Pengertian Hormon

Kelenjar endokrin merupakan sekelompok susunan sel yang mempunyai susunan mikroskopis sangat sederhana. Kelompok ini terdiri dari deretan sel-sel, lempengan atau gumpalan sel disokong oleh jaringan ikat halus yang banyak mengandung pembuluh kapiler. Kelenjar endokrin mensekresi substansi kimia (hormone) yang langsung dikeluarkan ke dalam pembuluh darah.

 Tidak seperti system saraf, komunikasi dengan perantaraan hormone saat menuju sel-sel target menggunakan aliran darah sebagai perantaranya. Oleh karena itu, sistem ini bekerja relative lambat. Oleh karena pentingnya hormone dalam kehidupan manusia, maka perlu diketahui mengenai proses pengaturan sekresi hormon, pembagian hormone, karakteristik hormone, pengikatan dengan protein transpor, dan kemampuan untuk didegradasi dan dibersihkan agar tidak memberikan dampak metabolisme yang berkepanjangan.

Sistem Endokrin
Hormon (dari bahasa Yunani, : horman "yang menggerakkan") adalah pembawa pesan kimiawi antarsel atau antarkelompok sel. Semua organisme multiselular, termasuk tumbuhan, memproduksi hormon. Hormon merupakan mediator kimia yang mengatur aktivitas sel / organ tertentu. Dahulu sekresi hormonal dikenal dengan cara dimana hormon disintesis dalam suatu jaringan diangkut oleh sistem sirkulasi untuk bekerja pada organ lain disebut sebagai fungsi Endokrin.

Jenis dan Karakteristik Hormon

Disekresi oleh kelenjar atau sel penghasil hormon, contoh: di usus, jantung, otak. Hanya mempengaruhi sel yang mempunyai reseptor terhadap hormon tersebut, (ada yang spesifik, Contoh: ACTH berpengaruh terhadap sekresi hormon adrenocortical oleh adrenal cortex, ada yang pengaruh terhadap berbagai tipe sel Contoh: growth hormone

 Pelepasan hormon antara beberapa detik hingga beberapa hari setelah adanya stimulus.(reaksi lambat) Setelah stimulus hilang, beberapa hormon endokrin efeknya masih ada hingga beberapa hari atau bahkan minggu Pada stimulasi jangka panjang, sistem endokrin memiliki efek yang lebih persistent dibanding dengan sistem neural (adaptasi lambat)p Bersirkulasi ke seluruh tubuh Dapat dipicu ekskresinya oleh neuron dan dapat menginhibisi atau memicu kerja neuron.

Struktur Dasar Sistem Endokrin

Derivat asam amino_ dikeluarkan oleh sel kelenjar buntu yang berasal dari jaringan nervus medulla supra renal dan neurohipofise, contoh epinefrin dan norepinefrin Peptide /derivat peptide_ dibuat oleh kelenjar buntu yang berasal dari jaringan alat pencernaan Steroid_dibuat oleh kelenjar buntu yang berasal dari mesotelium, contoh hormon testes, ovarium dan korteks suprarenal. Asam lemak_ merupakan biosintesis dari dua FA, contoh hormon prostaglandin

Fungsi Sistem Endokrin

Membedakan system saraf dan system reproduktif pd janin yang sedang berkembang Menstimulasi urutan perkembangan Mengkoordinasi system reproduktif Memelihara lingkungan internal optimal

Sekresi Hormon
Hormon diturunkan dari unsur-unsur penting; hormon peptida dari protein, hormon steroid dari kolesterol, dan hormon tiroid serta katekolamin dari asam amino. Hormon-hormon ini bekerjasama dengan sistem saraf pusat sebagai fungsi pengatur dalam berbagai kejadian dan metabolisme dalam tubuh. Jika hormone sudah berinteraksi dengan reseptor di dalam atau pada sel-sel target, maka komunikasi intraseluler dimulai.

 Hormon peptida merupakan protein dengan beragam ukuran. Protein yang disintesis disisipkan ke dalam vesikel untuk sekresi, dilipat, dan dapat diproses melalui proteolisis atau modifikasi lain. Pelipatan ditentukan oleh rangkaian primer protein maupun oleh protein tambahan. Untuk sekresi , protein disisipkan ke dalam retikulum endoplasmik, yang akhirnya mencapai vesikel sekretorik. Setelah transpor protein kedalam reticulum endoplasmik, protein bergerak melalui suatu seri kompartemen khusus , dimodifikasi sebelum dilepaskan . Vesikel bergerak ke dan berfusi dengan aparatus Golgi. Vesikel ini ditutupi oleh suatu lapisan protein yang memungkinkan untuk berikatan dengan membran aparatus Golgi.

Mekanisme Kerja Hormon

Reseptor Hormon adalah molekul pengenal spesifik dari sel tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya Umumnya pengikatan Hormon Reseptor ini bersifat reversibel dan nonkovalen Reseptor hormon bisa terdapat pada permukaan sel (membran plasma) atau pun intraselluler. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap sebagai first messenger)

 Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel target, maka peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai. Hal ini dapat melibatkan reaksi modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh pada ekspresi gen dan kadar ion. Peristiwa ini hanya memerlukan dilepaskannya zat-zat pengatur

Interaksi Hormon-Reseptor
Hormon menemukan permukaan dari sel melalui kelarutannya serta disosiasi mereka dari protein pengikat plasma. Hormon yang berikatan dengan permukaan sel kemudian berikatan dengan reseptor. Hormon steroid tampaknya mempenetrasi membrana plasma sel secara bebas dan berikatan dengan reseptor sitoplasmik. Pada beberapa kasus (contohnya, estrogen), hormon juga perlu untuk mempenetrasi inti sel (kemungkinan melalui pori-pori dalam membrana inti) untuk berikatan dengan reseptor inti-setempat. Kasus pada hormon trioid tidak jelas. Bukti-bukti mendukung pendapat bahwa hormon-hormon ini memasuki sel melalui mekanisme transpor; masih belum jelas bagaimana mereka mempenetrasi membran inti

Klasifikasi hormon berdasarkan senyawa kimia pembentuknya

Secara umum, hormon dapat dibagi menjadi 3 kelas: Protein dan polipeptida Yang termasuk hormon jenis ini antara lain: Thyrotropin-releasing hormone (TRH) Corticotropin-releasing hormone (CRH) Growth hormonereleasing hormone (GHRH) Growth hormone inhibitory hormone (GHIH) Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) Growth hormone Thyroid-stimulating hormone (TSH) Adrenocorticotropic hormone (ACTH

Prolactin Follicle-stimulating hormone (FSH) Luteinizing hormone (LH) Antidiuretic hormone (ADH) Oxytocin Calcitonin Insulin (b cells) Glucagon (a cells) Parathyroid hormone (PTH) Human chorionic gonadotropin (HCG) Human somatomammotropin Renin Erythropoietin Atrial natriuretic peptide (ANP) Gastrin Secretin Cholecystokinin (CCK) Leptin

Steroid
Yang termasuk hormon jenis ini antara lain: cortisol aldosterone testosterone estrogen progesterone 1,25-Dihydroxycholecalciferol Hormone-hormon turunan steroid dihasilkan oleh gonad korteks adrenal dan plasenta Hormon ini disintesis dari kolesterol, lipid soluble dan terdiri dari 3 cincin cyclohexyl menyatu menjadi satu. Karena hormon ini lipid soluble, maka setelah disintesis akan berdifusi di membran sel dan masuk ke cairan interstitial dan ke darah.

