ENDOMETRIUM DAN MIOMETRIUM: REGULASI DAN DISFUNGSI

Dalam diskusi struktur dan fungsi, endometrium primata umumnya digambarkan sebagai terdiri dari dua besar lapisan lapisan fungsionalis dan basalis. Fungsionalis The adalah lapisan sementara, yang terdiri dari zona kompak yang termasuk yg terletak di bawah stroma ke epitelium luminal dan zona spons intermediate mengandung lebih padat dikemas kelenjar berbelit-belit, memberikan penampilan histologist berenda.

The basalis, atau lapisan basal, terletak di bawah zona spons dan berdekatan dengan miometrium. Ini berisi kelenjar fundus dan mendukung pembuluh darah dan dapat menghasilkan seluruh endometrium setelah menstruasi penumpahan dari fungsionalis tersebut. Lapisan-lapisan endometrium histologis didefinisikan selama fase sekresi. Namun, dari segi fungsi, endometrium yang terbaik dianggap sebagai gradien terpolarisasi sel dengan fenotipe yang berbeda. Lapisan atas mengalami perkembangan mencolok dari perubahan histologis selama siklus menstruasi, sedangkan daerah basal hanya menunjukkan sederhana perubahan. Pola proliferasi sel, deprogram kematian sel, dan ekspresi gen juga menunjukkan gradient seluruh lapisan, seperti yang dijelaskan dalam bagian berikutnya.

Mayoritas proliferasi sel epitel terjadi di atas daerah fungsionalis selama proliferative fase siklus. Proliferasi aktivitas di kelenjar di basalis sederhana, mencapai level tertinggi selama midsecretory tersebut fase.

Tahap Awal proliferatif Selama fase proliferasi awal, endometrium biasanya kurang dari 2 mm. Proliferasi sel di basal zona dan sel epitel bertahan di bawah rahim dan cornual segmen hasil dalam pemulihan epitel luminal pada hari ke 5 dari siklus menstruasi. Di waktu itu, aktivitas mitosis terlihat baik di kelenjar epitel dan stroma. Hebatnya, ini berulang "Penyembuhan luka" proses tidak biasanya menghasilkan jaringan parut. Endometrial sel induk mampu menghasilkan nenek moyang baik dari stroma dan komponen epitel endometrium mungkin berkontribusi pada regenerative proses.

Peremajaan Cepat endometrium tergantung pada banyak dari faktor yang sama yang terlibat dalam ontogeny dari saluran reproduksi. WNT7A, anggota dari Wingless keluarga, diungkapkan sendiri oleh epitel luminal dan merupakan faktor diffusible yang memicu proliferasi sel melalui kompleks pathways.12, 13 Bertindak pada stroma yang mendasari, WNT7A larut mengikat reseptor Frizzled (FZL), yang phosphorylates protein intracytoplasmic Dishevelled (DSH;. Gambar 9-5A). Protein ini

inactivates sintase glikogen kinase beta (GSK), mematikan pemecahan beta catenin oleh ubiquitinization. Akumulasi beta catenin sinyal aktivitas proliferasi sel endometrium yang berhubungan dengan Pertumbuhan bertindak sebagai faktor transkripsi dalam nukleus. Gradien difusi WNT7A bawah ke tumbuh Endometrium merupakan model yang menarik untuk diri-regulasi mekanisme untuk menentukan pertumbuhan endometrium.

Counter-regulasi mekanisme untuk menonaktifkan WNT7A / FZL / DSH jalur termasuk aksi progesteron, yang merangsang sekresi protein yang disebut Dickkopf-1 (DKK-1,. Gambar 9-5B) .12,13 Dickkopf-1 mengikat suatu coreceptor, LRP6, menghalangi reseptor FZL dan mematikan tindakan dari WNT7A dengan mencegah akumulasi catenin beta. Cacat di DKK-1 produksi telah dijelaskan dalam endometriosis, mencerminkan resistensi progesteron, dan mungkin menjelaskan fenotip proliferative endometrium di kondisi ini.

Selama fase proliferatif awal, kelenjar sempit, lurus, dan tubular, dan dilapisi dengan kolumnar rendah sel yang memiliki inti bulat terletak di dekat dasar sel (Gbr. 9-6). Pada tingkat ultra, sel epitel sitoplasma mengandung polyribosomes banyak, tetapi endoplasma retikulum dan Golgi kompleks dari sel-sel tidak dikembangkan dengan baik.

Tahap proliferatif Akhir Endometrium mengental dalam tahap proliferatif akhir sebagai akibat dari hiperplasia kelenjar dan peningkatan stroma ekstraselular matriks. Kelenjar secara luas dipisahkan dekat permukaan endometrium dan lebih ramai dan berbelit-belit lebih dalam endometrium. The kelenjar epitel sel meningkat tinggi dan menjadi pseudostratified sebagai ovulasi pendekatan (lihat Gambar. 9-6).

Efek dari hormon steroid terhadap proliferasi dan sekresi dalam endometrium sangat tergantung pada zona (basalis vs fungsionalis lapisan). Studi dari Rhesus macaque endometrium menggunakan label tertentu teknik menunjukkan proliferasi bahwa selama "proliferasi" fase hanya terbatas pada layer.114 fungsional Dengan fase midsecretory, proliferasi ini telah bergeser ke basalis lapisan, mungkin dalam menanggapi progesteron.

Tahap Awal Sekretori Ovulasi menandai awal dari fase sekretori dari siklus endometrium, meskipun perlu dicatat bahwa sel-sel endometrium epitel luminal dan kelenjar juga

menampilkan aktivitas yang keluar selama fase proliferatif. Mitosis aktivitas dalam sel epitel dan stroma dibatasi dengan 3 hari pertama setelah ovulasi dan jarang diamati kemudian dalam siklus. Inti sel epitel kelenjar dan sel stroma mengembangkan heterochromatin di awal yg mengeluarkan fase (lihat Gambar. 9-6). The kelenjar epitel sel-sel mulai menumpuk glikogen kaya vakuola pada mereka dasar, menggantikan inti ke midregions dari kolumnar sel. Bukti kegiatan sekretorik sederhana terlihat pada histologis persiapan sebagai koleksi eosinofilik cahaya di kelenjar lumina. Ultra studi endometrium epitel menunjukkan retikulum endoplasma berlimpah dan luar biasa besar mitokondria, dengan krista menonjol. A retikuler jaringan serat argyrophilic mengandung fibriler kolagen (kolagen serat jenis I dan III) didirikan dalam stroma oleh fase sekretori awal. Stroma edema berkontribusi terhadap penebalan endometrium di saat ini.

Tahap Midsecretory Sebuah fitur karakteristik dari tahap midsecretory dari siklus adalah pengembangan dari arteri spiral. Kapal ini menjadi semakin melingkar karena mereka memperpanjang lebih cepat daripada mengental endometrium. The endometrium kelenjar yang berliku-liku di midsecretory dan sekretori akhir fase. Aktivitas sekretori mereka mencapai maksimum sekitar 6 hari setelah ovulasi, seperti tercermin dari hilangnya vakuola dari sitoplasma sel epitel (lihat Gambar. 9-6).

Sebuah tumpukan bola memerintahkan tubulus interdigitating, sistem saluran nucleolar muncul transiently dalam nukleolus sekitar 5% sampai 10% dari sekresi yang fase epitel sel antara hari 16 dan 24 (Gambar 9-7) 0,115 Sistem saluran nuklir diyakini untuk membentuk dari invaginasi membran nuklir batin, memberikan langsung koneksi ke ruang perinuklear untuk transportasi mRNA ke sitoplasma. Nopp140, dikodekan oleh NOLC1 gen, yang sangat terfosforilasi protein yang mengaitkan dengan ribonucleoprotein kecil partikel nucleolar yang diperlukan untuk pemrosesan RNA, tampaknya menginduksi pembentukan

ini reticulum.116 endoplasma intranuklear The nucleolar sistem saluran bentuk dalam menanggapi progesteron dan suatu ciri ultrastruktur dari fase sekretori selama waktu yang diharapkan dari implantasi.

Sel stroma di sekitar pembuluh darah membesar dan memperoleh suatu eosinofilik sitoplasma dan ekstraseluler pericellular matriks dalam fase sekresi pertengahan sampai akhir. Perubahan ini, disebut sebagai predecidualization untuk membedakan mereka dari transformasi lebih lanjut dari stroma yang terjadi pada siklus subur, kemudian menyebar, menonjolkan demarkasi antara zona kompak subepitel dan zona spons. Tidak seperti pada hewan laboratorium banyak spesies, sinyal embrio tidak diperlukan untuk inisiasi dari desidualisasi dalam rahim manusia.

Kenyataan bahwa perubahan predecidual terjadi pertama dekat pembuluh darah menunjukkan bahwa faktor humoral atau lokal

memprovokasi mereka. Di antara faktor-faktor lokal mungkin interaksi dengan limfosit granular desidua, juga disebut sebagai

rahim alami killer (NK) sel. Sel NK mengelilingi arteriol dan erat bergaul dengan sel stroma melalui kontak yang sangat mirip dengan kesenjangan junctions.117 Pada tingkat ultra, sel-sel stroma predecidual menampilkan berkembang dengan baik Golgi kompleks dan lamellae paralel endoplasma retikulum. Matriks mereka sekitarnya terdiri laminin, fibronektin, sulfat heparan, dan kolagen tipe IV. 118.119 Profil ekspresi gen decidualizing sel stroma manusia secara in vitro telah dipetakan oleh microarray analisis dan termasuk induksi dari 121 gen, downregulation dari 110 gen, dan 50 gen menunjukkan biphasic tanggapan

The stroma sel-sel sekretori midsecretory dan akhir fase juga mengekspresikan repertoar protein yang mempromosikan hemostasis, termasuk faktor jaringan, membran-terkait protein yang memulai koagulasi ketika kontak darah, dan plasminogen aktivator inhibitor tipe 1 (PAI-1), yang menahan fibrinolysis.121, 122 Pola ekspresi gen mencegah perdarahan fokus yang mungkin timbul dari trofoblas invasi selama implantasi.

Tahap Premenstrual

Yang histologis fitur utama dari fase pramenstruasi adalah degradasi jaringan retikuler stroma, yang dikatalisasi oleh MMPs, infiltrasi stroma oleh polymorphonuclear dan mononuklear leukosit, dan "sekretori kelelahan "dari kelenjar endometrium, yang epitel sel sekarang memiliki inti basal. Morfologi perubahan inti limfosit granular, termasuk pyknosis dan karyorrhexis menunjukkan apoptosis, telah diusulkan untuk ada beberapa peristiwa pertama Tojo menstruasi; perubahan terjadi sebelum pemecahan matriks ekstraseluler dan leukosit infiltration.123 Dalam epitel kelenjar, yang nucleolar sistem saluran dan karakteristik mitokondria raksasa dari fase awal dan midsecretory telah lenyap. Menyusut endometrium sebelumnya menstruasi sebagian sebagai akibat dari aktivitas yang keluar berkurang dan katabolisme matriks ekstraseluler.

MENSTRUASI Menstruasi, disebabkan oleh progesteron dan estrogen penarikan, menandai kegagalan untuk mencapai kehamilan dan kebutuhan untuk melepaskan lapisan rahim khusus yang dihasilkan dari spontan desidualisasi. Keunikan proses ini disorot oleh fakta bahwa, meskipun beredar

progesteron dan estrogen menurun dengan tingkat korpus luteum regresi dalam siklus nonfertile di semua mamalia, menstruasi hanya terjadi pada manusia dan beberapa Dunia Lama primata. Dalam spesies menstruasi, apalagi, jaringan yang merespon estrogen dan progesteron, seperti tuba tabung, vagina, dan payudara, jangan menumpahkan sebagai ovarium steroid tingkat penurunan. Mekanisme molekuler dipicu oleh penarikan progesteron meliputi aktivasi NFK yang transkripsi jalur (target utama sitokin) dan ekspresi yang dihasilkan dari gen seperti endometrium perdarahan-faktor terkait (EBAF), suatu sitokin anti-TGF- yang mengganggu dengan tindakan anggota lain dari keluarga TGF- yang mempromosikan integritas endometrium. Ini direkayasa blokade tindakan TGF- tampaknya memulai banyak peristiwa berikutnya menstruasi, termasuk elaborasi dari MMPs.

Zona fungsional dari endometrium manusia diberikan oleh arteriol spiral yang, bertentangan dengan arteri radial dan basal yang memberi mereka makan, sangat sensitif hormon steroid, yang paling mempengaruhi kemungkinan fungsi pembuluh melalui tindakan pada sel perivaskular. Itu

klasik studi Markee125 yang diamati struktur autologous transplantasi endometrium ke dalam mata anterior chamber menyarankan bahwa fase iskemik yang disebabkan oleh vasokonstriksi dari arteriol dan arteri spiral mendahului timbulnya perdarahan menstruasi oleh 4 sampai 24 jam. Memiliki telah diusulkan bahwa perdarahan terjadi setelah arteriol dan arteri rileks, menyebabkan cedera hipoksia atau reperfusi.

Temuan Markee membentuk dasar vasokonstriksi model menstruation.125 Namun, gagasan bahwa menstruasi adalah akibat dari vasokonstriksi umum dan hipoksia / anoksia di fungsionalis ini tidak didukung oleh studi perfusi endometrium yang tidak menunjukkan penurunan yang signifikan dalam aliran darah endometrium di fase perimenstrual dan selama menstruation.126 Selain itu, analisis ekspresi dan lokalisasi hipoksiainducible factor (HIF), sebuah transkripsi heterodimeric Faktor yang disebabkan oleh hipoksia dan dengan demikian penanda biokimia ketersediaan oksigen berkurang, sedang unrevealing. Upregulation ada dari dua subunit komponen HIF, HIF-l dan

HIF-l, adalah diamati, dan tidak ada lokalisasi nuklir HIF subunit terjadi di endometrium manusia perimenstrual. 127 Studi ini tidak, bagaimanapun, mengesampingkan kemungkinan dari daerah lokal dari vasokonstriksi dan hipoksia.

Sebuah hipotesis alternatif untuk model vasokonstriksi adalah bahwa menstruasi merupakan respon inflamasi menimbulkan oleh penarikan progesteron. Peradangan hipotesis didukung oleh dua fitur: akumulasi menonjol leukosit dalam endometrium di pramenstruasi phase117 dan pelepasan matriks-merendahkan karakteristik respon inflamasi enzim.

Hipotesis progesteron penarikan-diinduksi peradangan didukung oleh peradangan rahim diamati pada tikus yang tidak memiliki reseptor progesteron. Apoptosis kematian sel, yang dapat dipicu oleh inflamasi mediator, terjadi pada fase sekresi akhir, pertama di stroma sel dan kemudian secara bertahap tersebar di seluruh fungsionalis.132-134 Penyelamatan dari apoptosis telah terbukti terjadi in vivo dengan pemberian progesteron atau

eksogen hCG.

Perubahan protein yang terlibat dalam apoptosis tampak berkontribusi pada kematian terprogram regional di endometrium. Protein anti-apoptosis Bcl-2 adalah jelas dinyatakan dalam epitel kelenjar selama proliferatif fase, penurunan ekspresi dalam fase sekretori untuk mencapai tingkat rendah pada fase sekretori an ketika apoptosis occurs.134 Studi melaporkan pola kebalikan dari ekspresi survivin, inhibitor baru ditemukan apoptosis. Survivin mengikat dan menghambat protease kematian sel efektor caspase-3 dan -7. Kegiatan, caspase-3 -8, dan -9 Lebih tinggi dalam fase sekresi. Rendah tingkat survivin ekspresi dalam epitel kelenjar ditemukan dalam fase proliferasi, naik ke puncak ekspresi pada akhir sekretori fase. Protein diterjemahkan ke inti atom dari sel-sel di fungsionalis dan ke sitoplasma dalam sel di basalis tersebut. Ini distribusi diferensial dapat menunjukkan bahwa survivin tidak mampu menekan kematian apoptosis dalam yang fungsionalis dalam fase sekresi akhir, tetapi melakukan ini peran dalam basalis, konsisten dengan pola yang diamati kematian sel apoptosis. Peningkatan kadar survivin pada lesi endometriotik berkorelasi dengan apoptosis berkurang

kematian sel dalam lesi.

