HIPERBILIRUBINEMIA PADA NEONATUS

PEMBIMBING : Dr. ................., Sp.A

OLEH : G. Fauzi. R. 207.315.143

Latar Belakang
>85% bayi cukup bulan yang kembali dirawat dalam minggu pertama kehidupan disebabkan oleh hiperbilirubinemia. Angka kejadian ikterus terdapat pada 60% bayi cukup bulan dan pada 80% pada bayi kurang bulan Ikterus pada sebagian penderita dapat berbentuk fisiologik & sebagian lagi mungkin bersifat patologik gangguan yang menetap kematian

Defenisi
Hiperbilirubinemia pada neonatus atau neonatal jaundice peningkatan kadar plasma bilirubin 2 standar deviasi atau lebih dari kadar yang diharapkan berdasarkan umur bayi atau lebih dari persentil 90.1

Gambar-1. Normogram penentuan resiko hiperbilirubinemia pada bayi sehat usia 36 minggu atau lebih dengan berat badan 2000 gram atau lebih atau usia kehamilan 35 minggu atau lebih dan berat badan 2500 gram atau lebih berdasarkan jam observasi kadar bilirubin serum.

 Ikterus Neonatorum keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera akibat akumulasi bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak pada bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dL.

 Ikterus pada neonatus dibagi menjadi dua, yaitu1 :

Ikterus fisiologis Ikterus non fisiologis

Ikterus Fisiologis
Timbul setelah 24 jam pertama dan berlangsung kurang lebih 7-14 hari Bilirubin indirek <10 mg/dL pada neonatus cukup bulan dan <12,5 mg/dL pada neonatus kurang bulan Bilirubin direk <2 mg/dL Kenaikan bilirubin <5 mg/dL dalam 24 jam Tidak ditemukan gejala dan tanda patologis Umumnya disebabkan karena tingginya kadar eritrosit neonatus, usia eritrosit neonatus yang relatif lebih pendek dan defesiensi enzim glukoronil transferase akibat belum sempurnanya fungsi hati.

Ikterus Non Fisiologis

Terjadi pada 24 jam pertama kehidupan Peningkatan bilirubin total serum >0,5 mg/dL/jam Setiap peningkatan kadar bilirubin serum yang memerlukan fototerapi Adanya tanda-tanda penyakit yang mendasari pada setiap bayi (muntah, letargi, malas menetek, penurunan berat badan yang cepat, apnea, takipnea, atau suhu yang tidak stabil) Ikterus bertahan setelah 8 hari pada bayi cukup bulan atau setelah 14 hari pada bayi kurang bulan.

Contd..
Bilirubin total serum >17 mg/dL pada neonatus yang mendapat ASI Bilirubin direk >2 mg/dL Konsentrasi bilirubin total serum 10 mg/dL pada NKB dan 12,5 mg/dL pada NCB Ikterus yang disertai proses hemolisis (inkompabilitas darah, defesiensi G6PD, atau sepsis) Ikterus disertai oleh: Berat lahir <2000 gram Masa gestasi <36 minggu Asfiksia, hipoksia, sindrom gawat napas pada neonatus (SGNN) Infeksi Trauma lahir pada kepala Hipoglikemia, hiperkarbia Hiperosmolaritas darah Ikterus klinis yang menetap setelah neonatus berusia >8 hari (pada neonatus cukup bulan) atau >14 hari (pada neonatus kurang bulan).

Epidemiologi
60% pada neonatus cukup bulan dan 80% pada neonatus kurang bulan. Sebuah studi cross-sectional yang dilakukan Rumah Sakit Umum Pusat Rujukan Nasional Cipto Mangunkusumo selama tahun 2003, menemukan prevalensi ikterus pada bayi baru lahir sebesar 58% untuk kadar bilirubin diatas 5 mg/dL dan 29,3% dengan kadar bilirubin diatas 13 mg/dL.

Metabolisme Bilirubin5
Pembagian metabolisme bilirubin berlangsung dalam 3 fase, yaitu :
fase prahepatik fase intrahepatik fase pascahepatik.

Gambar-2. Metabolisme bilirubin normal. CB, bilirubin terkonjugasi; UCB, bilirubin tak terkonjugasi

Karakteristik bilirubin
Bilirubin tak terkonjugasi Bilirubin terkonjugasi

Bilirubin indirek
Larut dalam lemak (bentuk bebas) Tidak larut dalam air Berikatan dengan albumin

Bilirubin direk
Tidak larut dalam lemak

Larut dalam air

sebagai transpor Bersifat toksik terhadap otak Tidak bersifat toksik

Patofisiologi6
Ada 4 mekanisme umum yang menyebabkan hiperbilirubinemia dan ikterik
Pembentukan bilirubin yang berlebihan Penyakit hemolitik atau peningkatan laju destruksi eritrosit merupakan penyebab tersering dari pembentukan bilirubin yang berlebihan Gangguan ambilan bilirubin Terjadi gangguan pengikatan bilirubin oleh sel hati

Contd..
Gangguan konjugasi bilirubin imaturitas enzim glukoronil transferase Kerusakan ekskresi bilirubin direk disebabkan oleh faktor fungsional maupun obstruktif

Etiologi
Penyebab dari Hiperbilirubinemia Terkonjugasi3,7 :
Hepatitis (hepatitis neonatal idiopatik, hepatitis B, hepatitis C) Sepsis Kelainan metabolik hati Kerusakan hati karena nutrisi parenteral total Obstruksi mekanik

Contd..
Penyebab dari Hiperbilirubinemia tidak Terkonjugasi3,7 :
Pembentukan bilirubin yang berlebihan Gangguan ambilan bilirubin Gangguan konjugasi bilirubin Kerusakan ekskresi bilirubin terkonjugasi

Penyebab Hiperbilirubinemia neonatus yang tersering..

Brest-Milk Jaundice Breast-Feeding Jaundice ABO inkompabilitas Rh inkompabilitas Sferositosis Defesiensi G-6PD Defesiensi piruvat kinase Hemoglobinopati Sumber ekstravaskular Hipotiroid

Gejala dan Tanda klinis10

Ikterus umumnya terlihat pada daerah wajah, abdomen dan tungkai. Tekanan pada dermis (dermis pressure) dapat menunjukkan progresi anatomik dari ikterus (wajah 5 mg/dL; mid-abdomen 15 mg/dL; telapak kaki 20 mg/dL), tetapi pemeriksaan klinis tidak dapat bergantung pada perkiraan ini.

Contd..
Pada kulit :
Ikterus karena deposisi bilirubin indirek menunjukkan pewarnaan kuning terang atau oranye pada kulit. Ikterus yang dikarenakan adanya proses obstuktif (bilirubin direk) pewarnaan kehijauan atau kuning kecoklatan.

Diagnosis10
Diagnosis neonatal hiperbilirubinemia dapat ditegakkan berdasarkan :
anamnesis, pemeriksaan fisik pemeriksaan laboratorium.

Contd..
1. Anamnesis
Riwayat kelahiran sebelumnya dengan ikterus Golongan darah ibu dan ayah Riwayat ikterus hemolisis, defesiensi glucose-6phosphate-dehydrogenase (G6PD), atau inkompabilitas faktor Rhesus atau golongan darah ABO pada kelahiran sebelumnya. Riwayat anemia, pembesaran hati atau limpa pada keluarga

Contd..
2. Pemeriksaan fisik
Bayi tampak berwarna kuning. Berdasarkan Kramer, maka ikterus dibagi mjadi :
ZONA DAERAH IKTERUS Perkiraan kadar bilirubin 1 2 3 4 5 Kepala dan leher Leher s/d umbilikus Umbilikus s/d paha Lengan dan tungkai Tangan dan kaki 5 mg/dL 9 mg/dL 11,4 mg/dL 12,4 mg/dL 16 mg/dL

Gambar-3. Penilaian ikterus berdasarkan kramer

Contd..
3. Pemeriksaan Penunjang
pemeriksaan bilirubin serum (bilirubin total, bil direk, bil indirek) Transcutaneous bilirubinometry (alat yang menggabungkan algoritma optikal. Tidak dapat digunakan untuk memantau perkembangan hasil fototerapi) Pemeriksaan Pencitraan12
Ultrasonografi Radionuclide scanning

Contd..
Pemeriksaan lain yang disarankan 11,12 : Pemeriksaan golongan darah dan Rhesus pada ibu dan bayi Direct abtiglobulin test pada bayi (direct Coombs test) Hemoglobin dan hematokrit Pengukuran end-tidal carbon monoxide (CO) dalam nafas Morfologi darah tepi Hitung retikulosit Bilirubin direk Fungsi hati
SGOT & SGPT meningkat pada penyakit hepatoseluler Alkalin fosfatase & kadar gamma-glutamyltransferase (GGT) meningkat pada penyakit cholestasis Rasio GGT : SGPT >1 sugestif kuat menandakan adanya obstruksi bilier tapi tidak membedakan antara cholestasis intra dan ekstrahepatik.

Contd..
Tes infeksi virus dan atau parasit: tes ini untuk bayibayi dengan hepatosplenomegali, petechiae, trombositopenia, atau bukti-bukti lain yang menandakan penyakit hepatoseluler. Analisa Gas Darah: resiko toksisitas bilirubin meningkat dalam keadaan asidosis, sebagian pada asidosis respiratorik. Tes fungsi thyroid

Penatalaksanaan
Ikterus Fisiologis 12 Bayi sehat, tanpa faktor resiko tidak diterapi. Pada bayi sehat, aktif, minum kuat, cukup bulan, pada kadar bilirubin yang tinggi kemungkinan untuk terjadi kernikterus sangat kecil. Untuk mengatasi ikterus pada bayi yang sehat, dapat dilakukan beberapa cara berikut:
Minum ASI dini dan sering Terapi sinar Pada bayi yang pulang sebelum 48 jam, diperlukan pemeriksaan ulang dan kontrol lebih cepat (terutama bila tampak kuning).

Contd..
Ikterus Patologis
Terapi sinar Transfusi Tukar (Exchange Transfusion) Gamma globulin Protoporphyrin Clofibrate

Terapi sinar12
Menggunakan energi cahaya untuk mengubah struktur bilirubin menjadi molekul isomer secara fotoisomerisasi (dari UCB 14Z,15Z menjadi UCB 4Z,15 E) yang reversibel maupun isomerisasi struktural menjadi lumirubin yang tidak reversibel sehingga dapat diekskresikan.

Contd..
Fraksi/pigmen bilirubin mengalami reaksi fotokimiawi menghasilkan :
stereoisomer kuning dari bilirubin derivat yang kurang berwarna dan berat molekul yang rendah.

Produk ini kurang lipofilik daripada bilirubin dan tidak menyerupai bilirubin, yang dapat diekskresikan di kandung empedu atau urin tanpa konjugasi.

Gambar-4. Mekanisme fototerapi dalam menurunkan jumlah bilirubin dalam darah.

Contd..
Terdapat beberapa faktor yang menjadi pertimbangan dalam menggunakan fototerapi 13 :
Serum bilirubin total Usia gestasi Umur neonatus dalam beberapa jam sejak kelahiran Adanya / tidak adanya faktor resiko, termasuk penyakit hemolitik isoimun, defisiensi G6PD, asfiksia, letargi, instabilitas suhu, sepsis, asidosis, dan hipoalbuminemia

Contd..
Indikasi terapi sinar pada bayi kurang bulan11
Berat Badan (gr) <1000 Kadar Bilirubin (mg/dL) Fototerapi dimulai dalam usia 24 jam pertama

1000 1500
1500 2000 2000 - 2500

79
10 12 13 15

Gambar-5. Indikasi fototerapi pada neonatus umur 35 37 minggu

Gambar-6. Indikasi fototerapi pada neonatus umur 38 minggu

Transfusi Tukar (Exchange Transfusion)

Dilakukan apabila fototerapi dengan intensif telah gagal dalam menurunkan kadar bilirubin Jika resiko munculnya kernikterus melebihi resiko yang muncul karena prosedur Bayi sudah menunjukkan tanda-tanda kernikterus Komplikasi transfusi tukar termasuk berat : asidosis, kelainan elektrolit, hipoglikemia, trombositopenia, kelebihan volume, aritmia, NEC, infeksi, graft vs host disease, dan kematian.5

Contd..
Kadar bilirubin yang mendekati kadar kritikal untuk terjadinya kernikterus indikasi dilakukannya transfusi tukar yang boleh dilakukan pada hari pertama dan hari kedua awal kehidupan ketika kenaikan dapat diantisipasi. Transfusi tukar sebaiknya tidak dilakukan pada hari ke-4 pada bayi cukup bulan dan pada hari ke-7 untuk bayi prematur karena mekanisme konjugasi bilirubin pada anak sudah mulai efektif.4,7,8

Gamma globulin11
Inkompatibilitas ABO menjadi penyebab yang paling sering hiperbilirubinemia neonatus. Penelitian baru-baru ini mengatakan bahwa terapi IVIG (immunoglobulin iv) efektif mengatasi hiperbilirubinemia pada banyak kasus anemia hemolitik dengan pemeriksaan coombs positif melalui :
memblokade reseptor Fc dalam sistem RES mempercepat katabolisme IgG dengan mengurangi autoantibody patogenik yang beredar.

Protoporphyrin12
Pada kasus hiperbilirubinemia yang disebabkan oleh peningkatan produksi, metalloporphyrin dapat membantu mencegah akumulasi bilirubin. Cara kerjanya dengan menghambat aktivitas dari enzim oksigenasi heme secara kompetitif, mengurangi enzim dari katabolisme heme.

Clofibrate12
Mengekresikan bilirubin melalui stimulasi konjugasi hati Pada suatu studi, clofibrate ini dapat menyebabkan peningkatan pembersihan bilirubin hepatic sebanyak 100 % dalam waktu 6 jam, mengurangi hiperbilirubinemia secara signifikan dalam 16 jam, menurunkan intensitas dan durasi jaundice, dan menurunkan kebutuhan fototerapi.

Pemantauan14
Bilirubin pada kulit dapat menghilang dengan cepat dengan terapi sinar. Warna kulit tidak dapat digunakan sebagai petunjuk untuk menentukan kadar bilirubin serum selama bayi mendapat terapi dan selama 24 jam setelah dihentikan. Pulangkan bayi bila terapi sinar sudah tidak diperlukan dan bayi minum dengan baik atau bila sudah tidak ditemukan masalah yang membutuhkan perawatan dirumah sakit. Ajari ibu untuk menilai ikterus dan beri nasehat pada ibu untuk kembali bila terjadi ikterus lagi.

Tumbuh kembang
Pasca perawatan hiperbilirubinemia bayi perlu pemantauan tumbuh kembang dengan penilaian periodik, bila diperlukan konsultasi ke sub bagian neurologi anak dan sub bagian tumbuh kembang.

Prognosis12
Berpengaruh buruk apabila bilirubin indirek telah melalui sawar darah otak kernikterus. Gejala kernikterus :
Pada masa neonatus (gejalanya ringan) : memperlihatkan gangguan imun, letargi, dan hipotonia. Pada stasium lanjut : atetosis disertai gangguan pendengaran dan retardasi mental di kemudian hari.

TERIMA KASIH