Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu II: Kamis, 1 April 2010 oleh Evan Regar, 0906508024

Pengantar Farmakodinamik Farmakodinamik ialah salah satu subdisiplin farmakologi yang mempelajari tentang efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya.1 Dengan memahami farmakologi diharapkan diketahui bagaimana interaksi obat dengan sel dan bagaimana efek dan respons yang terjadi.

Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme. Reseptor obat pada umumnya merupakan suatu makromolekul fungsional, yang pada umumnya juga bekerja sebagai suatu reseptor fisiologis bagi ligan-ligan endogen (semisal: hormon dan neurtransmiter). Interaksi obat dengan reseptor pada tubuh dapat mengubah kecepatan kegiatan fisiologis, namun tidak dapat menimbulkan fungsi faali yang baru. Terdapat bermacam-macam reseptor dalam tubuh kita, misalnya reseptor hormon, faktor pertumbuhan, faktor transkripsi, neurotransmitter, enzim metabolik dan regulator (seperti dihidrofolat reduktase, asetilkolinesterase). Namun demikian, reseptor untuk obat pada umumnya merupakan reseptor yang berfungsi bagi ligan endogen (hormon dan neurotransmitter).2 Reseptor bagi ligan endogen seperti ini pada umumnya sangat spesifik (hanya mengenali satu struktur tertentu sebagai ligan). Obat-obatan yang berinteraksi dengan reseptor fisiologis dan melakukan efek regulator seperti sinyal endogen ini dinamakan agonis Ada obat yang juga berikatan dengan reseptor fisioloigs namun tanpa menghasilkan efek regulator dan menghambat kerja agonis (terjadi persaingan untuk menduduki situs agonis) disebut dengan istilah antagonis, atau disebut juga dengan bloker. Obat yang berikatan dengan reseptor dan hanya menimbulkan efek agonis sebagian tanpa memedulikan jumlah dan konsentrasi substrat disebut agonis parsial. Obat agonis-parsial bermanfaat untuk mengurangi efek maksimal agonis penuh, oleh karena itu disebut pula dengan istilah antagonis parsial Sebaliknya, obat yang menempel dengan reseptor fisiologik dan justru menghasilkan efek berlawanan dengan agonis disebut agonis negatif. Pembagian reseptor fisiologik adalah1,2: i. Reseptor enzim – mengandung protein permukaan kinase yang memfosforilasi protein efektor di membran plasma. Fosforilasi mengubah aktivitas biokimia protein tersebut. Selain kinase, siklase juga dapat mengubah aktivitas biokimia efektor. Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin/treonin kinase, dan guanil siklase berfungsi sebagai situs katalitik, dan berperan layaknya suatu enzim. Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), transforming growth factor-beta (TGF-β), dan sitokin. Reseptor kanal ion – reseptor bagi beberapa neurotransmitter, sering disebut dengan istilah ligandgated ion channels atau receptor operated channels. Sinyal mengubah potensial membran sel dan komposisi ionik instraselular dan ekstraselular sekitar. Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, γ-aminobutirat tipe A (GABAA), glutamat, aspartat, dan glisin. Reseptor tekait Protein G – Protein G merupakan suatu protein regulator pengikatan GTP berbentuk heterotrimer. Protein G adalah penghantar sinyal dari reseptor di permukaan sel ke protein efektor. Protein efektor Protein G antara lain adenilat siklase, fosfolipase C dan A2, fosfodiesterase, dan kanal ion yang terletak di membran plasma yang selektif untuk ion Ca2+ dan K+. Obat selain antibiotik pada umumnya bekerja dengan mekanisme ini. Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.

ii.

iii.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

1

iv. ion Ca2+. kondisi patologik. dan retinoid. obat juga dapat bekerja tanpa melalui reseptor. mampu menjuadi obat nukleat. diasilgliserol. dan toleransi . v. faktor genetik. inositol fosfat.. distribusi. Reseptor faktor transkripsi – mengatur transkripsi gen tertentu. Sebaliknya dosis rata-rata juga dapat menimbulkan efek yang tidak terapeutik. siklik ADP-ribosa.faktorKondisi faktor yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu •Faktor farmakokinetik seperti absorpsi. misalnya obat yang mengikat molekul atau ion dalam tubuh. Contoh: AMP. Setelah sinyal utama (first messenger) tidak ada. Terdapat daerah pengikatan dengan DNA (DNA binding domain) yang berinteraski secara spesifik pada genom tertentu untuk DNA domain) mengaktifkan atau menghambat transkripsi. rata Gambar di bawah ni menunjukkan bagaimana perjalanan suatu obat hingga menimbulkan efek farmakologik (respons pasien terhadap obat tertentu). Faktor DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 2 . biotransformasi.1 Dosis yang diberikan (resep) •Kepatuhan pasien (Patient's complience) •Kesalahan medikasi •Mutu obat Dosis yang diminum •Kondisi fisiologik. keadaan fungsional jaringan. caraka kedua akan disingkarkan melalui proses daur ulang. retinoid Second Messenger pada sitoplasma – dalam transduksi sinyal memungkinkan terbentuknya caraka kedua (second messenger) yang bertindak sebagai sinyal lanjutan untuk jalur transduksin sinyal. Pemberian obat biasanya telah disepakati secara bersama oleh farmakolog dalam dosis biasa ( (dosis rata-rata) yang cocok untuk sebagian besar pasien. ) (NO). dan nitrit oksida ADP Selain daripada reseptor. Obat lain juga berfungsi ) sebagai analog struktur normal tubuh yang bisa “bergabung” ke dalam sel sehingga mengganggu fungsi sel dan tubuh. mekaisme homeostatik •Respons pasien terhadap obat tertentu Efek Farmakologik Kepatuhan pasien menentukan jumlah obat yang diminum. Ciri khas cara kedua adalah produksinya yang sangat cepat dengan konsentrasi yang r . siklik GMP. antivirus dan kemoterapi untuk kanker. Contohnya penggunaan antasida sebagai penetral keasaman lambung yang berlebihan. Misalnya analog purin dan pirimidin yang dapat diinsersei ke dalam asam nukleat. interaksi obat. Contoh ligan: hormon steroid. vitamin D. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Respons Tubuh terhadap Obat Faktor Tubuh setiap orang berbeda-beda dalam hal menghasilkan respons untuk pemberian obat dengan dosis beda tertentu. Dosis rata-rata ini dapat menimbulkan efek toksik untuk rata beberapa orang. Pemberian obat per oral mengaitkan jumlah obat yang diserap dengan bioavailabilitas obat itu. dan ekskresi Faktor •Faktor farmakodinamik seperti interaksi obat-reseptor. hormon tiroid. 2merkaptoetana sulfonat (mesna) meniadakan radikal bebas di saluran perkemihan. Sementara itu bioavailabilitas ditentukan oleh mutu obat. rendah. dan Faktor obat reseptor.

Penyakit saluran cerna dapat mengurangi kecepatan absorbsi obat. atau kombinasi faktorfaktor ini. dan kulit juga menjadi tempat biotransformasi obat. Faktor internal akan dibahas lebih lanjut. Fungsi ginjal yang melemah merupakan penyebab perubahan farmakokinetik yang terbesar. Farmakogenetik adalah studi tentang variasi respons obat akibat faktor genetik. yang diakibatkan oleh adanya kaitan faktor genetik dipelajari secara khusus melalui farmakogenetik. Selain hati. ren. mengubah respons tubuh terhadap obat. dan sediaan salut enterik. hepar. farmakokinetik juga melibatkan proses absorpsi. dan sawar darah-otak dan sawar kulit). reaksi alergi. eksrekgi ginjal. Oleh karena itu perbedaan respons obat dalam tubuh dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (environmental influences). Demikian juga penggunaan antikolinergik dapat menimbulkan respons konstipasi akibat melemahnya kontraktilitas otot polos. ikatan protein plasma. Inborn error of metabolism adalah kelainan genetik yang mengakibatnya kelainan pengolahan zat tertentu sehingga terjadi akumulasi dalam sel. farmakogenetik mempelajari tentang adanya perbedaan respons individu terhadap suatu obat. misalnya penyakit saluran cerna. diare atau gastroenteritis menurunkan respons tubuh terhadap obat digoksin. menyebabkan respons neourotoksisitas akibat belum terbentuknya sawar kulit secara sempurna. Penyakit hepar melemahkan metabolime obat di hati.farmakokinetik menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat untuk bereaksi dengan reseptor. serta di sitosol. Semisal. Contohnya adalah penggunaan isoniazid yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas akibat melemahnya metabolism oleh hepar. Peningkatan sensitivitas reseptor (terutama di otak) juga menjadi andil dalam konteks ini. tidak dibahas lebih lanjut di sini. berat badan. Sementara itu. 1 Faktor-faktor eksternal. distribusi. sehingga jumlah obat yang diabsorbsi menjadi berkurang. laus permukaan tubuh. misalnya. Ini diakbiatkan waktu transit dalam saluran cerna yang memendek akibat terjadinya motilitas tinggi (akibat diare). dan inborn error of metabolism. dan ekskresi. Faktor Genetik1. darah. Selain biotransformasi (metabolisme). Kondisi Patologik Terjadinya kondisi patologik terutama pada organ-organ yang banyak melakukan efek farmakokinetik terhadap obat. Penyakit kardiovaskular mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepar dan ginjal yang akan mengeliminasi obat. otak. Usia dapat menyebabkan perubahan efek farmakologik ekstrem dibandingkan dengan golongan usia lain. ginjal. fenitoin. Pada usia lanjut efek ini juga terjadi.3 Efek farmakologis yang berbeda-beda. Dari aspek farmakokinetik. Contohnya. farmakogenetik banyak memengaruhi sisi biotransformasi (metabolisme) obat. Farmakogenetik perlu dibedakan dari overdosis. kesalahan medikasi. khususnya pada pemberian per oral. Kloramfenikol dapat menyebabkan sindrom bayi abu-abu akibat metabolism obat oleh hepar masih rendah (glukuronidasi) serta filtrasi obat oleh glomerulus ginjal belum berlangsung dengan sempurna. Metabolisme obat terutama terjadi di sel-sel hati (mikrosom = retikulum endoplasma hati). paru. pada neonatus dan bayi prematur fungsi farmakokinetik tubuh belum berlangsung dengan baik (misalnya b iotransfrmasi hati. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 3 . Hal ini menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan jaringan. Gangguan ginjal mengurangi eksreksi obat aktif maujpun metabolitnya melalui ginjal. yakni kepatuhan pasien. dan kardiovaskuler. Sementara faktor farmakodinamik menentukan intensitas efek farmakologik yang ditimbulkan oleh kadar obat. Pemberian obat heksaklorofen topikal pada neonatus. Kondisi Fisiologik Kondisi fisiologik ditentukan oleh usia. dinding usus. dan mutu obat. kontrasepsi oral.

namun ada juga yang justru menjadi lebih aktif. oksidasi. asam asetat.Metabolisme memiliki tujuan untuk mengubah obat yang nonpolar (larut dalam lemak) menjadi polar (larut dalam air) agar dapat dieksresi melalui ginja. Pada umumnya perubaha ini menyebabkan obat menjadi inaktif. Enzim ini memiliki isoenzim sekitar 50 macam. Untuk enzim-enzim CYP (sebagai enzim dalam reaksi oksidasi fase I). penggunaan obat INH (isoniazid) misalnya dalam terapi tuberkolosis dapat menyebabkan toksisitas. Polimorfisme genetik dapat ditemukanj pada enzim CYP2D6. Sensitifitas reseptor-reseptor ini umumnya menurun di tengah kelimpahan ligan. Demikian juga untuk metabolisme menggunakan CYP.. Interaksi yang menguntungkan misalnya penggunaan kombinasi obat antihipertensi. zat kimia. Interaksi yang dapat terjadi adalah: DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 4 . asam sulfat. Toleransi ini terbagi menjadi toleransi farmakokinetik. dan memicu penyakit-penyakit lain. yakni fase I yang merupakan fase reduksi. serta NAT2. terbagi menjadi rapid acetylator (RA) dan slow acetlyator (SA). dan merupakan enzim yang terpenting dalam reaksi ini. terutama reaksi glukuronidasi (oleh enzim UDP-glukuroniltransferase / UGT). Interaksi yang merugikan akan mendapatkan bahasan yang lebih mendalam. yang terjadi akibat obat meningkatkan metabolismenya sendiri (dikarenakan obat merupakan self inducer bagi proses metabolism dirinya sendiri). namun sensitiiftas reseptor berkurang sehingga efek farmakologis yang ditimbulkan juga berkurang. CYP2D9. dan fase II yang merupakan reaksi konjugasi dengan substrat lain. Sementara untuk enzim NAT2 yang berperan dan asetilasi fase II. Misalkan pengobatan dengan INH bagi penderita tuberkolosis harus dengan penurunan dosis INH untuk menghindari terjadinya akumulasi INH yang lambat dimetabolisme oleh enzim NAT2. Reaki fase II. atau bahkan toksik. akibat terjadi adaptasi sel dan reseptor terhadap ligan (obat) yang terus menerus berada di sekitar sel tersebut berada. Oleh karena itu. Reaksi fase I dilakkan oleh enzim sitorkrom P450 (CYP) sebagai enzim pengoksidasi. golongan RA / rapid acetylator) di masyarakat yang tinggal daerah tertentu. Faktor Interaksi Obat Obat dapat berinteraksi dengan zat=zat makanan. dan hidrolisis. Adanya polimorfisme genetik dalam konteks farmakologi ini menyebabkan diperlukan dosis-dosis tertentu untuk orang-orang dengan golongan tertentu. Bagi orang-orang dalam golongan slow acetylator. dan reaksi asetilasi oleh enzim N-asetiltransferase 2(NAT2). Faktor Toleransi Toleransi merupakan penurunan efek farmakologik akibat pemberian yang berulang. dan toleransi farmakodinamik. dan asam-asam amino. Faktor genetik dapat juga dikatakan sebagai faktor lingkungan. Ini diakibatkan kadar obat yang tinggi akibat mengalami metabolisme secara lambat. Oleh karena itu perlu diperhatikan adanya efek (yang mungkin menguntungkan. CYP2C19. Orang dengan keadaan poor metabolizer akan mengalami peningkatan kadar obat akibat obat dimetabolisme secara kurang baik. misalnya asam glukoronat. atau malah merugikan) akibat interaksi ini. populasi terbagi menjadi golongan extensive metabolizer (EM) dan poor metabolizer (PM). dan antidiabetik yang dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping. Jumlah ligan yang berikatan tidak berkurang. antiasma. populasi terbagi menjadi 2 golongan. kombinasi obat anti-HIV dan anti-kanker. bahkan dengan obat lain. mengingat kecenderungan untuk ditemukannya satu golongan tertentu (misalnya. Metabolisme obat dibagi menjadi 2 fase.

