1

PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA BIJAK PADA ANAK (THE PRUDENT USE OF ANTIBIOTICS)

Ismoedijanto Divisi penyakit infeksi dan pediatri tropik Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas kedokteran Universitas Airlangga Rumah Sakit Dr Sutomo, Surabaya. PENDAHULUAN

Infeksi adalah ungkapan klinik akibat masuk dan berbiaknya mikroorganisme dalam tubuh manusia. Dalam keadaan sehari-hari jumlah sel prokariosit (sel kuman) sepuluh kali lipat lebih banyak dibanding dengan sel eukariosit (sel manusia). Flora Normal atau kuman komensal adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan bahwa kuman itu ada dalam tubuh, tetapi tidak menyebabkan kerusakan jaringan atau organ tubuh manusia. Interaksi alamiah terjadi antara ketiga unsur: manusia sebagai inang, kuman sebagai benda asing dan lingkungan yang memberi bingkai asupan kehidupan pada keduanya. Interaksi ini bersifat dinamis dan selalu berubah sesuai dengan musim dan variasi geologik, manusia makin kebal dengan imunisasi dan antiseptic dan kuman juga makin resiten terhadap antibiotika. Setiap penggal waktu akan mempunyai tantangan dan masalah yang berbeda, sehingga tidak ada panduan tehnik ataupun standart operating procedure (SOP) yang dapat dipakai sepanjang masa. Dari sisi pandang infeksiologi , penggunaan antibitika dan pembunuhan kuman bukan hanya masalah iptek kedokteran semata, namun mencakup dasar filosofi hidup dan hak tiap makhluk untuk hidup. Human Genome Project telah memaparkan hasil kemampuan genetic manusia untuk sakit, Human Microbiome Project dimulai untuk mengungkap keterlibatan kuman dan mikrobiota lain dalam kesehatan dan kejadian sakit pada manusia. Tubuh manusia yang merupakan dunia microbiome, yang berisi berbagai DNA kuman dan biota lain, atau bertindak sebagai hub lalu lintas sel asing, sangat rentan pada ketidakseimbangan. Penelitian besar ini antara lain mencoba mengungkap mekanisme kuman menjadi resisten, meknisme kuman jinak menjadi pathogen dan bagaimana pengaruh antibiotika dan imunisasi dalam proses ini. Sistem pertahanan tubuh yang sudah berkembang mampu menahan mikroba yang ada untuk tidak berbiak atau berubah perilaku,

2
sehingga merusak keseimbangan yang ada. Penyakit adalah gangguan keseimbangan tubuh baik akibat gangguan anatomic- fisiologik maupun gangguan dari 5 sistem yang menjalankan fungsi tubuh: fungsi luhur, saraf, respirasi, pencernaan dan pembuangan. Gangguan ini disebabkan oleh kuman pathogen dari luar atau berubahnya jumlah atau perilaku flora normal atau komensal menjadi lebih patogenik. Perubahan ini dapat ditekan dengan membunuh kuman dengan antibiotika (postulat Koch), sehingga jumlah maupun perilakunya membalik ketidakseimbangan. Keberhasilan antibiotika membunuh kuman dan menyembuhkan penderita infeksi, berlanjut dengan ketamakan akan keberhasilan seterusnya, dengan membuat tubuh steril, sehingga kuman yang tidak bersalah ikut terbunuh, dengan akibat digantikan oleh kuman asing lain yang berbahaya. Kuman pathogen adalah kuman yang berubah perilaku atau jumlah sehingga mampu menimbulkan gejala infeksi dan radang. Kuman dapat berasal dari luar (transmisi dari luar) atau berubahnya kuman komensal atau flora normal yang akiba endogenous infection. Pada saat kita memberikan antibiotika, selain membunuh kuman patogen

yang kita tuju, senyawa tersebut juga akan berpengaruh (memberi paparan ) pada kuman yang yang lain yang ada dalam tubuh yang tidak mati, tetapi akan memberikan rangsangan mutasi, sehingga kuman menjadi lebih tahan. Pada tahun 2003 IOM (Institute of Medicine, Amerika) memutuskan Microbial threats to health sebagai salah satu ancaman terhadap kesehatan penduduk pada abad ke 21 ini. Beberapa strain bakteri patogen kini menjadi resisten pada hampir semua antibiotika yang essensial, bahkan beberapa hanya rentan pada satu antibiotika saja. Penemuan antibiotika baru yang dulu membanjir, kini hanya menetes pelan, kelompok perusahaan farmasi mulai menyadari membuat obat (di luar antibiotika) untuk negara yang maju lebih

menguntungkan daripada membuat antibiotika dengan pangsa negara berkembang. Ini tercermin pada perbandingan adanya antibiotika klas baru dari 1978 sampai 2000 dibandingkan dengan berbagai obat antihipertensi atau obat penyakit metabolik lain. Pada saat ini, kita dibiarkan sendirian dengan hanya beberapa antibitotika dalam

keadaan yang carutmarut,

tanpa senjata untuk mengatasi keadaan merebaknya

resistensi mikroba, tanpa mampu membuat vaksin yang diperlukan.

Mengurangi penggunaan antibiotika saja belum dapat menghentikan timbulnya resistensi kuman, sedangkan program pengawasan infeksi (infection control progarmme) masih belum dijalankan dengan sungguh-sungguh, sehingga transmisi kuman resisten terus berlangsung dan menyebar kemana-mana. Penggunaan obat

3
gabungan (multi-drug regimen) mungkin dapat mengurangi kejadian resistensi akan tetapi mengharuskan adanya asupan/supply berbagai antibiotika yang terus-menerus yang juga sukar dipertahankan dalam jangka panjang. Program untuk mengubah

perilaku penderita (perilaku seksual dan perilaku lain2), maupun perilaku peresepan obat antibiotika oleh dokter juga masih belum mendapat hasil yang memuaskan.

Tujuan dari makalah ini adalah untuk memaparkan masalah timbulnya resistensi kuman terhadap antibiotika dan kaitannnya dengan berbagai penyebab serta mengajukan alternative dalam mencegah bahaya kuman resisten di masa depan .

ANTIBIOTIKA Wacksman berpendapat : antibiotika adalah senyawa yang dihasilkan oleh suatu organisme yang menghambat atau membunuh organisme lain. Berbagai jenis antibiotika umumnya bersifat toksik untuk kuman secara selektif, menyerang fungsi khusus dari kuman. Manfaat antibiotika dinilai dari lebarnya rentang indeks terapi, yaitu ratio antara dosis toksik dan dosis teraputik. Beberapa jenis antibiotika mempunyai kelompok karakteristik yang tersendiri, misalnya spektrum aktifitasnya (lebar atau sempit), efek pada target (sidal atau statik), cara kerja pada bagian kuman (dinding, inti, ribosome), yang akhirnya menentukan cara pemberian, cara mencapai kadar dalam jaringan, yaitu kadar yang membawa efek pada target. Kadar yang efektif bisa di sampaikan dengan ukuran minimum inhibitory concentration (MIC) atau minimum lethal concentration (MLC), yang besarnya umumnya 2-4 x MIC untuk obat yang sidal.

Antibiotika selain membunuh kuman patogen yang dituju, juga akan memberi paparan pada kuman flora normal (misalnya yang ada dalam usus atau saluran nafas). Cara kerja antibiotika yang dapat membunuh kuman patogen, seringkali hanya bersifat menekan secara selektif kuman flora normal atau jenis kuman patogen yang memang telah menjadi resisten. Hal ini akan makin parah dengan kebiasaan memberi antibiotika yang kurang tepat (memberi antibiotika betalaktam untuk membunuh kuman gram negatif) atau memberikan antibiotika pada infeksi virus (untuk mencegah infeksi kuman yang sekunder) atau memberi dosis yang rendah karena antibiotika itu obat keras dan merusak ginjal. Antibiotika selain harus sesuai dengan kuman patogen yang dituju, juga harus terdapat dalam jumlah yang cukup tinggi untuk membunuh kuman di jaringan. Hal ini akan mengharuskan kita mencermati farmakokinetik dan farmakodinamik obat tersebut, serta jalur(route) yang dapat menjamin kadar dalam darah dan jaringan yang

4
dituju, dimana kuman berbiak dan menimbulkan infeksi. Agar dapat memberikan pilihan jenis dan tatacara pemberian yang sesuai, perlu mengenal sekilas beberapa antibiotika yang penting. Sulfonanmide mempunyai rumus kimia yang analog dengan PABA, yang merupakan kofaktor sintesis asam folat, yang digunakan tubuh untuk membuat purine dan pyrimidine. Efektif untuk kuman yang membuat folat sendiri dan kuman yang peka

sukar menjadi resisten, tidak dapat dirusak oleh enzim yang dihasilkan kuman. Dapat dipakai dalam jangka panjang. Penisilin berbekal pada cincin betalaktam yang dapat menghambat proses transpeptidase peptidoglycan, memicu aktifasi enzim autolitik dan merangsang holin untuk membuat kerusakan membran. Manjur untuk membunuh kuman Gram positif (sesuai dengan struktur dinding sel) dan telah digunakan secara besar-besaran sejak selesai perang Dunia ke II, namun kemanjuranya berkurang bila di berikan per oral (karena dapat dirusak asam lambung), dapat memberikan reaksi alergi yang mematikan. Sayang senyawa ini dapat dirusak oleh enzim betalaktamase yang dihasilkan oleh beberapa kuman.Sefalosporin juga mempunyai cincin beta laktam, juga bekerja dengan cara menghambat proses transpeptidase, digunakan secara luas

setelah kuman mulai menunjukkkan resistensi terhadap penisilin. Pada saat ini manfaatnya jadi kendor akibat munculnya kuman yang menghasilkan ESBL (extended betalaktamase) yang melumpuhkan sefalosporin generasi ketiga. Quinolon bekerja dengan cara menghambat DNA gyrase (topoisomeraseII) yang merangsang plintiran DNA yang negatif (supercoiling), yang diperlukan untuk proses transkripsi, replikasi dan repair. Aminoglycosida berkerja dengan berikatan pada subunit ribosomal yang kecil untuk menutup translasi dan menyebabkan kesalahan baca yang fatal. Sangat bermanfaat mengatasi infeksi kuman Gram negatif , sesuai dengan struktur dinding selnya. Macrolide mengandung 12-22 C cincin lactone, berikatan dengan 23S RNA dari subunit besar (50S) yang menutup rantai perpanjangan, efeknya pada sebagian besar kuman bersifat bakterioststik. PRINSIP DASAR PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA Indikasi Antibiotika harus digunakan dengan hati-hati, penuh kewaspadaan (prudent use), meskipun antibiotik adalah terapi kausal yang ditujukan untuk membunuh kuman penyebab infeksi. Salah satu cara untuk menghindari penggunaan yang tidak tepat: a. mengkaji sebelum memutuskan memberi antibiotika :

5
i. Apakah penderita mempunyai keluhan dan gejala yang menuntun ke arah adanya infeksi? ( kaji anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan bantu lain, misalnya laboratorium dan imaging ii. Kuman apa yang paling mungkin sebagai penyebab infeksi tersebut? (kaji tanda dan lokasi infeksi dan jenis kuman, pemeriksaan mikrobiologik yang sesuai klinis penderita) iii. Dapatkah kuman tersebut dibunuh dengan antibiotik? (kaji lokasi dan kemungkinan menempatkan antibiotika dnga kadar yang cukup pada tempat itu dan pertimbangkan intervensi bedah untuk mencapai lokasi) iv. Apakah antibiotik memang diperlukan? (kaji infeksi yang tak

perlu antibiotika, mis decubitus ) v. Antibiotik mana yang harus dipilih dan cara pemberiannya (kaji sensitivitas kuman, efektifitas antibiotik, keamanan, harga, mudah didapat) vi. Bagaiman dosis dan frekuensi pemberian (pola

PharmakoKinetik/PharmakoDinamik) antibiotik tersebut (besar dosis, frekuensi dan lama pemberian) vii. Bagaimana pengamatan lanjutan pemberian antibiotika tersebut (evaluasi respon pada pengobatan, perlunya tindakan bedah, penggantian antibiotika dan tailoring dan switching)

b.

Mengukur kualitas pemakaian antibiotika . Penilaian perlu tidaknya antibiotika, cara pemberian dan tepatnya pilihan memerlukan suatu metode yang sahih dan dapat dibandingkan atau diulang ditempat lain. Salah satu cara yang sering digunakan adalah metode algoritme Gyssen. Antibiotika digunakan untuk melawan infeksi, terutaman untuk membunuh kuman. Kondfisi klinik yang mirip manifestasi infeksi seperti panas, ruam, radang tidak memerlukan antibiotika. Indikasi atau alas an penggunaan antibiotika harus tepat dengan alas an yang kuat. Gyssen menggunakan algoritma untuk menilai apakah antibiotika telah digunakan sesuai dengan indikasi atau tidak dan tatacara evaluasi ini dapat membantu kita untuk mempertimbangkan pennggunaan antibiotika. Selain itu sesuai

6
dengan usia, kita bias menggunakan algoritma tatalaksaana demam yang juga menegaskan penggunaan antibiotika. c. Mengukur kuantitas penggunaan antibiotika. Penilaian penggunaan antibiotika secara kuantitatif agak lebih sulit dibanding penilaian kualitatif. Namun dengan patokan dosis yang dianjurkan dan lama pemberian dari antibiotika yang dikonsumsi oleh penderita serta pengukuran prospektif dan retrospektif dapat dilakukan klasifikasi penggunaan antibiotik secara kuantitatif dengan Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification dan pengukuran kuatitas dengan defined daily doses (DDD)/100 pasien, atau cara lain yang hampir serupa mis per 100 bed days dsb.

RESISTENSI KUMAN Sejak permulaan ditemukannnya antibiotika telah ada bayangan akan timbulnya kegagalan terapi akibat resistensi kuman. Pada pidato penerimaan hadiah Noble tahun 1945 Alexander Fleming telah mengingatkan bahaya resistensi: tidak sukar membuat bakteri menjadi resisten di laboratorium,cukup memaparkan mereka pada dosis rendah yang tidak membunuh, keadaan yang juga sering terdapat pada tubuh manusia ........ karena itu, bila menggunakan penicillin , gunakan dengan dosis yang cukup. Kini 60 tahun kemudian pemahaman akan resistensi makin mendalam bahkan terjadi resistensi terhadap antibiotika baru dengan cara kerja yang berbeda-beda. Resistensi menjadi suatu masalah penting dalam lingkup penyakit infeksi, menjadi masalah kesehatan baik didalam maupun di luar rumah sakit. Biaya perawatan rumah sakit akibat lamanya

perawatan dan biaya obat untuk memerangi kuman yang resisten telah membumbung tinggi sehingga memberatkan baik rumah sakit maupun penderita. Munculnya resistensi kuman terhadap antibiotik disebabkan karena adanya tekanan selektif (selective pressure) dari penggunaan antibiotik yang tidak rasional atau tidak tepat. Disini ditekankan adanya penggunaan yang tidak tepat, bukan hanya berlebihan dalam arti terlalu banyak atau terlalu sering misalnya , memberikan antibiotika pada kuman yang salah atau kasus yang tidak perlu antibiotika. Nature of resistency. Kuman adalah makhluk yang sangat adaptif, mampu

menyesuaikan diri dengan keadaan yang paling extreem sekalipun. Dikawah gunung berapi, di kedalaman bumi dan laut masih dapat ditemukan kuman yang mampu hidup. Resistensi kuman merupakan kemampuan alamiah kuman dalam bertahan hidup.

7
Tekanan lingkungan tidak hanya yang bersifat fisik, namun tekanan yang bersifat kemis juga dapat diatasi, dengan mengubah dan melakukan mutasi genetik pada selnya sendiri. Penyebaran dan transmisi kuman yang resisten akan memberikan wabah

penyakit yang sama, namun memerlukan pengobatan yang lebih rumit dan lebih mahal, bahkan dapat bersifat fatal, misalnya KLB di ruang neonatus. Mekanisme resistensi. Adanya resistensi telah dikenal sejak antibiotika ditemukan,

makin lama makin mempengaruhi outcome pengobatan, Namun dengan ditemukannnya senyawa2 baru pada tahnaun 1950-1960 dan cara merubah strukutur kimia pada tahun 1970-1980an telah menyakinkan kita bahwa kita selalu di depan kuman patogen pada perlombaan ini. Mendekati akhir abad ini penemuan baru makin sedikit, keuntungan tidak lagi sebesar zaman permulaan antibiotika, pangsa pasar yang makin terbatas, hanya negara yang mampu saja yang dapat menyerap produk. kuman menjadi resisten dengan cara :dapat menutup lokasi ikatan (binding-site) atau lokasi masuk sel (block uptake) , mutasi genetik (target function mutation), penularan sifat lewat plasmid , inaktifasi obat secara enzymatik (betalaktam), memompa keluar bahan yang tak diperlukan kuman atau dengan cara menggunakan chemotherapy-resitance pumps yang menghasilkan multi-drug resistance.

PENYEBARAN KUMAN RESISTEN Penyebaran kuman sangat susah diduga, meskipun beberapa cara telah dikenal luas. Cara penyebaran dengan pola 6 simpul transmisi seringkali dipakai sebagai pedoman untuk memutus rantai penyebaran.

Gambar 1. Seleksi dan penyebaran kuman yang resisten ke luar lingkungan.

Restriksi penggunaan antibiotika. Penggunaan antibiotika yang berlebihan akan menyebabkan meningkatnya jumlah kuman yang resisten . Dengan mengurangi tekanan antbiotika, kuman akan back-mutated, dalam arti kuman yang resisten akan mati dan justru kuman yang peka akan kembali tumbuh. Pemakian yang terutama dilakukan berdasar pada hasil biakan dan antibiogram ternyata tidak selalu memberikan solusi. Di Instalasi gawat darurat dan dibangsal hematology, penggunaan antibiotika merupakan masalah kelangsungan hidup. Klinisi yang berpengalaman dengan pertimbangan klink yang matang ternyata dapat memberikan hasil pengobatan empiric yang hasilnya setara dengan hasil pengobatan dengan tuntunan mikrobiologi klinik. Beberapa negara tetap membebaskan para dokter ubtuk menggunakan antibiotika dan lebih menekankan pada edukasi dan pemahaman daripada melakukan pelranag dan restriksi. Negara lain sangat mengharapkan kombinasi kedua cara ini akan memberika hasil yang lebih baik. Studi kasus penelitian AMRIN (Anti Microbial Resistance in Indonesia ) Penelitian dilakukan secara multisenter dengan menyertakan Rs.Dr Sutomo Surabaya dan RS Dr. Kariadi Semarang serta Leiden University Medical Centre, Erasmus University Medical centre, Sint Radbound University Medical Centre, Nijmegen.

9
Penelitian dilakuan secara sekuensial selama 4 tahun, baik dengan cara pengukuran prevalensi dan juga percobaan intervensi. Didapatkan adanya penggunaan antibiotika yang baik secara kualitas maupun secara kuantitas relatif tinggi, yang berhubungan dengan adanya resistensi kuman ( yang digunakan sebagai indikator adalah kuman MRSA dan E coli) terhadap antibiotika. Penelitian telah menghasilkan kesimpulan bahwa penggunaan antibiotika secara berlebihan, baik kualitas maupun kuantitas telah memicu timbulnya kuman resisten. Penanggulangan dicoba dilakukan dengan mengendalikan penggunaan antibiotika dan menghambat penyebaran kuman resisten.

Pengukuran penggunaan antibiotika secara kualitatif. Metode pengukuran kualitatif adalah dengan menggunakan metode Gyssen. Metode ini menggunakan cara algoritme secara bertahap untuk menilai masing-masing kualitas, misalnya kategori 1 : penggunaan tepat, kategori 2 : tidak rasional, dengan rincian a,b,c, kategori 3 : lama pemberian antibiotika (terlalu lama, terlalu singkat), kategori 4 : pilihan antibiotika yang tidak tepat, kategori 5 : tidak ada indikasi penggunaan antibiotika, katergori 6 : data tidak dapat dipakai untuk evaluasi karena tidak valid atau tidak lengkap

Tatacara algoritme tersebut dapat dilihat pada diagram pada akhir makalah. Pengukuran kualitas tersebut pada studi AMRIN digunakan pada saat awal penelitian dan juga digunakan pada saat dilakukan intervensi, sebagai alat ukur hasil intervensi. Ternyata setelah intervensi penggunaan yang rasional meningkat , sedang yang tak ada indikasi penggunaan tetap rendah

10

Pengukuran penggunann antibiotika

kuantitatif.

Pengukuran penggunaaan

antibiotika dilakukan secara prosektif dan retospektif, baik pada penggunaan antibiotika pada pengobatan penderita dengan diganosis suatu penyakit tertentu, maupun pada intervensi pada penggunaan antibiotika profilaktik sebelum operasi. Tabel dibawah ini merupakan gambaran metode pengukuran dan hasilnya pada kelompok dan penggunaan jenis antibiotika tertentu. Cara DDD ini hanya dapat digunakan untuk evaluasi kuantitas penggunaan sebelum dan sesudah, maupun antara bangsal di pediatric, tidak tepat untuk membandingkan antar bangsal atau antar rumah sakit. Resitensi kuman. Adanya kuman yang resisten di deteksi dengan indikator adanya resistensi obat terhadap kuman S. Aureus / E.coli terhadap beberapa jenis antibiotika di Surabaya dan Semarang. Kedua kuman dipakai sebagai karena menunjukkan bagaimana tekanan antibiotika merubah sifat kuman sehingga menjadi resisten.

11

Secara mikrobiologik, semua pemeriksaaan yang dilakukan di validasi ulang antar senter. Penelitian juga dilakukan dengan mengamati mutasi genetic yang terjadi pada kuman yang berubah resisten. Pada akhir studi ini ditunjukkan adanya penggunaan antibiotika tertentu dengan timbulnya resistensi kuman di kedua rumah sakit, analisis kejadian dan pola mutasi genetiknya. Pengendalian penggunaan antibiotika akan menurunkan tekanan lingkungan pada kuman di tubuh manusia dan memicu back mutation yang mengembalikan kuman resisten menjadi kuman yang peka kembali.

Program pengendalian kuman resisten Pengendalian ini membutuhkan kekuatan kebijakan dan ketekunan penerapan serta disiplin klinik yang tinggi, yang hanya dapat di capai dalam kegiatan yang terintegrasi. Program terpadu pengendalian penggunaan antibiotika: membentuk dan memfungsikan secara terpadu infectiologist, clinical microbiologist, infection control, hospital pharmacist untuk menekan biaya, menekan resistensi dan membatasi kerjasama dengan perusahaan obat. Program formularium, obat essential, guideline, clinical pathway: menitik beratkan pada pengendalian peresepan, membatasi jenis dan harga

12
obat, membatasi improvisasi terapeutik individual, berdasar pada pemaksaan Program pengendalian infeksi rumah sakit: menekan pemborosan akibat infeksi tambahan atau peneybaran kuman resisten termasuk pelatihan Program dukungan rumah sakit sebagai konsekuensi memperbaiki instalasi mikrobiologi dan patologi klinik, farmasi rumah sakit dan CSSD, rawat inap dan kamar operasi serta ICU, sehingga dapat mendukung pengendalian antibiotika Program academic detailing: program pelatihan bagi para dokter yng sudah dan akan bekerja di RS agar tahu dan memahami sisi ilmiah dari peresepan dan penggunaan antibiotika Rujukan Kepustakaan

1. AcarJ and Rostel B: Antimicrobial resistance : an overview Rv.sci.tech.Off. int. Epiz. 2001:20:797-810 2. Blevens SM, Bronze MS. Robert Koch and the golden age of bacteriology. Int j infect dis 2010, 142, 744 3. Bronzwear,SLAM, Cars O, Buchholz U, Molstad S, Goettsch,W Veldhuijzen IK, Kool JL, Sprenger MJW, JE Degener An European study on the relationship of antimicrobial use and antimicrobial resistance Emerging Infectious Diseases 2002;8:278-82 4. Canni PD, Delzene NM, the gut microbiome as therapeutic target. Pharmacology & therapeutics. 2011(130); 203-212 5. Cunha B. Antibiotic essentials. 8th ed. Physician press, 2009, 2-17 6. Dahmer, MK, Randolph A,; Vitali, S MD; Quasney M W., Genetic

polymorphisms in sepsis. Pediatric Critical Care Medicine 2005, 6 ; S3 :61-74 7. Endang Sri Lestari, Severin JA. Antimicrobial reisitance in Indonesia: prevalence, determinants and genetic basis. Disertasi. Erasmus Universiteit. 2009 8. Endang Sri Lestari. Resistensi antimikroba di Rs dr Sutomo dan RS Dr Kariadi. Proseding Lokakarya pertama : Strategy to combat the emrgence and spread of antimicrobial resistant bactreia in Indonesia Bandung, Mei, 2005 9. Finch R. Bacterial resistance the clinical chalenge. Clinical Microbiology and Infection 2002 8;S3:

13
10. Fischer J E. Physicians ability to diagnose sepsis in newborns and critically ill children Pediatric Critical Care Medicine 2005; 6: 120-26 11. Harbarth S and Smore MH : Antimocrobial resistance determinants and future control. EID 2005: 11: 794 12. Huffnagle GB, Noverr, M. GI microbiota and bioregulation of the immune system. Landes Biosienece. 2008 13. Jessica Snyder Sachs. Good germs. Bad germs: health and survival in a bacterial world, Hill and Wang , 2007,20-109 14. Johnson CN: Quinolon resistant Streptococcus pneumoniae. EID 2005: 11: 814 15. Lizzie B. the new germ theory. Nature 2010, 468, 469 16. Low DE. The era of antimicrobial resistance implication for the clinical

laboratory. Clinical Microbiology and Infection 2002 8;S3: 17. Sansonetti PJ. To be or not to be: that is the mucosal relevant questions. Mucosal Immunology 2011, 8-14 18. Schito GC Is antimicrobial resisteance also subject to globalization? Clinical Microbiology and Infection 2002 8;S3: 1-8 19. The NIH HMP working group. The NIH Human Microbiome Project. Genome research, 2009, 2317-2323 20. Todd Weber J, Courvalin P: An emptying Quiver: Antimicrobial drugs and resistance EID. 2005 :11: 791-793 21. Usman Hadi. Penggunaan antibiotik di RSdr Sutomo dan RS Dr Karyadi.

Proseding Lokakarya pertama : Strategy to combat the emrgence and spread of antimicrobial resistant bactreia in Indonesia Bandung, Mei, 2005 22. Usman Hadi. Antibiotic usage and antimicrobial resistance in Indonesia. Disertasi. Airlangga Univerity press, 2009 23. van den Broek, PJ: Antimicrobial resistenace in Indonesia : Prevalence and prevention. Proseding Lokakarya pertama : Strategy to combat the emrgence and spread of antimicrobial resistant bactreia in Indonesia Bandung, Mei, 2005 24. Verbrugh HA : The role of clinical microbiologist in combating Antimicrobial resistance. Proseding Lokakarya pertama : Strategy to combat the emergence and spread of antimicrobial resistant bactreia in Indonesia Bandung, Mei, 2005 25. WHO : WHO Global Strategy for containment of Antimicrobial Resistance , switzerland, WHO/CSD/CSR/DRS/2001

14

Metode penilaia n kualitatif Gyssen

15