Derivat asam amino tyrosine (amine hormone)

Yang termasuk hormon ini adalah: Dopamine/prolactin-inhibiting factor (PIF) Thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) Norepinephrine, epinephrine Hormon ini(thyroid & hormon medula adrenalis) dibentuk oleh aksi enzim di kompartemen sitoplasma di sel glandular. Hormon thyroid (thyroxine & triiodothyronine) disintesis dan disimpan di glandula tiroid, bergabung dengan protein makromolekul thyroglobulin tang disimpan di folikel besar di gland tiroid. Sekresi terjadi saat amine memisah dari thyroglobulin dan hormon masuk ke darah.

 Berdasarkan sifat kelarutan molekul hormon

Lipofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam lemak Hidrofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam air

Berdasarkan lokasi reseptor hormon

Hormon yang berikatan dengan hormon dengan reseptor intraseluler Hormon yang berikatan dengan reseptor permukaan sel (plasma membran)

Berdasarkan sifat sinyal yang mengantarai kerja hormon di dalam sel Hormon yang menggunakan kelompok second messenger senyawa cAMP,cGMP,Ca2+, Fosfoinositol, Lintasan Kinase sebagai mediator intraseluler.

Kelenjar endokrin pada manusia dapat dibedakan menjadi sebagai berikut:

Hipotalamus Hipotalamus (hypothalamus) adalam bagian dari otak yang terdiri dari sejumlah nukleus dengan berbagai fungsi yang sangat peka terhadap steroid dan glukokortikoid, glukosa dan suhu. Salah satu di antara fungsi hipotalamus yang paling penting karena terhubung dengan sistem syaraf dan kelenjar hipofisis yang merupakan salah satu homeostasis sistem endokrin, adalah fungsi neuroendokrin yang berpengaruh terhadap sistem syaraf otonomi sehingga dapat memelihara homeostasis tekanan darah, denyut jantung, suhu tubuh dan perilaku konsumsi dan emosi. Kelenjar hipotalamus terletak di bawah otak besar

 Gonadorelin : GnRH, LH-RH, Cryptocur, relefact Digunakan pada kemandulan wanita akibat anovulasi, pada ionfertilitas pria karena insufiensi GnRH. Efek sampingnya berupa nyeri buah dada, pada pria gynocamasti dan priapisme, jarang reaksi hipersensitivitas (gatal-gatal, edema,urticaria, bronchopasme, shock anafilaksis). Protirelin : TRH, Relefact Digunakan terutama pada diagnosa gangguan tireoid dan pada produksi prolaktin berlebihan (heperprolaktinemia). Somatrotopin : GHR-IF, SR-IF, somatofalk, Stilamin Terutama digunakan pada perdarahan akut yang parah dair tukak lambung usus dan varices esofagus.

Kelenjar Hipofise (Pituitari)

Adenohipofisis gonadotropin atau hormon gonadotrop FSH ( = Follicle Stimulating Hormone) : Menstimulasi perkembangan folikel (de Graaf) dalam ovaria dan pembentukan spermatozoa dalam testes. LH ( = Luteinizing Hormone), dahulu juga disebut ICSH ( = Interstitial Cell Stimulating Hormone) :Menstimulasi antara lain transformasi folikel masak menjadi badan kuning (Corpus luteum) serta produksi estrogen oleh ovaria. Juga mendorong sel-sel Leydig ( = sel-sel interstitium testes untuk memproduksi testosteron.

 Kortikotropin, hormon kortikotrop atau ACTH (= Adreno-Corticotropic Hormone) Menstimulasi kulit anak ginjal untuk memproduksi kortisol dan hormon-hormon kelamin. Tirotropin, hormon tirotrop atau TSH Menstimulasi produksi tiroid dan kelenjar tiroid. Somatropin (STH) atau hormon pertumbuhan (Growth hormone, GH) Menstimulasi pertumbuhan umum dari jaringan, juga berefek laktogen. Prolaktin Menstimulasi sekresi air susu ibu yang disiapkan oleh estrogen dan progesteron selama masa hamil.

Efek atas ovaria.

Setiap bulan FSH bersama LH menstimulir pemasakan satu sel telur(ovum) hingga berkembang menjadi sebuah gelembung kecil, yakni Folikel de Graaf. Produksi esterogen oleh ovaria juga distimulasi olehnya. Kira-kira dua minggu kemudian pada pertengahan siklus haid, produksi LH memuncak dan terjadilah ovulasi, yakni folikel masak melepaskan sel telurnya. Di bawah pengaruh LH pula sisa folikel berkembang lagi menjadi suatu badan kuning (Corpus luteum), yang stimulasinya untuk mensekresi progesteron dan estrogen dalam jumlah besar. Ketika terjadi kehamilan, setelah ovaria menghentikan produksinya sekitar bulan ke-4 ,Plasenta membentuk HCG (gonadotropin) yang mendorong sekresi progesteron guna memelihara kehamilan.

Efek atas testes.

FSH khusus bertanggung jawab atas perkembangan testes dan pembentukan sel-sel mani (spermatogenesis), sedangakan LH bekerja terhadap sel-sel Leydig dalam testes untuk meningkatkan sintesa dan sekresi testosteron. Sedian Gonadotropin dapat diperoleh dari air kemih wanita hamil dan wanita sesudah menopause.

