Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu II: Kamis, 1 April 2010 oleh Evan Regar, 0906508024

Pengantar Farmakodinamik Farmakodinamik ialah salah satu subdisiplin farmakologi yang mempelajari tentang efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya.1 Dengan memahami farmakologi diharapkan diketahui bagaimana interaksi obat dengan sel dan bagaimana efek dan respons yang terjadi.

Mekanisme Kerja Obat Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme. Reseptor obat pada umumnya merupakan suatu makromolekul fungsional, yang pada umumnya juga bekerja sebagai suatu reseptor fisiologis bagi ligan-ligan endogen (semisal: hormon dan neurtransmiter). Interaksi obat dengan reseptor pada tubuh dapat mengubah kecepatan kegiatan fisiologis, namun tidak dapat menimbulkan fungsi faali yang baru. Terdapat bermacam-macam reseptor dalam tubuh kita, misalnya reseptor hormon, faktor pertumbuhan, faktor transkripsi, neurotransmitter, enzim metabolik dan regulator (seperti dihidrofolat reduktase, asetilkolinesterase). Namun demikian, reseptor untuk obat pada umumnya merupakan reseptor yang berfungsi bagi ligan endogen (hormon dan neurotransmitter).2 Reseptor bagi ligan endogen seperti ini pada umumnya sangat spesifik (hanya mengenali satu struktur tertentu sebagai ligan). Obat-obatan yang berinteraksi dengan reseptor fisiologis dan melakukan efek regulator seperti sinyal endogen ini dinamakan agonis Ada obat yang juga berikatan dengan reseptor fisioloigs namun tanpa menghasilkan efek regulator dan menghambat kerja agonis (terjadi persaingan untuk menduduki situs agonis) disebut dengan istilah antagonis, atau disebut juga dengan bloker. Obat yang berikatan dengan reseptor dan hanya menimbulkan efek agonis sebagian tanpa memedulikan jumlah dan konsentrasi substrat disebut agonis parsial. Obat agonis-parsial bermanfaat untuk mengurangi efek maksimal agonis penuh, oleh karena itu disebut pula dengan istilah antagonis parsial Sebaliknya, obat yang menempel dengan reseptor fisiologik dan justru menghasilkan efek berlawanan dengan agonis disebut agonis negatif. Pembagian reseptor fisiologik adalah1,2: i. Reseptor enzim – mengandung protein permukaan kinase yang memfosforilasi protein efektor di membran plasma. Fosforilasi mengubah aktivitas biokimia protein tersebut. Selain kinase, siklase juga dapat mengubah aktivitas biokimia efektor. Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin/treonin kinase, dan guanil siklase berfungsi sebagai situs katalitik, dan berperan layaknya suatu enzim. Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), transforming growth factor-beta (TGF-β), dan sitokin. Reseptor kanal ion – reseptor bagi beberapa neurotransmitter, sering disebut dengan istilah ligandgated ion channels atau receptor operated channels. Sinyal mengubah potensial membran sel dan komposisi ionik instraselular dan ekstraselular sekitar. Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, γ-aminobutirat tipe A (GABAA), glutamat, aspartat, dan glisin. Reseptor tekait Protein G – Protein G merupakan suatu protein regulator pengikatan GTP berbentuk heterotrimer. Protein G adalah penghantar sinyal dari reseptor di permukaan sel ke protein efektor. Protein efektor Protein G antara lain adenilat siklase, fosfolipase C dan A2, fosfodiesterase, dan kanal ion yang terletak di membran plasma yang selektif untuk ion Ca2+ dan K+. Obat selain antibiotik pada umumnya bekerja dengan mekanisme ini. Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.

ii.

iii.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

1

Contoh ligan: hormon steroid. Misalnya analog purin dan pirimidin yang dapat diinsersei ke dalam asam nukleat.. rendah. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Respons Tubuh terhadap Obat Faktor Tubuh setiap orang berbeda-beda dalam hal menghasilkan respons untuk pemberian obat dengan dosis beda tertentu. keadaan fungsional jaringan. Faktor DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 2 . Ciri khas cara kedua adalah produksinya yang sangat cepat dengan konsentrasi yang r . mekaisme homeostatik •Respons pasien terhadap obat tertentu Efek Farmakologik Kepatuhan pasien menentukan jumlah obat yang diminum. Reseptor faktor transkripsi – mengatur transkripsi gen tertentu. Obat lain juga berfungsi ) sebagai analog struktur normal tubuh yang bisa “bergabung” ke dalam sel sehingga mengganggu fungsi sel dan tubuh. Contohnya penggunaan antasida sebagai penetral keasaman lambung yang berlebihan. kondisi patologik. hormon tiroid. Terdapat daerah pengikatan dengan DNA (DNA binding domain) yang berinteraski secara spesifik pada genom tertentu untuk DNA domain) mengaktifkan atau menghambat transkripsi. dan ekskresi Faktor •Faktor farmakodinamik seperti interaksi obat-reseptor. Pemberian obat biasanya telah disepakati secara bersama oleh farmakolog dalam dosis biasa ( (dosis rata-rata) yang cocok untuk sebagian besar pasien. distribusi. Pemberian obat per oral mengaitkan jumlah obat yang diserap dengan bioavailabilitas obat itu. Sebaliknya dosis rata-rata juga dapat menimbulkan efek yang tidak terapeutik. Sementara itu bioavailabilitas ditentukan oleh mutu obat. dan nitrit oksida ADP Selain daripada reseptor. dan toleransi .faktorKondisi faktor yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu •Faktor farmakokinetik seperti absorpsi. vitamin D. caraka kedua akan disingkarkan melalui proses daur ulang.iv. interaksi obat. retinoid Second Messenger pada sitoplasma – dalam transduksi sinyal memungkinkan terbentuknya caraka kedua (second messenger) yang bertindak sebagai sinyal lanjutan untuk jalur transduksin sinyal. Setelah sinyal utama (first messenger) tidak ada. mampu menjuadi obat nukleat.1 Dosis yang diberikan (resep) •Kepatuhan pasien (Patient's complience) •Kesalahan medikasi •Mutu obat Dosis yang diminum •Kondisi fisiologik. rata Gambar di bawah ni menunjukkan bagaimana perjalanan suatu obat hingga menimbulkan efek farmakologik (respons pasien terhadap obat tertentu). siklik ADP-ribosa. biotransformasi. obat juga dapat bekerja tanpa melalui reseptor. misalnya obat yang mengikat molekul atau ion dalam tubuh. diasilgliserol. ) (NO). siklik GMP. antivirus dan kemoterapi untuk kanker. inositol fosfat. dan Faktor obat reseptor. 2merkaptoetana sulfonat (mesna) meniadakan radikal bebas di saluran perkemihan. ion Ca2+. faktor genetik. v. dan retinoid. Contoh: AMP. Dosis rata-rata ini dapat menimbulkan efek toksik untuk rata beberapa orang.

dan kulit juga menjadi tempat biotransformasi obat. Kondisi Patologik Terjadinya kondisi patologik terutama pada organ-organ yang banyak melakukan efek farmakokinetik terhadap obat. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 3 . Farmakogenetik adalah studi tentang variasi respons obat akibat faktor genetik. Usia dapat menyebabkan perubahan efek farmakologik ekstrem dibandingkan dengan golongan usia lain. yang diakibatkan oleh adanya kaitan faktor genetik dipelajari secara khusus melalui farmakogenetik. darah. fenitoin. 1 Faktor-faktor eksternal. dan kardiovaskuler. Semisal. Faktor internal akan dibahas lebih lanjut. paru. Oleh karena itu perbedaan respons obat dalam tubuh dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (environmental influences). Dari aspek farmakokinetik. Sementara faktor farmakodinamik menentukan intensitas efek farmakologik yang ditimbulkan oleh kadar obat. farmakogenetik mempelajari tentang adanya perbedaan respons individu terhadap suatu obat. Contohnya adalah penggunaan isoniazid yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas akibat melemahnya metabolism oleh hepar. farmakokinetik juga melibatkan proses absorpsi. serta di sitosol. Contohnya. mengubah respons tubuh terhadap obat. Kloramfenikol dapat menyebabkan sindrom bayi abu-abu akibat metabolism obat oleh hepar masih rendah (glukuronidasi) serta filtrasi obat oleh glomerulus ginjal belum berlangsung dengan sempurna. khususnya pada pemberian per oral. laus permukaan tubuh. Inborn error of metabolism adalah kelainan genetik yang mengakibatnya kelainan pengolahan zat tertentu sehingga terjadi akumulasi dalam sel. pada neonatus dan bayi prematur fungsi farmakokinetik tubuh belum berlangsung dengan baik (misalnya b iotransfrmasi hati. reaksi alergi. kontrasepsi oral. eksrekgi ginjal. distribusi. ikatan protein plasma. berat badan. Fungsi ginjal yang melemah merupakan penyebab perubahan farmakokinetik yang terbesar. Penyakit kardiovaskular mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepar dan ginjal yang akan mengeliminasi obat. Ini diakbiatkan waktu transit dalam saluran cerna yang memendek akibat terjadinya motilitas tinggi (akibat diare). Metabolisme obat terutama terjadi di sel-sel hati (mikrosom = retikulum endoplasma hati). ginjal. Selain biotransformasi (metabolisme). Hal ini menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan jaringan. Peningkatan sensitivitas reseptor (terutama di otak) juga menjadi andil dalam konteks ini. Kondisi Fisiologik Kondisi fisiologik ditentukan oleh usia. atau kombinasi faktorfaktor ini. Penyakit saluran cerna dapat mengurangi kecepatan absorbsi obat. hepar. dan sawar darah-otak dan sawar kulit). Faktor Genetik1. yakni kepatuhan pasien. misalnya penyakit saluran cerna. tidak dibahas lebih lanjut di sini. dan mutu obat. farmakogenetik banyak memengaruhi sisi biotransformasi (metabolisme) obat. sehingga jumlah obat yang diabsorbsi menjadi berkurang. dan sediaan salut enterik. dinding usus. Demikian juga penggunaan antikolinergik dapat menimbulkan respons konstipasi akibat melemahnya kontraktilitas otot polos. Sementara itu. Penyakit hepar melemahkan metabolime obat di hati. otak.farmakokinetik menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat untuk bereaksi dengan reseptor. ren. Selain hati. diare atau gastroenteritis menurunkan respons tubuh terhadap obat digoksin. misalnya.3 Efek farmakologis yang berbeda-beda. menyebabkan respons neourotoksisitas akibat belum terbentuknya sawar kulit secara sempurna. dan inborn error of metabolism. Pemberian obat heksaklorofen topikal pada neonatus. dan ekskresi. Pada usia lanjut efek ini juga terjadi. Gangguan ginjal mengurangi eksreksi obat aktif maujpun metabolitnya melalui ginjal. Farmakogenetik perlu dibedakan dari overdosis. kesalahan medikasi.

serta NAT2. Sensitifitas reseptor-reseptor ini umumnya menurun di tengah kelimpahan ligan. Misalkan pengobatan dengan INH bagi penderita tuberkolosis harus dengan penurunan dosis INH untuk menghindari terjadinya akumulasi INH yang lambat dimetabolisme oleh enzim NAT2. dan antidiabetik yang dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping. Jumlah ligan yang berikatan tidak berkurang. zat kimia. Pada umumnya perubaha ini menyebabkan obat menjadi inaktif. oksidasi. Oleh karena itu. dan toleransi farmakodinamik. Sementara untuk enzim NAT2 yang berperan dan asetilasi fase II. kombinasi obat anti-HIV dan anti-kanker. Orang dengan keadaan poor metabolizer akan mengalami peningkatan kadar obat akibat obat dimetabolisme secara kurang baik. Ini diakibatkan kadar obat yang tinggi akibat mengalami metabolisme secara lambat. Interaksi yang menguntungkan misalnya penggunaan kombinasi obat antihipertensi. dan memicu penyakit-penyakit lain. Reaksi fase I dilakkan oleh enzim sitorkrom P450 (CYP) sebagai enzim pengoksidasi. golongan RA / rapid acetylator) di masyarakat yang tinggal daerah tertentu. dan fase II yang merupakan reaksi konjugasi dengan substrat lain. yang terjadi akibat obat meningkatkan metabolismenya sendiri (dikarenakan obat merupakan self inducer bagi proses metabolism dirinya sendiri). Reaki fase II. namun ada juga yang justru menjadi lebih aktif.Metabolisme memiliki tujuan untuk mengubah obat yang nonpolar (larut dalam lemak) menjadi polar (larut dalam air) agar dapat dieksresi melalui ginja. asam asetat. Metabolisme obat dibagi menjadi 2 fase. antiasma. terutama reaksi glukuronidasi (oleh enzim UDP-glukuroniltransferase / UGT). CYP2D9. atau bahkan toksik. Faktor genetik dapat juga dikatakan sebagai faktor lingkungan. Bagi orang-orang dalam golongan slow acetylator. asam sulfat. bahkan dengan obat lain. dan hidrolisis. mengingat kecenderungan untuk ditemukannya satu golongan tertentu (misalnya. akibat terjadi adaptasi sel dan reseptor terhadap ligan (obat) yang terus menerus berada di sekitar sel tersebut berada. Demikian juga untuk metabolisme menggunakan CYP. Faktor Interaksi Obat Obat dapat berinteraksi dengan zat=zat makanan. populasi terbagi menjadi 2 golongan. populasi terbagi menjadi golongan extensive metabolizer (EM) dan poor metabolizer (PM). dan reaksi asetilasi oleh enzim N-asetiltransferase 2(NAT2). dan merupakan enzim yang terpenting dalam reaksi ini. terbagi menjadi rapid acetylator (RA) dan slow acetlyator (SA). misalnya asam glukoronat.. Enzim ini memiliki isoenzim sekitar 50 macam. Interaksi yang dapat terjadi adalah: DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 4 . Untuk enzim-enzim CYP (sebagai enzim dalam reaksi oksidasi fase I). Oleh karena itu perlu diperhatikan adanya efek (yang mungkin menguntungkan. Interaksi yang merugikan akan mendapatkan bahasan yang lebih mendalam. CYP2C19. Faktor Toleransi Toleransi merupakan penurunan efek farmakologik akibat pemberian yang berulang. yakni fase I yang merupakan fase reduksi. namun sensitiiftas reseptor berkurang sehingga efek farmakologis yang ditimbulkan juga berkurang. dan asam-asam amino. Toleransi ini terbagi menjadi toleransi farmakokinetik. Polimorfisme genetik dapat ditemukanj pada enzim CYP2D6. atau malah merugikan) akibat interaksi ini. penggunaan obat INH (isoniazid) misalnya dalam terapi tuberkolosis dapat menyebabkan toksisitas. Adanya polimorfisme genetik dalam konteks farmakologi ini menyebabkan diperlukan dosis-dosis tertentu untuk orang-orang dengan golongan tertentu.

Interaksi farmakokinetik – jika salah satu obat memengaruhi absorpsi. New York: McGraw-Hill. Interaksi distrbusi: banyak obat yang memerlukan protein plasma sebagai sarana transport obat tersebut. Interaksi metabolisme: sebagai contoh obat-obat yang merupakan substrat enzim sitokrom dapat mengalami gangguan metabolisme apabila terdapat enzim yang mencegah kerja enzim sitokrom (contohnya: untuk enzim CYP3A4. dan antihistamin H1 sebagai antagonis untuk reseptor yang sama. Ini dapat mengakibatkan kadar plasma obat lain menurun atau justru meningkat. 2007. seharusnya dimetabolisme oleh enzim ini. Akibatnya. atau adanya perubahan pH urin (misal: obat yang dapat mengasamkan urin meningkatkan ionisasi obat lain yang bersifat basa. kuinidin. atau sistem fisiologik yang sama. toksisitas dapat terjadi. DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 うとがりあ 谢谢 / / Gracias / Grazie / Dank u / / C m ơn b n / Děkuji / / σας ευχαριστώ / //// 다니합사감 다니합사감 다니합사감 다니합사감 5 . sehingga dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan respons. Interaksi farmakodinamik – merupakan suatu interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor. atau antagonistik. Gunawan. Misalnya penggunaan antidiabetes (bekerja pada sistem endokrin) dengan tiazid atau kortikosteroid (juga bekerja pada sistem endokrin) dapat menurunkan efek antidiabetik. sementara adanya atropine.1. 1998. ed. Interaksi fisiologik: merupakan interaksi pada sistem fisiologik yang sama. distribusi. Parker KL (editor). Interaksi farmakodinamik ini biasanya dapat diramalkan (misalnya: pengelompokan obat antihipertensi yang dapat saling sinergik menurunkan tekanan darah). biotransformasi (metabolisme). atau mungkin penurunan efektivitas obat tersebut. 2. sehingga dosis untuk sakuinavir harus diturunkan untuk mencegah penumpukan sakuinavir). Elysabeth (editor). Setiabudy R. sehingga meninkatkan absorpsi obat-obat ini. Brunton LL. Demikian juga penggunaan obat β-bloker dengan verapamil dapat menyebabkan gagal jantung dan bradikardia. Basic and Clinical Pharmacology. namun keberadaan ritonavir secara bersama-sama menghambat kerja enzim ini sehingga terjadi peningkatan kadar sakuinavir. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. menyebabkan peningkatan kadar digoksin yang toksik). 3. Nafrialdi. Lazo JS. dan ekskresi obat yang lain. Interaksi ini bisa menimbuolkan efek yang sinergistik. Adanya obat lain mengakibatkan terjadinya “kompetisi” untuk memperebutkan protein plasma. 5th ed. 7th ed. sakuinavir. obat yang digunakan dalam terapi penderita HIV. 11th ed. Katzung BG. Terima kasih / Thank you / Danke schön / Salamat / /C / Matur nuhun / Hatur nuhun / Sukesma / Muliate / Saohagolo / Sakalangkong / Makasih ye. Interaksi absorpsi: penggunaan obat antasida dapat mengubah pH. dan meningkatkan ekskresi obat yang bersifat basa ini). Farmakologi dan Terapi. 2006. adanya kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal. Referensi 1. Interaksi pada reseptor: misalnya asetilkolin yang bekerja pada reseptor kolinergik (muskarinik) sebagai agonis. tempat kerja. sehingga mengakibatkan kelarutan obat-obat asam (seperti aspirin) menjadi menigkat. Interaksi ekskresi: terdapat berbagai golongan obat yang bisa menyebabkan kerusakan ginjal (misalnya: aminoglikosida merusak ginjal. SG. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.. 2. London: Prentice Hall Int.