Meskipun vasokonstriksi dan hipotesis peradangan menstruasi mungkin tampak berbeda, ada yang tumpang tindih beberapa fitur biokimia dari hipoksia dan peradangan, termasuk pelepasan proinflamasi sitokin dan kematian sel apoptosis yang cenderung mengaburkan perbedaan antara model. The vaskular Perubahan endometrium pada fase perimenstrual, sehingga baik dari iskemia / hipoksia atau dari reaksi inflamasi, menyebabkan ekstravasasi darah. Autophagy dan heterophagy yang jelas, seperti kematian sel apoptosis. The dangkal lapisan endometrium menjadi buncit oleh pembentukan hematoma, fissures kemudian mengembangkan, mengarah ke detasemen fragmen jaringan dan penumpahan utama dari fungsionalis tersebut. Yang dihasilkan dikandungnya efluen

menstruasi fragmen jaringan bercampur darah, dicairkan dengan aktivitas fibrinolitik dari endometrium. Gumpalan dari berbagai Ukuran mungkin hadir jika aliran darah yang berlebihan.

Lamanya menstruasi dalam siklus ovulasi adalah variabel, umumnya 4 sampai 8 hari dan biasanya serupa dari siklus ke

siklus ovulasi wanita dalam setiap individu. Durasi aliran dianggap normal jika kurang dari 2 hari atau lebih dari 7. Jumlah darah yang hilang dalam menstruasi yang normal berkisar 25-60 mL, yang lebih besar ketika koagulasi dan gangguan trombosit yang hadir. Kehilangan lebih dari 60 mL / bulan dikaitkan dengan anemia defisiensi zat besi.

Menstruasi dan regenerasi berikutnya dari Lapisan fungsionalis terkenal karena kurangnya pembangunan dari sinekia. Mayoritas kasus sinekia uterus menyebabkan sindrom Asherman terjadi setelah kehamilanterkait kuret, terutama ketika kuretase dilakukan selama 4 minggu pertama setelah melahirkan, ketika rahim sangat rentan.

Vascular Renovasi dan Angiogenesis Angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru dari sudah ada kapal, jarang terjadi pada orang dewasa normal, kecuali dalam saluran reproduksi wanita dan ovarium. Di sini, siklik yang proses shedding endometrium dan regenerasi dan pembentukan korpus luteum memerlukan luar biasa

perubahan dalam pertumbuhan pembuluh dan renovasi. The angiogenik Proses melibatkan beberapa langkah dan diatur secara ketat oleh aktivator dan inhibitors.138-140 Ada empat fase dari siklus endometrium ketika peristiwa-peristiwa penting yang berkaitan untuk angiogenesis terjadi: (1) pada menstruasi, ketika ada perbaikan pembuluh darah pecah, (2) selama proliferatif fase, ketika ada pertumbuhan jaringan endometrium; (3) selama fase sekretori, dengan pembangunan dari arteriol spiral yang feed kapiler subepitel pleksus, (4) dalam fase pramenstruasi, bila ada bukti regresi vaskular. Jika ini renovasi angiogenik Program ini tidak benar dilaksanakan, kelainan pada endometrium fungsi, termasuk menorrhagia, dapat mengakibatkan.

Angiogenesis selama fase proliferatif adalah dengan kapal elongation.141 Pada fase sekretori, intussusception muncul untuk menjelaskan peningkatan kapal percabangan; ini proliferasi sel endotel dalam pembuluh pada akhirnya menghasilkan lumen lebar yang dapat dibagi dengan pilar transcapillary, atau sebagai alternatif, dapat menyebabkan kapiler

fusi atau membelah. Meskipun paling menonjol di akhir menstruasi dan fase proliferatif awal dan akhir, endotel proliferasi sel kontinu selama menstruasi siklus. Dengan demikian, pertumbuhan pembuluh berlanjut selama sekretori yang fase, meskipun fakta bahwa endometrium sekitarnya jaringan telah berhenti tumbuh, sehingga melingkar spiral arteriol.

Angiogenesis endometrium dan renovasi kapal diarahkan oleh jaringan molekul sinyal dan reseptor yang meliputi anggota pertumbuhan endotel vaskular faktor keluarga, faktor pertumbuhan fibroblast, angiopoietins, angiogenin, dan ephrins dan reseptor serumpun mereka, yang juga dapat eksis sebagai disekresikan ligan-mengikat domain, sebagai akibat dari splicing alternatif yang berfungsi sebagai inhibitor. Meskipun temporal dan spasial pola ekspresi dari beberapa faktor angiogenik lainnya dan mereka reseptor telah didefinisikan dalam endometrium, spesifik peran dari masing-masing faktor dalam endometrium angiogenesiskapal siklus remodeling tetap harus dijelaskan.

Dari anggota faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) keluarga yang meliputi VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, dan VEGF-D, VEGF-A adalah yang paling penting bagi endometrium angiogenesis.141-143 VEGF-A bekerja pada dua reseptor yang berbeda: VEGF reseptor-2 (VEGFR2), yang mungkin memainkan dominan peran dalam sinyal proliferasi sel endotel, dan lain tirosin kinase reseptor, VEGFR1 (juga dikenal sebagai FLT-1), yang mungkin memainkan peran dominan dalam menengahi efek VEGF pada permeabilitas pembuluh darah. 144-147 Kedua reseptor yang hadir pada sel endotel. VEGFR2, juga dikenal sebagai kinase domain reseptor (KDR), telah terdeteksi di stroma dan epitel sel-sel endometrium pramenstruasi, kehadiran ini menyarankan tindakan pada kompartemen nonvascular.

Fase pramenstruasi ditandai dengan dramatis up-peraturan reseptor VEGFR2 dalam sel stroma yang dangkal lapisan endometrium dalam menanggapi progesteron penarikan. Tindakan VEGF pada VEGFR2 dapat berpartisipasi dalam peningkatan ekspresi MMP-1 di stroma dalam fase pramenstruasi.

Ekspresi VEGF-A terdeteksi dalam epitel kelenjar dan stroma sel dalam fase proliferatif, mungkin dirangsang oleh estrogen. VEGF dibebaskan dari neutrofil dalam kontak intim dengan sel endotel diyakini merangsang pertumbuhan pembuluh endometrium. Hal ini juga hadir dalam NK sel rahim. Pelepasan VEGF dari subepitel Sel NK telah disarankan untuk berperan dalam mengarahkan pengembangan jaringan kapiler subepitel dalam sekretori fase. Selama fase sekresi, VEGF-A dapat diidentifikasi dalam sel epitel permukaan, yang mungkin mensekresikan ke dalam rongga rahim.

VEGF-A memiliki empat varian sambatan umum (VEGF121, VEGF165, VEGF189, dan VEGF 206). Setelah ovulasi, ada pergeseran luar biasa dalam VEGF-A isoform menyatakan dalam rahim dengan penampilan VEGF-A189 di sel stroma perivaskular, isoform VEGF-A189 dapat diproses oleh pembelahan proteolitik oleh plasminogen aktivator. 100 VEGF-A189 peningkatan permeabilitas vaskuler bertindak

pada VEGFR1, sedangkan bentuk olahan mengikat VEGFR2 reseptor, yang menengahi aksi mitogenik pada sel endotel.

Tingkat tertinggi VEGF-A ditemukan dalam menstruasi fase, mungkin sebagai respon terhadap sitokin pro inflamasi. Gelora mungkin juga disebabkan hipoksia fokus, yaitu stimulus ampuh untuk VEGF-A transkripsi gen. Ekspresi dari VEGFR1 dan VEGFR2 juga terbesar dalam menstruasi fase. Para peningkatan kadar VEGF dan reseptor serumpun ekspresi saat ini yang dianggap penting bagi kapal perbaikan dan persiapan untuk angiogenesis dalam proliferasi fase. Terutama, aktivitas fungsional VEGFR2 (sebagai dinilai oleh fosforilasi reseptor), tanda tangan yang menunjukkan aktivasi ligan, relatif rendah di awal menstruasi fase, ketika tingkat VEGFR1 larut (sFlt-1), yang disekap VEGF, yang tertinggi. VEGFR2 reseptor fosforilasi meningkat secara substansial pada fase menstruasi terlambat, tersisa sederhana meningkat pada proliferasi awal dan akhir fase, ketika sFlt-1 tingkat penurunan.

Pertumbuhan fibroblas faktor (FGF) keluarga protein juga dapat berpartisipasi dalam angiogenesis endometrium melalui interaksi dengan sistem VEGF. FGFs up-mengatur VEGFR2 dan VEGF-A ekspresi, dan dalam umpan-maju loop, VEGF-A mempromosikan pelepasan FGFs dari ekstraseluler matriks. Dasar FGF adalah stimulus ampuh untuk v3 integrin ekspresi. Integrin ini hadir di lokasi angiogenesis aktif dan merupakan dasar untuk invasi endotel dan kapal perpanjangan selama angiogenesis.

Para angiopoietins (Ang) mengatur stabilitas kapal. Ang-1, diekspresikan dalam sel otot polos pembuluh darah, mengikat serumpun yang reseptor, Tie-2, pada sel endotel, sehingga pembuluh stabilisasi. Ang-2 merupakan antagonis fisiologis Ang-1. Itu juga mengikat reseptor Tie-2 yang sama. Kapal atrofi saat Ang-2 bertindak dalam ketiadaan VEGF-A, sedangkan angiogenesis dipromosikan di hadapan VEGF-A. Hibridisasi in situ Studi menunjukkan bahwa Ang-1 ekspresi yang paling berlimpah di kelenjar dan stroma dari fase awal dan midproliferative dan berkurang dalam proliferatif akhir phase.150 Ang-2

Ekspresi terdeteksi dalam kelenjar dan stroma seluruh siklus, dengan ekspresi tertinggi di proliferatif awal dan pertengahan hingga akhir fase sekretori. Dalam endometrium dari wanita dengan menoragia, Ang-1 ekspresi secara konsisten turun-diatur, sebagai akibatnya, rasio Ang-1 sampai Ang-2 adalah berkurang, yang memberikan kontribusi ketidakstabilan kapal.

Angiogenin adalah molekul heparin mengikat yang diungkapkan oleh sel-sel epitel dan stroma endometrium pada tingkat terbesar pada pertengahan hingga akhir fase sekretorik dan dalam desidua dari awal kehamilan. Angiogenin diyakini untuk berkontribusi pada proliferasi sel otot polos pembuluh darah di sekitar spiral arteriol. Seperti VEGF-A, ekspresi angiogenin adalah dirangsang oleh hipoksia. Hal ini juga meningkat progesteron.

Ephrins, keluarga molekul dan tirosin serumpun mereka kinase reseptor, diyakini untuk membimbing endotel sel untuk target spesifik. Ephrins telah terdeteksi di endometrium endotel dan sel stroma, tetapi fungsional peran molekul-molekul dan reseptor mereka dalam rahim masih harus diklarifikasi.

Konsekuensi fisiologis angiogenesis tercermin

perubahan dalam aliran darah endometrium. Dengan mengukur pembersihan radioaktif xenon gas, endometrium tertinggi perfusi dilaporkan antara hari 10 dan 12 dan hari 21 dan 26 dari perfusi mikrovaskuler cycle.86 telah dinilai oleh fluximetry Doppler laser dengan transvaginal penempatan probe serat optik ke dalam rahim cavity.151 Dengan menggunakan teknik ini, perfusi endometrium ditemukan menjadi tertinggi selama fase proliferatif dan fase awal sekresi, tidak terlalu berbeda dari menemukan berdasarkan izin xenon. Aliran darah rahim yang laju aliran terbesar di fundus, dan lebih tinggi terkait dengan hasil yang lebih baik dalam reproduksi dibantu. Terutama, aliran darah berkurang rahim belum ditemukan di periode perimenstrual, tetapi metode ini tidak bisa dengan mudah mengidentifikasi area lokal dari vasokonstriksi.

Ekstraseluler Matrix Renovasi Dasar biokimia untuk struktur dramatis perubahan endometrium dalam perimenstrual periode termasuk tindakan spesifik matriks-merendahkan protease, yang MMPs.124 ,128-131 Studi pada manusia endometrium

eksplan dalam budaya menunjukkan bahwa degradasi dari ekstraseluler matriks terjadi dalam ketiadaan progesteron dan estrogen, yang menekan ekspresi MMPs. Selain itu, proses ini degradatif dapat diblokir oleh inhibitor MMP, tetapi tidak oleh inhibitor proteinase sistein lisosomal, secara langsung berimplikasi MMPs dalam katabolisme dari ekstraseluler endometrium matriks.

Enzim dari sistem fibrinolitik, urokinase dan jaringan aktivator plasminogen, yang meningkat pada endometrium sebagai progesteron ditarik dalam perimenstrual periode. Selain itu, plasminogen activator inhibitor (PAI)-l ekspresi berkurang, memungkinkan aktivator plasminogen untuk mengaktifkan plasmin dan proteolitik membelah dan mengaktifkan para proenzymes MMP laten.

Para MMPs mewakili keluarga besar proteinase yang memainkan peran utama dalam renovasi dari matriks ekstraselular (Gbr. 9-8). Hibridisasi in situ dan imunohistokimia telah digunakan untuk memetakan ekspresi MMPs dan inhibitor endogen inhibitor jaringan, dari metaloproteinase

(TIMPs), dalam endometrium primata. Cellspecific dan menstruasi siklus-spesifik pola yang terungkap, dengan perubahan yang paling besar yang terjadi selama perimenstrual period.129, 153 Setelah ovulasi, ekspresi dari interstisial kolagenase (MMP-1), stromelysin1 (MMP-3), dan stromelysin-2 (MMP-10) di endometrium stroma adalah dasarnya dibatasi ke perimenstrual dan menstruasi fase.

MMPs lainnya terdeteksi selama proliferatif dan sekresi fase, tetapi secara signifikan meningkat dalam ekspresi perimenstrually. Ini termasuk jenis IV kolagen-merendahkan enzim MMP-2 dan MMP-9. Membran-bound MMP MMP-14 (yang mengaktifkan MMP-2) terdeteksi selama menstruasi dalam inflamasi stroma sel dan sel epitel. TIMP-1, yang terdeteksi dalam endometrium seluruh siklus, meningkat dalam stroma, epitel, dan arteriola di

menstruasi.

Pentingnya penarikan progesteron dalam mengatur endometrium MMPs dan pola temporal yang berbeda berekspresi telah didokumentasikan dengan baik dalam in vivo dan in vitro systems.91 Dalam model primata di mana hormon tingkat dimanipulasi oleh implan steroid, progesteron penarikan mengakibatkan up-peraturan MMP-1,, -2 -3, -7, -10, -11, -14 Dan.

Penting untuk dicatat bahwa ekspresi MMPs dalam Endometrium adalah heterogeneous.124, 153 Pada awal menstruasi, MMP-1 ditemukan dalam patch sel stroma dalam zona dangkal, ini patch colocalized dengan bidang mengurangi stroma dan epitel ekspresi estrogen dan progesteron reseptor dan gangguan fokus dari ekstraseluler argyrophilic fibriler jaringan, mencerminkan degradatif aktivitas MMP-1. Sebagai proses menstruasi hasil, MMP-1 menyebar ekspresi untuk memasukkan seluruh fungsionalis. Ekspresi MMP-2 dan MMP-3 juga terbatas ke sel stroma di fungsionalis tersebut. Selama menstruasi, MMP-1, -2, -3, dan -9 pelokalan terutama di dan sekitar arteriolar dinding. Heterogenitas ekspresi MMP menunjukkan

bahwa transkripsi gen MMP berada di bawah kendali lokal bukan sistemik (steroid) faktor. Dengan kata lain, steroid secara tidak langsung mempengaruhi ekspresi MMP.