Human chorion gonadotropine (HCG). Telur yang sudah dibuahi dalam tuba sesudah kira-kira 8 hari tiba di rahim dan bersarang di endometrium janin mudah berkembang dengan cepat dan sel-sel tertentu dari plasenta (=uri, organ penghubung antara ibu dan janin) tumbuh ke dalam pembuluh ibu. Sel-sel ini secara khas membuat chorion gonaotropin (chorion = selubung janin bagian luar). Human Menopausal Gonadotropin (Menotropin, HMG) Pada wanita sesudah menopause produksi estrogen yang sangat menurun memicu bertambahnya sekresi FSH (dan LH) oleh hipofisis melalui feedback negatif. HMG ini diekskresikan dalam kemih

Neurohipofisis
Umbai belakang (lobus posterior) terutama terdiri dari jaringan saraf. Kedua hormonnya adalah :
oksitosin (oxytocin): berdaya mengkontraksi rahim dan menstimulasi dimulainya laktasi. vasopresin atau ADH (Anti Diuretic Hormone) mencegah ekskresi air berlebihan oleh ginjal.

Kedua hormon ini disintesa di dalam hipotalamus dan diangkut sabagai paket-paket kecil melalui ujung-ujung neuron di tangkai hipofisis ke umbai belakangnya.

Zat-zat Tersendiri.
Oksitosin : Oxytocin-S, Piton-S, Syntocinon. Berkhasiat oksitosis, yakni menimbulkan kontraksi ritmis pada rahim dan memperkuat kontraksi yang sudah ada. Disamping itu bekerja laktogen (milk-eject-ing) dengan jalan kontraksi ritmis dari otot sekitar kelenjar susu. Efek sampingnya berupa kejang rahim (tetania) dengan resiko rahim robek (ruptura uteri) dan hambatan sikulasi janin, juga aritmia dan reaksi hipersensitivitas.

 Vasopresin : antidiuretic hormone, ADH, Pitressin. Berkhasiat antidiureti, yaitu mencegah sekresi iar berlebihan oleh ginjal dengan jalan menigkatkan resorpsi kembalinya oleh tubuli ginjal. Penggunaannya untuk menguji fungsi hipofisis berdasarkan daya kerjanya menstimulir sekresi ATCH. Terutama digunakan pada diabetes insipidus, yang bergejala poliuria (bekemih banyak) akibat kekurangan ADH. Efek sampingnya berkaitan dengan efek kontraksinya terhadap jaringan otot polos dan berupa muka pucat, tekanan darah naik, bronchokontriksi, kejang lambung-usus dan uterus, terutama pada dosis tinggi.

Hormon-Hormon Pria
Testosterone adalah zat androgen utama yang disintesa dalam testis, ovarium dan anak ginjal. Sel-sel leydig dari testes distimulir oleh LH untuk menghasilkan testosteeron sebanyak 2,5-11 mg sehari, sedangkan ovaria dan anak ginjal membentuk hanya 0,5-2 mg sehari. Sintesa testosterone diregulasi oleh FSH dan LH dari hipofisis, yang juga menstimulir pertumbuhan testes dan pembentukan sel-sel mani. Dihidrotestosteron (DHT) Adalah metabolit aktif yang terbentuk dengan bantuan enzim 5-alfa-reduktase dalam darah dan di kebanyakan jaringan tujuan dari testosterone. DHT bertanggung jawab atas sebagian besar aktivitas androgen dan hipertrofi prostate

 Androgen (Yun. Andros = pria) juga dapat disintesa oleh ovaria dan anak ginjal. Organ terakhir ini juga dapat membentuk 2 precursor dari testosterone dan estradiol, yakni dehidro-epi androsteron (DHEA) dan androstendion. Produksi berlebihan dapat menimbulkan efek virilisasi. Estradiol Suatu estrogen, adalah metabolit testosterone pula, yang dibentuk di jaringan perifer dan berkhasiat memperkuat atau memperlemah beberapa efek androgen. Setiap hari dibentuk rata-rata 2_25 mcg, produksi yang berlebihan dapat mengakibatkan feminisasi pada pria.

Mekanisme kerja
LH yang dahulu juga disebut ICSH bereaksi dengan
sel-sel Leydig dengan efek peningkatan produksi c-AMP. Akibatnya ialah dimulainya reaksi enzimatis: asetat kolesterol testosteeron. Dalam ovaria dan folikel reaksi yang sama berlangsung di bawah pengaruh FSH. Pada pria FSH mengaktifkan sel-sel Sertoli dalam dinding saluran mani untuk memproduksi sel-sel sperma. Selain itu juga dapat menstimulir sintesa testosterone dan memperkuat aktivitas LH. Kadar testosterone darah yang meningkat menimbulkan feedback negative terhadap GnRH dan gonadotropin.

Efek fisiologi testosterone

Efek Virilisasi Testosteron bertanggung jawab atas ciri-ciri kelamin primer dan sekunder. Memegang peranan penting pada spermatogenesis. Mempengaruhi hasrat seks (libido) dan daya ereksi (potensi). Efek Anabol Yakni daya protein / menghambat perombakannya khususnya dalam jaringan otot, meningkatklan pembentukan protein dan pembentukan sel-sel otot. Efek Tulang Androgen mempercepat pertumbuhan tulang pipa dan epifisis, yaitu tulang rawan dikedua ujungnya. Efek Anti-Gonadotrop Artinya menghambat sekresi FSH dan LH bila kadar testosterone dalam darah melebihi nilai tertentu.

Efek Anti-Estrogen Testosteron melawan sejumlah efek estrogen, misdalnya pertumbuhan endometrium rahim. Efek Atas Sebum Kelenjar sebum diperbesar dan sekresi urapnya (lemak,kulit) ditingkatkan selama pubertas dapat mengakibatkan acne, juga pada anak permpuan. Pemberian estrogen memperbaiki acne dengan jalan menekan sekresi gonadotropin dan androgen. Efek Kolestrol Testosteron menurunkan kadar HDL-kolestrol dan menaikkan sedikit LDL. Sifat ini dianggap sebagai factor resiko bagi penyakit jantung dan pembuluh. Retensi Garam dan Air Dengan efek berat badan meningkat.Sifat ini dimiliki oleh semua hormone steroida.

Penggunaan Pada Pria

Androgen digunakan sebagai terapi siplesi pada insufisiensi fungsi hipofisis atau testes, seperti setelah kastrasi dan pada klimakterium pria di atas k.l. usia 50 tahun, yang diplesetkan menjadi prenopouse. Pada pubertas terlambat, bagi anak laki-laki di atas usia 16 tahun yang terlambat pertumbuhanya (Kerdil) akibat hipofungsi hipofisis. Indikasi lainnya seperti pada kanker buah dada dan osteoporosis, dewasa ini jarang digunakan lagi berhubung tersedianya obat-obat baru yang lebih efektif.

Pada Wanita
Digunakan bersama estrogen untuk mengobati keluhan klimakterium juga untuk mengobati karsinoma alat kelamin dan karsinoma buah dada.

