istilah antagonis, atau disebut juga dengan bloker. Obat yang berikatan dengan reseptor dan hanya menimbulkan efek agonis sebagian tanpa memedulikan jumlah dan konsentrasi substrat disebut agonis parsial. Obat agonis-parsial bermanfaat untuk mengurangi efek maksimal agonis penuh, oleh karena itu disebut pula dengan istilah antagonis parsial Sebaliknya, obat yang menempel dengan reseptor fisiologik dan justru menghasilkan efek berlawanan dengan agonis disebut agonis negatif. Pembagian reseptor fisiologik adalah1,2: i. Reseptor enzim – mengandung protein permukaan kinase yang memfosforilasi protein efektor di membran plasma. Fosforilasi mengubah aktivitas biokimia protein tersebut. Selain kinase, siklase juga dapat mengubah aktivitas biokimia efektor. Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin/treonin kinase, dan guanil siklase berfungsi sebagai situs katalitik, dan berperan layaknya suatu enzim. Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), transforming growth factor-beta (TGF-β), dan sitokin. Reseptor kanal ion – reseptor bagi beberapa neurotransmitter, sering disebut dengan istilah ligandgated ion channels atau receptor operated channels. Sinyal mengubah potensial membran sel dan komposisi ionik instraselular dan ekstraselular sekitar. Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, γ-aminobutirat tipe A (GABAA), glutamat, aspartat, dan glisin. Reseptor tekait Protein G – Protein G merupakan suatu protein regulator pengikatan GTP berbentuk heterotrimer. Protein G adalah penghantar sinyal dari reseptor di permukaan sel ke protein efektor. Protein efektor Protein G antara lain adenilat siklase, fosfolipase C dan A2, fosfodiesterase, dan kanal ion yang terletak di membran plasma yang selektif untuk ion Ca2+ dan K+. Obat selain antibiotik pada umumnya bekerja dengan mekanisme ini. Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.

ii.

iii.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

1

biotransformasi. rendah. Terdapat daerah pengikatan dengan DNA (DNA binding domain) yang berinteraski secara spesifik pada genom tertentu untuk DNA domain) mengaktifkan atau menghambat transkripsi. Faktor DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 2 . 2merkaptoetana sulfonat (mesna) meniadakan radikal bebas di saluran perkemihan. v. diasilgliserol. faktor genetik. Obat lain juga berfungsi ) sebagai analog struktur normal tubuh yang bisa “bergabung” ke dalam sel sehingga mengganggu fungsi sel dan tubuh. ) (NO). ion Ca2+. keadaan fungsional jaringan. dan ekskresi Faktor •Faktor farmakodinamik seperti interaksi obat-reseptor. obat juga dapat bekerja tanpa melalui reseptor. distribusi. caraka kedua akan disingkarkan melalui proses daur ulang. vitamin D. Contoh: AMP. mampu menjuadi obat nukleat. interaksi obat. Misalnya analog purin dan pirimidin yang dapat diinsersei ke dalam asam nukleat.faktorKondisi faktor yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu •Faktor farmakokinetik seperti absorpsi. Sementara itu bioavailabilitas ditentukan oleh mutu obat. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Respons Tubuh terhadap Obat Faktor Tubuh setiap orang berbeda-beda dalam hal menghasilkan respons untuk pemberian obat dengan dosis beda tertentu. Pemberian obat biasanya telah disepakati secara bersama oleh farmakolog dalam dosis biasa ( (dosis rata-rata) yang cocok untuk sebagian besar pasien. dan toleransi . misalnya obat yang mengikat molekul atau ion dalam tubuh. dan retinoid. Dosis rata-rata ini dapat menimbulkan efek toksik untuk rata beberapa orang.iv. antivirus dan kemoterapi untuk kanker. Pemberian obat per oral mengaitkan jumlah obat yang diserap dengan bioavailabilitas obat itu. retinoid Second Messenger pada sitoplasma – dalam transduksi sinyal memungkinkan terbentuknya caraka kedua (second messenger) yang bertindak sebagai sinyal lanjutan untuk jalur transduksin sinyal. Reseptor faktor transkripsi – mengatur transkripsi gen tertentu. siklik GMP.. hormon tiroid. dan Faktor obat reseptor. Ciri khas cara kedua adalah produksinya yang sangat cepat dengan konsentrasi yang r . rata Gambar di bawah ni menunjukkan bagaimana perjalanan suatu obat hingga menimbulkan efek farmakologik (respons pasien terhadap obat tertentu). inositol fosfat. dan nitrit oksida ADP Selain daripada reseptor.1 Dosis yang diberikan (resep) •Kepatuhan pasien (Patient's complience) •Kesalahan medikasi •Mutu obat Dosis yang diminum •Kondisi fisiologik. mekaisme homeostatik •Respons pasien terhadap obat tertentu Efek Farmakologik Kepatuhan pasien menentukan jumlah obat yang diminum. Contoh ligan: hormon steroid. Sebaliknya dosis rata-rata juga dapat menimbulkan efek yang tidak terapeutik. kondisi patologik. siklik ADP-ribosa. Setelah sinyal utama (first messenger) tidak ada. Contohnya penggunaan antasida sebagai penetral keasaman lambung yang berlebihan.