Progesteron, terutama di hadapan estradiol, dapat menekan ekspresi MMP tertentu (misalnya, MMP-1, -2, -7, -9, Dan -11) pada eksplan endometrium culture.131 Ini Tindakan kemungkinan besar dijelaskan oleh perubahan / autokrin parakrin sinyal, sitokin pro inflamasi terutama atau anggota keluarga mengubah faktor pertumbuhan, yang masing-masing adalah induser ampuh dan penekan dari MMP gen transkripsi. Dalam sistem budaya, interleukin (IL)-l telah terlibat sebagai mediator dari MMP-1, MMP-3, dan MMP-7 ekspresi dalam menanggapi penarikan dari progesteron. Menetralisir antibodi terhadap TGF- mencegah aksi progesteron dalam menghalangi MMP-3 dan MMP-7 ekspresi.

Faktor perdarahan endometrium (EBAF) adalah orthologue yang dari gen murine bernama Lefty dan kandidat lain kemungkinan untuk sitokin progesteron-diatur mengendalikan MMP expression.154-156 EBAF, dikodekan oleh LEFTY2, adalah awalnya diidentifikasi dalam endometrium manusia sebagai gen diregulasi

dalam sekresi akhir dan fase menstruasi dari yang normal siklus, yang absen di, proliferasi awal, dan midsecretory endometrium. EBAF berekspresi, yang terutama ditemukan dalam stroma endometrium dan, tingkat yang lebih rendah, dalam epitel kelenjar, ditekan oleh progesteron. Menariknya, endometrium dari wanita dengan riwayat perdarahan abnormal dan endometriosis menyatakan EBAF pada waktu yang tidak biasa, termasuk proliferatif, awal, dan midsecretory fase.

Tidak seperti anggota lain dari keluarga TGF- yang mempromosikan pembentukan dan stabilitas matriks ekstraseluler, EBAF down-mengatur elaborasi kolagen di asosiasi dengan ekspresi berkurang dari jaringan ikat faktor pertumbuhan sedangkan up-mengatur ekspresi collagenolytic dan elastinolytic enzymes.158 ini tindakan EBAF adalah hasil dari antagonisme dari sinyal Smad jalur yang diaktifkan oleh pertumbuhan TGF- lainnya faktor. Dengan demikian, penurunan progesteron dan estradiol pada fase luteal akhir memulai perubahan dalam endometrium yang meliputi up-peraturan proinflamasi sitokin

(Beberapa di antaranya dapat disumbangkan oleh kekebalan tubuh sel-sel yang menumpuk di endometrium) dan alami TGF- antagonis. Hasil kolektif adalah fokus dan kemudian luas ekspresi matriks-enzim yang merendahkan Hasilnya dalam renovasi pembuluh stroma dan darah di fungsionalis.

Lisosomal keterlibatan dalam proses menstruasi telah diusulkan karena tiga pengamatan: an peningkatan kelimpahan lisosom di endometrium selama fase sekresi an, cytochemical Demonstrasi asam fosfatase di perimenstrual endometrium, dan aktivitas spesifik yang tinggi lisosomal tertentu hidrolisis dalam jaringan endometrium di menstruasi phase.159 Namun, inhibitor enzim ini, leupeptin dan E-64, tidak mencegah progesteron penarikandiinduksi rincian matriks ekstraselular di endometrium eksplan seperti halnya inhibitor aktivitas MMP. Pengamatan ini menunjukkan bahwa proteinase lisosomal tidak besar kontributor untuk renovasi dari perimenstrual

endometrium.

Vasoaktif Zat Para endothelins adalah keluarga vasokonstriktor poten diproduksi oleh sel endotel yang bekerja pada dua jenis reseptor hadir pada otot polos vaskular. Endotelin-1, diproduksi oleh sel-sel epitel atau stroma endometrium, mungkin bertindak atas sel arteri spiral otot polos untuk mempromosikan vasokonstriksi. Enkephalinase, sebuah metalloendopeptidase membran-terikat, menurunkan vasoaktif endotelin-1 dan lainnya peptida, dan hadir di tingkat tertinggi di midsecretory tersebut endometrium.116 Ekspresi enkephalinase pengkodean gen adalah up-diatur oleh progesteron. Penurunan tingkat progesteron pada akhir hasil fase luteal dalam penurunan berikutnya di enkephalinase, yang memperpanjang biologis kehidupan endotelin-1. Vasopresin juga dapat berfungsi sebagai vasokonstriktor dalam endometrium selama menstruasi fase siklus.

Produksi prostaglandin, khususnya PGF2 dan eicosanoids lainnya di endometrium, ditingkatkan oleh phospholipases lisosomal yang membebaskan arachidonic

asam yang terakumulasi di endometrium selama yg mengeluarkan fase, pada gilirannya, asam arakidonat dimetabolisme ke prostanoids (lihat Bab 6) .161 The pramenstruasi penurunan progesteron juga diikuti dengan induksi sintase prostaglandin COX-2 dan penurunan 15 hydroxyprostaglandin dehidrogenase kegiatan, yang inactivates PGF2. Ini induksi sintase prostaglandin COX-2 dan penurunan 15-hydroxyprostaglandin dehidrogenase menyebabkan peningkatan produksi dan bioavailabilitas dari PGF2, yang memicu kontraksi miometrium yang memampatkan pembuluh darah endometrium dan mempromosikan hemostasis (Gbr. 9-9).

Hemostatik dan fibrinolitik Mekanisme Relatif kegiatan sistem hemostatik dan fibrinolitik di endometrium yang bergeser di perimenstrual periode tersebut bahwa aktivitas pembekuan berkurang dan fibrinolitik aktivitas meningkat. Akibatnya, cairan menstruasi tidak biasanya tidak menggumpal, bahkan pada penyimpanan lama.

Decidualized

sel stroma mengekspresikan faktor jaringan, pemicu utama pembentukan trombin dan hemostasis, di bawah pengaruh progesterone.121 dari faktor produksi Tissue oleh sel-sel stromal decidualized menurun dengan penarikan progesteron.

Sistem fibrinolitik endometrium termasuk urokinasetype plasminogen aktivator dan jaringan-jenis plasminogen aktivator, yang membelah plasminogen untuk menghasilkan fibrinolitik enzim plasmin.121, 163.164 Progesteron mengurangi ekspresi urokinase dan peningkatan yang dari PAI-1 dalam kultur endometrium sel. Penghapusan progesteron atau penambahan progestin anti-, mifepristone, membalikkan ini tanggapan.

THE RAHIM DALAM SIKLUS THE DARI KONSEP DAN KEHAMILAN Pemeriksaan spesimen histerektomi mengungkapkan bahwa pertama perubahan struktural konsisten dalam endometrium kehamilan dini luapan atau aksentuasi sekresi kelenjar aktivitas, edema, dan predecidual reaction.165 Keunggulan peningkatan pembuluh darah dianggap sebagai manifestasi dari aliran darah meningkat,

yang dapat menjelaskan edema terkait. Endometrial biopsi dalam siklus konsepsi menunjukkan bahwa edema stroma dan kemacetan vaskular adalah morfologi gigih awal fitur dari endometrium kehamilan.

Dalam minggu-minggu pertama kehamilan, endometrium mengalami perubahan karakteristik di mana epitel sel menjadi buncit dengan sitoplasma yang jelas (Gambar 9-10). Banyak dari sel-sel epitel berkembang membesar dan hyperchromatic inti. Inti diperbesar yang polyploid. Perubahan ini sering disebut sebagai Arias-Stella reaction.167, 168 The ultra karakteristik endometrium konsisten dengan keadaan hipersekresi. Paralel saluran retikulum endoplasma dan besar mitokondria berlimpah dalam sel epitel, dan Kompleks Golgi memiliki saccules ditumpuk banyak.

Reaksi Arias-Stella memiliki distribusi yang tidak teratur dalam rahim dan hadir di sekitar 50% dari uteri dari wanita dengan kehamilan ektopik. Ini bisa mencerminkan perubahan kadar hormon steroid serta langsung aksi hCG pada endometrium, subjek dibahas kemudian dalam bab ini. Endometrium pameran signifikan

perubahan komposisi seluler yang tercermin dalam yang ditandai perubahan dalam sintesis dan sekresi endometrium protein. Seiring kemajuan kehamilan, endometrium kelenjar atrofi dan langka di panjang.

Desidua berkembang dengan paparan lanjutan dari uterus terhadap progesteron, yang disekresi awalnya oleh korpus luteum dan kemudian oleh trofoblas plasenta. Berdasarkan penelitian in vitro, faktor-faktor lain (termasuk hCG dan relaksin) dapat bertindak sinergis dengan progesteron untuk mempromosikan desidualisasi. Karena eksogen siklik AMP (cAMP) dalam kehadiran progesteron merupakan cukup dalam vitro stimulus untuk menginduksi diferensiasi sel stroma ke sel desidua, relaksin dan hCG mungkin meningkatkan tingkat ini utusan kedua. Ekstrapolasi dari studi pada tikus, termasuk temuan pada hewan KO yang memiliki telah ditemukan rusak dalam desidualisasi, adalah mungkin bahwa amphiregulin, HOXA10, HOXA11, IL-11, LIF, dan prostaglandin memiliki peran dalam respon desidua manusia.

Stroma decidualized merupakan pesawat jaringan yang bersifat permisif dan sekaligus membatasi

trofoblas invasi dan plasentasi, renovasi adalah penting untuk morfogenesis dari plasenta dan pembentukan dari sirkulasi uteroplasenta. Selain itu, stroma decidualized merupakan arena di mana janin semiallograft terkena imunologis ibu kompeten sel. Sementara menciptakan lingkungan yang ramah untuk invasi trofoblas, desidua juga menetapkan batas proses ini untuk mencegah penetrasi berlebihan dan jaringan penghancuran melampaui batas nya.

The, gemuk sel desidua poligonal diatur dalam konfigurasi batu. The ultra fitur dari desidua sel-termasuk kompleks Golgi menonjol, dilatasi retikulum endoplasma kasar, dan padat membran-terikat sekretori butiran-adalah karakteristik dari sel sekretori. Para batas sel histologis yang berbeda sel sekitar desidua mencerminkan akumulasi pericellular matriks (Gbr. 9-11) .118,119 The desidua berlimpah sel prolyl hidroksilase, enzim yang terlibat dalam kolagen sintesis, menunjukkan peran penting dari sel-sel di ekstraseluler matriks produksi. Ada juga berlimpah komponen amorf, termasuk high-molecularweight protein dengan gugus sakarida tebal

(Misalnya, proteoglikan heparin sulfat). Kolagen fibriler adalah sebagian rusak dan direorganisasi. Tipe V kolagen epitop yang membuka tabir, kolagen tipe 4 "kaku" kolagen singkat serat bahwa jembatan lainnya fibriler kolagen, menghilang dari sebagian besar stroma dan berlangsung hanya dalam hubungan dengan kapal dan membran basal kelenjar.

Pengendapan matriks membran-jenis basement mengandung laminin dan kolagen tipe IV sekitar desidua sel memberikan kontribusi terhadap pembentukan "looser stroma "yang berfungsi sebagai substrat untuk menyerang trofoblast. Misalnya, entactin, komponen ini basement membranseperti matriks, mempromosikan trofoblas adhesi sel dan migrasi. Matriks desidua juga sumber yang kaya sitokin, inhibitor protease, protease prekursor, dan faktor lain yang memodulasi perilaku sel. Ini berasal, setidaknya sebagian, dari sel-sel desidua yang produknya sekretori juga termasuk IGFBP-1 dan TGF-, yang dapat menahan invasi sel trofoblas.

Endometrium dalam memajukan UMUR Berdasarkan kehamilan oosit donor dicapai pada pascamenopause reproduksi perempuan yang saluran diprogram dengan hormon steroid eksogen, penuaan rahim dalam ketiadaan patologi yang diperoleh tidak menghalangi sukses implantasi dan kereta kehamilan untuk jangka. Tanpa henti kemampuan endometrium untuk mengembalikan sendiri mungkin petunjuk pada umur panjang. Sebuah sumber yang kaya enzim telomerase, 171 endometrium mungkin memiliki kemampuan untuk menunda normal proses penuaan. Namun, ada perubahan struktural yang berlangsung di rahim dengan usia lanjut, kehamilan, dan penghentian fungsi ovarium. Apakah perubahan ini mempengaruhi "potensi reproduksi" rahim atau berkontribusi dengan kejadian peningkatan komplikasi kehamilan terkait dengan usia ibu lanjut tidak diketahui.

Endometrium basal interdigitates dengan miometrium dengan usia lanjut, mengakibatkan tingkat dangkal adenomyosis yang merupakan temuan normal dalam rahim di dekade kelima kehidupan. Endometrium infiltrasi tidak tidak mengalami perubahan siklik normal. Ini mungkin konsekuensi dari rahim hosting kehamilan masa lalu.

Setelah menopause, karena tidak adanya penggantian hormon, atrofi endometrium adalah kegiatan jelas dan mitosis berhenti. Sel epitel menyusut, dan stroma menjadi fibrosis. Sebuah materi eosinofilik kompak ditemukan dalam lumina dari kelenjar endometrium, sesekali engorging mereka dan menimbulkan pola histologis disebut sebagai kistik atrofi (Gbr. 9-12).

THE Serviks UTERUS Fungsi leher rahim sebagai katup biologis yang mengontrol akses sperma dan mikroorganisme ke dalam rongga rahim. 173 Selama hamil, hal ini membantu untuk mempertahankan janin dan ekstraembrionik jaringan dan cairan di dalam rahim sampai waktu dari kelahiran. Endoserviks dibatasi oleh kolumnar tinggi bersilia dan nonciliated sekretori sel. Seorang kaya ekstraseluler matriks yang terdiri dari kolagen dan elastin fibriler dengan fibroblast tertanam dan sebagian kecil dari sel-sel otot polos (sekitar 10%) terletak di bawah endoserviks epitel. Tidak ada kelenjar benar dalam endoserviks, melainkan sistem yang rumit dari kriptus atau alur. Sel-sel endoserviks berhenti di sebuah tajam dibatasi

persimpangan dengan epitel skuamosa berlapis yang mencakup yang portio vaginalis di os eksternal. Sel-sel sekresi dari lendir endoserviks rumit, dengan produksi rata-rata 20 sampai 60 mg per hari dalam wanita usia reproduksi. Pada pertengahan siklus, produksi ini Tingkat meningkat 10 kali lipat menjadi 20 kali lipat. Lendir adalah kompleks campuran air, elektrolit, dan mucins, yang besar glikoprotein yang sangat sarat dengan O-linked oligosakarida. Lendir serviks manusia adalah sekitar 92% menjadi 94% air, tetapi kadar air meningkat menjadi 98% pada waktu ovulasi. Garam anorganik membentuk sekitar 1% dari lendir berat. Mucins mewakili 45% dari kandungan protein serviks mucus.174, 175 Protein inti musin biasanya berisi domain ulangi tandem diperkaya dalam serin, treonin, dan prolin residu. Molekul-molekul ini memiliki peran dalam melindungi saluran reproduksi bagian atas dari kolonisasi bakteri dengan menjebak mikroorganisme, mereka juga melindungi epitel permukaan sel, dan sebagai akibat dari hidrasi mereka, membentuk gel yang membuat kanal serviks terbuka. Leher rahim mengungkapkan sejumlah gen musin, termasuk MUCl, M17C4, M17C5AC, M17C5B, MUC6, dan MUC8.

Para mucins periovulatory membentuk hidrogel, mesh besar yang memfasilitasi penetrasi oleh sperma motil. Kelimpahan dari mRNA pengkodean serviks utama pembentuk gel musin, MUC5B, tepat sebelum ovulasi terbesar, sedangkan jumlah protein MUC5B per protein unit di serviks lendir mencapai puncak pada ovulasi. Cervical ekspresi MRNA MUC5B menurun tajam setelah ovulasi. Komposisi lendir menentukan rheologic nya properti, termasuk konsistensi, elastisitas aliran, Spinnbarkeit (Kapasitas cairan akan ditarik ke dalam benang), thixotropy, dan taktik, serta kemampuannya untuk membentuk sebuah ferning Pola ketika dikeringkan sebagai hasil dari kristalisasi garam (natrium klorida dan kalium klorida) di hadapan protein. Pada fase praovulasi, lendir yang berlimpah, tipis, jelas, dan acellular, dengan pH basa. Semikuantitatif mencetak skema yang menilai kuantitas, sifat rheologic seperti Spinnbarkeit, ferning, dan penampilan leher rahim dan leher rahim os telah digunakan untuk menilai estrogen status perempuan. Progestin-satunya kontrasepsi, termasuk long-acting injeksi dan progestin disampaikan dalam implan, menghasilkan lendir serviks kental yang menghambat sperma penetrasi. Ini efek pada lendir serviks

dan penetrasi sperma dapat dilihat 3 hari setelah penyisipan implan levonorgestrel-releasing.

Miometrium Miometrium ini diatur dalam strata: eksternal hood-seperti lapisan meliputi fundus, jaringan padat serat di bawahnya, dan lapisan terdalam sekitar internal yang os dan tuba ostia. Magnetic resonance imaging (MRI) dari rahim wanita menunjukkan usia reproduksi dua miometrium zona yang berbeda: zona junctional mendasari endometrium (yang memiliki intensitas sinyal rendah) dan miometrium luar (yang memiliki relatif tinggi intensitas sinyal) 177 (lihat Bab 33). Zona junctional sesuai ke lapisan hypoechogenic dari miometrium, halo subendometrial diamati dalam gambar USG. Itu lebih rendah T2-tertimbang sinyal intensitas zona junctional adalah karena kadar air yang lebih rendah (sebagian besar konsekuensi aktivitas kontraktil dari zona ini yang menurunkan darahnya volume), jumlah yang lebih kecil dari matriks ekstraseluler, dan lebih erat dikemas sel otot polos. Ini anatomi zonal adalah tampaknya tergantung pada hormon seks karena tidak jelas sebelum menarche atau pada wanita postmenopause yang tidak menerima terapi hormon pengganti. MRI gambar

menunjukkan bahwa zona junctional diubah pada awal kehamilan, ternyata sebagai konsekuensi dari embrio yang diturunkan faktor.

Fungsi dari zona junctional dari miometrium tampaknya terkait dengan peristiwa-peristiwa dalam siklus menstruasi dan pembentukan awal kehamilan, orang-orang dari luar miometrium terkait dengan kehamilan dan kelahiran. Itu zona junctional memiliki beberapa fitur unik yang membedakan itu biokimia dan fungsional dari miometrium luar. Meskipun reseptor hormon steroid yang diekspresikan seluruh miometrium, zona junctional pameran siklik perubahan dalam ekspresi estrogen dan progesteron reseptor yang paralel mereka dari endometrium. Ini berbeda dari miometrium "luar", yang tidak menunjukkan ditandai perubahan siklik dalam ekspresi reseptor.

Selama gerak peristaltik, siklus menstruasi subendometrial dapat diamati dengan ultrasonografi dan ultrafast MRI178-181 (lihat Bab 33). Frekuensi, intensitas, dan arah kontraksi subendometrial bervariasi selama siklus menstruasi. Mereka rata-rata dua sampai tiga siklus

per menit dan mengalir dari leher rahim ke fundus pada pertengahan siklus, mengurangi pada fase luteal, dan meningkat lagi selama menstruasi, tetapi dalam arah fundus-to-serviks. Perubahan kadar hormon steroid, ekspresi hormon reseptor, dan prostanoids mengatur aktivitas peristaltik. Beberapa penulis telah menyarankan bahwa aktivitas kontraktil dari bentuk zona mengubah junctional rahim dari memanjang konfigurasi dalam fase folikuler ke Piriform konfigurasi pada fase luteal, perubahan yang membuat rahim rongga bola lebih setelah ovulasi.

Di beberapa negara patologis, termasuk endometriosis atau adenomiosis, kontraksi rahim dystonic telah diamati. 183-185 Apakah pola-pola kontraksi menyimpang berkontribusi terhadap infertilitas dan gejala lain dari endometriosis masih harus ditentukan. Hal ini menggoda untuk berspekulasi bahwa gangguan dalam fundus-to-serviks kontraksi yang normal saat menstruasi bisa memperburuk sensasi rahim kram terkait dengan endometriosis dan mungkin bahkan berkontribusi pada menstruasi retrograde diyakini mendasari patogenesis gangguan ini.

Kompartemen miometrium berubah secara dramatis selama kehamilan, terutama sebagai akibat dari hipertrofi otot, penjabaran dari matriks ekstraseluler, dan peningkatan limfatik dan pembuluh darah. Berat basah manusia uterus meningkat 10 kali lipat selama kehamilan, dan yang membawa peningkatan kapasitas dari 300 mL hingga 4,5 L, sebagian besar karena hipertrofi dan hiperplasia miometrium. Hiperplasia miometrium adalah steroid hormon-dependent dan mungkin dimediasi oleh faktor-faktor pertumbuhan, khususnya yang IGFs.68 The miometrium primata mengungkapkan semua komponen dari sistem sinyal IGF, termasuk, IGF-1 IGF-2, dan tipe 1 reseptor faktor pertumbuhan, serta IGF-binding protein (IGFBPs 2, 3, 4, dan 5). Progesteron meningkatkan ekspresi IGF-1 mRNA dirangsang oleh estrogen. Itu stimulasi IGF-1 ekspresi disertai dengan peningkatan jumlah sel Ki-67-positif miometrium, menunjukkan miometrium proliferasi sel.

Uterine Penerimaan dan Embrio Penanaman Waktu konsepsi yang indah disinkronkan

peristiwa ovarium. Dengan ovulasi, progesteron dari korpus luteum baru lahir mengubah proliferatif fase endometrium ke dalam struktur sekretori dan readies untuk sel telur dibuahi baru (Gbr. 9-13A dan 9-13B) .113,205 Dengan lingkungan endokrin yang tepat, embrio berkembang akan berinteraksi dengan epitel permukaan dan menyerang stroma yang mendasari, memulai kehamilan (Gbr. 9-13C). Implantasi dapat dibagi menjadi berbeda dan tahap terpisah, waktunya tepat dengan steroid-dimediasi yang sedang berlangsung di endometrium perubahan (Gbr. 9-14) 0,206 Setelah ovulasi, sel telur memasuki tuba falopi, di mana pembuahan terjadi. Para pembelahan sel awal terjadi dan embrio memasuki rongga rahim di morula panggung, sekitar 2 sampai 3 hari setelah dibuahi.

Implantasi dimulai beberapa hari kemudian, sekitar enam sampai hari ketujuh setelah pembuahan. Lampiran awal Reaksi (aposisi) mungkin tingkat-membatasi langkah, dan kegagalan untuk mematuhi dapat menghalangi tahap berikutnya implantasi.

Studi pada hewan percobaan dan dalam negeri memiliki menunjukkan bahwa harus ada pengembangan sinkron

embrio dan endometrium untuk implantasi normal dan pengembangan untuk occur.207-211 Pada hewan laboratorium, ada adalah "jendela" diskrit waktu untuk implantasi, yang pada beberapa spesies berlangsung hanya masalah hours.211 Konsep dari "jendela" untuk implantasi juga telah diusulkan di dasar ,209,212-214 manusia tetapi molekul untuk perubahan pada endometrium manusia yang mengarah ke penerimaan uterin masih harus tegas dijelaskan.

Penerimaan uterin didefinisikan sebagai periode endometrium pematangan selama mana trofektoderm dari blastosit dapat menempel pada sel-sel epitel endometrium dan kemudian melanjutkan untuk menyerang stroma endometrium. Transisi dari nonreceptive ke reseptif negara endometrium diduga ditentukan oleh diatur ekspresi membran-terikat, larut, atau sekretori Faktor-faktor yang permisif terhadap lampiran trofoblas dan selanjutnya migrasi. Faktor diungkapkan selama ini sementara Jendela dapat dianggap baik sebagai biomarker atau mediator fungsional negara reseptif.

Karena blastokista manusia dapat menanamkan di ektopik situs, mungkin tidak memiliki persyaratan ketat seperti untuk nidation. Meskipun embrio manusia mampu lampiran dan menyebar di berbagai matriks ekstraseluler komponen atau sel-sel lainnya, jelaslah bahwa ada periode tertentu di mana proses tersebut dapat terjadi in vivo dan dalam rahim. Dalam model tikus, para permukaan luminal dapat mendefinisikan penghalang untuk implantasi, seperti penghapusan memungkinkan untuk implantasi luar ini dibatasi periode penerimaan.

Waktu implantasi telah diperiksa dengan meningkatnya pengawasan selama 50 tahun terakhir. Pada tahun 1950, luteal sampel histerektomi fase dalam mata pelajaran hamil disarankan bahwa embrio tidak melampirkan sampai hari 20 dari 28-hari cycle.165 Menggunakan oosit donor dibuahi ditransfer ke hormon penerima siap, Navot dan Bergh kemudian menyarankan bahwa implantasi terjadi antara hari siklus 20 dan 24,216 Baru-baru ini, dengan memeriksa saat kehamilan pada 221 biasa bersepeda perempuan yang sedang berusaha hamil,

Wilcox dan rekan kerja menunjukkan implantasi yang biasanya terjadi antara 7 dan 10 hari setelah ovulasi (hari ke 21 24) 0,214 Dalam studi ini, implantasi tertunda dikaitkan dengan tingkat keguguran yang lebih tinggi, mungkin karena pergeseran dalam saat implantasi dan hilangnya seiring sinkroni antara endometrium dan embrio (Gambar 9-15). Penjelasan ini dapat memberikan wawasan ke dalam beberapa kasus lain dijelaskan infertilitas dan keguguran berulang.

Implantasi dapat dilihat sebagai sangat kompleks dan diatur interaksi antara ibu endometrium dan baru terbentuk embryo.206, 217 Seperti yang terlihat pada Gambar 916, faktor larut dan membran-terikat beberapa telah dijelaskan bahwa memfasilitasi pertumbuhan embrio, diferensiasi, lampiran, invasi, dan pertahanan terhadap imunologi penolakan. Faktor ibu tampaknya bersamaan mengizinkan intrusi sementara membatasi tingkat invasi embrio ke dalam jaringan maternal. Banyak sinyal embrio atau reseptor ligan memiliki pelengkap atau coreceptors pada permukaan ibu. Meniru antigen ibu oleh

embrio menyerang adalah strategi yang juga digunakan oleh embrio untuk menembus endometrium, tanpa memicu tuan pertahanan.

Produk utama Sekretori Uterine Endometrium menghasilkan sejumlah besar disekresikan protein yang melayani autokrin, parakrin, dan juxtacrine peran untuk endometrium berkembang, dan embryo.211 217 Selain protein dan glikoprotein sekretorik, yang uterus sangat diberkahi dengan anggota adenosin triphosphate-binding cassette transporter keluarga; ini protein yang terlibat dalam sekresi atau pengecualian dari beragam molekul kecil dari sel, termasuk obat, lipid, dan molekul terkonjugasi.

Protein sekretori The rahim telah paling diteliti secara mendalam. Beberapa protein masuk sirkulasi umum dan dapat dideteksi dalam serum, sedangkan yang lain dilokalisasi dalam lumen rongga rahim; ini mungkin berfungsi untuk memelihara atau mengarahkan pertumbuhan dan diferensiasi awal embrio (lihat

Gambar. 9-16). Sebuah peningkatan yang luar biasa dalam aktivitas sekretori dikaitkan dengan fase luteal dan awal kehamilan, terutama dalam sel epitel kelenjar dan kemudian di desidua. Banyak dari protein disekresikan diekspresikan baik secara langsung maupun tidak langsung dalam menanggapi progesteron. 205.220.221 protein sekresi Beberapa diproduksi oleh endometrium pantas perhatian khusus karena mereka relevansi potensial fisiologis ke endometrium dan trofoblas fungsi atau utilitas mereka sebagai penanda endometrium fungsi.

GLYCODELIN Glycodelin, salah satu produk yang paling melimpah dari yg mengeluarkan kelenjar endometrium fase dan desidua, adalah dikenal dengan beberapa nama: progesteron terkait endometrium protein, -rahim protein, terkait kehamilan endometrium 2 globulin, protein endometrium 15, chorionic 2 makroglobulin, dan 14 protein plasenta (yang salah

penunjukan karena glycodelin adalah endometrium / desidua protein) .221,222 Bentuk dewasa glycodelin mengandung 162 residu asam amino dan karbohidrat 17,5% berat. Ini memiliki homologi struktural yang luas dengan -lactoglobulins dan, pada tingkat lebih rendah, dengan retinolbinding protein.

Glycodelin ada sebagai isoform, tergantung pada glikosilasi nya pola. Glycodelin A adalah progesteron-utama protein diatur disekresi ke dalam lumen uterus. Namun, fungsinya sehubungan dengan endometrium, implantasi, dan kehamilan masih belum diketahui. Glycodelin A adalah inhibitor poten sperma-telur yang mengikat, dan peneliti telah menduga bahwa hal itu mungkin memainkan peran sebagai suatu imunomodulator karena kemampuannya untuk menekan NK cells.223, 224 Absennya glycodelin A selama waktu pemupukan dan penampilannya selama saat implantasi dan plasentasi konsisten dengan usulan fungsi.

Tingkat Glycodelin di flushings rahim yang berkorelasi erat dengan tanggal histologis endometrium

(Gbr. 9-17). Hal ini tidak terdeteksi dalam jumlah yang signifikan dalam flushings rahim selama folikular dan luteal awal fase. Enam hari setelah ovulasi, bagaimanapun, tingkat meningkat cepat untuk mencapai konsentrasi 100 kali lebih tinggi dari kadar plasma. Dalam serum perifer, glycodelin muncul 5 hari setelah ovulasi, mencapai konsentrasi puncak dalam siklus nonfertile kira-kira pada saat menstruasi; tingkat mencapai titik nadir selama midfollicular tersebut fase siklus berikutnya. Dalam siklus pembuahan, tingkat glycodelin meningkat dengan cepat setelah implantasi, mencapai maksimum pada 8 sampai 10 minggu kehamilan dan kemudian menurun dalam pola yang meniru perubahan hCG.

Pola sumbang dari glycodelin dan progesteron dalam serum dapat mencerminkan omset lebih lambat dari protein. Tingkat glycodelin dalam serum tidak meningkat pada wanita yang menggunakan Kombinasi-jenis kontrasepsi oral dan pada beberapa pasien dengan fase luteal defects.226 Ada baik-tetapi tidak sempurnakorelasi antara aktivitas progestasional dari

steroid

dan

kemampuan

mereka

untuk

merangsang

glycodelin

endometrium sintesis.

Relaxin juga telah terlibat sebagai stimulus untuk glycodelin expression.225, 227 Beberapa deacetylase histone inhibitor telah ditunjukkan untuk mempotensiasi aksi progesteron pada kedua epitel endometrium dan stroma dan memodulasi glycodelin production.228 The deacetylase histone inhibitor trichostatin (TSA) menginduksi glycodelin di Ishikawa sel. Menggunakan model in vitro implantasi, Uchida et al menunjukkan bahwa induksi glycodelin oleh orang lain deacetylase histone inhibitor sel plasenta ditingkatkan (JAR) spheroid lampiran Ishikawa cells.229 ini dan penelitian lain menunjukkan peran glycodelin di kedua diferensiasi dan fungsi endometrium reseptif.

Glycodelin telah terbukti akan menurun pada endometrium wanita dengan infertilitas, termasuk mereka yang fase luteal defects226 dan PCOS.230 Pada wanita terkena ke perangkat levonorgestrel-mengandung intrauterin atau Yuzpe kontrasepsi darurat rejimen, glycodelin ekspresi tidak terpengaruh atau meningkat

INSULIN-SUKAI PERTUMBUHAN FAKTOR-MENGIKAT PROTEIN-1 Insulin-like growth factor-mengikat protein-1, juga dikenal sebagai protein terkait kehamilan 1-protein dan plasenta 12, adalah produk sekretori utama cells.233 desidua Ini salah satu dari beberapa protein yang mengikat IGF-1 dan IGF-2, yang mempengaruhi kemampuan faktor-faktor pertumbuhan untuk berinteraksi dengan Reseptor IGF. Akibatnya, protein yang mengikat dapat memiliki peran yang signifikan dalam efek IGF modulasi. Protein mengalami modifikasi pasca-translasi oleh fosforilasi, yang meningkatkan afinitas untuk IGF-1 dan Karena itu kemampuannya untuk menetralisir IGF-1 tindakan.

Insulin-like growth factor-mengikat protein-1 berasal dari desidua telah diusulkan untuk mengontrol invasi dan proliferasi sel trofoblas selama implantasi dan plasentasi oleh IGFs eksekusi. Dalam tikus transgenik Model, overekspresi IGFBP-1 di desidua mengakibatkan morfologi plasenta abnormal akibat cacat pada trofoblas invasi dan differentiation.234 Karena IGFBP-1 berisi Arg-Gly-Asp (RAK) motif diakui oleh sel

permukaan integrin yang mengikat fibronektin, tindakannya mungkin lebih kompleks daripada penyerapan IGF sederhana ketika disajikan sel-sel yang mengekspresikan RAK-mengikat integrins.

Stroma sel IGFBP-1 tingkat mRNA diatur oleh progesteron serta oleh IGFs, insulin, relaxin, dan lainnya faktor pertumbuhan serta dengan hypoxia.236-238 Kedua IGF dan insulin desidua penurunan IGFBP-1 rilis, sedangkan relaksin meningkatkan rilis secara dosis-tergantung. HOXA10 mungkin memiliki efek sederhana pada IGFBP-1 ekspresi, tetapi dalam Kehadiran faktor transkripsi forkhead / bersayap-helix, FOXO1, IGFBP-1 adalah nyata stimulated.239 FOXO1, prolaktin, dan IGFBP1 semua mempromosikan desidualisasi dan kemungkinan terlibat dalam stroma progesteron-dimediasi diferensiasi dan pencegahan apoptosis dalam persiapan untuk nidation.

Studi microdialysis Intrauterine menunjukkan bahwa IGFBP1 dilepaskan ke dalam lumen uterus pada akhir sekretori fase (10 hari setelah ovulasi atau lambat) 240 dan sekresi meningkat dalam menanggapi hCG.240-1 IGFBP ekspresi meningkat antara fase midsecretory dan 6 minggu kehamilan, seperti yang ditunjukkan oleh analisis microarray DNA

pada endometrium ektopik dari IGFBP-1 tingkat pregnancy.241 kemudian menurun pada trimester kedua, hanya untuk bangkit lagi di akhir kehamilan, juga terakumulasi dalam cairan ketuban. Kehamilan terminasi dengan mifepristone anti-progestin menyebabkan penurunan ditandai IGFBP-1 tingkat sebelum penurunan di tingkat hCG, mengkonfirmasikan ketergantungan progesteron IGFBP-1 produksi oleh sel desidua.

Perubahan dalam IGFBP-1 ekspresi telah dicatat dalam kondisi tertentu yang berhubungan dengan infertilitas dan kehamilan kerugian, termasuk PCOS, dan endometriosis.230 242 Pengamatan tersebut dapat mencerminkan lingkungan endokrin berubah, lebih tinggi tingkat insulin, atau resistensi progesteron relatif dalam kondisi ini. In vitro, menghambat insulin normal proses diferensiasi stroma endometrium (desidualisasi). Selain itu, hiperinsulinemia down-mengatur hepatik IGFBP-1, sehingga peningkatan bebas IGF-I di sirkulasi. Dengan demikian, peningkatan androgen dan estrogen terlihat pada PCOS, bersama dengan progesteron menurun dalam tidak adanya ovulasi, bisa berkontribusi pada endometrium disfungsi, infertilitas, meningkatnya angka keguguran, endometrium hiperplasia, dan umum kanker endometrium pada

wanita dengan PCOS.

Osteopontin Osteopontin adalah anggota dari keluarga SIBLING protein. 243.244 Setiap protein dalam keluarga besar berisi tiga asam amino urutan Arg-Gly-Asp, dan masing-masing memiliki khusus untuk dua reseptor permukaan sel utama yang mengikat situs, v3 dan CD44.243 OPN adalah phosphoprotein 70-kDa glikosilasi disekresikan oleh kelenjar epitel dan diekspresikan selama fase midsecretory, diterjemahkan ke OPN epithelium.245 luminal endometrium diatur oleh progesterone.245, 246 Sekresi OPN dan selanjutnya mengikat ke permukaan luminal menunjukkan bahwa interaksi langsung yang terjadi antara integrin dan molekul ini. Peran sebagai ligan "sandwich" yang berfungsi sebagai jembatan antara reseptor pada permukaan endometrium dan embrional permukaan telah diusulkan. Alternatif peran untuk OPN dan reseptor ini meliputi pencegahan pelengkap fiksasi sebagai bagian dari mekanisme perlindungan yang melibatkan bawaan sistem kekebalan tubuh.

Prolaktin Prolaktin diproduksi oleh kedua endometrium dan

myometrium.248, 249 tingkat Serum prolaktin tidak berubah seluruh siklus menstruasi, namun meningkat tajam selama pertama trimester kehamilan secara paralel dengan desidua respon, mencapai konsentrasi puncak pada 15 sampai 20 minggu usia kehamilan. Prolaktin, seperti IGFBP-1, adalah biomarker hilir dari desidualisasi stroma endometrium manusia sel. Regulator dari desidualisasi termasuk steroid ovarium, cAMP, forskolin, dan IL-11. Studi terbaru menunjukkan bahwa mediator hulu desidualisasi dapat mengatur ekspresi prolaktin, termasuk berbagai protein menyatakan selama fase sekretori, seperti ghrelin, IGFBP-terkait protein-1, leptin, dan oncostatin-M.250-254 proliferasi The sel endometrium dihambat selama desidualisasi, mungkin melalui faktor stroma, seperti IL-6 dan oncostatin-M.250, 255 Peran prolaktin dalam desidualisasi tersebut Proses masih belum jelas. Reseptor prolaktin (PRL-R) diekspresikan pada stroma endometrium. Sedangkan PRL-R tikus KO memiliki cacat pada desidualisasi, yang fenotipe, termasuk ekspresi mengurangi LIF, amphiregulin, HB-EGF, COX-1, COX-2, PPAR, HOXA10, cyclinD3, VEGF, dan reseptornya, Flk-1 dan neuropilin-1, bisa diselamatkan oleh progesteron eksogen. Ini menunjukkan bahwa ovarium PRL-R stimulasi oleh prolaktin, progesteron menginduksi

sekresi, adalah peristiwa penting daripada apa pun langsung efek prolaktin bertindak langsung pada stroma decidualizing. 256 Sebuah peran prolaktin rahim dalam mengendalikan sel NK baru-baru ini telah diusulkan, seperti yang tercantum above.257 Prolaktin diproduksi oleh desidua selama kehamilan menumpuk di cairan ketuban, di mana telah mendalilkan untuk mempengaruhi osmoregulasi dan pengembangan paru-paru janin. Peran Faktor Pertumbuhan, Sitokin, dan Gonadotropin dalam Membangun Negara reseptif Berbagai faktor pertumbuhan telah terlibat dalam dramatis morfologi perubahan yang terjadi pada endometrium selama siklus menstruasi dan kehamilan. Diantara faktor pertumbuhan yang ekspresinya telah dibuktikan dalam endometrium manusia dan desidua yang EGF dan EGFlike molekul, termasuk TGF- dan HB-EGF, asam dan fibroblast dasar faktor pertumbuhan (FGF), IGF-1 dan IGF-2; IL-1, IL-11, dan IL-6, LIF, macrophage colony-stimulating Faktor (M-CSF, juga dikenal sebagai CSF-1); granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF); anggota dari superfamili TGF-, platelet-derived growth factor (PDGF); tumor necrosis factor- (TNF-), dan endothelins

1, 2, dan 3. Banyak dari faktor-faktor ini telah diusulkan untuk memainkan peran penting dalam fungsi endometrium dan selama pregnancy.206, 233.258 Endometrium, desidua, dan embrio / trofoblas juga telah ditunjukkan untuk mengekspresikan reseptor untuk banyak faktor, termasuk EGF / TGF-, IGF-1 dan IGF-2, IL-1, CSF-1, GM-CSF, PDGF, dan vege. Dengan beragam faktor pertumbuhan, telah menjadi sulit untuk menentukan dengan jelas peran masing-masing faktor pertumbuhan endometrium dan diferensiasi atau kepentingan mereka dalam proses yang melibatkan interaksi embrio ibu dan plasenta pembangunan.

Beberapa faktor pertumbuhan telah ditunjukkan untuk mengerahkan regulasi efek terhadap ekspresi matriks ekstraseluler protein, reseptor seluler mereka (integrins, selectins, cadherins), dan enzim (MMPs) yang juga mempengaruhi sel pertumbuhan, diferensiasi, dan remodeling.

KELUARGA TGF- Keluarga TGF-, yang mencakup protein multifungsi yang mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi, meliputi lima

polipeptida dimer dikodekan oleh genes.258 terkait ,263-266 Mereka mengikat tiga protein permukaan sel tipe I yang ditunjuk, II, dan III reseptor. Jenis I dan tipe II reseptor diyakini memediasi tindakan TGF- melalui Smad sinyal jalur. Ketiga isoform TGF- dapat ditemukan dalam endometrium manusia, termasuk TGF-1, TGF-2, dan TGF-3. Null mutan tikus bantalan mutasi untuk masing-masing dari tiga gen memiliki fenotipe yang berbeda, menunjukkan peran terpisah untuk setiap anggota ini faktor pertumbuhan family.267 Semua tiga isoform dan jenis reseptor II adalah diidentifikasi dalam semua jenis sel dari endometrium.268 TGF-1 dan TGF-3 ditemukan di kedua sel epitel dan stroma, sedangkan TGF-2 ditemukan terutama dalam stroma dan meningkatkan selama sekresi yang phase.266, 269 TGF-3 meningkat pada menstruasi dan tetap tinggi sepanjang proliferatif fase, sedangkan TGF-1 maksimal pada menstruasi. Steroid ovarium sangat menekan TGF-2 dan TGF-3 dalam stroma, tetapi hanya TGF-2 yang ditekan pada kelenjar epitel. Meskipun cAMP mencegah ini penghambatan TGF-2 oleh progesteron, inhibitor kinase MAP diferensial menstimulasi TGF-2 dan TGF-3. Ini berlawanan Efek

memberikan wawasan ke dalam diskrit dan sangat sementara dan spasial ekspresi dari sitokin TGF selama siklus menstruasi.

Selain itu, TGF- memiliki efek mendalam pada ekstraseluler matriks, meningkatkan sintesis kolagen sementara penurunan degradation.124 nya, 270 Pada fase sekretori, TGF- merupakan inhibitor poten aktivitas MMP di kedua stroma (MMP-3) dan epitel (MMP-7) sekaligus mempromosikan ekspresi TIMP. Sitokin ini diinduksi oleh progesteron, bertindak dalam konser dengan asam retinoat untuk mempertahankan kegiatan profibrogenic. Bila kehamilan, progesteron bertindak melalui TGF- mempertahankan integritas dari endometrium selama kehamilan. Dengan tidak adanya kehamilan, jatuh dalam rilis progesteron yang hambat faktor MMP, sehingga diprogram rincian dari matriks ekstraseluler dan selanjutnya menstruasi.

Anggota lain dari keluarga TGF- dinyatakan dalam endometrium.258 EBAF dapat berpartisipasi dalam menstruasi Proses, bertindak sebagai inhibitor ampuh untuk TGF-.154 Antagonisme TGF-1 oleh overekspresi EBAF Mengurangi

jumlah situs implantasi pada hewan model, 271 konsisten dengan data manusia menunjukkan tingkat tinggi di EBAF subur women.157 Activins sangat berlimpah dalam endometrium. Aktivin (A dan B) ditemukan dalam epitel kelenjar, dengan ekspresi puncak selama fase sekretori. Aktivin Sebuah mempromosikan desidualisasi in vivo, sedangkan follistatin menentang tindakan activin.272 aktivin A meningkatkan produksi LIF dan meningkatkan MMP-22 selama desidualisasi. Kegiatan kedua MMP dan LIF sangat penting untuk desidualisasi dalam tikus dan primata.

Kedua TGF-1 dan TGF-2 telah dilaporkan di antarmuka antara embrio dan endometrium, dan mereka kemungkinan memainkan peran ganda dalam lampiran embrio dan invasion.265, 273 Dalam kehamilan, TGF- yang paling melimpah di desidua pada trimester pertama, di mana diyakini untuk menahan trofoblas invasi dengan mempromosikan diferensiasi trofoblas jauh dari fenotip invasif. TGF- adalah diasingkan di matriks ekstraselular, di tempat yang dapat diaktifkan oleh embrio yang diturunkan protease. TGF--up mengatur ekspresi fibronektin seluler oleh sel trofoblas

dan menginduksi integrin pada trofoblas yang berinteraksi dengan matriks ekstraseluler selama invasi, mempromosikan MMP activity.274, 275 TGF- juga menginduksi TIMPs dan PAI-1 kegiatan untuk mengimbangi invasiveness trofoblas.

TGF- adalah imunosupresan ampuh yang dapat mencegah ibu kekebalan penolakan allograft janin. -Nya Tindakan termasuk penindasan chemotaxis dan makrofag dan T-aktivitas sel. ADAMTS (A disintegrin dan metaloproteinase dengan mengulangi thrombospondin) diyakini untuk memainkan peran penting dalam remodeling matriks ekstraseluler selama implantasi. IL-1 meningkat ADAMTS ekspresi, sedangkan anti-inflamasi efek TGF-1 penurunan expression.276 nya Tindakan menentang mengilustrasikan keseimbangan antara faktor mendukung invasi embrio dan ibu upaya untuk mengendalikan serangan ini dan mencerminkan penting peran TGF- dalam proses ini.

KELUARGA EGF FAKTOR PERTUMBUHAN Keluarga EGF faktor pertumbuhan tampak memainkan utama peran dalam perkembangan rahim dan physiology.206, 233 The Ligan EGF diproduksi oleh keluarga gen, epidermal faktor pertumbuhan (EGF), heparin mengikat EGF-like growth

Faktor (HB-EGF), amphiregulin (AMP), betacellulin (BTC), epiregulin (EPR), faktor pertumbuhan tumor (TGF-), dan neuregulin (NRG). Keluarga ini EGF ligan memiliki kemampuan untuk mengikat dan mengaktifkan salah satu atau lebih dari empat homolog ErbB reseptor melalui asam amino-60 dilestarikan "EGF-seperti" mengikat domain. Keempat reseptor berbeda dalam kegiatan mereka dan dimerize satu sama lain untuk memperluas keragaman keluarga ini faktor pertumbuhan. Berinteraksi dengan mereka reseptor, anggota keluarga EGF bertindak sebagai autokrin dan faktor juxtacrine, dan beberapa ada sebagai membran-terikat bentuk yang dirilis oleh pembelahan proteolitik berfungsi dengan cara parakrin atau endokrin. Proteolitik yang pembelahan dilakukan dengan metalloproteases permukaan sel, mirip dengan mereka yang terlibat dalam L-selectin ligan dan MUC-1 pembelahan, menunjukkan peran penting untuk metalloprotease aksi di ibu-janin interface.277-279

Reseptor untuk keluarga ligan EGF,, ErbB1 erbB2, ErbB3, dan ErbB4, secara struktural homolog, dan spesifisitas pengikatan ligan ditentukan oleh perbedaan dalam urutan domain ekstraseluler (Gambar 9-18). The ErbB protein berfungsi sebagai hetero-atau homodimers dan mungkin

juga sebagai tingkat tinggi multimers.280 erbB2 kekurangan ligandbinding kegiatan dan ErbB3 memiliki tirosin kinase fungsional aktivitas. Dengan demikian, erbB2 dan ErbB3 fungsi kemungkinan hanya sebagai heterodimer, dengan protein lain ErbB memasok hilang fungsi dalam dimer.

Kedua EGF dan TGF- merangsang proliferasi endometrium stroma cells.233 Sintesis fibronektin dan vitronectin oleh sel epitel ditingkatkan oleh EGF. EGF juga merangsang diferensiasi sel stroma dan meningkatkan sintesis laminin dan fibronektin. Ini Faktor pertumbuhan juga meningkatkan morfologi dan fungsional diferensiasi sel desidua in vitro. EGF memiliki belum teridentifikasi dalam sirkulasi bersepeda atau menopause perempuan, tetapi telah terdeteksi dalam serum perempuan hamil, dengan konsentrasi puncak terjadi di awal kehamilan. Studi menunjukkan bahwa mengikat reseptor EGF puncak pada saat ovulasi (atau segera sesudahnya) dan penurunan selama fase sekretori, mencapai titik nadir segera sebelum menstruasi. Situs mengikat hadir pada kedua sel stroma dan epitel, serta dalam desidua kehamilan. Studi menggunakan imunohistokimia

menunjukkan desidualisasi yang berhubungan dengan peningkatan di EGF-R. Abnormal EGF dan EGF-R aktivitas telah dilaporkan dalam kasus hambatan pertumbuhan dalam kandungan. Memiliki telah dihipotesiskan bahwa EGF dan terkait molekul memainkan peran dalam induksi diferensiasi trofoblas.

Beberapa EGF anggota keluarga tampaknya untuk berpartisipasi langsung dalam proses implantation.281 HB-EGF ada sebagai prekursor transmembran-berlabuh (HB-EGF ) yang memunculkan bentuk olahan larut. Protein dapat mengikat dua reseptor EGF yang berbeda, dan HER1/ErbB1 HER4/ErbB4. HB-EGF mRNA ditemukan dalam stroma selama fase proliferasi, tetapi dalam fase midsecretory, itu juga terdeteksi di epitel luminal dan kelenjar. 282.283 Pola ekspresi tampaknya didorong dengan kombinasi progesteron dan estrogen.

HB-EGF adalah dipostulatkan untuk memainkan peran baik dalam adhesi melalui membran-berlabuh prekursor (yang mengikat HER4/ErbB4 pada permukaan apikal trofektoderm tersebut) dan merangsang pertumbuhan embrio. Pada hewan pengerat, HB-EGF adalah salah satu sitokin pertama yang ditemukan di sekitar menanamkan

embryo.284, 285 Dalam endometrium manusia, HB-EGF tingkat mRNA meningkat selama fase sekretori, mencapai puncak pada saat implantation.282 HB-EGF dapat memediasi perlekatan embrio manusia dalam dalam uji in vitro dari implantation.286 HB-EGF juga dapat mempromosikan embrio pembangunan. Bila ditambahkan ke serum bebas menengah, meningkatkan jumlah embrio mencapai blastosit panggung dan merangsang menetas. HB-EGF juga dapat berpartisipasi dalam tindakan parakrin dalam endometrium. Stroma berasal HB-EGF mempromosikan ekspresi LIF, HOXA10, v3 integrin, dan DAF oleh sel endometrium in vitro. Anggota lain dari keluarga EGF mungkin memainkan penting peran selama awal kehamilan juga.

Sitokin lain BERPARTISIPASI DALAM PERTUMBUHAN endometrium dan DIFERENSIASI Platelet-derived growth factor (PDGF) diproduksi oleh endometrium stroma sel dan juga dirilis pada endometrium by diaktifkan platelets.288 PDGF adalah mitogen ampuh yang bekerja pada reseptor endometrium yang paling berlimpah dalam fase proliferasi dari siklus.

Para FGFs mencakup keluarga faktor pertumbuhan yang dapat merangsang pertumbuhan sel-sel endometrium dan otot polos cells.289, 290 FGFs asam dan dasar mengikat proteoglikan. Karena protein tidak mengandung urutan secretory sinyal, mereka mungkin paling penting dalam endometrium selama menstruasi, ketika mereka bisa dilepaskan dari sel-sel mati. Basic FGF adalah angiogenik, tetapi juga merangsang sel stroma proliferasi di hadapan progesteron. FGF-7, juga dikenal sebagai faktor pertumbuhan keratinosit, merangsang proliferasi sel epitel. FGF-7 mRNA dinyatakan pada tingkat tertinggi dalam endometrium fase sekresi akhir stroma, reseptor yang paling melimpah di glandular epitel pada fase proliferatif akhir. Temuan menunjukkan bahwa FGF-7 adalah progesteron-tergantung, sedangkan yang reseptor estrogen-sensitif. FGF-8 adalah pertumbuhan rahim Faktor terisolasi dari rahim sapi, dan FGF-9 baru-baru ini dijelaskan dalam tahap proliferatif akhir manusia endometrium.

Sistem IGF faktor pertumbuhan meliputi tidak hanya IGF-1 dan IGF-2 hormon, tetapi juga dua berbeda reseptor dan protein yang mengikat beberapa yang memodulasi

IGF activity.234 ,235,291-295 IGF-1 dan IGF-2 yang mitogenik faktor pertumbuhan yang berbagi kesamaan struktural terhadap insulin dan hadir dalam rahim tikus dan seluruh siklus menstruasi pada women.296 Kedua hormon yang hadir dalam stroma, meskipun reseptor yang hadir di kedua epitel dan stroma sel. IGF-1 adalah lebih berlimpah dalam proliferasi fase dan dapat berfungsi dalam proliferasi epitel, sedangkan IGF-2 dinyatakan dengan cara yang lebih kuat dalam fase sekresi dan diyakini sebagai mitogen untuk stroma kehamilan.

Hormon IGF-1 mengikat kedua reseptor tipe 1 IGF (IGF-1 reseptor), yang secara struktural mirip dengan reseptor insulin, dan reseptor tipe 2 (IGF-2 reseptor) dengan afinitas tinggi. IGF-2 mengikat kedua dengan tinggi afinitas.

IGF-1 mRNA terlokalisir dengan hibridisasi in situ terutama dalam trofoblas syncytial. IGF-2 mRNA telah ditemukan dalam fibroblas mesenchymal dari inti vili dan juga dinyatakan dalam sitotrofoblas trimester pertama dan panjang. Ekspresi IGFs dalam plasenta tampaknya di bawah kendali regulasi hormon (insulin, manusia

plasenta lactogen, dan estrogen) serta faktor pertumbuhan, termasuk PDGF. IGF-1 reseptor telah terdeteksi dalam plasenta selama periode awal kehamilan, dan telah dihipotesiskan bahwa IGFs mempromosikan trofoblas proliferasi.

Faktor pleiotropic TNF- diberikannya inflamasi, mitogenik, mitostatic, angiogenik, dan imunomodulator efek dalam berbagai tissues.298 Ini adalah membran-terikat 14-kDa polipeptida yang diperoleh oleh pembelahan proteolitik dari prekursor 26-kDa. Ekspresi TNF- mRNA dan protein telah ditunjukkan dalam endometrium manusia, desidua, dan trofoblast; reseptornya juga telah ditemukan di semua jaringan. TNF- dalam endometrium manusia tunduk pada peraturan oleh steroid hormon-yaitu, estrogen dan progesteron.

Kedua TNF- dan reseptornya (TNF-R) dinyatakan oleh trofoblast selama gestation.299 awal dan akhir Ada diferensial ekspresi dua gen penyandi TNF-R, memungkinkan beberapa regulasi TNF- aktivitas. Dalam berbudaya sel human chorionic, TNF- mempengaruhi fibronektin seluler sekresi. Para ilmuwan telah memperkirakan bahwa, bersama dengan

lainnya endometrium dan faktor trofoblas, TNF- kontrol trofoblas adhesi dan invasi dan mengubah integrin Ekspresi pola dalam stroma endometrium.

Colony-stimulating faktor adalah keluarga sitokin yang awalnya diidentifikasi oleh kemampuan mereka untuk merangsang sel induk hematopoietik untuk membentuk koloni di semipadat budaya media. CSF-1 adalah glikosilasi disulfida-linked homodimer. CSF-1 dan reseptor diekspresikan dalam endometrium, desidua, dan placenta.233, 302 CSF-1 tingkat dalam kelenjar endometrium lebih tinggi pada fase sekretori dibandingkan dengan fase proliferasi, dan desidua mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CSF-1 mRNA dan protein daripada endometrium proliferasi fase. CSF-1 reseptor (CSF1R) sangat diekspresikan oleh trofoblast ekstravili dalam kolom sel yang jangkar plasenta ke Sel-sel endometrium uterus.303, baik dari lokal dan tulang sumsum asal, di dekat dengan trofoblast penahan, tampaknya menjadi sumber utama CSF-1 ditemukan di plasenta-uterus antarmuka. Serum rendah tingkat CSF-1 telah dilaporkan pada wanita dengan spontan berulang aborsi. Meskipun CSF-1 telah diusulkan untuk mengatur

trofoblas proliferasi dan diferensiasi, peran ini adalah tidak dikonfirmasi oleh fenotip dari op / op (osteopetrotik) mouse yang memiliki CSF-1. Mouse ini telah mengurangi kesuburan dan ukuran sampah kecil, jelas karena cacat dalam ovulasi, bukan implantasi atau plasentasi.

LEUKEMIA HAMBAT FAKTOR DAN IL-11 IL-6 glikoprotein, LIF, dan IL-11 milik sama keluarga sitokin yang menggunakan reseptor gp130 sebagai umum sinyal molecule.304, 305 LIF memperoleh namanya oleh nya kapasitas untuk menghambat proliferasi dari leukemia tikus garis sel. LIF dinyatakan secara konstitutif dalam ampullary tersebut wilayah tuba fallopi dan secara siklik di kedua epitel dan stroma sel endometrium, dengan Ekspresi epitel menjadi greater.287 ,306-312 The fungsional LIF reseptor, sebuah kompleks yang terdiri dari reseptor LIF (yang mengikat LIF) dan gp130 (yang menengahi transduksi sinyal) hadir sepanjang siklus menstruasi di luminal epitel. Reseptor LIF diekspresikan oleh trofoblas semua jenis, khususnya sinsitiotrofoblas vili dan sitotrofoblas dan, pada tingkat lebih rendah, para trofoblas ekstravili sel.

Sentinel pengamatan di mouse telah jelas menunjukkan bahwa YLI asal endometrium sangat penting untuk proses implantasi, khususnya desidualisasi response.307 LIF-kekurangan tikus betina tidak menjadi hamil atau merespon terhadap rangsangan decidualizing rahim. Namun, mentransfer embrio mereka untuk semu, wild type betina mengakibatkan kehamilan yang layak, seperti yang dilakukan infus LIF ke uteri dari LIF-kekurangan perempuan. Tindakan utama LIF tampaknya berada di rahim. Namun, pada tikus, selanjutnya plasentasi terganggu, mungkin karena peran LIF dalam diferensiasi trofoblas modulasi dan ekspresi MMPs tidak dapat dieksekusi. Implantasi LIF reseptor-kekurangan embrio manusia terjadi, tetapi keturunannya menderita Stve-Wiedemann/Schwartz-Jampel ketik 2 sindrom.

MRNA LIF dan protein yang hadir dalam endometrium manusia, yang paling melimpah di kelenjar dan luminal epitel dan memuncak pada fase sekretori dari yang cycle.313-315 Ekspresi siklus-tergantung dari LIF di endometrium manusia mungkin merupakan fungsi dari faktor

pertumbuhan lain daripada efek langsung dari hormon steroid. Jika implantasi terjadi, LIF ekspresi oleh endometrium

kelenjar yang turun-diatur dan ada peningkatan seiring dalam ekspresi LIF oleh sel NK dan T endometrium. LIF telah ditemukan untuk meningkatkan pembentukan blastokista manusia dan untuk memodulasi diferensiasi trofoblas di vitro.306 Tingkat LIF di flushings rahim meningkat 7 hari setelah ovulasi, mencapai maksimum 5 hari kemudian. LIF tingkat di rahim flushings dan sekresi LIF dari endometrium berbudaya diperoleh dari pasien dengan kegagalan implantasi diulang atau infertilitas dijelaskan mengalami penurunan, 287.316 dan cacat di LIF telah terlibat dalam beberapa kasus berulang keguguran.

Mekanisme yang mendasari kegagalan implementasi di LIF-kekurangan negara termasuk riam protein regulator kunci. LIF telah terlibat dalam aktivasi STAT-3; homozigot untuk mutasi pada aktivasi STAT tikus situs di gp130 memiliki cacat hampir identik dengan yang di LIF-kekurangan mice.317 Suppressor dari sinyal sitokin protein-3 (SOCS-3) dirangsang oleh LIF dan fosforilasi blok dari gp130 dan statistik. Pada tikus LIF null, stroma COX-2 dan epitel HB-EGF tidak hadir di tempat implantasi.

318.319 Dua anggota keluarga lainnya EGF, amphiregulin dan epiregulin, juga berkurang KO LIF tikus. IL-1 telah terbukti menginduksi COX-2,320-322 prostasiklin, bertindak melalui Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor, sangat penting untuk decidualizaton.323-324 COX-2 null mice memiliki cacat beberapa ovulasi, pembuahan, dan implantation.325 Bersama-sama, pengamatan menunjukkan bahwa stimulasi LIF dari epitel luminal dan blastosis dapat memicu IL-1 yang memicu perubahan desidua.

Mutasi di urutan pengkodean dari satu salinan LIF gen yang diidentifikasi dalam sejumlah kecil wanita infertil (3 dari 74 mata pelajaran nulligravid subur), dan polimorfisme dianggap ditemukan pada 1 dari 75 subyek kontrol subur dan ada 131 nonobstetric patients.326 Salah satu mutasi pada kelompok subur berada di wilayah 5 -peraturan dari LIF gen, dua lainnya berada di urutan pengkodean dalam domain diyakini penting bagi LIF mengikat reseptor. Sayangnya, penulis tidak menentukan apakah LIF level atau bioaktivitas dalam rahim atau endometrium flushings biopsi materi yang berkorelasi dengan genotipe. Meskipun pengamatan ini konsisten dengan peranan penting untuk YLI dalam implantasi manusia, diferensiasi trofoblas, atau

plasentasi, hubungan definitif antara varian genetik / mutasi dan infertilitas masih harus dibentuk.

IL-11 adalah anggota lain dari keluarga IL-6 yang terlibat dalam, desidua response.305 327.328 Seperti tikus KO LIF, tikus betina yang tidak memiliki IL-11 reseptor alpha rantai tidak subur karena cacat desidualisasi. 327 Selanjutnya, IL-11 hadir dalam manusia endometrium dan progesteron-induced desidualisasi kemajuan dari kultur sel stroma endometrium. Keduanya relaxin dan prostaglandin E2 peningkatan IL-11 ekspresi. Sebuah inhibitor IL-11 (W147AIL-11) mengurangi sekresi prolaktin oleh sel stroma endometrium sebagai respon terhadap relaxin dan PGE2, menunjukkan bahwa IL-11 adalah faktor penting dalam sinyal ini cascade.329 Seperti LIF, IL-11 merupakan penggerak dari JAK / STAT signaling jalur melalui STAT3, yang merangsang SOCS3, mekanisme umpan balik negatif untuk aktivitas reseptor. Ovarium steroid dan cAMP diferensial merangsang STAT3 dan SOCS3, masing-masing, in vitro, sedangkan IL-11 mengaktifkan baik oleh fosforilasi. 330 The anti-progestin

onapristone meningkatkan SOCS3, menghaluskan IL-11-induced STAT3. Penyelidikan baru-baru pada wanita menunjukkan bahwa IL11 dan STAT3 terfosforilasi secara signifikan lebih rendah di endometrium subur dibandingkan dengan subyek kontrol, sedangkan IL-11 reseptor LIF dan tidak berbeda.

Human chorionic gonadotropin Dalam penelitian in vitro, penambahan follicle-stimulating hormon hormon, luteinizing (LH), hCG, tiroidmerangsang hormon, dan subunit bebas telah terbukti untuk mempengaruhi saluran reproduksi manusia jaringan-termasuk stimulasi produksi prolaktin, peningkatan desidualisasi, dan miometrium relaxation.332, 333 The Kehadiran LH / hCG reseptor di tuba fallopi, miometrium, dan endometrium juga telah dilaporkan. Namun, transkrip terdeteksi lebih kecil dibandingkan pengkodean LH reseptor gonad / hCG, protein yang juga lebih kecil, terdeteksi sebagai 50 - sampai 60-kDa molekul dibandingkan dengan berat molekul reseptor diamati di gonad jaringan (83-95 kDa). Dengan demikian, extragonadal LH / hCG

reseptor tampak terpotong, jelas kurang ekstraseluler domain, namun masih mempertahankan kemampuan untuk sinyal setelah mengikat LH dan hCG. Transduksi sinyal utama kaskade diprakarsai oleh endometrium dipotong LH / reseptor hCG mungkin tidak melibatkan cAMP klasik / protein kinase Sebuah sistem sebagai jalur utama, melainkan mitogen-the protein kinase diaktifkan jalur atau aktivasi sintesis prostaglandin.

Meskipun extragonadal LH reseptor / hCG telah diusulkan untuk memainkan berbagai peran dalam saluran reproduksi, mereka mungkin paling penting dalam konteks kehamilan, di mana tingkat tinggi hCG yang hadir. Dengan demikian, hCG bisa menjadi sinyal embrio penting dalam bidirectional dialog antara konsepsi dan rahim. Yang terbaik bukti bahwa extragonadal LH reseptor / hCG memiliki penting peran dalam reproduksi primata berasal dari studi babon, di mana administrasi rekombinan hCG menyebabkan perubahan dalam kedua sel epitel dan stroma. Studi awal pada wanita menunjukkan bahwa hCG juga dapat mempengaruhi endometrium manusia in vivo.

Dalam babon, respon terhadap administrasi intrauterin

hCG oleh Minipump osmotik selama 4 hari, dimulai pada hari ke-6 setelah ovulasi, termasuk pembentukan dari plak epitel, hipertrofi epitel permukaan, dan pembulatan dari kelenjar karakteristik kehamilan dalam ekspresi Glycodelin species.333 di epitel kelenjar endometrium yang ditingkatkan, dan -otot polos aktin sel dinyatakan dalam stroma. Secara in vitro, hCG menghambat apoptosis sel stroma dan merangsang desidua perubahan-tercermin dari peningkatan IGFBP-1 Ekspresi serta peningkatan ekspresi COX-2. Sebagai dicatat sebelumnya, in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa glikoprotein subunit merangsang produksi prolaktin, yang lain rahim sekretori produk. Aktivasi miometrium Reseptor LH / hCG in vitro menyebabkan relaksasi miometrium, yang bisa memfasilitasi nidation di vivo.334 Dengan penggunaan microdialysis intrauterin pada manusia, itu baru-baru ini menunjukkan bahwa pemberian hCG secara signifikan mengurangi IGFBP1 dan M-CSF ekspresi setelah hari postovulatory 10, sedangkan LIF, VEGF, dan MMP-9 itu semua secara dramatis increased.240, 335 Temuan ini menunjukkan bahwa hCG adalah penting modulasi faktor selama awal kehamilan. In vitro

penelitian,

dengan

menggunakan

hCG-dilapisi

manik-manik,

telah

menunjukkan induksi dari trophinin pada epitel endometrium bila IL-1 adalah hadir, menyarankan mekanisme untuk peningkatan embrioendometrium interaksi pada ibu-janin interface.336 Sebagai faktor endokrin, kemungkinan hCG memiliki efek independen pada berbagai gen endometrium, independen langsung trofoblas interaksi.

Prostanoids dan lipid lainnya Peran prostaglandin dalam proses implantasi memiliki lama dicurigai karena efek mereka pada pembuluh darah sistem dan hubungan dengan proses inflamasi. Itu fakta bahwa kekurangan COX-2 kelainan tampilan pada tikus implantasi proses-khususnya desidua awal respon-konsisten dengan Bukti notion.334 sugestif dari peran prostanoids dalam implantasi manusia mencakup kehadiran COX-1 dan COX-2 pada manusia endometrium (terutama epitel kelenjar) selama implantasi dugaan period.337 Sebuah studi prenatal penggunaan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), obat yang menghambat enzim COX, mengindikasikan peningkatan risiko keguguran pada pengguna aspirin dan NSAIDs.338 lainnya

Salah satu prostanoids kunci yang terlibat dalam implantasi adalah diyakini prostasiklin, sebuah ligan untuk Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor delta (PPAR), nuklir reseptor anggota keluarga dinyatakan dalam stroma subluminal sel dalam hewan pengerat uterus.323 ,339-341 ini faktor transkripsi yang terlibat dalam proses implantasi juga.

Lain lipid terlibat dalam implantasi adalah arakidonat yang derivatif yang dikenal sebagai arachidonylethanolamide atau anandamide, sebuah ligan untuk cannabinoid receptors.342-345 Anandamide, cannabinoid reseptor CB1 dan CB2-R-R, yang dinyatakan dalam embrio praimplantasi dan dalam reproduksi saluran. Embrio ini diperkaya di CB1-R, dan blastokista, ekspresi reseptor ini adalah yang paling melimpah di trofektoderm tersebut. Uterine anandamide tingkat di mouse dikurangi pada saat implantasi dan tertinggi di interimplantation mempercepat diferensiasi trofoblas, tapi pada tingkat tinggi, mereka menghambat diferensiasi trofoblas dan menangkap perkembangan embrio. situs. Endocannabinoids pada tingkat rendah disebut sebagai suatu endocannabinoid, mengikat

Tetrahydrocannabinol dan sintetis agonis reseptor cannabinoid memiliki efek yang sama. Dengan demikian, ia memiliki telah mendalilkan bahwa endocannabinoids memainkan penting berperan dalam mengendalikan sinkroni perkembangan embrio untuk implantasi pada hewan pengerat. Anandamide hadir pada manusia cairan saluran reproduksi, 344 dan anandamide tinggi tingkat berhubungan dengan kegagalan dalam vitro fertilisasi.

Awal Implantasi Acara dalam Manusia Sebelum berinteraksi dengan epitel permukaan, blastosit harus menetas dari batas-batas zona pelusida. Zona Bertahap menipis, serta penetasan lengkap embrio, dapat diamati in vitro. Keberadaan ektopik implantasi menunjukkan bahwa endometrium tidak wajib untuk proses ini akan berhasil diselesaikan. Namun demikian, mungkin ada peraturan yang lebih halus menetas dalam rongga endometrium. Meskipun degradasi zona pelusida adalah proses dikendalikan oleh embrio, inhibitor atau agen yang mempengaruhi waktu proses. menginduksi "zona pengerasan" dapat

Bekerja pada subhuman primata menunjukkan bahwa mononuklear sitotrofoblas dari trofektoderm blastosist telah menyatu menjadi syncytia sebelum sel-sel melekat pada

endometrium epithelium.346 histologis deskripsi Hati-hati sangat awal implantasi situs manusia (seperti yang dipelajari oleh Hertig dan colleagues165) menunjukkan bahwa syncytial trofoblas lapisan embrio manusia terdiri dari menyerang depan selama beberapa hari pertama implantasi. Dengan demikian, konsensus tampaknya bahwa itu adalah syncytial trofoblas sel yang awalnya berinteraksi dengan dan mematuhi ke epitel endometrium, hanya setelah embrio manusia benar-benar tertanam dalam endometrium melakukan sitotrofoblast kolom sel mulai streaming keluar dari trofoblas shell dan selanjutnya menyerang uterus.347, 348 Ini Proses dimulai sekitar 1 minggu setelah dimulainya implantasi dan terus baik ke trimester kedua kehamilan.

Situs implantasi awal manusia yang telah diperiksa secara histologis menunjukkan bahwa dengan 12 hari setelah ovulasi,

embrio hampir sepenuhnya tertutup oleh endometrium. Stroma endometrium sekitar implantasi situs menampilkan reaksi predecidual dan pembengkakan. Oleh yang histologis kriteria klasik Noyes dan rekan, 349 endometrium dari situs implantasi tidak jauh berbeda dari endometrium midsecretory fase hamil. Kelenjar berdekatan dengan embrio itu sendiri dibelokkan oleh invasi trofoblast, tapi mempertahankan tortuositas yang dan penampilan sekresi penuh khas untuk tahap ini dari siklus menstruasi.

Dalam pengamatan in vitro menggunakan embrio manusia atau manusia trofoblast telah berusaha untuk mengkarakterisasi beberapa morfologi fitur dari peristiwa awal trofoblasendometrium interactions.350-354 Ada tumbuh konsensus bahwa aposisi awal dan lampiran merupakan berlalu dr ingatan dan tingkat-membatasi langkah dalam inisiasi implantasi. A reseptordimediasi paradigma untuk lampiran embrio dan invasi telah lama postulated.355 endometrium Banyak dan trofoblas molekul adhesi sel dan terkait gugus telah diusulkan sebagai calon untuk melayani sebagai lampiran receptors.286 ,356-359 Secara historis, modifikasi permukaan

dari glycocalyx adalah topik yang menarik banyak ,360-362 tetapi baru-baru, molekul yang mengisi lumen permukaan telah datang di bawah pengawasan. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 9-19, sejumlah adhesi / lampiran komponen memiliki telah disarankan untuk memainkan peran kunci. MUC1 adalah glikoprotein besar yang turun-diatur pada permukaan endometrium di sebagian besar spesies pada saat implantasi, 363 tetapi menyatakan sepanjang siklus menstruasi humans.359 Namun demikian, Perdebatan mengenai hal ini terus glikoprotein besar sebagai lampiran kemungkinan reseptor untuk embrio manusia. Lain molekul yang lebih kecil hadir dan dapat melayani tujuan lampiran-termasuk awal trophinin, integrin, CD44, L-selectins, dan HB-EGF .

Kaskade kejadian yang menyebabkan implantasi sukses mungkin membutuhkan protein kritis dengan berbagai kontribusi fungsional. Sebuah novel sel permukaan protein trophinin disebut telah disarankan sebagai homolog pasangan kemitraan antara trofoblas dan endometrium selama implantation.357 The v3 integrin dan ligan OPN disajikan pada saat implantasi pada luminal

permukaan endometrium reseptif. Disekresikan OPN mengikat integrin ini melalui, RAK sequence.245 366 Karena OPN juga dapat mengikat reseptor CD44 hyaluronate melalui non-RAK situs mengikat, disarankan bahwa melayani dalam "sandwich"-pasangan mekanisme di titik interface.367, 368 Di permukaan, manusia epitel sel pada kedua embrio dan mengungkapkan endometrium baik integrin v3 dan CD44.369 Ada juga banyak bukti bahwa mengikat RAK sangat penting untuk proses implantasi. 370.371 Peptida mengandung urutan ini mengurangi implantasi efisiensi dalam model binatang, termasuk kelinci dan mouse.372, 373 Dengan demikian, integrin-mediated adhesi entah bagaimana mungkin memainkan peran dalam keberhasilan implantasi. Lebih Baru-baru ini, telah menyarankan bahwa OPN, v3 integrin, dan CD44 mengikat berfungsi untuk menekan kekebalan bawaan sistem melalui faktor peluruhan mempercepat-(DAF) - dimediasi gangguan pelengkap subunit C3, 243.247 peran yang bisa menjadi penting untuk perlindungan embrio pada saat lampiran awal dan invasi.

Bentuk transmembran dari HB-EGF dan reseptornya ErbB-4 yang diekspresikan pada permukaan endometrium

dan pada sel-sel luar embrio, masing-masing. Bukti di kedua tikus dan manusia menunjukkan bahwa molekul bisa berfungsi sebagai lampiran reseptor-ligan pasangan selama implantation.284, 286 HB-EGF larut mengganggu dengan proses ini, mungkin melalui penghambatan kompetitif. HB-EGF juga bisa memainkan peran parakrin, terutama jika dibelah dari lokasi transmembran ketika embrio memasuki rongga rahim.

Mungkin mekanisme yang paling menjanjikan melibatkan bahwa sebelumnya dijelaskan untuk leukosit-endotel interaksi. L-selectin dan ligan oligosakarida diekspresikan pada permukaan blastokista dan endometrium pada manusia, respectively.358 ini jenis reaksi adhesi antara embrio dan endometrium pada saat implantasi adalah cukup menarik dan kemungkinan melibatkan mekanisme integrin untuk invasi embrio, mirip dengan interkalasi leukosit pada situs peradangan.

Bukti dari manusia menunjukkan temporal dan spasial regulasi L-selectin ekspresi ligan pada luminal dan kelenjar epithelium.374 Demikian juga, mekanisme masing-masing bisa terganggu pada wanita subur, menyebabkan kegagalan

dari implantation.375 Perubahan struktural menemani biokimia Perubahan mencatat pada epitel permukaan. Scanning elektron pemeriksaan mikroskopis menunjukkan bahwa endometrium manusia epitel terdiri dari sekretori dan bersilia sel (Gbr. 9-20). Rasio nonciliated ke sel bersilia perubahan selama siklus menstruasi, penurunan di akhir proliferasi dan meningkatkan fase dalam fase sekresi. Secara umum, tingkat estradiol berkorelasi langsung dengan kehadiran sel bersilia, dan penarikan estrogen adalah terkait dengan hilangnya silia. Sel-sel bersilia tidak mengalami permukaan morfologi perubahan selama menstruasi siklus, sedangkan sel-sel sekretori menunjukkan siklus-signifikan tergantung permukaan modifikasi.

