Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu II: Kamis, 1 April 2010 oleh Evan Regar, 0906508024

Pengantar Farmakodinamik Farmakodinamik ialah salah satu subdisiplin farmakologi yang mempelajari tentang efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya.1 Dengan memahami farmakologi diharapkan diketahui bagaimana interaksi obat dengan sel dan bagaimana efek dan respons yang terjadi.

Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme. Reseptor obat pada umumnya merupakan suatu makromolekul fungsional, yang pada umumnya juga bekerja sebagai suatu reseptor fisiologis bagi ligan-ligan endogen (semisal: hormon dan neurtransmiter). Interaksi obat dengan reseptor pada tubuh dapat mengubah kecepatan kegiatan fisiologis, namun tidak dapat menimbulkan fungsi faali yang baru. Terdapat bermacam-macam reseptor dalam tubuh kita, misalnya reseptor hormon, faktor pertumbuhan, faktor transkripsi, neurotransmitter, enzim metabolik dan regulator (seperti dihidrofolat reduktase, asetilkolinesterase). Namun demikian, reseptor untuk obat pada umumnya merupakan reseptor yang berfungsi bagi ligan endogen (hormon dan neurotransmitter).2 Reseptor bagi ligan endogen seperti ini pada umumnya sangat spesifik (hanya mengenali satu struktur tertentu sebagai ligan). Obat-obatan yang berinteraksi dengan reseptor fisiologis dan melakukan efek regulator seperti sinyal endogen ini dinamakan agonis Ada obat yang juga berikatan dengan reseptor fisioloigs namun tanpa menghasilkan efek regulator dan menghambat kerja agonis (terjadi persaingan untuk menduduki situs agonis) disebut dengan istilah antagonis, atau disebut juga dengan bloker. Obat yang berikatan dengan reseptor dan hanya menimbulkan efek agonis sebagian tanpa memedulikan jumlah dan konsentrasi substrat disebut agonis parsial. Obat agonis-parsial bermanfaat untuk mengurangi efek maksimal agonis penuh, oleh karena itu disebut pula dengan istilah antagonis parsial Sebaliknya, obat yang menempel dengan reseptor fisiologik dan justru menghasilkan efek berlawanan dengan agonis disebut agonis negatif. Pembagian reseptor fisiologik adalah1,2: i. Reseptor enzim – mengandung protein permukaan kinase yang memfosforilasi protein efektor di membran plasma. Fosforilasi mengubah aktivitas biokimia protein tersebut. Selain kinase, siklase juga dapat mengubah aktivitas biokimia efektor. Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin/treonin kinase, dan guanil siklase berfungsi sebagai situs katalitik, dan berperan layaknya suatu enzim. Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), transforming growth factor-beta (TGF-β), dan sitokin. Reseptor kanal ion – reseptor bagi beberapa neurotransmitter, sering disebut dengan istilah ligandgated ion channels atau receptor operated channels. Sinyal mengubah potensial membran sel dan komposisi ionik instraselular dan ekstraselular sekitar. Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, γ-aminobutirat tipe A (GABAA), glutamat, aspartat, dan glisin. Reseptor tekait Protein G – Protein G merupakan suatu protein regulator pengikatan GTP berbentuk heterotrimer. Protein G adalah penghantar sinyal dari reseptor di permukaan sel ke protein efektor. Protein efektor Protein G antara lain adenilat siklase, fosfolipase C dan A2, fosfodiesterase, dan kanal ion yang terletak di membran plasma yang selektif untuk ion Ca2+ dan K+. Obat selain antibiotik pada umumnya bekerja dengan mekanisme ini. Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.

ii.

iii.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

1

faktor genetik. inositol fosfat. kondisi patologik. obat juga dapat bekerja tanpa melalui reseptor. siklik ADP-ribosa. dan nitrit oksida ADP Selain daripada reseptor.faktorKondisi faktor yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu •Faktor farmakokinetik seperti absorpsi. dan ekskresi Faktor •Faktor farmakodinamik seperti interaksi obat-reseptor. Misalnya analog purin dan pirimidin yang dapat diinsersei ke dalam asam nukleat. Setelah sinyal utama (first messenger) tidak ada. antivirus dan kemoterapi untuk kanker.1 Dosis yang diberikan (resep) •Kepatuhan pasien (Patient's complience) •Kesalahan medikasi •Mutu obat Dosis yang diminum •Kondisi fisiologik. keadaan fungsional jaringan. mampu menjuadi obat nukleat. retinoid Second Messenger pada sitoplasma – dalam transduksi sinyal memungkinkan terbentuknya caraka kedua (second messenger) yang bertindak sebagai sinyal lanjutan untuk jalur transduksin sinyal. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Respons Tubuh terhadap Obat Faktor Tubuh setiap orang berbeda-beda dalam hal menghasilkan respons untuk pemberian obat dengan dosis beda tertentu. rendah. dan Faktor obat reseptor. rata Gambar di bawah ni menunjukkan bagaimana perjalanan suatu obat hingga menimbulkan efek farmakologik (respons pasien terhadap obat tertentu). v. siklik GMP. Contoh ligan: hormon steroid. mekaisme homeostatik •Respons pasien terhadap obat tertentu Efek Farmakologik Kepatuhan pasien menentukan jumlah obat yang diminum. hormon tiroid. Obat lain juga berfungsi ) sebagai analog struktur normal tubuh yang bisa “bergabung” ke dalam sel sehingga mengganggu fungsi sel dan tubuh. distribusi. diasilgliserol. dan retinoid. Sebaliknya dosis rata-rata juga dapat menimbulkan efek yang tidak terapeutik. Reseptor faktor transkripsi – mengatur transkripsi gen tertentu.. ) (NO). caraka kedua akan disingkarkan melalui proses daur ulang. Pemberian obat per oral mengaitkan jumlah obat yang diserap dengan bioavailabilitas obat itu. Contoh: AMP. ion Ca2+. Sementara itu bioavailabilitas ditentukan oleh mutu obat. 2merkaptoetana sulfonat (mesna) meniadakan radikal bebas di saluran perkemihan.iv. Dosis rata-rata ini dapat menimbulkan efek toksik untuk rata beberapa orang. Contohnya penggunaan antasida sebagai penetral keasaman lambung yang berlebihan. interaksi obat. dan toleransi . Faktor DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 2 . biotransformasi. Ciri khas cara kedua adalah produksinya yang sangat cepat dengan konsentrasi yang r . vitamin D. Terdapat daerah pengikatan dengan DNA (DNA binding domain) yang berinteraski secara spesifik pada genom tertentu untuk DNA domain) mengaktifkan atau menghambat transkripsi. Pemberian obat biasanya telah disepakati secara bersama oleh farmakolog dalam dosis biasa ( (dosis rata-rata) yang cocok untuk sebagian besar pasien. misalnya obat yang mengikat molekul atau ion dalam tubuh.

mengubah respons tubuh terhadap obat. dan ekskresi. reaksi alergi. Usia dapat menyebabkan perubahan efek farmakologik ekstrem dibandingkan dengan golongan usia lain. Demikian juga penggunaan antikolinergik dapat menimbulkan respons konstipasi akibat melemahnya kontraktilitas otot polos. ginjal. tidak dibahas lebih lanjut di sini. darah. farmakokinetik juga melibatkan proses absorpsi. Farmakogenetik adalah studi tentang variasi respons obat akibat faktor genetik. Faktor Genetik1. Peningkatan sensitivitas reseptor (terutama di otak) juga menjadi andil dalam konteks ini. Oleh karena itu perbedaan respons obat dalam tubuh dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (environmental influences). Faktor internal akan dibahas lebih lanjut. Sementara faktor farmakodinamik menentukan intensitas efek farmakologik yang ditimbulkan oleh kadar obat. farmakogenetik mempelajari tentang adanya perbedaan respons individu terhadap suatu obat. Kondisi Patologik Terjadinya kondisi patologik terutama pada organ-organ yang banyak melakukan efek farmakokinetik terhadap obat. dan sawar darah-otak dan sawar kulit). laus permukaan tubuh. Contohnya adalah penggunaan isoniazid yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas akibat melemahnya metabolism oleh hepar. 1 Faktor-faktor eksternal. Kondisi Fisiologik Kondisi fisiologik ditentukan oleh usia. Pada usia lanjut efek ini juga terjadi. misalnya penyakit saluran cerna. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan jaringan. hepar. Inborn error of metabolism adalah kelainan genetik yang mengakibatnya kelainan pengolahan zat tertentu sehingga terjadi akumulasi dalam sel. diare atau gastroenteritis menurunkan respons tubuh terhadap obat digoksin.3 Efek farmakologis yang berbeda-beda. Selain biotransformasi (metabolisme). farmakogenetik banyak memengaruhi sisi biotransformasi (metabolisme) obat. Ini diakbiatkan waktu transit dalam saluran cerna yang memendek akibat terjadinya motilitas tinggi (akibat diare). kesalahan medikasi. yang diakibatkan oleh adanya kaitan faktor genetik dipelajari secara khusus melalui farmakogenetik. Penyakit kardiovaskular mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepar dan ginjal yang akan mengeliminasi obat. kontrasepsi oral. Pemberian obat heksaklorofen topikal pada neonatus. atau kombinasi faktorfaktor ini. dan kardiovaskuler. Selain hati. dan sediaan salut enterik. paru. berat badan. Penyakit hepar melemahkan metabolime obat di hati. Metabolisme obat terutama terjadi di sel-sel hati (mikrosom = retikulum endoplasma hati). Semisal. dan mutu obat. eksrekgi ginjal. serta di sitosol. Penyakit saluran cerna dapat mengurangi kecepatan absorbsi obat. fenitoin. Fungsi ginjal yang melemah merupakan penyebab perubahan farmakokinetik yang terbesar. Farmakogenetik perlu dibedakan dari overdosis. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 3 . Dari aspek farmakokinetik. pada neonatus dan bayi prematur fungsi farmakokinetik tubuh belum berlangsung dengan baik (misalnya b iotransfrmasi hati. ikatan protein plasma. Contohnya. misalnya.farmakokinetik menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat untuk bereaksi dengan reseptor. Kloramfenikol dapat menyebabkan sindrom bayi abu-abu akibat metabolism obat oleh hepar masih rendah (glukuronidasi) serta filtrasi obat oleh glomerulus ginjal belum berlangsung dengan sempurna. menyebabkan respons neourotoksisitas akibat belum terbentuknya sawar kulit secara sempurna. distribusi. yakni kepatuhan pasien. dinding usus. Gangguan ginjal mengurangi eksreksi obat aktif maujpun metabolitnya melalui ginjal. dan kulit juga menjadi tempat biotransformasi obat. otak. dan inborn error of metabolism. khususnya pada pemberian per oral. Sementara itu. sehingga jumlah obat yang diabsorbsi menjadi berkurang. ren.

misalnya asam glukoronat. Reaki fase II. Bagi orang-orang dalam golongan slow acetylator. CYP2D9. oksidasi. kombinasi obat anti-HIV dan anti-kanker. dan asam-asam amino. atau bahkan toksik. dan memicu penyakit-penyakit lain. zat kimia. Adanya polimorfisme genetik dalam konteks farmakologi ini menyebabkan diperlukan dosis-dosis tertentu untuk orang-orang dengan golongan tertentu. akibat terjadi adaptasi sel dan reseptor terhadap ligan (obat) yang terus menerus berada di sekitar sel tersebut berada. penggunaan obat INH (isoniazid) misalnya dalam terapi tuberkolosis dapat menyebabkan toksisitas. Sementara untuk enzim NAT2 yang berperan dan asetilasi fase II. Interaksi yang merugikan akan mendapatkan bahasan yang lebih mendalam. dan hidrolisis. Oleh karena itu. Interaksi yang menguntungkan misalnya penggunaan kombinasi obat antihipertensi. Pada umumnya perubaha ini menyebabkan obat menjadi inaktif. dan merupakan enzim yang terpenting dalam reaksi ini. Jumlah ligan yang berikatan tidak berkurang. yang terjadi akibat obat meningkatkan metabolismenya sendiri (dikarenakan obat merupakan self inducer bagi proses metabolism dirinya sendiri). Untuk enzim-enzim CYP (sebagai enzim dalam reaksi oksidasi fase I). namun sensitiiftas reseptor berkurang sehingga efek farmakologis yang ditimbulkan juga berkurang. Sensitifitas reseptor-reseptor ini umumnya menurun di tengah kelimpahan ligan. atau malah merugikan) akibat interaksi ini. dan fase II yang merupakan reaksi konjugasi dengan substrat lain. Demikian juga untuk metabolisme menggunakan CYP. populasi terbagi menjadi golongan extensive metabolizer (EM) dan poor metabolizer (PM). bahkan dengan obat lain. yakni fase I yang merupakan fase reduksi. Oleh karena itu perlu diperhatikan adanya efek (yang mungkin menguntungkan. antiasma.. Enzim ini memiliki isoenzim sekitar 50 macam. Misalkan pengobatan dengan INH bagi penderita tuberkolosis harus dengan penurunan dosis INH untuk menghindari terjadinya akumulasi INH yang lambat dimetabolisme oleh enzim NAT2. serta NAT2. Toleransi ini terbagi menjadi toleransi farmakokinetik. terbagi menjadi rapid acetylator (RA) dan slow acetlyator (SA). Faktor genetik dapat juga dikatakan sebagai faktor lingkungan. Interaksi yang dapat terjadi adalah: DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 4 . CYP2C19. dan antidiabetik yang dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping. populasi terbagi menjadi 2 golongan. Metabolisme obat dibagi menjadi 2 fase. terutama reaksi glukuronidasi (oleh enzim UDP-glukuroniltransferase / UGT).Metabolisme memiliki tujuan untuk mengubah obat yang nonpolar (larut dalam lemak) menjadi polar (larut dalam air) agar dapat dieksresi melalui ginja. dan reaksi asetilasi oleh enzim N-asetiltransferase 2(NAT2). mengingat kecenderungan untuk ditemukannya satu golongan tertentu (misalnya. golongan RA / rapid acetylator) di masyarakat yang tinggal daerah tertentu. namun ada juga yang justru menjadi lebih aktif. asam sulfat. Faktor Toleransi Toleransi merupakan penurunan efek farmakologik akibat pemberian yang berulang. Orang dengan keadaan poor metabolizer akan mengalami peningkatan kadar obat akibat obat dimetabolisme secara kurang baik. Faktor Interaksi Obat Obat dapat berinteraksi dengan zat=zat makanan. Polimorfisme genetik dapat ditemukanj pada enzim CYP2D6. asam asetat. Reaksi fase I dilakkan oleh enzim sitorkrom P450 (CYP) sebagai enzim pengoksidasi. dan toleransi farmakodinamik. Ini diakibatkan kadar obat yang tinggi akibat mengalami metabolisme secara lambat.