farmakokinetik juga melibatkan proses absorpsi. ren. laus permukaan tubuh. misalnya. misalnya penyakit saluran cerna. dan sawar darah-otak dan sawar kulit). distribusi. Sementara faktor farmakodinamik menentukan intensitas efek farmakologik yang ditimbulkan oleh kadar obat. ikatan protein plasma. Kondisi Fisiologik Kondisi fisiologik ditentukan oleh usia. Faktor Genetik1. Penyakit hepar melemahkan metabolime obat di hati. khususnya pada pemberian per oral. diare atau gastroenteritis menurunkan respons tubuh terhadap obat digoksin. Contohnya adalah penggunaan isoniazid yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas akibat melemahnya metabolism oleh hepar. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan jaringan. Contohnya. paru. fenitoin. Fungsi ginjal yang melemah merupakan penyebab perubahan farmakokinetik yang terbesar. Dari aspek farmakokinetik. Selain hati. Semisal. otak. Demikian juga penggunaan antikolinergik dapat menimbulkan respons konstipasi akibat melemahnya kontraktilitas otot polos. atau kombinasi faktorfaktor ini. dinding usus.3 Efek farmakologis yang berbeda-beda. hepar. Oleh karena itu perbedaan respons obat dalam tubuh dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (environmental influences). Inborn error of metabolism adalah kelainan genetik yang mengakibatnya kelainan pengolahan zat tertentu sehingga terjadi akumulasi dalam sel. Pada usia lanjut efek ini juga terjadi. Penyakit saluran cerna dapat mengurangi kecepatan absorbsi obat. mengubah respons tubuh terhadap obat. Farmakogenetik perlu dibedakan dari overdosis. tidak dibahas lebih lanjut di sini. Kondisi Patologik Terjadinya kondisi patologik terutama pada organ-organ yang banyak melakukan efek farmakokinetik terhadap obat. Selain biotransformasi (metabolisme). dan ekskresi. 1 Faktor-faktor eksternal. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 3 . Peningkatan sensitivitas reseptor (terutama di otak) juga menjadi andil dalam konteks ini. kesalahan medikasi. eksrekgi ginjal. sehingga jumlah obat yang diabsorbsi menjadi berkurang. Sementara itu. berat badan. reaksi alergi. Ini diakbiatkan waktu transit dalam saluran cerna yang memendek akibat terjadinya motilitas tinggi (akibat diare). dan inborn error of metabolism. yang diakibatkan oleh adanya kaitan faktor genetik dipelajari secara khusus melalui farmakogenetik. serta di sitosol. menyebabkan respons neourotoksisitas akibat belum terbentuknya sawar kulit secara sempurna. kontrasepsi oral. Usia dapat menyebabkan perubahan efek farmakologik ekstrem dibandingkan dengan golongan usia lain. ginjal. Farmakogenetik adalah studi tentang variasi respons obat akibat faktor genetik. Pemberian obat heksaklorofen topikal pada neonatus.farmakokinetik menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat untuk bereaksi dengan reseptor. Penyakit kardiovaskular mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepar dan ginjal yang akan mengeliminasi obat. yakni kepatuhan pasien. Faktor internal akan dibahas lebih lanjut. dan mutu obat. farmakogenetik mempelajari tentang adanya perbedaan respons individu terhadap suatu obat. pada neonatus dan bayi prematur fungsi farmakokinetik tubuh belum berlangsung dengan baik (misalnya b iotransfrmasi hati. dan kulit juga menjadi tempat biotransformasi obat. Kloramfenikol dapat menyebabkan sindrom bayi abu-abu akibat metabolism obat oleh hepar masih rendah (glukuronidasi) serta filtrasi obat oleh glomerulus ginjal belum berlangsung dengan sempurna. dan sediaan salut enterik. darah. Gangguan ginjal mengurangi eksreksi obat aktif maujpun metabolitnya melalui ginjal. Metabolisme obat terutama terjadi di sel-sel hati (mikrosom = retikulum endoplasma hati). farmakogenetik banyak memengaruhi sisi biotransformasi (metabolisme) obat. dan kardiovaskuler.

dan toleransi farmakodinamik. penggunaan obat INH (isoniazid) misalnya dalam terapi tuberkolosis dapat menyebabkan toksisitas. populasi terbagi menjadi 2 golongan. namun sensitiiftas reseptor berkurang sehingga efek farmakologis yang ditimbulkan juga berkurang. bahkan dengan obat lain. asam asetat. Faktor genetik dapat juga dikatakan sebagai faktor lingkungan. kombinasi obat anti-HIV dan anti-kanker.Metabolisme memiliki tujuan untuk mengubah obat yang nonpolar (larut dalam lemak) menjadi polar (larut dalam air) agar dapat dieksresi melalui ginja. Interaksi yang merugikan akan mendapatkan bahasan yang lebih mendalam. serta NAT2. oksidasi. Reaksi fase I dilakkan oleh enzim sitorkrom P450 (CYP) sebagai enzim pengoksidasi. Enzim ini memiliki isoenzim sekitar 50 macam. Bagi orang-orang dalam golongan slow acetylator. populasi terbagi menjadi golongan extensive metabolizer (EM) dan poor metabolizer (PM). Pada umumnya perubaha ini menyebabkan obat menjadi inaktif. antiasma. CYP2C19. Toleransi ini terbagi menjadi toleransi farmakokinetik. Ini diakibatkan kadar obat yang tinggi akibat mengalami metabolisme secara lambat. misalnya asam glukoronat. dan merupakan enzim yang terpenting dalam reaksi ini. Sensitifitas reseptor-reseptor ini umumnya menurun di tengah kelimpahan ligan. namun ada juga yang justru menjadi lebih aktif. akibat terjadi adaptasi sel dan reseptor terhadap ligan (obat) yang terus menerus berada di sekitar sel tersebut berada. yakni fase I yang merupakan fase reduksi. Misalkan pengobatan dengan INH bagi penderita tuberkolosis harus dengan penurunan dosis INH untuk menghindari terjadinya akumulasi INH yang lambat dimetabolisme oleh enzim NAT2. dan reaksi asetilasi oleh enzim N-asetiltransferase 2(NAT2). dan fase II yang merupakan reaksi konjugasi dengan substrat lain. Oleh karena itu. dan asam-asam amino. dan antidiabetik yang dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping. Metabolisme obat dibagi menjadi 2 fase. Jumlah ligan yang berikatan tidak berkurang. Polimorfisme genetik dapat ditemukanj pada enzim CYP2D6. atau bahkan toksik. asam sulfat. Reaki fase II. Orang dengan keadaan poor metabolizer akan mengalami peningkatan kadar obat akibat obat dimetabolisme secara kurang baik. Faktor Toleransi Toleransi merupakan penurunan efek farmakologik akibat pemberian yang berulang. CYP2D9. Untuk enzim-enzim CYP (sebagai enzim dalam reaksi oksidasi fase I). Demikian juga untuk metabolisme menggunakan CYP. golongan RA / rapid acetylator) di masyarakat yang tinggal daerah tertentu. zat kimia. Faktor Interaksi Obat Obat dapat berinteraksi dengan zat=zat makanan. mengingat kecenderungan untuk ditemukannya satu golongan tertentu (misalnya. dan hidrolisis. atau malah merugikan) akibat interaksi ini. Adanya polimorfisme genetik dalam konteks farmakologi ini menyebabkan diperlukan dosis-dosis tertentu untuk orang-orang dengan golongan tertentu. Oleh karena itu perlu diperhatikan adanya efek (yang mungkin menguntungkan. Sementara untuk enzim NAT2 yang berperan dan asetilasi fase II. terutama reaksi glukuronidasi (oleh enzim UDP-glukuroniltransferase / UGT). Interaksi yang dapat terjadi adalah: DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 4 . dan memicu penyakit-penyakit lain. Interaksi yang menguntungkan misalnya penggunaan kombinasi obat antihipertensi. yang terjadi akibat obat meningkatkan metabolismenya sendiri (dikarenakan obat merupakan self inducer bagi proses metabolism dirinya sendiri). terbagi menjadi rapid acetylator (RA) dan slow acetlyator (SA)..

dan antihistamin H1 sebagai antagonis untuk reseptor yang sama. Interaksi farmakodinamik – merupakan suatu interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. Akibatnya. Interaksi pada reseptor: misalnya asetilkolin yang bekerja pada reseptor kolinergik (muskarinik) sebagai agonis. Interaksi ekskresi: terdapat berbagai golongan obat yang bisa menyebabkan kerusakan ginjal (misalnya: aminoglikosida merusak ginjal. obat yang digunakan dalam terapi penderita HIV. Misalnya penggunaan antidiabetes (bekerja pada sistem endokrin) dengan tiazid atau kortikosteroid (juga bekerja pada sistem endokrin) dapat menurunkan efek antidiabetik. Interaksi farmakodinamik ini biasanya dapat diramalkan (misalnya: pengelompokan obat antihipertensi yang dapat saling sinergik menurunkan tekanan darah). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 2. sehingga mengakibatkan kelarutan obat-obat asam (seperti aspirin) menjadi menigkat. Interaksi distrbusi: banyak obat yang memerlukan protein plasma sebagai sarana transport obat tersebut. Terima kasih / Thank you / Danke schön / Salamat / /C / Matur nuhun / Hatur nuhun / Sukesma / Muliate / Saohagolo / Sakalangkong / Makasih ye. New York: McGraw-Hill. Brunton LL. Katzung BG. Interaksi fisiologik: merupakan interaksi pada sistem fisiologik yang sama. 3. sakuinavir. dan ekskresi obat yang lain. sementara adanya atropine. 2. 2006. SG. Farmakologi dan Terapi. sehingga dosis untuk sakuinavir harus diturunkan untuk mencegah penumpukan sakuinavir). atau sistem fisiologik yang sama. Interaksi ini bisa menimbuolkan efek yang sinergistik. biotransformasi (metabolisme). Ini dapat mengakibatkan kadar plasma obat lain menurun atau justru meningkat. London: Prentice Hall Int. 2007. Basic and Clinical Pharmacology. distribusi. menyebabkan peningkatan kadar digoksin yang toksik). Interaksi absorpsi: penggunaan obat antasida dapat mengubah pH. 7th ed. Elysabeth (editor). Gunawan. tempat kerja.1. toksisitas dapat terjadi. Setiabudy R. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 / / Gracias / Grazie / Dank u / / C m ơn b n / Děkuji / / σας ευχαριστώ / //// 다니합사감 다니합사감 다니합사감 다니합사감 5 . sehingga dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan respons. 5th ed. ed. 11th ed. Demikian juga penggunaan obat β-bloker dengan verapamil dapat menyebabkan gagal jantung dan bradikardia. Adanya obat lain mengakibatkan terjadinya “kompetisi” untuk memperebutkan protein plasma. namun keberadaan ritonavir secara bersama-sama menghambat kerja enzim ini sehingga terjadi peningkatan kadar sakuinavir. kuinidin. 1998. Nafrialdi. Referensi 1. Interaksi farmakokinetik – jika salah satu obat memengaruhi absorpsi. seharusnya dimetabolisme oleh enzim ini. Parker KL (editor). Interaksi metabolisme: sebagai contoh obat-obat yang merupakan substrat enzim sitokrom dapat mengalami gangguan metabolisme apabila terdapat enzim yang mencegah kerja enzim sitokrom (contohnya: untuk enzim CYP3A4. atau antagonistik. atau adanya perubahan pH urin (misal: obat yang dapat mengasamkan urin meningkatkan ionisasi obat lain yang bersifat basa. dan meningkatkan ekskresi obat yang bersifat basa ini).. Lazo JS. adanya kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. sehingga meninkatkan absorpsi obat-obat ini. atau mungkin penurunan efektivitas obat tersebut.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful