BLOOD BRAIN BARRIER (Sawar Darah Otak)

PENDAHULUAN Blood Brain Barrier (BBB=Sawar Darah Otak) adalah struktur membran yang secara primer berfungsi untuk melindungi otak dari bahan-bahan kimia dalam darah, dimana fungsi metabolik masih dapat dilakukan. Sawar darah otak ini terdiri dari selsel endotelial, yang tersusun sangat rapat di kapiler otak. Kepadatan yang tinggi lebih banyak membatasi lewatnya substansi-substansi dari aliran darah

dibandingkan sel-sel endotelial kapiler tubuh lainnya. Proyeksi sel-sel astrosit (juga disebut glia limitans) mengelilingi sel endotelial BBB, menyediakan dukungan biokimia untuk sel tersebut. BBB berbeda dengan blood-cerebrospinal fluid barrier yang menyerupainya, suatu sel-sel koroid pada pleksus koroideus, dan dari bloodretinal barrier, yang dapat dimasukkan sebagai bagian dari BBB.(1)

RIWAYAT Keberadaan barrier tersebut pertama kali oleh Paul Ehrlich pada akhir abad ke-19. Erhlich adalah seorang bakteriologis yang sedang mempelajari pewarnaan, yang digunakan pada beberapa penelitian untuk membuat struktur yang kecil dapat terlihat. Ketika disuntikkan, beberapa zat warna akan mewarnai seluruh organ hewan kecuali otak. Saat itu, Ehrlich menyatakan hal ini yaitu otak tidak menyerap cukup zat warna. Selanjutnya, pada percobaan berikutnya tahun 1913, Edwin Goldmann (salah satu murid Ehrlich) menyuntikkan zat warna ke cairan spinal otak secara langsung. Ia menemukan bahwa pada kasus ini otak menjadi berwarna, tetapi tidak pada bagian tubuh. Ini dengan jelas mendemonstrasikan adanya barrier di antara keduanya. Saat itu, dinyatakan bahwa pembuluh darah itu sendiri berfungsi sebagai barrier, karena membran sebelumnya tidak dapat ditemukan. Konsep mengenai Blood Brain Barrier (istilahnya hematoencephalic barrier) diajukan oleh Lisa Stern tahun 1921. Ini tidak disetujui hingga ditemukannya mikroskop elektron pada riset medis thun 1960an dimana membran tersebut dapat dilihat.

Dipercaya bahwa astrosit dibanding sel-sel epitel adalah dasar dari BBB proses kepadatan astrosit yang mengelilingi sel-sel epitelial BBB.(1)

FISIOLOGI Diseluruh tubuh selain otak, dinding-dinding kapiler (pembuluh darah terkecil) dibuat dari sel-sel endotel yang fenestrata, berarti mereka memiliki celah kecil yang disebut fenestrasi. Bahan kimia yang larut dapat melewati celah ini, dari darah ke jaringan atau dari jaringan ke darah. Selanjutnya di otak, sel-sel endotel ini tersusun lebih rapat disebut dengan tight junction. Ini membuat BBB menghambat gerakan seluruh molekul kecuali yang mampu melewati membran sel dengan kalarutan dalam lemak (mis : oksigen, karbondioksida, etanol, dan hormon-hormon steroid) dan yang dapat melewati sistem transpor spesifik (mis : gula dan asam amino). Substansi dengan berat molekul lebih dari 500 dalton (500 u) biasanya tidak dapat melewati BBB, dimana molekul yang lebih kecil dapat melewatinya. Sebagai tambahan, sel-sel endotel memetabolisme molekul-molekul tertentu untuk

mencegah mereka masuk ke SSP. Contohnya : L-DOPA, prekursor dopamin, dapat menembus BBB, dimana dopamin sendiri tidak dapat menembusnya. (hasilnya, LDOPA diberikan untuk defisiensi dopamin (mis : penyakit parkinson) dibandingkan dopamin). Dalam kimia, berat dihitung tidak dalam kg tetapi dalam Dalton. Faktanya, terungkap bahwa hanya molekul yang berat molekulnya kurang dari 500 dalton yang dapat menembus BBB. Sekaran berat molekul 500 dalton tidak sangat besar. Air memiliki berat molekul 18 dalton, insulin juga tidak begitu besar. Virus-virus (dengan berat molekul dalam hitungan juta) jauh lebih besar daripada ini, dan bakteri sangat jauh lebih besar lagi. Jadi jarang untuk bahan kimia, virus, dan bakteri untuk dapat menembus BBB dan masuk ke otak.(2) Sebagai tambahan dari tight junction yang berfungsi mencegah transpor anatara sel-sel endotel, ada 2 mekanisme untuk mencegah difusi pasif melalui membran sel. Sel-sel glia yang mengelilingi kapiler otak menyediakan rintangan kedua untuk molekul-molekul yang hidrofilik, dan konsentrasi yang rendah dari protein interstitial di otak mencegah akses molekul hidrofilik. BBB melindungi otak dari aliran bahan-bahan kimia dalam darah. Banyak fungsi tubuh dikendalikan oleh hormon dalam dalam darah, dan ketika sekresi hormon-hormon tersebut dikendalikan oleh otak, hormon-hormon ini umumnya tidak

memasuki otak dari darah. Ini akan mencegah otak untuk langsung memonitor tingkat hormon. Dalam tujuan untuk mengendalikan sekresi hormon secara efektif, ada tempat khusus dimana neuron dapat mencontohkan komposisi sirkulasi darah. Di tempat ini, BBB lemah; tempat ini termasuk tiga organ sirkumventrikular, yaitu organ subfornikal, area postrema, dan organum vasculosum dari lamina terminalis (OVLT). BBB berfungsi sangat efektif untuk melindungi otak dari infeksi. Karena ini, infeksi pada otak sangat jarang. Antibodi terlalu besar untuk menembus BBB, infeksi otak sering sangat serius dan sulit diobati.(1)

FUNGSI BBB Blood Brain Barrier mempunyai beberapa fungsi penting : 1. Melindungi otak dari substansi asing dari darah yang dapat melukai otak. 2. Melindungi otak dari hormon-hormon dan neurotransmitter di seluruh tubuh. 3. Mempertahankan lingkungan yang konstan pada otak.(3)

ANATOMI BBB BBB adalah semi permeabel, yang membolehkan beberapa material untuk menembusnya, tetapi menghalangi material lainnya. Jaringan endotelial memiliki ruangan kecil di antara tiap sel individu sehingga substansi dapat lewat di antara bagian luar dan dalam pembuluh darah. Meskipun, pada otak, sel-sel endotel saling berhubungan dan substansi-substansi tidak dapat melewati aliran darah. (beberapa molekul, seperti glukosa, ditranspor oleh darah dengan cara khusus). Sel-sel glia (astrosit) membentuk lapisan disekitar pembuluh darah otak dan dapat penting dalam perkembangan BBB. Astrosit juga dapat bertanggung jawab dalam transpor ion dari otak ke darah.(3)

BARRIER PELINDUNG BBB disusun oleh sel-sel yang mengikuti pembuluh darah kecil (kapiler) otak, disebut sel endotelial. Sel-sel ini membentuk hubungan yang rapat satu sama lain yang tidak dihadirkan secara umum dalam banyak organ dan menghentikan

pertukaran substansi yang bebas terjadi antara otak dan darah. Barrier ini melindungi otak menciptakan lingkungan yang unik. Otak memerlukan transport khusus untuk nutrisi yang dibutuhkannya, seperti glukosa, untuk menembus barrier dari darah ke otak. Adanya BBB menyebabkan banyak obat yang ditujukan untuk penyakit syaraf pusat sulit mencapai otak dalam jumlah yang penting untuk dapat efektif. Hal ini terjadi pada kondisi-kondisi seperti tumor-tumor otak, penyakit parkinson, penyakit alzheimer, epilepsi, malaria, HIV, meningitis dan tentu saja penyakit penyimpanan lisosomal neuropatik.(4)

KERUSAKAN BBB Bukti masih berkembang bahwa BBB sendiri dapat rusak dalam beberapa penyakit penyimpanan lisosom yang berperan pada gejala-gejala neurologis, masalah secara langsung disebabkan oleh terkumpulnya produk-produk yang tersimpan dalam sel-sel otak. Karena adanya BBB, terapi penggantian enzim sekarang digunakan untuk mengobati beberapa penyakit penyimpanan lisosom yang tidak dapat mencapai sel otak. Seiring dengan meningkatnya angka bertahan hidup sebagai akibat pengobatan sekarang ini, insidensi beberapa masalah neuronopatik dapat menjadi bukti lebih. Perkembangan strategi yang efektif secara jelas mengarahkan agar terapi dan enzim melewati BBB dengan tujuan untuk mencapat dan mengobati otak adalah penting.(4)

BBB dapat dirusak oleh : 1. Hipertensi (tekanan darah tinggi) : tekanan darah tinggi membuka BBB. 2. Perkembangan : BBB tidak terbentuk utuh saat kelahiran. 3. HIperosmolitas: Konsentrasi yang tinggi dari substansi di darah dapat membukan BBB. 4. Gelombang mikro : Pemaparan terhadap gelombang mikro dapat membuka BBB. 5. Radasi : Pemaparan terhadap radiasi dapat membuka BBB. 6. Infeksi : Pemaparan pada bahan-bahan infeksius dapat membuka BBB. 7. Trauma, iskemia, inflamasi, tekanan : Luka pada otak dapat membuka BBB. (3)

ORGAN SIRKUMVENTRIKULAR Ada beberapa area di otak dimana BBB lemah. Hal ini menyebabkan substansi dapat menembus otak dengan bebas. Area ini disebut organ sirkumventrikular. Melalui organ sirkumventrikular ini otak dapat memantau bentuk darah. Organ sirkumventrikular ini termasuk : 1. Badan Pineal : Mensekresikan melatonin dan peptida neuroaktif.

Berhubungan dengan irama sirkadian. 2. Neurohipofise (pituitari posterior) : Melepaskan neurohormon seperti oksitosin dan vasopresin ke dalam darah. 3. Area Postrema : Pusat muntah : Ketika bahan beracun memasuki aliran darah, dan menuju ke area postrema. 4. Organ Subfornikal : Penting untuk regulasi cairan tubuh. 5. Organ vaskular dari Lamina terminalis : Area kemosensoris yang mendeteksi peptida dan molekul lain. 6. Median eminence : Regulasi pituitari anterior melalui pelepasan neurohormon.(3)

PERUBAHAN PADA BBB 1. Gangguan Metabolik Terjadi kompetisi tempat pembawa oleh asam amino yang ditranspor. Ketika konsentrasi plasma untuk kompetisi asam amino meningkat, gerakan untuk menyebrang meningkat. Kompetisi ini terutama berkembang pada kegagalan hati. Selama puasa, transpor lactat. 3 hidroksihidrat dan asetoasetat meningkat. 2. Epilepsi Peningkatan tekanan darah yang akut, dan aliran darah yang mengikuti kejang berhubungan dengan meningkatnya jumlah dan volume piknosis vesikel di kapiler otak dengan mengubah susunan hubungan sel yang rapat yang meningkatkan gerakan substansi yang secara normal tidak masuk ke BBB. 3. Penyakit Serebrovaskuler.

Sebagai aturan umumnya, ada kehancuran BBB dengan kelebihan serum protein dan berkembangnya odek otak vasogenik. Kelonggaran dan kelemahan hubungan yang rapat dan perkembangan piknosis vesikel selama hipertensi akut diperkirakan sebagai penyebabnya. Pada iskemia, pembukaan yang pertama terjadi segera setelah resirkulasi dan akibat vasodilatasi yang berhubungan dengan hiperemia reaktif. Yang kedua adalah penundaan dan berhubungan dengan perubahan patologis di jaringan otak. 4. Tumor Otak Pada tumor otak primer, kapiler-kapiler abnormal ditemukan pada banyak tumor ganas dan memiliki fenestrasi selular, h ubungan yang lebar, piknosis vesikel dan terlipatnya permukaan lamina. Metastase tumor memiliki properti kapiler yang sama dengan jaringan derivatif. Perubahan ini pada dasarnya dari uptake isotop dan media kontras yang lebih tinggi. Efek samping odem otak vasogenik yang sering mengiringi, pada metabolisme dan fungsi otak akibat perubahan primer lingkungan neuronal, kolapsnya pembuluh darah mikro oleh edema cairan, hipoksia jaringan dan efek selular dari serum protein yang berlebihan. Radioterapi juga dapat mengubah BBB, perubahan dapat terlihat beberapa tahun setelah ekspos. 5. Infeksi SSP Ada kehancuran BBB yang selektif sama dengan yang terjadi pada tumor otak. Leukosit melewati BBB dan ada perubahan susunan dalam transpor glukosa. Ketika pengobatan efektif, antibiotik sangat sulit untuk memasuki BBB karena BBB kembali normal.(5)