OBAT ANTI EPILEPSI SEBAGAI PENGOBATAN PADA NYERI NEUROPATI :

TINJAUAN SISTEMATIK

Maria-Lucia Vargas-Espinosa1, Gemma Sanmarti-Garcia2, Eduardo Vazquez-Delgado3, Cosme GayEscoda4

DDS. Resident at the Masters Degree Program of Oral Surgery and Implantology. Faculty of Dentistry of the

University of Barcelona, Spain.

2

DDS. Masters Degree in Oral Surgery and Implantology, Faculty of Dentistry of the University of Barcelona,

Spain. Professorat the Oral Surgery andImlantology Department, and at Faculty of Dentistry of the Universityof Barcelona, Spain. Researcher of the IDIBELL Institute of Barceona, Spain.
3

DDS. Chief Professor at theMasters Degree Program of TMJ and Orofacial Pain Unit of the Oral Surgery and

Implantology . Faculty of Dentistry of the University of Barcelona, Spain. Orofacial Pain Specialist of the TMJ and Orofacial Unit of the Teknon Medical Center, Barcelona, Spain.
4

MD, DDS, PhD, and Chairman of the Oral Surgery and Implantology Department; Director of the Masters

Degree Program of Oral Surgery and Implantology, and of the Faculty of Dentistry of the University of Barcelona. Coordinator-Researcher of the IDIBELL Institute. Chairman of the Oral, Maxillofacial, and Implantology Surgery Department and Co-Director of the TMJ and Orofacial Pain Unit of the Teknon Medical Center, Barcelona, Spain.

Abstrak
Banyak terapi telah ditujukan untuk manajemen pada nyeri neuropati dan termasuk di antaranya penggunaan OAE berbeda. Bagaimanapun, kurangnya pembelajaran berkualitas mengindikasikan bahwa hasil dari berbagai gangguan neuropati tidak dianjurkan sebagai pengobatan biasa. Studi ini membuat sistematik review dari literature yang telah terbit dalam penggunaan beberapa OAE dalam mengobati nyari neuropati dan bertujuan dalam karakteristik klinik dan farmakologi,yang tergantung pada bukti sains dan akan mengikuti prinsip evident Base dentistry. Artikel ini dibagi berdasarkan bukti sains menggunakan SORT kriteria( strength of Recommendation Taxonomy) dan termasuk di dalamnya hanya level 1 atau 2. Uji klinis acak dibagi berdasarkan tingkat kualitas menggunakan skala JADAD, sebuah alat yang digambarkan oleh Jadad dkk. (7). Untuk menilai kualitas dari uji klinik, dimana studi dibawah level 3 tibuang. Yang terbaru, rekomendasi tipe A atau B diberikan atau berlawanan penggunaan OAE dalam terapi nyeri neuropati berdasarkan kualitas pengetahuan ilmiah mereka.

Pendahuluan
Nyeri neuropati(NP) digambarkan oleh Internasional Association for the Study of Pain sebagai nyeri yang dipicu atau disebabkan oleh lesi primer pada system saraf. Gambaran Klinis yang umum adalah kurangnya sumber nociception. Nyeri berasal dari stuktur saraf itu dan stuktur somatiy normal. NP biasanya dihubungkan dengan gejala neurologi yang berbeda seperti rasa terbakar, hiperalgesia, distesia atau kadang-kadan anesthesia. NP bisa muncul berupa episodic atau terus menerus. NP dapat disebabkan oleh infeksi, gangguan metabolic,trauma, kemoterapi,bedah, radiasi neurotoksin, kompresi saraf, inflamasi dan invasi tumor. Seperti episodic NP, ada beberapa tipe neuralgia seperti trigeminal neuralgia, glassofaringeal neuralgia, geniculate neuralgia dan nyeri neurovascular. Dan pada Continous NP, dapat ditemukan : nyeri peripheral (terperangkap, gangguan konduksi sensorik, dan nyeri neuritik), central Mediatted pain ( burning mouth sindrom, nyeri gigi atypical, neuralgia post herpes) dan metabolik neuropati NP, baik itu sentral atau perifer, dikarakteristikkan oleh hiper-eksitasi neuronal pada area system saraf yang cedera bisa dikarakteristik sering dengan beberapa perubahan selular yang terjadi pada bentuk epilepsy. Carbamazepine dan phenytoin adalah anti konvulsan pertama dalam uji control klinik. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa obat ini mengurangi gejala mendadak pada neuralgia trigeminal. Penelitian lain melaporkan gabapenthin dan pregabalin efektif pada diabetes neuropati dan neuropati campuran, dan pos herpes neuralgia. Lamotrigine, antikonvulsan lainnya terbukti efektif dalam neuralgia trigeminal dan nyeri post stroke. Banyak dari obat ini memperlihatkan pengurangan pengeluaran ektopik dalam mempengaruhi saraf akhir dan neuron pada akar ganglia dorsal oleh hambatan Na channel.

Efek samping yang biasa terjadi pada Obat anti kejang adalah mengantuk dan gejala cerebellar (nistagmus, pusing). Efek samping lainnya yang terlihat dengan carbamazepine dan phenytoin adala gangguan hematologi dan aritmia (2). Banyak oabat anti yang bisa digunakan dalam terapi NP seperti cabamazepin, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, gabapentin, tiagabine dal asam valproate. Sebagai tambahan anti epileptic, obat ini telah digunakan dalam terapi nyeri dan kondisi kronik, temasik NP. Oleh sebab itu, manfaat dari artikel ini, banyak l;iterator yang telah diterbitkan dalam terapi NP, untuk mebuat secara sistematik penggunaan berbagai antikonvulsan untuk terapi NP, dan dasar sainsnya adalah observasi dari prinsip dentistry berdasarkan bukti.

Bahan dan Metoda

Pencarian artikel yang telah diterbitkan di MEDLINE dan COCHRANE selesai diatara tahun 1966 sampai 2010. Kata kunci dan judul yang digunakan dalam The MeSH (Medical Subject Heading) trigeminal neuralgia, glossopharyngeal neuralgia, post herpsetic neuralgia, persistent idiophatic facial pain (termasuk atipical facial pain) dan burning mouth sindrome. Pencarian yang sama selama masa itu adalah carbamazepin, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, gabapentin, etiracetam, elonazepam,lamotrigin, phenytoin, tiagabine, vigabatrin, asam valproat dan phenobarbital. Data literature diidentifikasi , penelitian pada orang-orang, artikel ditulis dalam inggris, uji klinik secara acak dan sistematik review. Strategi pencariannya menggunakan operator Boolean AND, sebagai link artikel NP yang berbeda dan obat antikonvulsan. Cara yang sama dilakukan pada database COCHRANE dari Cochrane Oral Health Group. Tiga penulis menganalisa artikel ini untuk memferifikasi jiak artikel tersebut irrelevant, maka tidak dipakai. Selanjutnya penulis tersebut membagi artikel tersebut berdasarkan level sains eviden (table 1A) menggunakan kriteria SORT (Kekuatan Rekomendasi Taksonomi), dan termasuk artikel-artikel yang hanya memiliki tingkat SORT 1 atau 2 ( 6 ), mereka kemudian melakukan tingkat uji coba klinis secara acak (RCT) sesuai dengan tingkat kualitas mereka dengan menggunakan Kriteria JADAD (Alejandro R. Jadad) ( 7 ), dan artikel diabaikan dengan tingkat di bawah 3. Kemudian, penulis membandingkan hasil mereka, yang mana dalam diskusi terjadi perselisihan pendapat. Jika tidak ada konsensus itu mungkin berkaitan dengan tingkat bukti ilmiah dari setiap artikel, penulis keempat terlibat dalam diskusi. Kemudian, tergantung dari bukti ilmiah, rekomendasi yang diberikan ( Tabel 2 ) baik mendukung atau menentang penggunaan obat ini untuk NP. Table 1.A level of evidens berdasarkan penelitian (6) Penilaian kualitas eviden Level 1 Definisi Good quality,eviden berorientasi pasien, SR/ meta-analisa atau RCTs denang penemuan menetap

Limited-quality, eviden berorientasi pasien, SR/ meta analisa dari Level 2 uji klinik kualitas rendah atau dari penemuan yang tidak konsisten. Uji klinik kualitas rendah, kohort studi, penelitian case-kontrol Bukti lain, consensus guideline, estrapolation dari penelitian awal, Level 3 biasanya practice, opini, bukti orientasi penyakit ( intermediate atau hanya psykologi ) atau serial kasus untuk penelitian diagnosis, pengobatan, pencegahan atau screening Systematic review (SR) Uji klinik acak (RCTs)

Tabel 1. B Tingkat kekuatan nilai rekomendasi Kekuatan nilai rekomendasi A B C Dasar untuk rekomendasi Konsisten, pasien berkualitas baik - berorientasi bukti Tidak konsisten atau kualitas pasien terbatas berorientasi bukti Konsensus,penyakit-berorientasi bukti, praktek biasa, pendapat ahli,deretan penyaringan kasus untuk studi diagnosa, pengobatan, atau

Hasil
Pencarian pada kedua MEDLINE, menggunakan istilah MeSH, dan database COCHRENE disediakan, pada tingkat umum, digunkan 1 dari 84 artikel. Enam puluh artikel yang dibuang karena tidak memenuhi kriteria inklusi. Trigeminal Neuralgia (TN) Pencarian untuk "neuralgia Trigeminal" dan masing-masing obat dalam database MEDLINE dan Cochrane memberikan 55 artikel berikut: "karbamazepin", 27 artikel, "oxcarbazepine", 4 artikel, "pregabalin", 3 artikel, "gabapentin", 3 artikel, "topiramate", 2 artikel, "etiracetam", 1 artikel; "clonazepam", 3 artikel, "lamotrigin", 4 artikel, "fenitoin", 7-cles arti, dan "asam valproik" 2 artikel. Selanjutnya, setiap artikel dianalisis untuk menentukan apakah mereka berkaitan dengan masalah yang diteliti. Pada 55 artikel menilai efek obat yang berbeda dalam pengobatan TN dianalisis baik menurut JADAD dan kriteria SORT, dan hanya artikel dengan tingkat SORT bukti 1, atau 2 dan RCT dengan tingkat JADAD diatas 3 yang dimasukkan. 4

Analisis ini menghasilkan 10 artikel, yang mana 2 artikel adalah tinjauan sistematis dan 8 artikel adalah RTCs yang ditangani dengan efek karbamazepin dalam pengobatan TN ( Tabel 3 ). Dalam lima studi plasebo terkontrol oleh Killian dan Fromm ( 8 - 12 ), penulis mengamati bahwa 19 dari 27 pasien dengan TN memiliki respon yang baik terhadap penggunaan karbamazepin pada dosis maksimum 1 g per hari selama periode 5 hari jika dibandingkan dengan plasebo. Nicol ( 9 ) mengamati respon yang baik dengan menggunakan obat yang sama dengan dosis maksimum 2 g per hari selama 14 hari. Besarnya nyeri dapat diamati pada 2 studi plasebo-terkontrol ( 10 , 11 ). Campbell et al. ( 10 ) menemukan bahwa rata-rata penurunan intensitas nyeri sekitar 58% dibandingkan dengan ketika mereka menggunakan carbamazepine pada dosis harian dari 400-800 mg selama dua minggu penurunan intensitas nyeri sekitar 28 %. Selanjutnya, Sturman dan O'Brien ( 11 ) menemukan penurunan nyeri TN di 72% kasus selama periode 24 jam menggunakan dosis harian maksimum 3 tablet 200 mg carbamazepine (Tegretol ), namun, ada efek samping di lebih dari setengah kasus. Demikian pula, Rockliff dan Davis ( 12 ) menerbitkan sebuah studi plasebo-crossover di mana mereka melaporkan efektivitas carbamazepine pada dosis 200 mg tiga kali sehari untuk mengobati TN. Tabel 2. Studi pada neuralgia trigeminal Penulis Obat Tingkat kualitas (JADAD) Campbell et al.1966 (10) Rockliff dan Davis 1966 (12) Killian dan Fromn 1968 (8) Nicol 1969 (9) Sturman dan OBrien 1969 (11) Vilming et al. 1986 (15) Linstrom dan Lindblom 1987 (14) Lechin et.al 1989 (13) Carbamazepine Carbamazepine Carbamazepine Carbamazepine Carbamazepine Carbamazepine/Tizanidine Carbamazepine/Tizanidine Carbamazepine/Tizanidine 4 4 4 3 3 4 4 3 Tingkat bukti (SORT) 2 2 2 2 1 2 2 2 1 2

Wiffen et al. 2005 (16) (ulasan sistematis Carbamazepine) Jorns dan Zakrzewska 2007 (17) (ulasan sistematis Carbamazepine)

Kekuatan nilai rekomenmdasi Rekomendasi untuk penggunaan carbamazepine pada TN: A Neuralgia trigeminal (TN) Sebuah artikel dari Lechin et al 13) menyatakan perbedaan hasil dari ketiga studi kontrol aktif saat membandingkan penggunaan carbamazepin dengan pimozide, mereka menemukan bahwa pimozide menurukan gejala TN dalam porsi yang besar pada pasien TN, tapi efek samping yang lebih bahaya dibanding carbamazepin. Di lian pihak, penulis studi kontrol aktif (14) membandingkan carbamazepin dengan tocainide menemukan bahwa kedua obat tersebut menghasilkan penghilang nyeri yang seetra pada nyeri terkait TN. Akhirnya, pada studi kontrol aktif lain dimana Vilming et al (15) membandingkan carbamazepine dengan tizanidin, penulis menemukan penghilang nyeri yang besar oleh carbamazepin pada pasien TN, walaupun mereka mengobservasi bahwa tizanidin lebih ditoleransi baik dan efek sampingnya lebih sedikit dibanding carbamazepin. Bukan yang terakhir mereka menyimpulkan bahwa tizanidin tidak bisa dipertimbangkan efektif untuk terapi TN karena adanya gejala reemergensi epat yang terjadi secepat saaat terapi dihentikan. Akhirnya pembahasan sistematik pada manajemen farmakologi TN, dipublikasikan oleh Wiffen dkk dan Jorns dkk, menyimpulkan bahwa carbamazepine merupakan obat pilihan utama karena telah terbukti efektif dalam terapi TN. Bagaimanapun, semua tinjauan menekankan bahwa terdapat kebutuhan pada penelitian yang berkualitas lebih baik untuk menggambarkan bukti dasar kesimpulan manajemen TN. Glossppharingeal Neuralgia (GN) Pencarian bagi kata glossopharingeal neuralgia dan salah satu obat-obatan berikut: carbamazepine, oxcarbamazepine, pregabalin, gabapentin, topiramate, etiracetam, clonazepam, lamotrigine, pheniytoin, vigabatrin, phenobarbital, valproic acid pada database MEDLINE dan COCHRANE tidak menyediakan artikel yang relevan yang memenuhi kriteria penelitian ini. Post-herpetic Neuralgia (PHN) Pencarian bagi kata post-herpetic neuralgia dan salah satu oxcarbamazepine, pregabalin, gabapentin, obat- obatan berikut:carbamazepine,

topiramate, etiracetam, clonazepam, lamotrigine,

pheniytoin, vigabatrin, phenobarbital, valproic acid pada database MEDLINE dan COCHRANE menyediakan 23 artikel: 3 artikel pada carbamazepine, 2 artikel pada oxcarbamazepine, 8 artikel pada pregabalin, 6 artikel pada gabapentin, 1 artikel pada clonazepam, 2 artikel pada lamotrigine dan 1 artikel pada phenytoin.

Selanjutnya, 23 artikel dianalisis untuk menentukan apakah berkaitan dengan masalah penelitian. Setelah melalui proses ini, 14 artikel yang relevan yang masih disertakan dalam penelitian, 8 percobaan klinis acak, 4 tinjauan sistemik, 1 kumpulan analisis dan 1 penelitian retrospektif (tabel 3). Tabel 3. Studi pasca-herpes neuralgia Penulis Obat Tingkat kualitas (JADAD) Rosenberg et al. 1997 (30) Rowbitham et al 1998 (25) Rice dan Maton 2001 (24) Dworkin et al. 2004 (20) Sabatowski et al. 2004(20) Freynhagen et al. 2005 (19) Kochar et al. 2005 (31) Van Seventer et al. 2006 (22) Stacey et al. 2008 (21) Gabapentin Gabapentin Gabapentin Pregabalin Pregabalin Pregabalin Asam valproik Pregabalin Pregabalin 5 5 5 5 3 4 3 3 2 1 1 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 Tingkat bukti (SORT)

Mellegers et al. 2001 (27) (ulasan sistematis Gabapentin ) Persons et al. 2004 (28) (analisa gabungan)- Gabapentin) Plaghki et al. 2004 (29) (ulasan sistematis-Carbamazepine/ Gabapentin) Wiffen et al. 2005 (26) (ulasan sistematis) (Gabapentin) Moore et al. 2009 (23) (ulasan sistematis- pregabalin )

Kekuatan nilai rekomendasi Rekomendasi untuk penggunaan Gapapentin pada PHN : A Rekomendasi untuk penggunaan Pregabalin pada PHN : A Rekomendasi untuk penggunaan asam valproik pada PHN : A Pasca herpes-neuralgia (PHN) 14 artikel menyatakan perbedaan efek obat-obatan dalam terapi TN dianalisa menurut kriteria JADAD dan SORT, dan hanya artikel-artikel dengan SORT level evidence 1 atau 2 dan RCTs dengan level JADAD diatas 3 yang dimasukkan ke dalam studi. 5 plasebo kontrol RCTs (18-22) menyatakan efek pregabalin untuk mengobati PHN. Dosis 150 mg, 300 mg, 450 mg, atau 600 mg dapat menurunkan nyeri secara signifikan dengan respon cepat dan efek jangka lama. Walaupun, pada pembahasan sistematik yang dipublikasikan oleh Moore et al (23) penulis menemukan bahwa walaupun pregabalin tidak efektif pada dosis 150 mg, dosis 600 mg terbukti lebih efektif. Penulis menandai keuntungan terbesar diperoleh dengan terapi individual yang bertujuan untuk meningkatkan respon terapi dan meminimalisasi efek samping. Pada 1 RCT dengan plasebo, Rice dan Maton (24) menganalisa efek gabapentin pada pasien PHN dan mereka mengobservasi peningkatan nyeri selama 1 minggu setelah terapi dimulai dengan dosis harian 120 mg. Mereka juga menemukan kasus gangguan tidur saat kualitas hidup meningkat. Dilain pihak, multisenter RCT melaporkan peningkatan gejala setelah 2 minggu pengobatan dan mencapai peningkatan maksimum pada minggu keempat dengan gabapentin dosis harian 3600 mg. Tidak ada perubahan respon diobservasi pada minggu kedelapan. Efek samping termasuk mengantuk, pusing, ataksia, edema perifer dan infeksi (25). Pembahasan oleh Wiffen et al (26) melaporkan bahwa gabapentin efektif digunakan ada terapi nyeri neuropati pada pasien PHN. Walaupun penulis menyatakan bahwa ada obat lain disamping gabapentin yang harus dipertimbangkan untuk dikonsumsi seperti carbamazepin dan antidepresan trisiklik untuk mengatasai PHN. Mirip dengan itu, penulis menyimpulkan pembahasan lain yang menyatakan gabapentin efektif untuk terapi neuropatitapijuga menambahkan studi lain yang perlu untuk menstandarisasi dosis dan efek samping yang mungkin timbul (27). Pada analisis 3 RCTs, Parson et al(28) menemukan seringnya efeksamping gabapentin adalah pusing, mengantuk, perifer edema yang meningkat saat dosis ditingkatkan diatas 180 mg per hari. Walaupun pusing dan mengantuk menurun saat dosis ditingkatkan, edema perifer meningkat saat dosis maksimum tercapai.

Di lain pihak, sebuah pembahasan dipublikasi oleh Plaghki et al (29) dalam manajemen farmakologi PHN melaporkan bahwa studi termasuk kelompok populasi berbeda dan variabilitas yang besar pada dosis dan model tidak bisa menggambarkan kesimpulan yang secara signifikan berdasarkan data yang diperoleh dari mereka. Pada studi retrospektif dalam pengobatan nyeri neuropatidengan gabapentin pada 7 pasien NPH diobservasi bahwa dosis inisial harian 1600 mg ditingkatkan sampai 2400 mg dapatv menurukan nyeri sebanyak 53%. Penulis menyimpulkan bahwa gabapentin dapat digunakan secara efektif pada pengobatan PHN (30) Akhirnya, plasebo kontrol RCT pada manajemen PHN dengan divalproex sodium, penulis mengobservasi pemulihan signifikan pada 58% pasien yang menerima obat ini, saat pemulihan dibandingkan dengan gabapentin yang menghasilkan efek samping yang lebih kecil (1 pasien). Walaupun penulis menyimpulkan bahwa studi jangka panjang dierlukan untuk meneliti efek balik obat ini masih dijalankan (31)

Persisten Idiopathic Facial Pain (PIFP) Pencarian untuk nyeri wajah persisten tanpa sebab dan nyeri gigi yang tidak biasa, nyeri gigi byangan dannyeri wajah yang tidak biasa sebagaimana obat carbamazpin, oxcarbamazepin, pregabalin, gabapentin, topiramat, etirracetam, clonazepam, lamotrigin, fenitoin, vigabatrin, fenobarbital, dan asam valproatpada kedua MEDLNE dan COCHRANE basisdata menyediakan total 4 artikel : 1 artikel carbamazepin, 3 artiel clonazepam. Setelah itu 4 artikel dianalisa untuk memeriksa apakah sesuai dengan permasalahan studi. Proses tersebut mrembawa hasil 1 artikel relevan (RCT) (tabel 4). Analisa RCT tentang efek clonazepam pada pasien stomatodyna (BMS) dan penulis menemukan bahwa peningkatan nyeri yang signifikan tinggi pada kelompok clonazepam, dengan penurunan yang signifikan yaitu 50%. Walaupun pengobatan ini tidak efektif untuk semua pasien, karena alasan yang belum diketahui. Tabel 4. Studi pada Mouth Burning Syndrome Penulis Gremeau-Richard 2004 (32) Kekuatan Rekomendasi Rekomendasi untuk penggunaan topik clonazepam pada BMS Burning Mouth Syndrome (BMS) Penulis menyimpulkan bahwa hal tersebut penting untuk memperdalam pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi BMS yang memungkinkanpemilihan terapi terbaik, yang mencakup pemakaian clonazepam topical dan pengembangan terapi baru yang melibatkan mekanisme aksi yang berbeda. Juga penting untuk membuat et Obat al Clonazepam (topic) Level Kualitas (JADAD) 5 Level Evidence (SORT) 1

penelitian yang lebih berkualitas tentang manajemen sindrom ini untuk memungkinkan ditemukannya panduan dalam terapi berbasis bukti, juga bukti berorientasi pasien yang baik.

Diskusi
Antikonvulsan digunakan pertama kali pada penatalaksanaan NP yang ditentukan oleh karakteristik temporal dan gambaran kasar nyeri pada penyakit ini, yang memiliki karakteristik yang sesuai sebagaimana pada kejang epilepsy. Beberapa penelitian mendukung penggunaan antikonvulsan pada penatalaksanaan NP. Pada tinjauan ini kami menemukan bahwa carbamazepine secara luas digunakan pada terapi TN. Kami mengamati pada penelitian Lindstrom dan Lindblom dosis bervariasi 100mg, 200mg, 400mg dan 1gr, hingga dosis toleransi maksimal 20 mg/kgBB. Kebanyakan penulis menemukan hasil yang lebih baik pada terapi TN dengan carbamazepine dibandingkan placebo. Bagaimanapun, 3 penelitian yang membandingkan efek medikasi ini dengan obat lain menemukan hasil yang berbeda. Lindstrom dan Lindblom membandingakan carbamazepine dan tocainide dan mendapatkan hasil yang sama pada redanya nyeri; Lechin dkk mendapatkan redanya nyeri yang lebih baik dengan pimozide dibandingkan carbamazepine; Vilming dkk membandingkan carbamazepine dengan tizanidine dan menemukan bahwa carbamazepine lebih efektif. Saat ini tidak terdapat panduan dosis standard bagi terapi TN yang menyarankan bahwa dosis dihubungkan dengan kebutuhan dan respons pasien. Bagaimanapun, sebagaimana yang telah kita lihat pada tinjauan ini tentang terapi NT, carbamazepine merupakan obat pilihan pertama. Kontrol dan monitoring pada pasien ini merupakan suatu hal yang paling menarik.oxcarbazepine sebaiknya diberikan sebagai obat pilihan kedua pada kasus ketika terdapat control yang kurang baik terhadap nyeri atau terdapat efek samping. Karena penelitian yang diikutsertakan dalam tinjauan ini tentang terapi NT memperlihatkan bukti yang konsisten, kekuatan rekomendasi penggunaan carbamazepine pada TN adalah tipe A. Sebagaimana yang kami amati, tidak terdapat penilitian yang berkualitas tinggi yang mengamati efek obat terbaru bagi terapi NP dan terutama TN. Untuk terapi PHN dengan gabapentin, Rosenberg dkk memberikan dosis maksimum 2400 mg/hari dan mendapatkan reduksi nyeri 53% pada pasien PHN, sehingga mereka menyimpulkan bahwa gabapentin dapat digunakan secara efektif. Rice dkk menjalankan percobaan klinis tentang terapi PHN dengan gabapentin pada dosis yang berbeda. Mereka menemukan yang lebih efektif dalam reduksi nyeri dengan gabapentin pada dosis yang berbeda. Mereka menemukan hasil yang lebih efektif dalam reduksi nyeri dengan dosis 1200 mg, oleh karena itu, mereka

10

menyimpulkan bahwa gabapentin efektif pada dosis 1200 mg/hari dalam mengontrol nyeri yang diinduksi PHN, dan juga mengamati peningkatan kualitas tidur dan hidup pada pasien tersebut. Pada penelitian lainnya, penulis mengamati perkembangan pasien PHN yang diterapi dengan gabapentin pada dosis 3600 mg/hari, juga dengan respon baik 43% dari 229 pasien yang dilibatkan dalam penelitian. Dalam sebuah tinjauan tentang manajemen farmakologis pasien dengan PHN, penulis melaporkan bahwa gabapentin efektif pada dosis harian 1800 mg dan 2400 mg. Bagaimanapun, penulis melaporkan efek samping, seperti pusing dan kantuk. Jadi, mereka menyimpulkan bahwa gabapentin aman dan efektif dan dapat digunakan secara rutin. Bagaimanapun, dalam sebuah kumpulan analisis tentang efek samping yang terdeteksi pada 3 percobaan klinis, yang mengikutkan pasien dengan neuralgia post herpes, Parson dkk mengamati bahwa insiden edema perifer meningkat ketika dosis melebihi 1800 mg/hari dan terdapat efek samping yang umum, dalam keadaan temporer, pusing dan kantuk. Mereka menyimpulkan bahwa gabapentin aman dan tidak memiliki ketidaknyamanan yang dapat membatasi dosis untuk mencapai kemanjuran optimal. Terakhir, pada tinjauan yang dibuat Nellegers dkk, penulis menyimpulkan bahwa obat ini efektif, tetapi kemanjuran dapat berkurang jika diberikan dalam dosis yang sangat rendah. Disisi lain, mereka menekankan bahwa ketika dosis dinaikkan secara mendadak, gejala CNS yang menyertai juga meningkat. Sebagaimana yang kita amati pada tinjauan ini, gabapentin telah dinilai dengan beberapa penelitian berkualitas sebagai obat piihan terapi pasien PHN. Semua penelitian melaporkan redanya nyeri yang signifikan, peningkatan kualitas hidup dan tidur, yang memperlihatkan bahwa gabapentin merupakan obat yang efektif. Bagaimanapun, harus diberikan secara gradual untuk mengurangi efek samping. Jadi, tegas terdapat bukti yang konsisten ditemukan dalam penelitian, dan kekuatan rekomendasi yang kami sarankan bagi penggunaan gabapentin pada terapi PNH adalah tipe A. Juga telah diamati bahwa pregabalin menimbulkan redanya nyeri yang signifikan pada pasien PHN. Dosis bervariasi dan redanya nyeri merupakan hal yang signifikan pada semua kasus. Meskipun demikian, Moore dkk menemukan pada tinjauan sistematis mereka bahwa dosis harian 150 mg tidak efektif. Meskipun dosis 600 mg/hari tentu saja efektif sebagai pereda nyeri , tetapi menimbulkan efek samping yang lebih banyak (pusing dan kantuk). Penulis merekomendasikan regimen dosis fleksibel dengan penyesuaian dosis obat dan mengoptimalkan keamanan dan kemanjuran. Jadi, kekuatan rekomendasi bagi penggunaan pregabalin pada terapi pasien PHN, berdasarkan bukti yang konsisten yang diperlihatkan pada penelitian adalah tipe A. Terdapat sedikit penelitian yang mendokumentasikan keefektifan asam valproik (VA) dalam pengobatan nyeri neuropatik ( 4 ). Dalam ulasan ini kami hanya menemukan satu kualitas RCT tinggi untuk mengkaji efek VA di PHN. Kochar et al. ( 31 ) mengamati pengurangan nyeri yang signifikan pada kebanyakan pasien pada dosis 1000 mg natrium divalproex per hari selama 8 minggu, sehingga mereka menyimpulkan bahwa asam valproik bisa sebanding dengan 11

gabapentin dalam efektivitas untuk menghilangkan nyeri, mereka juga menyatakan bahwa obat ini memiliki toleransi yang baik dan bisa digunakan sebagai obat alternatif untuk gabapentin. Namun, mereka juga menambahkan bahwa penelitian lebih lanjut dengan lebih banyak pasien dan durasi yang lebih lama akan diperlukan untuk menilai efek dari asam valproik dalam jangka panjang. Kekuatan nilai Rekomendasi dalam penggunaan asam valproik untuk pengobatan PHN adalah, karena bukti yang konsisten yang ditunjukkan oleh studi menunjukkan, tipe A. Seperti BMS, kami hanya menemukan satu artikel berkualitas tinggi yang menilai aplikasi topikal dari clonazepam (tablet kunyah dari 1 mg clonazepam didiamkan di mulut selama 3 menit). Para penulis menemukan nyeri menjadi sekitar 50% jika dibandingkan dengan plasebo, namun, mereka menemukan bahwa tidak semua pasien merespon dengan tingkat efisiensi yang sama, sebuah fakta yang akan menghasilkan kebutuhan studi yang lebih berkualitas bertujuan untuk mengevaluasi efek clonazepam topikal untuk mengobati BMS ( 32 ). Kekuatan nilai rekomendasi untuk penggunaan topikal clonazepam di BMS adalah, berdasrkan atas penelitian berkualitas tinggi, tipe A. Adapun NPs lainnya, seperti GN dan PIFP, kami tidak menemukan studi berkualitas tinggi tentang penggunaan setiap obat khusus untuk mengobati gangguan. Kesimpulannya, carbamazepine adalah obat pilihan pertama untuk pengobatan TN. Rekomendasi kami adalah, berkaitan dengan bukti yang konsisten ditemukan dalam studi, tipe A. Seperti untuk pengobatan PHN, kita memiliki sejumlah studi berkualitas tinggi yang menilai efek dari tiga obat (gabapentin, pregabalin dan asam valproik) , semua obat yang telah ditemukan efektif dalam menghilangkan gejala, sehingga kekuatan nilai rekomendasi untuk asam pregabalin, pregabalin dan asam valproik adalah, sebagaimana yang ditentukan oleh studi berkualitas tingg tersebut, tipe A. Adapun pengobatan BMS, kita menemukan satu studi berkualitas tinggi yang menunjukkan efektivitas clonazepam topikal dalam pengobatan penyakit ini, sehingga rekomendasi kami untuk penggunaan obat ini di BMS adalah, berdasarkan studi diatas, tipe A. Rekomendasi kami didasarkan pada studi yang kualitas, namun, desain mereka adalah variabel, sehingga akan diperlukan suatu standarisasi desain untuk melaksanakan analisis komparatif yang berharga dalam studi berikutnya. Kami juga mengamati bahwa ada kebutuhan penelitian yang berkualitas lebih tinggi yang dapat menilai efektivitas dari antikonvulsan yang berbeda yang digunakan dalam pengobatan NP, dan dengan demikian dapat membuat studi banding antara obat yang berbeda.

12

Referensi 1. Merskey H. Clarifying definition of neuropathic pain. Pain. 2002;96:4089. [PubMed] 2. Jensen TS. Anticonvulsivants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. Eur J Pain. 2002;6:618. [PubMed] 3. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backjonga MM. Anticonvulsivants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs. 2000;60:102952. [PubMed] 4. Koltzenburg M. Painful neuropathies. Curr Opin Neurol. 1998;11:51521. [PubMed] 5. Jensen TS, Gottrup H, Kasch H, Nicolajsen L, Terkelsen AJ, Witting N. Has basic research contributed to chronic pain treatment? Acta Anaesthesiol Scand. 2001;45:112835. [PubMed] 6. Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, Woolf SH, Susman J, Ewigman B. Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in the medical literature. J Am Board Fam Pract. 2004;17:5967. [PubMed] 7. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:112. [PubMed] 8. Killian JM, Fromm GH. Carbazepine in the treatment of neuralgia. Use of side effects. Arch Neurol. 1968;19:12936. [PubMed] 9. Nicol CF. A four year double-blind study of tegretol in facial pain. Headache. 1969;9:547. [PubMed] 10. Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1966;29:2657. [PMC free article] [PubMed] 11. Sturman RH, O'Brien FH. Non-surgical treatment of tic douloureux with carbamazepine (G32883) Headache. 1969;9:8891. [PubMed] 12. Rockliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials of carbamazepine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol. 1966;15:12936. [PubMed] 13. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, Amat J, Lechin AE, Cabrera A. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol. 1989;46:9603. [PubMed] 14. Lindstrm P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain. 1987;28:45 50. [PubMed] 15. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia. 1986;6:1812. [PubMed] 13

16. Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD005451. [PubMed] 17. Jorns TP, Zakrzewska JM. Evidence-based approach to the medical management of trigeminal neuralgia. Br J Neurosurg. 2007;21:25361. [PubMed] 18. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology. 2003;60:127483. [PubMed] 19. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 2005;115:25463. [PubMed] 20. Sabatowski R, Glvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vicent E, Maisonobe P. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebocontrolled clinical trial. Pain. 2004;109:2635. [PubMed] 21. Stacey BR, Barrett JA, Whalen E, Phillips KF, Rowbotham MC. Pregabalin for postherpetic neuralgia: placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief. J Pain. 2008;9:100617. [PubMed] 22. van Seventer R, Feister HA, Young JP Jr, Stoker M, Versavel M, Rigaudy L. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: A 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006;22:37584. [PubMed] 23. Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009;3:CD007076. [PubMed] 24. Rice AS, Maton S; Postherpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain. 2001;94:21524. [PubMed] 25. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:183742. [PubMed] 26. Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD005452. [PubMed] 27. Mellegers MA, Furlan AD, Mailis A. Gabapentin for neuropathic pain: systematic review of controlled and uncontrolled literature. Clin J Pain. 2001;17:28495. [PubMed]

14

28. Parsons B, Tive L, Huang S. Gabapentin: a pooled analysis of adverse events from three clinical trials in patients with postherpetic neuralgia. Am J Geriatr Pharmacother. 2004;2:15762. [PubMed] 29. Plaghki L, Adriaensen H, Morlion B, Lossignol D, Devulder J. Systematic overview of the pharmacological management of postherpetic neuralgia. An evaluation of the clinical value of critically selected drug treatments based on efficacy and safety outcomes from randomized controlled studies. Dermatology. 2004;208:20616. [PubMed] 30. Rosenberg JM, Harrell C, Ristic H, Werner RA, de Rosayro AM. The effect of gabapentin on neuropathic pain. Clin J Pain. 1997;13:2515. [PubMed] 31. Kochar DK, Garg P, Bumb RA, Kochar SK, Mehta RD, Beniwal R. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM. 2005;98:29 34. [PubMed] 32. Gremeau-Richard C, Woda A, Navez ML, Attal N, Bouhassira D, Gagnieu MC. Topical clonazepam in stomatodynia: A randomised placebo-controlled study. Pain. 2004;108:517. [PubMed]

15