Brunton LL. Katzung BG. Ini dapat mengakibatkan kadar plasma obat lain menurun atau justru meningkat.1. London: Prentice Hall Int. seharusnya dimetabolisme oleh enzim ini. 3. Referensi 1. Setiabudy R. atau antagonistik. Parker KL (editor). sehingga dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan respons. SG. toksisitas dapat terjadi. dan antihistamin H1 sebagai antagonis untuk reseptor yang sama. biotransformasi (metabolisme). Gunawan. 2006. Interaksi absorpsi: penggunaan obat antasida dapat mengubah pH. New York: McGraw-Hill. Terima kasih / Thank you / Danke schön / Salamat / /C / Matur nuhun / Hatur nuhun / Sukesma / Muliate / Saohagolo / Sakalangkong / Makasih ye. menyebabkan peningkatan kadar digoksin yang toksik). 5th ed. tempat kerja. Farmakologi dan Terapi. Interaksi pada reseptor: misalnya asetilkolin yang bekerja pada reseptor kolinergik (muskarinik) sebagai agonis. sehingga mengakibatkan kelarutan obat-obat asam (seperti aspirin) menjadi menigkat. Misalnya penggunaan antidiabetes (bekerja pada sistem endokrin) dengan tiazid atau kortikosteroid (juga bekerja pada sistem endokrin) dapat menurunkan efek antidiabetik. Interaksi distrbusi: banyak obat yang memerlukan protein plasma sebagai sarana transport obat tersebut. dan meningkatkan ekskresi obat yang bersifat basa ini).. atau adanya perubahan pH urin (misal: obat yang dapat mengasamkan urin meningkatkan ionisasi obat lain yang bersifat basa. adanya kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal. distribusi. Interaksi metabolisme: sebagai contoh obat-obat yang merupakan substrat enzim sitokrom dapat mengalami gangguan metabolisme apabila terdapat enzim yang mencegah kerja enzim sitokrom (contohnya: untuk enzim CYP3A4. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 7th ed. kuinidin. atau mungkin penurunan efektivitas obat tersebut. sakuinavir. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 / / Gracias / Grazie / Dank u / / C m ơn b n / Děkuji / / σας ευχαριστώ / //// 다니합사감 다니합사감 다니합사감 다니합사감 5 . Interaksi ekskresi: terdapat berbagai golongan obat yang bisa menyebabkan kerusakan ginjal (misalnya: aminoglikosida merusak ginjal. obat yang digunakan dalam terapi penderita HIV. sementara adanya atropine. 1998. sehingga dosis untuk sakuinavir harus diturunkan untuk mencegah penumpukan sakuinavir). atau sistem fisiologik yang sama. Interaksi ini bisa menimbuolkan efek yang sinergistik. Interaksi farmakodinamik – merupakan suatu interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. Lazo JS. sehingga meninkatkan absorpsi obat-obat ini. Nafrialdi. Adanya obat lain mengakibatkan terjadinya “kompetisi” untuk memperebutkan protein plasma. Interaksi farmakodinamik ini biasanya dapat diramalkan (misalnya: pengelompokan obat antihipertensi yang dapat saling sinergik menurunkan tekanan darah). 11th ed. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Akibatnya. Interaksi fisiologik: merupakan interaksi pada sistem fisiologik yang sama. namun keberadaan ritonavir secara bersama-sama menghambat kerja enzim ini sehingga terjadi peningkatan kadar sakuinavir. dan ekskresi obat yang lain. 2. 2. ed. Interaksi farmakokinetik – jika salah satu obat memengaruhi absorpsi. Elysabeth (editor). Basic and Clinical Pharmacology. 2007. Demikian juga penggunaan obat β-bloker dengan verapamil dapat menyebabkan gagal jantung dan bradikardia.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful