Obat Melalui: Oral Parental Dermal Cara lain A D M E

tubuh

Modifikasi fisika bentuk sediaan atau formulasi obat Moditfikasi kimia Perubahan struktur mol obat

Mempengaruhi respons biologis

Obat masuk ke cairan tubuh didistribusi ke organ-organ dan jaringan-jaringan (otot, lemak, jantung, hati). Obat melalui sawar membran, peningkatan oleh protein plasma, penyimpanan dalam depo jaringan dan mengalami metabolism lalu sampai ke reseptor. Permukaan sel hidup dikelilingi cairan sel bersifat polar. Molekul obat yang tidak larut tidak dapat diangkut secara efektif ke permukaan reseptor. Oleh karena itu molekul obat memerlukan modifikasi kimia dan enzimatik agar dapat terlarut walaupun sedikit dalam cairan luar sel, yang penting ada yang tetap utuh atau dalam bentuk tak terdisosiasi pada waktu mencapai reseptor, jumlahnya cukup untuk menimbulkan respon biologi. Darah mengandung protein yaitu 65% albumin sebagai pengikatan obat. Albumin : BM 69000 Amfoter pH isoelektrik < pH fisiologi dalam darah bermuatan (-) mengandung ion Zwitter dapat berinteraksi baik dengan kation dan anion obat

selain albumin, gamma globulin mengikat obat. Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor menimbulkan respon biologi. Bila kadar obat bebas dalam menurun, kompleks obat protein darah akan terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah. Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan yang tinggi.

Umumnya pengikatan obat oleh protein plasma lebih sering dari pada struktur kimia dibandingkan dengan koefisien partisi lemak/air. Fungsi obat protein: 1. pengangkutan senyawa biologi : O2 oleh Hb 2. detoksifikasi keracunan logam berat contoh : keracunan Hg Hg diikat kuat oleh gugus SH-protein 3. meningkatkan penyerapan obat contoh : dikumarol diserap baik oleh usus, dalam darah diabsorbsi secara kuat oleh protein plasma. 4. Mempengaruhi sistem distribusi obat yaitu membatasi interaksi distribusi. Obat dengan reseptor, menghambat metabolism dan ekskresi obat sehingga memperpanjang masa kerja. Ikatan obat protein terpulihkan ; sehingga ada gangguan keseimbangan, obat bebas aktif akan dilepaskan kembali ke cairan tubuh. Obat setelah masuk ke peredaran darah, hanya sebagian kecil mol obat tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran (target). Sebahagian obat akan berubah atau terikat pada biopolymer. Tempat di mana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebut sisi kehilangan. Distribusi obat pada reseptor dan sisi kehilangan tergantung dari: 1. Sifat kimia fisika obat yaitu Kelarutan dalam lemak/air Derajat ionisasi 2. Kekuatan ikatan obat reseptor 3. Kekuatan ikatan obat - sisi kehilangan 4. Sifat reseptor atau sisi kehilangan Contoh sisi kehilangan: 1. Protein darah 2. Depo-depo penyimpanan 3. Sistem enzim yang menyebabkan perubahan metabolism obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat sebelum atau sesudah proses metabolisme Depo penyimpanan adalah: Sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum berinteraksi dengan reseptor.

Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat terpulihkan. Contoh depo penyimpanan : Jaringan lemak Hati Ginjal Otot

Reseptor obat: Suatu makro molekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respon biologis tertentu. Reseptor obat bukan suatu enzim, tapi sifatnya mirip dengan enzim dan merupakan bahan lengkap dan terorganisasi dalam struktur sel. Contoh : interaksi beberapa obat dengan reseptor khasnya dan respon biologis yang dihasilkan Reseptor Ribosom 30S Dihidropteroat sintetase Transpeptidase Prostaglandin sintetase Suksinat dehidrogenase Nama obat Streptomisin Sulfonamide Penicillin Asetosal Thiabendazol Respon biologi Antibiotic Bacteriostotik Antibiotic Analgetik Antelmmatik

Cara pemberian obat melalui: 1. 2. 3. 4. Oral (mulut) Sublingual (bawah lidah) Rectal (dubur) Parenteral tertentu : Intradermal Intramuscular Subkutan Intraperitoncal

Melibatkan proses penyerapan obat berbeda?

Secara parenteral yang lain : Intravena Intraarteri Intraspinal Intracerebral

Tidak melibatkan proses penyerapan, obat langsung masuk ke peredaran darah dan menuju sisi reseptor. Cara lain: Inhalasi (melalui hidung) Kulit Mata

Factor yang berpengaruh terhadap penyerapan obat dalam saluran cerna: 1. Bentuk sediaan Bentuk : pil, tablet, kapsul, suspense, emulsi, serbuk dan larutan. Proses penyerapan obat waktunya berbeda-bedam dan ketersediaan hayatinya berbeda-beda. Ukuran partikel, bahan-bahan tambahan mempengaruhi waktu hancur dan melarutnya obat, akhirnya mempengaruhi penyerapan obat. 2. Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks, atau hidrat, bentuk Kristal, polimorf, kelarutan dalam lemak/air, dan derajat ionisasi mempengaruhi penyerapan obat. 3. Factor biologi 1) Variasi keasaman (pH) saluran cerana 2) Sekresi cairan lambung 3) Gerakan saluran cerna 4) Luas permukaan saluran cerna 5) Sekresi cairan lambung 6) Waktu pengosongan lambung 7) Waktu transisi dalam usus 8) Banyaknya pembuluh darah pada tempat penyerapan 4. Factor lain 1) Umur, diet (makanan) 2) Adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu Penyerapan obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel mol obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi. 1. Obat bersifat basa lemah kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus membrane luar Kafein, asetanilid.

2. Bersifat asam lemah, mudah larut dalam lemak sehingga mudah menembus membrane lambung Asam salisilat 3. Bersifat asam atau basa kuat, kelarutan dalam lemak sangat rendah sehingga sukar menembus membrane saluran cerna Asam sulfonat 4. Yang sukar larut dalam air tidak diserap saluran cerna BaSO4 , MgO, Al(OH)3 Kelarutan obat dalam lemak salah satu sifat fisik yang mempengaruhi penyerapan obat membrane biologi. Makin besar kelarutan dalam lemak, makin tinggi derajat penyerapan obat ke membrane biologi. a. Melalui mata Obat diserap melalui membrane konjunktiva, kornea. Bentuk tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diserap oleh membrane mata. b. Melalui paru Diserap melalui epitel paru dan membrane mukosa saluran nafas c. Melalui kulit Sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak. Obat bersifat elektrolit lemah pada urin normal pH = 4,8 7,5 dalam bentuk tak terdisosiasi mudah larut dalam lemak sehingga mudah diserap kembali oleh tubulus ginjal Obat bersifat asam lemah, ekskresinya meningkat, bila pH urin dibuat basa dan menurun bila pH urin dibuat asam. Obat bersifat basa lemah, ekskresi meningkat bila pH urin dibuat asam dan menurun bila pH urin dibuat basa. Asam kuat, pKa < 2,5 dan basa kuat dengan pKa > 12, terionisasi sempurna pada pH urin sehingga sekresinya tidak terpengaruh oleh perubahan pH urine. 3. sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjal obat dapat bergerak dari plasma darah ke urine melalui membrane tubulus ginjal dengan mekanisme pengangkutan aktif

Ekskresi obat melalui empedu : obat BM < 150 dan telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, diekskresi dari hati, melewati empedu, menuju usus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Biasanya dalam bentuk terkongregrasi dengan asam glukosonat, asam sulfat dan glisin. Bentuk konjugat secara langsung diekskresikan melalui tinja atau mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar sehingga diserap kembali ke plasma darah. Dari plasma senyawa akan kembali ke hati, dimetabolisis dikeluarkan lagi melalui empedu menuju ke usus, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contoh: hormone estrogen indometasin digitoksin

Penyerapan obat melalui paru Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diserap melalui epitel paru dan membrane mukosa saluran napas. Karena mempunyai luas permukaan besar maka penyerapan melalui darah paru berjalan dengan cepat. Penyerapan obat melalui kulit ditujukan untuk memperoleh efek setempat. Penyerapan melalui kulit tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membrane lemak biologi.

Hubungan Sifat Kimia Fisika Dengan P. D. O Obat masuk ke peredaran sistemik secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh lalu molekul obat aktif mencapai jaringan sasaran atau reseptor obat. Kecepatan dan besar distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada factorfaktor sebagai berikut: 1. 2. 3. 4. 5. 6. sifat kimia fisika obat (kelarutan dalam lemak) sifat membrane biologi kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh ikatan obat dengan sisi kehilangan adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat massa atau volume jaringan

Sel kehidupan dikelilingi oleh membrane yang berfungsi untuk memelihara keutuhan sel, mengatur pemindahan makanan dan produk yang terbuang dan mengatur keluar masuknya senyawasenyawa dari dan ke sitoplasma. Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen-komponen terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan mikromolekul secara khas. Struktur membrane biologi sangat kompleks dan dapat mempengaruhi interaksi dan masa kerja obat. Secara oral, obat harus melalui sel epitel sel cerna, membrane sistem peredaran, melewati membrane kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat.

Fungsi utama membrane biologi: 1. sebagai sawar (barrier) dengan sifat permeabilitas 2. sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energy komponen membrane sel terdiri dari: 1. lapisan lemak biomolekul mengandung kolesterol, fosfolipid berdasarkan sifat kepolaran, lapisan lemak biomolekul dibagi menjadi 2 bagian yaitu bagian polar terdiri dari gugus hidroksil kolesterol dan bagian nonpolar terdiri dari dantai hidrokarbon 2. protein : bersifat ampifil karena mengandung gugus hidrofil dan hidrofob 3. mucopolisacharida : jumlahnya kecil dan strukturnya tidak dalam keadaan bebas, tapi kombinasi dengan lemak, seperti glycoprotein dan berperan untuk pengenalan sel dan interaksi antigen antibody membrane sel mempunyai pori 3,5 4,2 , merupakan saluran berisi air, dikelilingi rantai samping molekul protein bersifat polar, zat terlarut dapat melewati pori ini secara difusi karena kekuatan tekanan darah. Contoh membrane biologi : a. b. c. d. e. f. g. h. i. sel epitel saluran cerna sel epitel paru sel endotel buluh darah kapiler sawar darah otak sawar darah cairan cerebrospinal plasenta membrane glomerulus membrane tubulus renalis sel epidermis kulit

Umumnya obat menembus membrane biologi melalui proses difusi, mekanismenya dipengaruhi oleh : 1. struktur kimia obat 2. sifat kimia fisika obat 3. sifat membrane biologi proses difusi ada dua: 1. difusi pasif: a. difusi pasif melalui pori (penyaringan) b. difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membrane c. difusi pasif dengan fasilitas 2. difusi aktif: a. sistem pengangkutan aktif b. pinositosis

1. a difusi pasif melalui pori : membrane sel 4 dapat dilewati secara difusi oleh molekul bersifat hidrofil, molekul < 4 dan molekul dengan jumlah atom C < dari 3 dan BM < 150. Kecepatan difusi molekul obat tergantung pada ukuran pori, ukuran molekul obat dan perbedaan antar membrane. Sebagian obat mempunyai > 4 sehingga cara penyaringan kurang penting. 1. b. difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membrane. Senyawa nonpolar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai harga koefisien partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi. 1. c. difusi pasif dengan fasilitas kadang-kadang beberapa bahan obat yang > 4 dapat melewati membran sel karena tekanan osmosa Karena perbedaan kadar antar membran. Pengangkutan ini berlangsung dari daerah kadar tinggi ke kadar rendah dan berhenti setelah mencapai keseimbangan. Gerakan ini tidak memerlukan energy dan terjadi secara spontan. Membran sel bersifat permiabel terhadap senyawa polar tertentu. Kecepatan penetrasi (10-10000) kali > disbanding kelarutannya dalam lemak. Di sini ada mekanisme khusus dapat dijelaskan dengan teori pembawa membran. Diduga mol obat membentuk kompleks dengan suatu molekul pembawa dalam membran yang bersifat mudah larut dalam lemak, sehingga dengan mudah bergerak menembus membran. Pada sisi membran yang lain kompleks akan terurai melepas molekul obat dan molekul

pembawa bebas kembali ke tempat semula, berinteraksi lagi dengan molekul obat lain, demikian seterusnya sehingga tercapai keseimbangan. Pembawa dapat berupa enzim atau ion yang muatannya berlawanan dengan muatan molekul obat. Penembusan obat ke dalam membran biologi dapat berjalan dengan cepat bila ada katalisator enzim dan ukuran bentuk kompleks cukup kecil. Contoh : penetrasi gula, asam amino, gliserin, ion Cl ke membran sel darah merah 2. 1. Difusi aktif : sistem pengangkutan aktif Mirip dengan proses difusi pasif dengan fasilitas yaitu sama-sama dengan teori pembawa membran. Perbedaannya adalah : 1. Pengangkutan obat dapat berjalan dari kadar rendah ke kadar tinggi, tidak tergantung pada perbedaan kadar antar membran. 2. Pengangkutan tersebut memerlukan energy, berasal dari ATP, 3. Reaksi pembentukan komplekss obat pembawa memerlukan afinitas. 2. 1. Difusi aktif : pinositosis Merupakan pengangkutan aktif dari obat yang mempunyai ukuran molekul besar dan misel, seperti lemak, amilum, gliserin, vitamin ADEK. Pengangkutan ini seperti sistem fagositosis pada bakteri. Bila membran sel didekati molekul obat, membran akan membentuk rongga yang mengelilingi molekul obat dan kemudian obat bergerak menembus membran sel. Mekanisme ini sangat pelan sehingga kurang penting. Interaksi obat dengan biopolymer Berdasarkan sifatnya, interaksi obat dengan biopolymer ada 2: 1. Interaksi tidak khas : a. Interaksi obat dengan protein b. Interaksi obat dengan jaringan c. Interaksi obat dengan asam nukleat d. Interaksi obat dengan mucopolisakarida e. Interaksi obat dengan lemak 2. Interaksi khas : a. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi b. Interaksi obat dengan reseptor

Suatu mol organic asing yang masuk ke tubuh kemungkinan berikatan dengan jaringan atau biopolymer seperti protein, lemak, asam nukleat, mukopolisakarida, enzim biotransformasi dan reseptor. Pengikatan ini dipengaruhi oleh bentuk konformasi molekul obat dan pengaturan ruang

dari gugus-gugus fungsional, berat dan tipe interaksi obat biopolymer tergantung pada sifat kimia fisika obat dan karakteristik biopolymer. Molekul obat berinteraksi dengan lebih dari satu biopolymer yang ada dalam cairan luar sel, membran sel, dan cairan dalam sel yang mempengaruhi asal kerja, masa kerja obat dan besar efek biologi yang ditimbulkan. Interaksi tidak khas adalah interaksi obat dengan biopolymer yang hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat ataupun biopolymer. Interaksi ini bersifat terpulihkan, ikatan kimianya relative lemah. Interaksi ini tidak menghasilkan respons biologi. Contoh : interaksi obat dengan protein, jaringan asam nukleat Interaksi obat dengan asam nukleat, contohnya dengan quinalon Interaksi obat dengan mucopolisakarida, ikatannya dengan obat yang bermuatan positif Interaksi obat dengan jaringan lemak, contohnya dengan thiopental Afinitas terhadap tempat pengikatan tiap obat berbeda-beda sehingga kemungkinan terjadi persaingan antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan. Hal ini memberikan pengaruh menguntungkan dan merugikan. Contoh : 1. Fenilbutazon dapat men??? Turunan sulfonamide dari ikatannya dengan albumin plasma. Sulfonamide yang bebas mendifusi ke jaringan dan menimbulkan efek anti??? 2. Turunan sulfonil urea mencegah insulin dari ikatannya dengan protein plasma sehingga terjadi pelepasan insulin dari beta sel pancreas sehingga insulin bebas berfungsi antidiabetes

Interaksi khas adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur mikromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologi normal, sebagai respons biologi. Contoh interaksi khas : interaksi obat dengan enzim biotransformasi dan interaksi obat dengan reseptor Bila suatu mikromolekul obat berinteraksi dengan gugus fungsional makromolekul reseptor, muncul energy yang akan berkompetisi dengan energy yang menstabilkan makromolekul tersebut, dengan perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul dengan bentuk kongormasi yang baru. Perubahan ini bukan yang penting dalam sistem ???? Dalam tubuh terdapat protein yang pada plasma darah maupun jaringan yang dapat berinteraksi dengan hampir semua molekul obat. Interaksi obat protein bersifat terpulihkan dan ikatan kimianya adalah ikatan ion, hydrogen, hidrofob dan van der waals.

Pengikatan ini sebagian besar terjadi pada cairan darah dan kadar obat bebas dalam darah selalu berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma. Albumin mengandung ion zwitter dapat berinteraksi dengan kation atau anion obat, begitu gugus globulin. Bila protein plasma ini jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor menimbulkan respons biologi. Bila kadar obat dalam darah menurun, kompleks obat protein plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah. Umumnya pengikatan obat oleh protein plasma tergantung struktur kimia disbanding dengan koefisien partisi minyak/air.

Fungsi kompleks obat protein : 1. Pengangkutan senyawa biologi : O oleh Hb 2. Detoksifikasi keracunan logam berat : H diikat oleh gugus SH protein, efek toksisnya dapat dinetralkan 3. Meningkatkan penyerapan obat 4. Membatasi interaksi obat dengan reseptor khas, menghambat metabolism dan ekskresi obat sehingga memperpanjang kerja obat. Ikatan obat protein secara farmakologi tidak aktif. Ikatan tersebut bersifat terpulihkan, bila ada gangguan keseimbangan, obat bebas aktif akan dilepaskan kembali ke cairan tubuh. Interaksi obat dengan jaringan tubuh : Contohnya : Chlorpro??? HCl Atebrin (quinaksin)

Penyerapan Mb O O + P mb

Distribusi mb O + P +R + P (OR) Respons biologis

(OP) Cairan IntraVascular

(OP) cairan intersisial

(OP) cairan interseluler

Gambar 1. Proses penyerapan dan distribusi obat Keterangan: m.b. = membran biologis, O = obat, P = protein, R = reseptor, (OR) = kompleks obat reseptor dan (OP) = kompleks obat protein

utuh tidak terdisosiasi : mencapai reseptor dan cukup O reseptor Sawar m. OP. Penyimpanan pada depo jaringan Metabolism

O memerlukan: O Modifikasi kimia Dan enzimatik dalam cairan luar sel utuh R / - R.B.

Tiga fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetis, yang meliputi proses pabrikasi, pengaturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diserap ke tubuh 2. Fasa farr???, yang meliputi proses penyerapan (absorpsi), distribusi, metabolism dan ekskresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis 3. Fasa farmako dinamik, yaitu terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat. Hubungan fasa-fasa di atas dijelaskan dalam bentuk bagan seperti yang terlihat pada gambar 2. obat - penyerapan - dis - in??? - ek Modifikasi fisika: Bentuk sediaan Formulasi obat

Modifikasi kimia: Obat Perubahan struktur kimia molekul obat Respons biologis cairan tubuh : organ dan jaringan