Efek samping
Efek samping yang dapat ditimbulkan dari pada penggunaan oral yang menimbulkan efek lebih serius yaitu: Efek virilisasi pada wanita dengan gejala seperti acne, tumbuh rambut di muka, suara menjadi rendah, dan gangguan haid. Menekan spermatogenesis dan degenerasi tubuli mani. Efek feminisasi Gynecomastia (buah dada laki-laki membesar), terutama pada anak-anak. Udema dan naiknya berat badan Diakibatkan retensi garam dan air, khususnya pada dosis tinggi. Penyakit kuning: Akibat tersumbatnya kapiler empedu, khususnya dengan derivate 17- alkyl yang aktif secara oral. Tumor hati: Pada penggunaan lama dengan dosis tinggi.

Contoh sediaan androgen

Testosteron, Contoh obat: Andriol, Sustanon, Testoviron Ester-esternya: T-Undekanoat (Andriol) T-Enantat (Testoviron) T- Propionat + Decanoat (Sustanon) Mesterolon - Prasteron Proviron - DHEA, dehidro-epi-endrosteron

Hormon-Hormon Wanita
Esterogen bekerja terhadap mukosa (selaput lendir) rahim (endometrium) dengan mendorongnya untuk berkembang dan menebal. Proses proliferasi ini berlangsung pada 2 minggu pertama dari siklus haid dan berfungsi menampung telur yang sudah dibuahi. Progesteron, bersama esterogen, penting sekali bagi pemasakkan folikel dan pelepasan telur. Ovulasi ini baru terjadi beberapa hari setelah kadar LH mencapai puncaknya.

Dua fungsi penting dari progesterone

menstimulir endometrium untuk tumbuh lebih lanjut (fase proliferasi) serta mensekresi dan mengumpulkan zat gizi bagi perkembangan telur menjadi janin memelihara kehamilan karena terhentinya produksi progesteron bias mengakibatkan pelepasan endometrium dan abortus

Estrogen Estradiol, estron, dan estriol merupakan esterogen alamiah, yang adakalanya disingkat sebagai masing-masing E1, E2, dan E3 sesuai jumlah gugusan-OH dalam molekulnya. Estradiol memiliki daya estrogen terkuat dan 2 5 kali lebih aktif dari pada kedua hormone lainnya. Estrogen terutama dihasilkan oleh ovarium sebanyak 2 25 mcg sehari pada minggu pertama sampai 25 100 mcg di pertengahan siklus haid. Dalam jumlah lebih sedikit juga dibentuk oleh folikel dan corpus luteum, testes dan anak ginjal (pria dan wanita).

Penggunaan
Estrogen digunakan pada berbagai gangguan dan yang terpenting adalah : Terapi substitusi. Untuk mensuplei hormone bila produksi alamiah tidak mencukupi kebutuhan. Umpamanya pada hipogonadisme dan sesudah pengangkatan ovaria (ovarectomi). Begitu pula pada keluhan serius selama klimakteriumyang tidak dapat diatasi dengan obat-obat biasa. Anti-ovulasi (pil anti hamil). Bersama suatu progestagen, juga sebagai morning after-pil Menekan laktasi. Estrogen, seperti juga progestagen dan androgen, berdaya langsung menghambat sekresi air susu secara primer (artinya bila laktasi belum berlangsung)

Menghambat pertumbuhan Anak-anak perempuan sekitar usia 12 tahun yang tumbuh terlalu pesat dan dikhawatirkan menjadi terlampau tinggi. Estrogen menstimulasi penutupan epifisis tulang pipa yang mengakibatkan penghentian pertumbuhan. Pada osteoporosis postmenopausal. Estrogen berdaya memulihkan keseimbangan antara pembentukkan dan perombakkan selsel tulang yang terganggu pada osteoporosis. Kanker prostat Dapat diusahakan pengobatannya dengan estrogen (misalnya fosfestrol) atau progestagen (misalnya megestrol). Atrofia dan colpitis

Efek

Efek anti-ovulasi, yang berdasarkan daya antigonadotropnya. Estrogen dan progestagen di atas kadar tertentu menghambat GnRH di hipotalamus dan FSH/LH di hipofisis dengan jalan feed back negative. Salah satu akibatnya adalah tercegahnya ovulasi Estrogen menstimulir pertumbuhan rahim hingga dapat tumbuh besar (hyperplasia), di samping itu juga menimbulkan fase proliferasi dari endometrium. Kadar estrogen darah harus melebihi nilai ambang tertentu guna memelihara fase proliferasi dan fase sekresi endometrium. Bila menurun di bawah nilai itu, endometrium dilepaskan dan terjadilah perdarahan.

Estrogen menurunkan kadar androgen bebas dengan meningkatkan SHBG Esrogen meningkatkan kadar HDL-kolesterol dan sedikit menurunkan LDL. Sifat ini adalah penyebab mengapa wanita sebelum menopause lebih jarang menderita penyakit kardiovaskuler dibandingkan pria. Lagi pula estrogen memperlebar arteri jantung hingga aliran darah lebih deras dan resiko penciutan dan infark menjadi lebih kecil. Sesudah persalinan, estrogen membantu prolaktin, yang menstimulir keluarnya air susu dengan jalan menghambat produksi dopamine, hingga sekresi prolaktin meningkat. Pada dosis tinggi, estrogen justru menekan laktasi, mungkin karena menghambat efek prolaktin terhadap mamae

Penggolongan
Estrogen yang digunakan dalam terapi dapat dibagi dalam dua kelompok berdasarkan struktur kimiawinya. Zat steroida : estradiol, estron, estriol, etinilestradiol ,mestranol ,dan epimestrol (Stimovul) Zat non-steroida : dietilstilbestrol,dienestrol dan fosfestrol (Honvan) Fyto-estrogen adalah zat-zat polifenol,flavon,dan flavonoida dalam tumbuhan yang dalam saluran cerna dikonversi oleh florausus menjadi zat-zat yang menyerupai estrogen.

Efek Samping
Estrogen dapat menimbulkan gangguan lambung usus (mual, anoreksia, diare), nyeri kepala dan pusing- pusing, serta pada dosis tinggi mual dan muntah. Selain itu juga sejumlah efek samping yang lebih berat yaitu: Efek Feminisasi: pada pria dengan gynecomastia, libido berkurang,impotensi dan hambatan spermatogenesis. Efek-emboli : yakni penyumbatan arteri kecil oleh darah beku,yang terutama dapat terjadi pada penggunakan lama dengan dosis tinggi (diatas 50 mcg sehari) Kanker endometrium: Dosis tinggi yang diminum untuk jangka waktu lama mengakibatkan hiperlasia endometrium, yang meningkatkan resiko akan berkembangnya menjadi kanker.

 Pendarahan tak teratur: Terjadi bila kadar estrogen faal menurun (breaktrought bleeding), bila pendarahan antara ini hanya ringan disebut spotting. Bila terapi dengan estrogen dihentikan, timbulah pendarahan. Udema dan naiknya berat badan : Juga nyeri buah dada akibat retensi garam dan air, khususnya pada dosis tinggi. Pada pasien jantung dan manula, udema memperbesar resiko gagal jantung (dekompensasi

Kontra-indikasi
Estrogen tidak boleh diberikan pada wanita hamil,pasien myoma atau kanker serta pasien jantung dan pembuluh.Penggunaannya hendaknya berhati-hati pada pasien diabetes, migrain dan hipertirosis..

Zat-Zat Tersendiri
Estradiol : E2, progynova, Estraderm TTS Estrogen alamiah terkuat ini diperoleh antara lain dari jaringan plasenta. Secara oral kurang aktif akibat FPE tinggi dan cepat, kecuali ester-valeratnya (progynova) yang lebih lambat perombakannya dalam hati. * Etinilestradiol Adalah derivate semi-sintetis yang berdaya amat kuat,oral sama efektifnya denmgan estradiol i.m. (atau 25x dari pada penggunaan oral). * Mestranol adalah metileter-EE yang baru aktif sesudah dirombak menjadi EE kembali di dalam hati.

Estron: E1,konyugat-estrogen,Premarin Hormon alamiah ini diisolasi dari air seni kuda hamil dan mengandung sebanyak 100mg konyugat dari sejumlah estrogen, terutama estron. Estriol : E3,Synapause,Ovestin Hormon alamiah yang terlemah ini juga aktif secara oral. Sifatnya mirip estron. Sebagai estrogen lemah digunakan oral pada klimakterium secara kontinu dan sebagai krem berkat efek stimulasinya terhadap mukosa vagina dan cervix. *Epimestrol (Stimovul) adalah derivat metoksi yang sebagai estrogen lemah memiliki aktivitas antiestrogen.Zat ini menstimulir ovulasi melalui peningkatan sekresi gonadotropin dan digunakan pada kemandulan akibat hipofungsi hipofisis.

Dietilstilbestrol (F.I) DES,stilbestrol Derivat/stilben ini tanpa rumus steroida (1938) memiliki daya estrogen yang letaknya antara E1 dan E2.Aktif secara oral dengan kerja panjang. *Fosfestrol (Honvan) adalah derivatedioksifosfat yang khusus digunakan pada kanker prostat dengan dosis 3 dd 1-4 tablet dari 120 mg. *Dienestrol (Ortho-dienestrol) adalah isomer DES yang 4x lebih lemah.Zat ini terutama digunakan sebagai krem 0,01% pada vaginitis

Zat antiestrogen
Zat-zat ini dapat melawan atau mengurangi efek estrogen. Dalam arti luas androgen dan progestagen dapat dianggap sebagai zat antiestrogen Dikenal dua kelompok zat dengan khasiat antiestrogen, yakni estrogen lemah dan penghambat-enzim aromatase.

Estrogen lemah klomifen, epimestrol, tamoksifen, dan raloksifen.

Mekanisme kerja zat-zat ini diperkirakan berdasarkan penggeseran hormon alamiah dari reseptornya dihipotalamus, hingga aktifitas dan kadar estradiol darah menurun. Akibatnya ialah terhambatnya mekanisme feedback yang mengatur produksi estrogen.
Penghambat-aromatase aminoglutetimida, anastrozol (Arimidex) dan letrozol (Femara)

Sebelum menopause produksi utama dari estrogen berlangsung di ovaria. Setelah menopause estradiol dan estron terutama dibentuk oleh enzim aromatase dari masing-masing tertosteron dan androstendion di jaringan perife

Zat Antiestrogen
Klomifen : Clomid, Profertil Derivat klor ini dari stilbestrol (1961) adalah campuran dari dua isomer dan hanya bentuk-cisnya yang aktif. Berkhasiat anti estrogen cukup baik dengan efek estrogen lemah dan tidak memiliki efek androgen dan progestagen. Efek sampingnya jarang terjadi dan berupa gangguan lambung-usus dan penglihatan, nyeri kepala, pusing, flushing, depresi dan sukar tidur. Hipertrofia dari ovaria akibat overstimulasi dan hiperovulasi-yang ada dapat menimbulkan kehamilan ganada, dapat terjadi tetapi lebih jarang dari pada dengan terapi HMG,HCG.

Tamoksifen : Nolvadex, Tamofen. Derivat klomifen ini tanpa klor (1973) memiliki daya anti-estrogen kuat dan efek estrogen lemah. Efek sampingnya dapat berupa gangguan lambung-usus, pusing, nyeri kepala, berkeringat, flushing, pendarahan tak teratur, pruritus vulvae, dan sebagainya. *Raloksifen (Evista) adalah derivat yang bekerja terhadap jaringan tulang (menghambat resorpsi tulang,meningkatkan massanya) dan berdaya menurunkan risiko akan kanker mamma dan endometrium.

Zat Progestagen
Zat-zat progestagen atau progestativa adalah steroida sintetis dengan kegiatan progesterone, tetapi spektrum kerjanya dapat saling berbeda banyak. Semua zat berkhasiat progestagen, tetapi tidak semuanya memiliki efek gestagen (memelihara kehamilan), menghambat ovulasi atau berdaya antiestrogen.

 Secara kimiawi zat-zat ini dapat dibagi dalam 2 kelompok, yaitu : derivat progesterone: hidroksiprogesteron, medroksiprogesteron, megestrol, dan didrogesteron. Derivate testosterone: noretisteron, tibolon, norgestrel. Linestrenol, desogestrel, gestoden, dan alilestrenol. Semua zat ini juga memiliki efek androgen, kecuali alilestrenol. Linestrenol, noretisteron dan tibolan berefek estrogen. Norgestrel, desogestrel dan gestoden memiliki efek anti estrogen kuat, begitu pula noretisteron, linestrenol, megestrol dan medroksi progesteron, tetapi lebih lemah.

Khasiat Farmakologi
Efek progestagen: yakni mempersiapkan rahim untuk implantasi telur dengan jalan menginduksi fase sekresi dari endometrium. Efek gestagen berupa memelihara kehamilan. Kedua efek ini paling nyata pada OH-progesteron, didrogesteron dan alilestrenol. Karena sifat ini zat gestagen digunakan untuk menghindari abortus. Medroksiprogesteron juga bekerja gestagen, tetapi tidak dianjurkan berhubung efek androgennya. Anti-ovulasi. Karena bekerja antigonadotrop zat ini bersifat mencegah ovulasi. Sifat ini terutama kuat pada nerotisteron, norgestre, linestrenol, desogestrel, dan gestoden. Oleh karena sifat itu, zat-zat ini terdapat dalam kebanyakan pil antihamil.

Efek androgen dimiliki oleh progesteron dan kebanyakan zat progestagen turunan (nor) testosterone. Dalam dosis tinggi zat-zat ini mengurangi produksi androgen (dan estrogen). Efek estrogen. Khususnya derivat-testosteron berdaya estrogen lemah, karena di dalam hati diubah menjadi estrogen. Efek antiestrogennya Nampak dari dayanya untuk mengentalkan lender cervix, yang justru mencair di bawah pengaruh estrogen. Efek ini merupakan salah satu mekanisme kerja dari pil antihamil dan terkuat pada norgestrel. Efek termogen, yakni meningkatkan suhu badan.Sesudah ovulasi, kadar progesterone dara meningkat karena C.luteum mulai memproduksinya dan suhu dasar naik kira-kira 0,38 C.

Penggunaan
prevensi abortus yang mengancam (abortus imminens) karena kekurangan progesteron. Berhubung risiko mencederai C luteum (luteolyse) dan mengakibatkan cacat pada janin (teratogenese), sebaiknya jangan menggunakan zat-zat yang sintetis, tetapi (hidroksi) progesteron atau alilestrenol. pil antihamil (bersama estrogen), juga sebagai zat tunggal dalam pil-mini dan pil-suntik, berdasarkan dayanya untuk menekan ovulasi dan menstruasi. Efektivitasnya lebih ringan dari pada pil kombinasi. Juga sebagai senyawa tunggal dalam pil implantasi. gangguan haid akibat defisiensi progesterone dan pada PMS (premenstrual syndrome) yaitu sekelompok gejala tidak nyaman sebelum datangnya haid (murung, tegang, mudah tersinggung serta nyeri buah dada dan kepala).

 klimakterium sebagai tambahan (12-14 hari per siklus) dari terapi suplesi dengan estrogen guna mengurangi resiko kanker endometrium.Tibolon digunakan sebagai monoterapi tanpa estrogen. endometriosis yang mengakibatkan kemandulan. kanker endometrium/mamma tersebar yang tak dapat dibedah.

Efek Samping
Zat-zat progestagen dapat menimbulkan efek samping agak ringan seperti mual, anorexia, nyeri kepala, migrain, peningkatan berat badan, juga pendarahan penarikan setelah penggunaannya dihentikan. Selain itu juga memperlihatkan efek-efek yang lain, terutama pada dosis tinggi, sbbi: efek virilisasi pada (janin) wanita bila digunakan untuk jangka waktu lama dengan dosis tinggi, khususnya derivate testosterone berhubung kerja sisa androgennya.Juga udema akibat retensi garam dan air. efek sentral. Pada dosis tinggi semua steroida menekan SSP dan dapat menimbulkan rasa kantuk,kelesuan,perubaha suasana jiwa dan depresi. gangguan hati, khususnya dapat terjadi penyumbatan saluran empedu (cholestasis).

Zat-zat Tersendiri

Progesteron (F.I): Progestine,Progestan Progesteron diperoleh dari ovaria ternak (1933) atau dibuat secara sintesis dari diosgenin atau kolesterol *Hidroksiprogesteron (proluton depot *Medroksiprogesteronasetat adalah derivate sintesis dengan daya progestagen agak lemah.zat ini juga memiliki efek androgen tanpa efek estrogen.berlainan dengan zat-zat lannya MPA tidak mempengaruhi lipoprotein darah. *Megestrol (Megace, Niagestin, 1963) dapat dianggap sebagai turunan-MPA yang dihidrogenasi (C6-7), tetapi daya progestagennya kira-kira 10x lebih kuat. *Didrogesteron (Duphaston) (1960) adalah derivate dengan gugus-metil pada C10 atom-H pada C14 berada dalam posisi-alfa, artinya mengarah ke belakang.

Noretisteron : noretindrom, Primolut-N Derivat-nortestosteron ini (1957) berkhasiat menekan ovulasi serta memiliki daya androgen dan estrogen lemah,juga efek antiestrogen. * Norgestrel (levo-) adalah isomer aktif dari norgestrel dan homolog dari noretisteron. Efek progestagennya kuat sekali dengan kerja panjang,juga berdaya antiestrogen kuat dan androgen lemah.

Linestrenol: Exluton, Endometril, *Lyndiol, *Ministat. Derivat-nortestosteron ini (1961) tanpa gugus 3-keto baru aktif setelah dirombak dalam hati menjadi noretisteron.Zat ini memiliki daya estrogen, antiestrogen dan androgen. Bersifat lipofil dan baik distribusinya ke dalam organ. *Gestoden (*Gynera,*Minulet,*Femodeen) adalah derivate-norgestrel dengan ikatan ganda pada C15-16 (1987). Berkhasiat progestagen terkuat dari semua derivate lainnya.Profil kegiatannya sama dengan desogestrel.

Desogestrel : *Marvelon.*Mercilon Rumus steroid dasar zat ini sama dengan linestrenol.Zat ini merupakan pro-dug yang didalam hati diubah menjadi ketodesogestrel (=etonogestrel) aktif (1981) dengan masa paruh 25-31 jam. Berdaya antigonadotrop kuat dengan menekan ovulasi dan mengentalkan lender cervix.Juga berdaya anti estrogen kuat dan bersifat androgen lemah. Desogestrel terutama digunakan dalam pil antihamil kombinasi dari generasi ketiga. Etonogestrel (3-ketodesogestrel,Implanon) adalah metabolit aktif dari desogestrel yang dalam bentuk terdispersidalam suatu kopolimer terdapat dalam pil implantasi (implanon).

Tibolon (Livial) Berkhasiat Progestagen, estrogen, dan androgen, tetapi semuanya agak lemah. Drospirenon (*Yasmin,*Angelik) Senyawa steroid ini (2000) memiliki rumus berlainan. Disamping berkhasiat progestagen juga berdaya anti-androgen.oleh karena ini menyebabkan retensi air lebih ringan dengan efek baik atas tekanan darah, berat badan, acne, dan seborrhoea.

Zat antiprogestagen
Zat-zat ini melawan kegiatan progesterone dengan jalan memblok secara kompetitif reseptornya di organ tujuan. Digunakan khusus sebagai abortivum medis (misalnya janin mati) atas dasar peniadaan efek gestagen dan progesterone. Mifepriston : Mifegyne Zat ini berkhasiat antiprogestagen dengan jalan blockade reseptor progesterone.

Antikonseptika/KB
Metode Antikonsepsi ada 2 macam yaitu : Metode Tradisional, sudah mulai ditinggalkan. Ada 2 yaitu alat-alat mekanis dan sediaan spermicida.
Alat-alat mekanis,

Berupa kondom lateks (tak tahan lemak yang berasal dari krem dan ovula) bagi pria, pessarium (kondom wanita), yang dibuat dari poliuretan (tahan lemak).
Sediaan spermicida

Sediaan yang mengandung zat-zat yang dapat mematikan spermatozoa dan agak banyak digunakan, khususnya bentuk sediaan intravaginal.

Metode Modern IUD (Intra Uterin Device) IUD adalah alat plastik dengan panjang beberapa cm, berupa spiral atau huruf T, yang dimasukkan oleh dokter kedalam rahim melalui vagina dengan suatu alat khusus. Kerjanya diperkirakan berdasarkan pencegahan implantasi sel telur di endometrium, karena mukosa rahim selalu berada dalam keadaan terangsang dan timbulnya peradangan steril tanpa gejala. Akibat peradangan terjadi infiltrasi leukosit (makrofag) dan fagocitosis dari sel-sel mani. .

Sterilisasi Pria Pada operasi ini saluran mani (vas deferens) dalam testis diputuskan, hingga sel-sel mani terhentijalan keluarnya dan diresorpsi kembali oleh jaringan testis. Pria yang telah disterilkan masih tetap membentuk cairan mani (ejakulat) tetapi tidak berisi sel-sel mani lagi (spermatozoa)..

Pil antihamil pria Spermatogenesis dapat dihambat oleh banyak zat termasuk zat-zat antiandrogen, sitostatika, gossypol, derivat sulfonamida dan penghambat asam folat lainnya (pirimetamin), tetap zat-zat ini tidak dapat digunakan kerena toksisitasnya atau kerjanya yang tidak reversibel. Testosteron pada dosis tinggi juga menekan spermatogenesis, tetapi menimbulkan relatif banyak efek samping. Zat progestagen juga berdaya sama. Kombinasi testosteron dan progestagen mungkin efektif, prinsipnya adalah progestagen memperkuat supresi sekresi gonadrotropin dan spermatogenesis oleh tertosteron, sedangkan testosteron berfungsi menghindarkan efek-efek samping akibat supresi sekresinya.

Pil perintang ovulasi

Pil ini merupakan cara antikontrasepsi yang mendekati ideal, karena paling padat dipercaya dengan keamanannya sekitar 99,9%, juga bersifat reversibel dengan efek samping yang sangat akseptabel. Sejarah : Pil antihamil pertama pada tahun 1955 telah diintroduksi di Puetro Rico oleh biolog Dr. Pincus. Pil ini terdiri dari suatu estrogen dan progestagen yang diminum secara siklis.

 Pada tahun-tahun berikutnya banyak kombinasi lain dipasarkan, yang semuanya mengandung kombinasi 2 hormon, yakni : Estrogen : umumnya etinilestradiol, adakalanya mestranol Progestagen : umumnya suatu derivat nortestosteron, antara lain noretisteron, linestrenol, desogestrel, gestoden, dan drospirenon

Mekanisme Kerja
Kegiatan kontraseptif pil antihamil berdasarkan kerja 2 komponennya : Efek estrogen : Perintangan ovulasi melalui supresi GnRH dan pelepasan gonadotropin Efek progestagen : Pengentalan lendir cervix dan perintangan pertumbuhan endometrium.

Perintangan Ovulasi
Baik estrogen maupun progestagen tersendiri memiliki daya menghambat pemasakan dan pelepasan ovum. Penghambatan ovulasi nampak dengan jalan menentukan kadar pregnandiol (metabolit progesteron) delam air seni sesudah ovulasi atau kadar progesteron darah

Pengentalan Lendir cervix

Pada minggu pertama siklus, leher rahim tertutup oleh suatu sumbat lendir. Selama masa ovulasi dibawah pengaruh estrogen,lendir inimenjadi lebih cair dan bening guna memudahkan masuknya spermatozoa kedalam rahim. Akibat progestagen didalam pil, lendir menjadi lebih kental dan liat, sehingga sel-sel mani tidak dapat menembusnya lagi. Dengan demikian, mekanisme ini merupakan suatu katup pengaman ekstra terhadap pembuahan.
Pil mini, pil suntik dan pil implantasi mengandung hanya progestagen tanpa estrogen dan bekerja khusus menurut mekanisme ini. Morning-after pil antara lain menggunakan estrogen tunggal dalam dosis tinggi dan penghentian pengunaannya menginduksi pendarahan penarikan.

Perintangan pertumbuhan endometrium

Dibawah pengaruh kedua hormon dalam pil,perkembangan dan proliferasi endometrium dihambat, tidak mengalami fase sekresi dan setelah penggunaan lama malah menjadi lisut (atrofia). Dengan demikian dalam hal ini dimana kedua mekanisme diatas gagal, implantasi telur tidak dapat berlangsung.

Jenis Pil
Pil Kombinasi terdiri dari estrogen dan progestagen. Pil mulai ditelan pada hari pertama haid (atau hari kelima) selama 21 hari disusul dengan istirahat salama 7 hari atau 7 pil kosong tanpa hormon (memory pills). Pil kombinasi terdapat dalam beberapa bentuk, yakni sebagai : Pil monofasis (Microgymon,Marvelon, Gynera, Yasmin) berisi kedua hormon dalam dosis tetap. Pil bifasis (Binordiol) terdiri dari 2 jenis tablet dengan susunan hormon berlainan Pil trifasis (Trinordiol, Triquilar) terdiri dari 3 jenis tablet dengan perbandingan antar komponennya yang berbeda-beda, tergantung pada fase siklus.

Pil Mini hanya berisi progestagen,misalnya linestrenol 500mcg (Exluton) atau desogestrel 75mcg (Cerazette). Pil mini mulai diminum pada hari haid pertama secara kontinue tanpa istirahat. Keamanan pil mini lebih rendah dari pil kombinasi. Pil Suntik (Depo Provera) sebetulnya bukan pil, melainkan injeksi, yang juga hanya berisi progestagen MPA (medroxyprogesteron-asetat 150mcg). Cara kerjanya berdasarkan penghambatan pelepasan LH dan perintangan ovulasi serta pengentalan lendir cervix. Efek samping utama adalah menjadi kacaunya pola pendarahan, terutama pada bulan-bulan pertama dan sesudah 3 12 bulan,umumnya berhenti dengan tuntas.

Pil Implantasi (Norplant, Implanon) khusus dikembangkan untuk program family planing besar-besaran di negara berkembang bagi keluarga yang sudah lengkap. Pil implantasi terdiri dari batang-batang kecil dengan kandungan hanya progestagen (bersama suatu polimer pembantu), yang dimasukkan kebawah kulit lengan atas dengan suatu alat suntik khas (trocar). Keamanannnya 100% dan bila perlu implantasi dapat dengan mudah dikeluarkan. Pil Acne (Diane) adalah pil kombinasi yang mengandung progestagen siproteron dengan efek antiandrogen. Hal ini berbeda dengan progestagen dalam pil lainyang memiliki efek androgen

Pil melatonin mengandung hormone alamiah dari epifysis, yang berdaya antigonadotrop dan merintangi ovulasi. Pil ini khusus mengurangi sekresi LH, sedangkan produksi FSH praktis tidak dipengaruhi sehingga pemasakan folikel berlangsung terus, yang akhirnya akan diserap kembali. Melatonin dapat dianggap sebagai zat antikonsepsi alamiah. Pil plester (plaster pil). Suatu cara antikonsepsi hormonal relative baru adalah dalam bentuk plester yang harus digunakan sekali setiap minggu. Plester ini melepaskan 20 ug etinilestradiol dan 150 ug norelgestromin (Evra), yang diserap melalui tiap harinya.

Morning- after pill (MAP), MAP dapat digunakan sebagai cara antikonsepsi postcoital, yaitu guna menghindari kehamilan sesudah senggama tanpa perlindungan, seperti pada perkosaan atau bila kondom pecah. Pil ini diminum pada pagi sesudahnya sebagai suatu kur singkat dari beberapa hari. Semula khusus digunakan estrogen dalam dosis tinggi sekali (etinilestradiol/ stibestrol), tetapi keberatannya adalah perasaan mual da adalah perasaan mual dan muntahan muntah, yang sering terjadi.zat antiprogesteron yang paling aman adalah mifeprison. Zat ini menghambat ovulasi dan implantasi dari telur yang dibuahi dengan jalan memblok secara kompetitif reseptor progesterone. Beberapa kontrasepsi yang digunakan untuk penghentian kehamilan:

Pil estrogen menggunakan etinilestradiol selama 5 hari, efektif 100% bila dimulai selambat- lambatnya dimulai 48 jam sesudahnya.

Mekanisme kerja: - perlambatan poliferasi endometrium mennyebabkan telur yang telah dibuahi tercegah implantasinya, - ovulasi dirintangi Efek samping: mual dan muntah akibat dosis estrogen tinggi, pusing, perubahan suasana jiwa, dan nyeri buah dada.

Pil kombinasi digunakan sebagai MAP selambat- lambatnya 72 jam setelah pembuahan, lamanya kur hanya satu hari. Jarang menimbulkan efek samping, kombinasinya:
EE 50 mcg+ l- norgestret 250mcg, tablet pertama ditelan sedini mungkin (24 jam), tablet kedua 12 jam kemudian.

Pil progesterone Norlevo menggunakan 2 tablet levonorgestrel 750mcg dengan selang waktu 12 jam. IUD digunakan sebagai pencegah kehamilan postcoital yang sangat dipercaya. Digunakan selambat- lambatnya pada hari ke- 19 dari siklus teratur.

Penggunaan Lainnya
Kontrasepsi antihamil dapat digunakan untuk sejumlah keadaan: Gangguan haid, menormalisir siklus tak teratur dan nyeri perut yang menyertainya. Menunda haid, pemakaiannya sampai 8 hari dan maksimal 2 minggu. Acne, khususnya pil dengan siproteron (Diane- 35).

Factor- factor yang mengurangi keamanan pil

Terlupa menelannya bila lupa menelan satu pil, maka dalam 12 jam masih dapat diminum bila lebih 12 jam atau lebih 2- 3 pil, keamanannya tidak dapat dipercaya dan pil yang telupa lebih dari 12 jam merupakan empat pil terakhir,.

Sebaiknya diadakan istirahat selama 4 hari, ketika akan terjadi pendarahan dan dimulai lagi dengan kur baru.
Bila pil terlupa 3 kali/ lebih, kur dihentikan, dan dimulai kur baru. Gangguan lambung usus, dapat mengurangi keamanan pil antihamil akibat berkurangnya resorpsi dari usus. Interaksi dengan obat- obat lain, pemakaian bersamaan beberapa obat dapat mengurangi keamanan dengan mereduksi enzim dan mempercepat penguraian hormone dalam pil. Resiko pendarahan lebih besar.

Efek Samping
Efek- efek kombinasi: pendarahan antara bila pil pertama diminum pada hari ke- 5 dari siklus haid, mual, nyeri kepala dan buah dada tegang serta sensitive. Efek yang serius meningkatnya tekanan darah, berkurangnya toleransi glukosa, terbentuk batu empedu dan pigmentasi kulit. Terjadi trombosis (penggumpalan darah).

 Efek estrogen berupa mual, muntah, mudah tersinggung, retensi air dan udema, nyeri buah dada dan kepala, peningkatan tekanan darahserta melesma. Gangguan fungsi hati, hypermenorroea, pendarahan antara di paruh kedua dari siklus, pembesaran myoma, dan kontraksi nyeri dari rahim, kolesterol- HDL meningkat dan LDL diturunkan.

Efek progesterone:

obstipasi, letih, nyeri kepala, reaksi kulit alergi dan malesma, varices dan kejang- kejang tungkai, depresi. Pendarahan antara minggu pertama, hipomenorroea dan amenorroea, libido berkurang dan gangguan pembuluh.
Efek androgen dari derivate nortesteron:

acne, kulit dan rambut berlemak, nafsu makan dan berat badan bertambah, penurunan HDL dan meningkatmya LDL.

Efek samping positif: mamma jinak, diperbaiki siklus haidnya, mengurangi nyeri perut, pendrahan ovulasi dan dysmenorrea.

Kontraindikasi
terdapat riwayat trombosis, hiperlibemia, mioma dan semua kanker yang bersifat estrogen defenden (endometrium, mamae) pendarahan rahim yang tidak terdiagnosa pasien hati, migrain hebat, jantung dan pembuluh. Penggunaan hati-hati pada diabetes dan hipertensi. Pil tidak dianjurkan untuk wanita diatas usia 40 tahun,apalagi yang merokok dan terlalu gemuk / memiliki factor resiko lain bagi PJP. Tidak digunakan pada usia 45 tahun karena kemungkinan hamil kecil dan dapat terjadi tromboemboli, terutama pada wanita perokok.