obat yang digunakan dalam terapi penderita HIV. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Interaksi farmakokinetik – jika salah satu obat memengaruhi absorpsi. dan meningkatkan ekskresi obat yang bersifat basa ini). Adanya obat lain mengakibatkan terjadinya “kompetisi” untuk memperebutkan protein plasma. 2007. Ini dapat mengakibatkan kadar plasma obat lain menurun atau justru meningkat. adanya kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 / / Gracias / Grazie / Dank u / / C m ơn b n / Děkuji / / σας ευχαριστώ / //// 다니합사감 다니합사감 다니합사감 다니합사감 5 . atau sistem fisiologik yang sama. 2006. 2. Brunton LL.. Katzung BG. sehingga dosis untuk sakuinavir harus diturunkan untuk mencegah penumpukan sakuinavir). Nafrialdi. Elysabeth (editor). Interaksi metabolisme: sebagai contoh obat-obat yang merupakan substrat enzim sitokrom dapat mengalami gangguan metabolisme apabila terdapat enzim yang mencegah kerja enzim sitokrom (contohnya: untuk enzim CYP3A4. Interaksi farmakodinamik – merupakan suatu interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. namun keberadaan ritonavir secara bersama-sama menghambat kerja enzim ini sehingga terjadi peningkatan kadar sakuinavir.1. Interaksi fisiologik: merupakan interaksi pada sistem fisiologik yang sama. Farmakologi dan Terapi. 2. tempat kerja. Interaksi absorpsi: penggunaan obat antasida dapat mengubah pH. dan ekskresi obat yang lain. seharusnya dimetabolisme oleh enzim ini. 7th ed. Terima kasih / Thank you / Danke schön / Salamat / /C / Matur nuhun / Hatur nuhun / Sukesma / Muliate / Saohagolo / Sakalangkong / Makasih ye. Misalnya penggunaan antidiabetes (bekerja pada sistem endokrin) dengan tiazid atau kortikosteroid (juga bekerja pada sistem endokrin) dapat menurunkan efek antidiabetik. sehingga meninkatkan absorpsi obat-obat ini. Gunawan. Akibatnya. Interaksi ini bisa menimbuolkan efek yang sinergistik. Interaksi ekskresi: terdapat berbagai golongan obat yang bisa menyebabkan kerusakan ginjal (misalnya: aminoglikosida merusak ginjal. ed. menyebabkan peningkatan kadar digoksin yang toksik). sakuinavir. atau adanya perubahan pH urin (misal: obat yang dapat mengasamkan urin meningkatkan ionisasi obat lain yang bersifat basa. 1998. New York: McGraw-Hill. kuinidin. Basic and Clinical Pharmacology. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. sehingga mengakibatkan kelarutan obat-obat asam (seperti aspirin) menjadi menigkat. sementara adanya atropine. Interaksi pada reseptor: misalnya asetilkolin yang bekerja pada reseptor kolinergik (muskarinik) sebagai agonis. distribusi. toksisitas dapat terjadi. atau mungkin penurunan efektivitas obat tersebut. Referensi 1. atau antagonistik. biotransformasi (metabolisme). Interaksi farmakodinamik ini biasanya dapat diramalkan (misalnya: pengelompokan obat antihipertensi yang dapat saling sinergik menurunkan tekanan darah). London: Prentice Hall Int. 11th ed. dan antihistamin H1 sebagai antagonis untuk reseptor yang sama. 5th ed. Parker KL (editor). Demikian juga penggunaan obat β-bloker dengan verapamil dapat menyebabkan gagal jantung dan bradikardia. Setiabudy R. 3. Interaksi distrbusi: banyak obat yang memerlukan protein plasma sebagai sarana transport obat tersebut. Lazo JS. sehingga dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan respons. SG.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful