P. 1
Patofisiologi sel beta pankreas

Patofisiologi sel beta pankreas

|Views: 1,250|Likes:
Published by Gabriela Insani Y.

More info:

Published by: Gabriela Insani Y. on Jan 10, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/13/2014

pdf

text

original

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Penyakit Diabetes Mellitus (DM) yang juga dikenal sebagai penyakit kencing manis atau penyakit gula darah adalah golongan penyakit kronis yang ditandai dengan peningkatan kadar gula dalam darah sebagai akibat adanya gangguan sistem metabolisme dalam tubuh, dimana organ pankreas tidak mampu memproduksi hormon insulin sesuai kebutuhan tubuh. Diabetes tipe 2 merupakan kombinasi dua keadaan yaitu resistensi insulin dan defek sel beta pankreas (Sudoyo et al., 2007) Resistensi insulin akan menyebabkan hiperglikemia dan hiperinsulinemia. Hiperglikemia yang terus menerus akan merangsang sel beta untuk menghasilkan insulin dalam jumlah yang berlebihan sebagai kompensasi terhadap resistensi insulin tersebut. Tetapi apabila sel beta tidak kuat mengimbangi proses ini maka akan terjadi gangguan toleransi glukosa yang apabila tidak diatasi maka selanjutnya akan terjadi diabetes melitus. Semua diabetes melitus tipe 2 didahului oleh gangguan toleransi glukosa maka keadaan ini disebut juga denga prediabetes (Gustaviani, 2006). Prediabetes merupakan kondisi tingginya gula darah puasa (gula darah puasa 100-125mg/dL) atau gangguan toleransi glukosa (kadar gula darah 140199mg/dL, 2 jam setelah pembebanan 75 g glukosa) (Sudoyo et al., 2007). Keadaan prediabetes ini merupakan suatu aba-aba untuk terjadinya diabetes di

1

kemudian hari. (3) Berbeda dengan keadaan diabetes yang bersifat irreversible, keadaan prediabetes merupakan suatu titik yang dapat bergerak ke dua arah, yaitu ke arah normal atau ke arah diabetes (5). Modifikasi gaya hidup mencakup menjaga pola makan yang baik, olah raga dan penurunan berat badan dapat memperlambat perkembangan prediabetes menjadi DM. Bila kadar gula darah mencapai >200 mg/dL maka individu ini masuk dalam keadaan DM (Sudoyo et al., 2007) Berdasarkan pengamatan, individu dengan prediabetes dalam perkembangannya mempunyai 3 kemungkinan: sekitar 1/3 akan berkembang menjadi diabetes tipe 2, 1/3 berikutnya akan tetap menjadi prediabetes sedangkan 1/3 sisanya akan menjadi normoglikemi. Untuk mencegah kemungkinan berkembangnya prediabtes menjadi DM tipe 2, perlu adanya pemahaman terutama mengenai patofisiologi prediabetes serta defek dari sel beta pankreas.

1.2 Rumusan Masalah 1. 2. 3. Bagaimana mekanisme terjadinya prediabetes ? Bagaimana mekanisme patofisiologis defek sel beta pankreas ? Bagaimana patofisiologis defek sel beta pankreas terhadap

prediabetes ?

1.3 Tujuan 1. Untuk mengetahui mekanisme terjadinya prediabetes.

2

2.

Untuk mengetahui mekanisme patofisiologis defek sel beta

pankreas. 3. Untuk mengetahui defek sel beta pankreas terhadap prediabetes

secara patofisiologis.

1.4 Manfaat Menambah pemahaman tentang prediabetes dan defek sel beta pankreas serta memberikan informasi yang bermanfaat untuk dapat dikembangan dalam pembahasan lebih lanjut.

3

BAB II PREDIABETES DAN DEFEK SEL BETA PANKREAS

2.1 Prediabetes Istilah prediabetes diperkenalkan pertama kali pada tahun 2002 oleh Depertement of Health and Human Services (DHHS) dan the American Diabetes Association (ADA). Sebelumnya istilah untuk menggambarkan keadaan prediabetes adalah IGT (Impaired Glucose Tolerance) dan IFG (Impaired Fasting Glucose) (Anonimous b, 2008). IGT dan IFG disebut juga prediabetes karena pada para penderita diabetes yang memiliki data lengkap, ternyata pada umumnya menunjukkan keadaan tersebut lama sebelum diagnosis diabetes ditegakkan (Kariadi, dalam Manaf, 2010). Kelompok antara ini telah dikenali oleh komite ahli dalam diagnosis dan pengklasifikasian DM sejak tahun 1997 dan 2003 (Anonimous c, 2003). IFG atau GPT (glukosa puasa terganggu) ditegakkan bila kadar gula darah puasa 100-125 mg/dL dan IGT atau TGT (toleransi glukosa terganggu) ditegakkan bila didapatkan kadar gula darah 2 jam setelah pembebanan glukosa adalah 140-199 mg/dL (Anonimous a, 2010). Keadaan prediabetes bukanlah suatu diagnosis penyakit namun merupakan suatu faktor risiko untuk terjadinya penyakit, yaitu risiko untuk terjadi diabetes maupun risiko untuk terjadi komplikasi lain seperti kardiovaskuler. Setiap tahun

4

4-9% orang dengan prediabetes akan menjadi diabetes. Seperti halnya pada DM tipe 2, maka dalam patogenesis terjadinya prediabetes juga melibatkan resistensi insulin dan kerusakan sel beta pankreas (Anonimous a, 2010). Keadaan prediabetes ini erat kaitannya dengan suatu sindroma yang disebut sindroma metabolik atau disebut juga sindroma resistensi insulin dimana komponen utamanya adalah obesitas sentral (Anonimous a, 2010). Overweight dan obesitas berperan dalam persistensi prediabetes (Goran, 2008). Selain resistensi insulin maka aspek lain yang berperan adalah defeks sel beta pankreas. IGT dan IFG terjadi dengan mekanisme yang berbeda, hal ini dibuktikan dengan bervariasinya tingkat resistensi insulin dan defek fungsi sel beta pada kedua kelompok ini (Bacha, F. et al. 2010)

2.2 Patofisiologi Defek Sel Beta Pankreas Insulin merupakan hormon anabolik tubuh yang prinsipil, yang mengatur perkembangan dan pertumbuhan yang sesuai dan juga sebagai maintenance dari sistem homeostasis glukosa di seluruh tubuh. Hormon insulin disekresi oleh sel β pulau Langerhan dari organ pankreas. Insulin berperan dalam menurunkan kadar gula darah melalui beberapa cara; 1). supressi hepatic glucose output (melalui penurunan gluconeogenesis dan glycogenolysis), 2). merangsang penyimpanan terutama ke otot dan jaringan lemak melalui glucose transporter yaitu Glucose Transporter -4 (GLUT-4) (Tushuizen M, et al. 2007). Reseptor insulin terdistribusi secara luas di sistem sarap pusat, terutama di daerah hipotalamus dan pituitary. Pada eksperimen hewan percobaan, gangguan

5

gen reseptor insulin di sistem sarap pusat memperlihatkan suatu keadaan kebutuhan asupan makanan yang meningkat pada hewan tersebut sehingga menginduksi keadaan obesitas dan resisten insulin. Aksi Insulin di sistem sarap pusat memberikan negatif feedback bagi inhibisi postprandial dari asupan makanan dan berperan sebagai pusat pengaturan berat badan (Shoelson, et al. 2006). Insulin juga mempunyai efek antiapoptosis, hal ini didukung oleh studi eksperimen pada binatang percobaan dimana dengan penambahan insulin pada cairan reperfusi berhubungan dengan pengurangan ukuran miokard infark sekitar 50%. Sedangkan studi pada manusia, pemberian infus insulin dosis rendah dengan heparin dan agen trombolitik menunjukkan efek kardioprotektif (Shoelson, et al. 2006). Efek anti inflamasi juga terdapat pada insulin hal ini didukung oleh eksperimen pada binatang percobaan bahwa pemberian insulin menunjukkan pengurangan mediator-mediator inflamasi (IL-β, IL-6, macrophage migration inhibitor factor [MIF], TNF-α), dan expression of proinflammatory transcription factors CEBP (Cenhancer binding protein) dan cytokines. Kemampuan insulin dalam efek antioksidan didukung dengan kemampuannya untuk menekan reactive oxygen species (ROS) (Shoelson, et al. 2006). Kerusakan sel beta merupakan bagian penting dalam patofisiologi terjadinya prediabetes maupun pada diabetes. Ada beberapa teori yang menerangkan bagaimana terjadinya kerusakan sel beta ini, diantaranya adalah teori glukotoksisitas, lipotoksisitas dan penumpukan amiloid (Stumvold et al.,

6

2008). Efek hiperglikemi sendiri terhadap sel beta pancreas dapat manifes dalam beberapa bentuk: pertama glukotoksisitas sel beta, yang merupakan kerusakan ireversibel; kedua adalah ausnya sel beta (beta cell exhaustion), adalah kelainan yang masih reversible dan terjadi lebih dini dibandingkan toksisitas dan yang ketiga adalah desensitasi sel beta, yaitu gangguan sementara sel beta yang dirangsang oleh hiperglikemia yang berulang keadaan ini akan kembali normal bila gula darah dinormalkan (Shoelson, et al. 2006).

2.2.1 Glukotoksisitas Gluokotoksisitas banyak dibicarakan, tapi belum secara lengkap dipahami. Sebelum definisi yang tepat ditemukan, glukotoksisitas diartikan sebagai proses kerusakan yang timbul akibat adverse effect hiperglikemia kronis pada insulin target tissue dan sel beta pankreas. Secara klinis terdapat bukti hubungan antara tingginya kadar glukosa darah dan kerusakan jaringan tubuh (Manaf, 2008) Terdapat fakta bahwa dengan perjalanan waktu telah terjadi penurunan fungsi sel beta pada hampir semua pasien diabetes, sehingga muncul pendapat bahwa glukosa sendiri toksik terhadap sel beta pankreas (Stumvold et al., 2008). Hal ini juga telah terbukti melalui percobaan pada in vitro atau pada binatang percobaan. Pada suatu penelitian didapatkan bahwa glukotoksisitas dapat

menginduksi suatu gen yang disebut TRIB 3 yaitu suatu protein yang terlibat dalam jalur sinyal yang menyebabkan apoptosis sel beta pankreas. (Qian B, et al. 2008). Secara in vitro, perlakuan hiperglikemia dapat menyebabkan menurunnya

7

mRNA insulin dan menurunkan pula laju translasi protein proinsulin. (Zhang et al. 2009). Selain menyebabkan kematian/apoptosis sel beta pankreas, glukotoksisitas juga menyebabkan gangguan pada tahap akhir dari eksositosis insulin (Dubois, 2007) Metabolisme glukosa yang bersifat oksidatif di sel beta pankreas juga akan menyebabkan pembentukan reactive oxygen species (ROS) yang akan menyebabkan kerusakan sel beta (gambar 1). Sel beta pankreas hanya mempunyai sedikit enzim katalase dan superoksida dismutase, yang berfungsi untuk merubah ROS. ROS akan mengaktifkan NF-κB, yang merupakan jalur proapoptotik. Selain itu efek hiperglikemia pada pankreas adalah menurunkan ekspresi gen duodenum homeobox-1, yaitu suatu regulator transkripsi gen insulin. Mekanisme lain adalah melalui keterlibatan upregulasi protein uncoupling 2 (UCP-2) oleh glukosa yang tinggi dapat menyebabkan metabolism glukosa oksidatif berlangsung tanpa pembentukan ATP sehingga pembentukan ATP menjadi rendah. (Stumvold et al., 2008).

2.2.2 Lipotoksisitas Meskipun asam lemak bebas (FFA) merupakan suatu senyawa yang dapat merangsang sekresi insulin, namun demikian kelebihan beban asam lemak bebas yang kronik juga dapat menyebabkan kerusakan sel beta pankreas. Salah satu bukti bahwa lipotoksisitas berperan dalam patofisiolgi kerusakan sel beta adalah ditemukannya penumpukan lemak dari pemeriksaan post mortem pada sel beta pancreas pasien DM dan subyek dengan faktor risiko (Tushuizen, 2007).

8

Penderita DM tipe 2 sering mengalami peningkatan kadar asam lemak bebas karena adanya resistensi insulin (Stumvold et al., 2008).

Gambar 1. Mekanisme defeks sel beta pankreas akibat glukotoksisitas dan lipotoksisitas (Stumvold et al., 2008) Tingginya kadar glukosa sudah terbukti menghambat oksidasi beta asam lemak bebas, hal ini akan menyebabkan penumpukan kompleks asam lemak rantai panjang-koenzim A (LC-KoA). Hal ini akan mengganggu aktivitas pompa K + normal atau UCP-2, yang ujung-ujungnya adalah menghambat pembentukan ATP (Stumvold et al.). Pengendalian pembentukan UCP 2 ini terjadi melalui jalur PPARα, PPARγ dan leptin (Amstrong et al., 2001). Mekanisme lain defeks sel beta oleh lipotoksisitas adalah melalui sintesis seramida yang dirangsang oleh asam lemak bebas atau melalui pembentukan

9

oksida nitrit (NO). Pada jaringan lain misalnya otot, penghancuran seramida dapat mencegah total resistensi insulin akibat asam lemak bebas. Sehingga terdapat dugaan bahwa asam lemak bebas bekerja melalui pembentukan seramida pada sel beta pancreas. Seramida telah dibuktikan dapat menghambat ekspresi gen insulin dan mengakibatkan apoptosis melalui berbagai jalur. Pentingnya transduksi sinyal insulin terhadap ekspresi gen insulin tidak dapat dianggap remeh, dan hal ini merupakan suatu hal penting lain dari lipotoksisitas, yaitu melalui asam lemak-KoA dapat menghambat pensinyalan reseptor insulin pada sel beta melalui pengaruh terhadap protein IRS, PI-3 kinase atau lebih ke hulu dari kaskade pensinyalan insulin (Stumvold et al., 2008)

2.2.3 Penumpukan Amiloid pada Sel Beta Pankreas Berdasarkan pemeriksaan postmortem pada pasien dengan diabetes tipe 2 ditemukan bahwa hampir semua jaringan pankreas pasien DM tipe 2 terdapat kandungan amioloid dalam jumlah yang bermakna. Amiloid terdiri atas amiloid polipeptida (IAPP), atau amilin. IAPP merupakan senyawa yang secara normal terdapat di dalam granul insulin sehingga ikut disekresikan bersama insulin. Agregat kecil dari IAPP bersifat sitotoksik secara invitro, dan diduga bahwa hal ini berhubungan dengan pembentukan saluran oleh molekul IAPP yang beragregasi. Pembentukan saluran ini menyebabkan masukkan kalsium ke dalam sel beta; kemungkinan lain adalah terbentuknya agregasi intraselular setelah terjadi interaksi dengan membrane liposomal. Bila hiperglikemi dapat memicu

10

agregasi IAPP, maka asam lemak bebas dapat menambah sitotoksisitas agregat (Hull et al., 2002). Meskipun ada kecendrungan bahwa peningkatan sekresi insulin akan menyebabkan lebih banyak sekresi IAPP pada subyek dengan resistensi-insulin yang kemudian menyebabkan agregasi IAPP, namun adanya temuan bahwa kurangnya IAPP pada turunan pertama penderita DM dibandingkan kontrol membantah dugaan ini. Karena agregasi amiloid tidak dijumpai pada subyek nonDM dengan resistensi insulin telah melahirkan anggapan bahwa agregasi amiloid merupakan kejadian lanjut pada patofisiologi DM (Knowles et al., 2002).

2.3 Defek Sel Beta Pankreas pada Prediabetes Sebagaimana pada DMT2, bahwa kerusakan sel beta pankreas juga merupakan salah satu aspek penting pada prediabetes disamping resistensi insulin. Berbeda dengan pada diabetes melitus bahwa kerusakan sel beta sudah berlansung lanjut (glucotoxycity), pada prediabetes kerusakan sel beta mungkin masih bersifat glucoexhaustion, yang mana pada stadium ini kerusakan masih bersifat reversible (Manaf, 2010). Dari segi luasnya kerusakan pankreas, juga ditemukan perbedaan antara prediabetes dan diabetes. Pada keadaan prediabetes (GPT dan TGT) kerusakan pankreas diperkirakan sekitar 50 % sedangkan pada diabetes sudah terjadi kerusakan yang lebih parah yakni sekitar 65%. Hal ini lah yang menyebabkan terjadinya hiperglikemia yang nyata pada diabetes (Matveyenk et al., 2006).

11

Gambar 2. Skema kerusakan jaringan akibat hiperglikemia pada DMT2 (Monier, 2009 dalam Manaf, 2010). 2.3.1 Perubahan histopatologis pada prediabetes Perubahan pada sel beta pankreas dari segi patologi anatomi merupakan suatu informasi penting mengenai patofisiologi terjadinya diabetes. Namun demikian data tentang perkembangan defek sel beta ini pada manusia jumlahnya sangat terbatas. Diabetes tahap lanjut biasanya ditandai dengan menurunnya jumlah sel beta, penumpukan amiloid di dalam pulau-pulau Langerhans, dan penumpukan lemak. Pemeriksaan histopatologi post mortem biasanya dilakukan hanya pada pasien yang mengidap diabetes lama, karena teknik-teknik non-invasif untuk melihat pulau-pulau pankreas tidak tersedia sehingga sangat sedikit yang

12

diketahui tentang perubahan histopatologi pada awal-awal diabetes (Nugent et al., 2008). Suatu penelitian yang telah lama dilakukan oleh Ogilvie pada tahun 1933 menemukan bahwa terjadi hipertrofi pulau-pulau Langerhans pada pasien-pasien obesitas, dan ditemukannya tumpukan amiloid pada sebagian kecil pasien lansia yang tidak menderita diabetes sebelumnya. Berhubung kedua pasien ini mewakili orang-orang yang berisiko tinggi untuk menderita diabetes maka perubahan tersebut mungkin dapat mencerminkan keadaan yang dapat ditemukan pada prediabetes (Nugent et al., 2008). Penelitian telah dilakukan pada tikus ZS (Zucker Fatty) yang memiliki mutasi pada gen yang mengkode reseptor leptin (fa/fa) yang menyebabkan terjadinya obesitas dan hipertensi. Pada tikus ini didapatkan peningkatan aktivitas sel beta dan keadaan fisiologis yang ditemukan pada prediabetes yaitu beberapa sel tampak normal, banyak yang mengalami hipertrofi, dan sedikit infiltrasi sel mononuclear, degenerasi sel beta dan fibrosis. Selain itu juga didapatkan hiperinsulinemia sebagai kompensasi. (Nugent et al., 2008). Hal yang sama juga ditemukan pada penelitian pada tikus ZDF (Zucker Diabetic Rat) yang membawa mutasi sehingga terjadinya hiperglikemia pada umur 7-10 minggu. Pada awalnya beberapa pulau Langerhans tampak normal,

sementara yang lain mengalami hipertrofi dan sedikit irregular. Sejumlah kecil mengalami perubahan degeneratif yang ditandai dengan vakuolisasi dan hemoragis ke dalam jaringan pulau langerhans. Pada tahap ini terjadi hipersekresi insulin, meskipun mRNA insulin masih normal. Setelah memasuki onset diabetes

13

struktur pulau Langerhans menjadi irregular dengan penonjolan ke arah eksokrin karena terjadi hiperplasia/hipertrofi dan infiltrasi oleh sel-sel inflamasi. Pada keadaan tikus memperlihatkan hiperglikemia gula darah puasa maka jumlah sel beta berkurang 50 % dibandingkan dengan pada keadaan prediabetes replikasi sel beta menurun dan apopotosis meningkat (Finegood et al., 2001). Pada umur 14 minggu (keadaan diabetes lanjut) perubahan degeratif pada sel beta menjadi lebih berat, pulau langerhans sebagian besar terdiri atas fibroblast, kolagen dan sel-sel mononuklear (gambar 3) (Nugent et al., 2008)

14

15

Gambar 3. Karakteristik pulau pankreas pada Zucker fatty diabetic rat. (a) 6 minggu memperlihatkan 2 tampilan yang berbeda pada bagian kiri tampak sel mengalami hipertrofi dengan kompresi pada jaringan eksokrin, kongesti vascular lebih dominan dan beta sel pada pinggir bersatu dalam kelompok linear. Pada bagian kiri sel mengalami vakuolisasi dan tampak kongesti/perdarahan. (b) 6 minggu, dengan perbesaran lebih besar memperlihatkan vakuolisasi sel, kematian sel. (c) 14 minggu tampak vakuolisasi sel beta dan degenerasi dan sejumlah fibroblast. (d) degenerasi pulau pankreas yang ditandai dengan penurunan jumlah sel beta dengan berbagi pewarnaan insulin. (e) 14 minggu, degenerasi merata pulau-pulau langerhans dengan sekresi insulin yang heterogen. (f) 6 minggu, distribusi monosit/makrofag di pinggir pulau merupakan gambaran infiltrasi yang penting pada saat ini. (g) 14 minggu, distribusi monosit/makrofag di pinggir 16

pulau hampir tidak ada pada tahap ini dan telihat sedikit sel beta, jaringan pulau pankreas digantikan oleh jaringan ikat. (h, i) 14 minggu distribusi kolagen yang banyak pada pulau pankreas yang berdegenerasi (Nugent et al., 2008). 2.3.2 Proses inflamasi pada prediabetes Proses inflamasi yang melibatkan sitokin-sitokin inflamasi telah dibuktikan oleh banyak penelititian baik pada manusia maupun pada hewan coba. Suatu penelitian kohort yang melibatkan 27.628 subyek membuktikan bahwa pada orang yang berisiko terjadinya diabetes terjadi peningkatan IL-6 dan CRP (C reactive protein) dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pradhan et al., 2001). Hal yang sama juga ditemukan pada pasien-pasien dengan obesitas morbid dan intoleransi glukosa (prediabetes) dimana didapatkan rendahnya kadar adiponektin dan tingginya kadar CRP (Hofso et al., 2009). Penelitian lain mendapatkan bahwa tingginya kadar hCRP (human C reactive protein) pada kelompok sindroma metabolik berhubungan dengan meningkatnya kejadian kardiovaskuler (Devaraj et al., 2009).

BAB III KESIMPULAN

17

Defek sel beta pankreas merupakan salah satu aspek penting dalam patofisiologi prediabetes. Defek sel beta pankreas dapat terjadi karena glukotoksitas dan lipotoksitas kronik serta agregasi amiloid di dalam sel beta pankreas. Defek sel beta pada prediabetes terjadi dalam derajat lebih rendah (glucose exhaustion) dan masih reversible. Pada prediabetes terjadi perubahan pankreas pada tingkat genetika berupa penurunan ekspresi gen PGC1 dan NRF1 dan mutasi DNA mitochondria yaitu pada tingkat molekuler terjadi defek enzimenzim kunci seperti glukokinase, piruvat dehidrogenase dan karboksilase. Sedangkan pada tingkat selular dan histopatologis terjadi hipertrofi dan hiperplasia sel beta pankreas.

18

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->