Transient permukaan spesialisasi dari sel-sel sekretori disebut pinopodes, juga dikenal sebagai pinopods atau uterodomes, telah menjadi fokus penelitian karena pola temporal ekspresi tampaknya bertepatan dengan waktu maksimal rahim receptivity.376 ini struktur permukaan pertama kali diidentifikasi pada epitel luminal hewan pengerat endometrium selama periode terbatas (sekitar

12 jam) ketika rahim yang menerima implantasi; mereka terbukti terlibat dalam pinocytosis-maka, sebutan pinopode (dari bahasa Yunani yang berarti "Minum kaki") 0,377 struktur serupa, meskipun dengan berbagai fitur morfologi, yang kemudian ditemukan dalam banyak spesies, termasuk manusia; penampilan mereka lagi biasanya berkorelasi dengan saat implantasi. Meskipun dapat dipastikan bahwa pinopodes terlibat dalam pinocytosis dalam rahim tikus, dalam studi in vitro tidak menunjukkan bahwa mereka melayani fungsi ini pada wanita-maka, saran bahwa struktur harus ditunjuk "Uterodomes" sebagai lawan "pinopodes.

Mekanisme mendasari pembentukan pinopodes dalam endometrium manusia belum dijelaskan. Mereka mungkin terbentuk dari akumulasi membran komponen, sebagai konsekuensi dari aktivitas yang keluar, atau dari reorganisasi sitoskeleton sel. Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa mereka melayani untuk mengangkat endometrium di atas sel-sel bersilia, menyediakan platform dengan pelengkap yang diperlukan adhesi permukaan reseptor.

Peran pinopodes dalam implantasi embrio manusia (Di luar hubungan temporal antara penampilan mereka dan perkiraan waktu nidation) didukung oleh dalam studi in vitro menunjukkan bahwa implan blastokista manusia pada manusia sel epitel endometrium hanya di daerah bantalan pinopodes (Gbr. 9-21). Penelitian lain menunjukkan bahwa biomarker permukaan yang hadir pada pinopodes. HB-EGF , sebuah molekul terlibat sebagai membran-terikat ligan dan faktor juxtacrine / parakrin penting dalam sinyal ke embrio, adalah pada permukaan pinopodes di waktu yang diharapkan dari implantation.380 The integrin v3 dan ligan juga baik hadir pada tonjolan apikal selama jendela implantasi (Gambar 9-20 dan 9-22) 0,381 MUC-1 dan OPN tampak pada sel yang berbeda jenis permukaan luminal, berdasarkan temuan dengan elektron imunohistokimia, MUC-1 hadir semata-mata pada sel-sel bersilia, sedangkan OPN hadir pada sekresi yang atau pinopode-bantalan sel.

Pembentukan pinopodes tampaknya tergantung pada progesteron, sedangkan estrogen menyebabkan mereka mundur. Penampilan sebelumnya pinopodes di ovarium terkontrol

siklus stimulasi berkorelasi dengan kenaikan praovulasi progesteron plasma. Administrasi dosis rendah reseptor progesteron antagonis mifepristone pada siklus hari 14 dan 15 formasi penundaan pinopode. Studi di tikus menunjukkan bahwa HOXA10, gen progesteron-diatur, diperlukan untuk pembentukan pinopode, 382 meskipun pinopodes telah dijelaskan di kedua LIF dan HOXA10 tikus null.

Distribusi temporal yang sebenarnya pinopodes telah dipertanyakan dalam beberapa tahun terakhir, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan korelasi yang kecil dengan jendela yang sebenarnya dari implantation.384-386 Meskipun pinopodes bisa terlibat dalam embrio-endometrium interaksi, utilitas struktur ini sebagai penanda penerimaan uterin muncul terbatas.

Evaluasi Klinis dari Endometrium yang Biopsi endometrium Endometrium biopsi digunakan untuk menilai histologi endometrium. Meskipun teknik ini digunakan secara luas di

pengaturan perdarahan abnormal sebagai alat diagnostik untuk endometrium kanker atau hiperplasia, peran utamanya dalam evaluasi dari pasangan subur telah penilaian fase luteal. Namun, seperti yang dijelaskan kemudian, utilitas klinis biopsi endometrium sebagai uji rutin dipertanyakan. Literatur mencerminkan berbagai pendapat mengenai penggunaan tes ini ,404-407 termasuk ketika untuk melakukan biopsi, jumlah jeda waktu hari 'yang harus diminta untuk mempertimbangkan sampel yang abnormal, dan utilitas modalitas lain untuk mengevaluasi phase.408 luteal Ketat standarisasi biopsi endometrium untuk mengevaluasi Kriteria histologis belum pernah dibentuk, meskipun lebih dari 50 tahun use.404, 409 Referensi kronologis titik, penting untuk interpretasi hasil, telah bergeser dari retrospektif untuk penentuan calon selama bahwa time.410 Variasi dalam penggunaan endometrium "Kencan" mungkin menjelaskan, sebagian, keanekaragaman pendapat dalam literatur mengenai kejadian dan klinis pentingnya defisiensi fase luteal (LPD).

Kekurangan fase luteal adalah jarang dan mungkin menyumbang tidak lebih dari 3% sampai 5% dari infertilitas pada

populasi. Tingginya prevalensi LPD dalam beberapa laporan dimengerti, mengingat variabilitas histologi endometrium antara perempuan dan bahkan pada wanita yang sama di berikutnya siklus. Tambahkan ke bahwa variasi dalam waktu variasi biopsi dan antar-dan intraobserver dalam mengevaluasi yang histologis temuan, dan arti penting dari fase luteal biopsi dapat menjadi kepentingan sejarah saja.

Yang histologis perubahan yang berfungsi sebagai dasar untuk Teknik yang dijelaskan pada tahun 1950 di koran sekarang klasik oleh Noyes dan associates.349 Sayangnya, kriteria hanya perkiraan efek kumulatif dari progesteron pada endometrium. Siklus-siklus ke-variabilitas dan variasi antar dan intra-pengamat tinggi juga mengurangi keandalan keseluruhan kriteria kencan. The original indeks, sebagaimana didefinisikan, hanya diperoleh dalam populasi yang subur, sehingga agak sulit untuk mengetahui apakah Perubahan histologis yang sama terjadi pada wanita subur normal. Memang, baru-baru ini studi di subyek kontrol yang normal subur tidak mendukung teknik ini endometrium kencan sebagai metode yang tepat atau direproduksi penilaian endometrium. 404 Saat ini, metode terbaik untuk mendiagnosis luteal

cacat fase mungkin kehadiran luteal dipersingkat fase, seperti yang ditunjukkan oleh metode seperti suhu tubuh basal charting (Gbr. 9-24). Meskipun fase luteal yang normal harus sekitar 12 sampai 14 hari yang panjang, dini luteolysis berpotensi membahayakan pendirian kehamilan. Charting tersebut juga dapat menunjukkan anovulasi siklus.

Beberapa pengamatan tentang fungsi luteal mungkin memiliki dasar yang layak untuk dipertimbangkan lebih lanjut. Dengan penyelesaian proyek genom manusia dan ketersediaan tinggi-throughput analisis microarray DNA, itu tampak bahwa resistensi progesteron tidak terjadi, berdasarkan pola ekspresi gen pada wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan kontrol subject.113 subur Apakah ini mendahului atau hasil patologi endometrium belum menetap. Meskipun endometriosis tampaknya menjadi primary contoh fenomena ini, juga tampaknya umum ovulasi pada wanita dengan PCOS.35, 411 perubahan tersebut dapat menjelaskan hilangnya infertilitas atau kehamilan terkait dengan kondisi ini. Cacat pada reseptor progesteron atau progesteron-dimediasi regulator pertumbuhan sel atau diferensiasi semuanya telah terlibat dalam perlawanan progesteron,

termasuk perubahan dalam gen Hoxa, integrin, Mig-6, FKBP52, PRB, atau DKK-1,12, 43,58,112,412,413 Temuan memberikan informasi baru untuk membantu dalam pemahaman dari halus cacat dalam progesteron tanggap dan membantu untuk tetap fokus pada LPD, bahkan 60 tahun setelah nya original deskripsi.

ULTRASONOGRAFI Kelainan struktur rahim sebagai akibat dari cacat bawaan, neoplasia, atau sinekia dapat merusak kesuburan. Metode pencitraan diagnostik memainkan peran penting dalam penilaian tersebut defects414 rahim (lihat Bab 33). Transvaginal sonografi (TVS) telah menjadi diterima secara luas sebagai alat untuk pencitraan resolusi tinggi dari perempuan internal yang reproduksi organs.415 ini noninvasif, nyaman, dan teknologi yang aman memberikan diagnosa yang cepat dengan tinggi korelasi dengan patologi. TVS digunakan terutama untuk memantau perkembangan folikel dan ketebalan endometrium selama perawatan hormon eksogen pasien subur.

Metode ini mungkin menawarkan keuntungan yang signifikan untuk digunakan sebagai alat bantu diagnostik dalam berbagai kondisi endometrium lainnya, seperti polip endometrium, dan submukosa intramural leiomyomata, hiperplasia endometrium, dan karsinoma. TVS telah pasti menemukan penggunaannya dalam penilaian awal kehamilan.

Pertumbuhan endometrium dapat dengan mudah diukur menggunakan ultrasound. Endometrial ketebalan dan tekstur biasanya dinilai, terutama ketika perempuan secara berurutan dipantau sebagai bagian dari pengobatan dengan manusia menopause gonadotropin. Endometrium pada awal fase proliferasi segera setelah menstruasi biasanya tipis, dalam menanggapi estrogen, endometrium menebal dan menjadi trilaminar dalam penampilan, tumbuh antara 0,1 dan 0,5 mm sehari-hari. Setelah ovulasi, endometrium menjadi hyperechoic sebagai perubahan sekresi terjadi. Berbagai upaya telah dilakukan untuk mengklasifikasikan pola-pola pada dasar ketebalan dan tekstur. Sebagian besar penulis menunjukkan bahwa ketebalan 8 mm atau lebih besar dengan penampilan trilaminar memadai untuk implantasi di dalam siklus fertilisasi in vitro. 416-420 Di luar batas tertentu, bagaimanapun, tidak ada

korelasi antara tingkat implantasi dan endometrium ketebalan.

The endometrium perubahan siklik yang disebabkan oleh berbagai estrogen dan progesteron hasil tingkat di sonografi diprediksi perubahan, terutama dalam aliran darah dan pembuluh density. Kedua ketebalan endometrium dan pola echogenic telah dipelajari sebagai penanda potensi penerimaan uterin dan prediktor implantasi embrio sukses. Transvaginal berdenyut USG Doppler mengukur rahim aliran darah arteri (atau impedansi mengalir) dan dinyatakan sebagai indeks menggunakan indikator (PI). PI bervariasi siklus menstruasi dan mungkin indeks tambahan untuk memprediksi implantasi setelah teknik reproduksi dibantu. Selain ketebalan endometrium, morfologi, darah aliran, dan menggunakan indikator arteri rahim semuanya telah diperiksa sebagai penanda kemungkinan dari endometrium reseptif. Peningkatan PI telah dikaitkan dengan peningkatan penanda kehamilan kerugian, termasuk anticardiolipin antibodies.421, 422 Studi di kehamilan dengan menggunakan USG Doppler aliran dan kehamilan Harga telah meyakinkan.

SONOHYSTEROGRAPHY DAN

TIGA DIMENSI-USG Identifikasi fibroid rahim, endometrioma, dan uterus septa sekarang cukup rutin (lihat Bab 33). Lesi demikian sebagai polip dalam rongga rahim dapat disalahartikan sebagai

endometrium menebal dan karenanya tidak terdiagnosis. Berangsur-angsur dari garam steril ke dalam rongga rahim sebagai bagian dari sonohysterography menyediakan pandangan yang disempurnakan dari rahim rongga dan dapat mendeteksi bahkan lesi kecil. Pendekatan ini berharga dalam menilai efek selektif estrogen reseptor modulator, seperti tamoxifen, pada endometrium.424 A sonohysterogram dalam rahim normal menunjukkan kontur halus (Gbr. 9-25A). Dalam beberapa kasus, kelainan dapat lebih jelas terlihat dengan pemasangan larutan garam steril (Gambar 9-25B). Tiga-dimensi sonohysterograms dapat memberikan dramatis tiga-dimensi rendering dari rongga rahim, memberikan apresiasi yang lebih baik secara keseluruhan lesi tersebut, dan lebih baik dapat menentukan lokasi dan titik attachment

(Gbr. 9-25C) 0,425 ini teknologi berkembang lebih lanjut dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas teknik yang digunakan untuk mendeteksi polip kecil atau fibroid. Dengan munculnya tiga dimensi USG diagnosa diferensial, antara septate versus rahim Bicornuate juga bisa lebih mudah ditentukan, menghindari kebutuhan untuk modalitas lebih mahal, seperti MRI. Penggunaan tiga-dimensi USG untuk penilaian penerimaan uterin juga berkembang.

Histeroskopi Histeroskopi adalah alat yang sangat berguna untuk mengidentifikasi dan memperbaiki lesi diidentifikasi oleh hysterosalpingography atau sonohysterography (Gbr. 9-25d) .427,428 Visualisasi endometrium rongga telah terbukti berguna untuk pemeriksaan rahim rongga pada wanita dengan perdarahan abnormal, infertilitas, dan kehilangan kehamilan berulang. Visualisasi langsung memungkinkan operator untuk reseksi lesi atau memperoleh spesimen biopsi, sekali lesi diidentifikasi. Reseksi uterus septa di mullerian cacat fusi umumnya dilakukan. Baru-baru ini, teknik sterilisasi histeroskopi telah disempurnakan untuk titik yang menantang teknik lain, dan metode ini

tersedia di pusat-pusat di seluruh dunia.

MAGNETIC RESONANSI IMAGING Kadang-kadang, MRI mungkin berguna untuk diagnosis miometrium lesi, termasuk fibroid dan adenomiosis (lihat Bab 33). T2-tertimbang gambar dapat memberikan bukti lesi endometriotik luar fundus uteri dan bantuan dalam diagnosis kelainan rahim bawaan sebelum bedah koreksi.

Endometrial Neoplasia Korelasi klinikopatologi sangat menunjukkan bahwa ada dua jenis utama kanker endometrium, tipe 1 (paling endometrioid dan adenocarcinoma mucinous) dan tipe 2 (Adenokarsinoma sel sebagian besar serosa dan jelas), yang memiliki molekul yang berbeda dan karakteristik biologis dan diyakini muncul secara pathogenetic, berbeda mechanisms.430 431 Tipe 1 tumor yang berhubungan dengan estrogen, sedangkan tipe 2 kanker yang berhubungan dengan estrogen. Endometrioid kanker, kanker yang paling umum, akuntansi selama lebih dari 80% dari kanker endometrium, hampir selalu ketik 1 tumor, sedangkan karsinoma serosa jarang dan lebih agresif terutama tipe 2 kanker. Tumor kelas, dinilai

oleh morfologi komponen kelenjar tumor, umumnya tinggi dalam tipe 2 kanker.

Faktor risiko untuk kanker tipe 1 sebagian besar berhubungan dengan kuantitas atau durasi paparan estrogen.432 Mereka termasuk estrogen dan terapi tamoxifen, estrogen penghasil tumor, dan PCOS. Nulliparity, menarche dini, dan akhir menopause, semua berhubungan dengan durasi lebih dari paparan estrogen dan durasi, dalam kasus nulliparity, lebih pendek dari progesteron dominasi, juga faktor risiko.

Obesitas telah lama diidentifikasi sebagai faktor risiko. Ini berpotensi memberikan kontribusi untuk kelebihan estrogen sebagai akibat dari extraglandular aromatisasi prekursor androgen dan penyimpanan ester asam lemak dari estrogen di jaringan adiposa. Hormon seks-globulin mengikat tingkat juga berkurang, menghasilkan lebih banyak estrogen dan androgen untuk bioavailable aromatisasi. Wanita gemuk juga telah ditemukan memiliki perubahan dalam katabolisme estrogen yang mendukung pembentukan dari estriol dan epiestriol, sebagai lawan katekol kurang estrogenik estrogen.

Diabetes merupakan faktor risiko diakui, mungkin karena kadar hormon seks berkurang-binding globulin terkait dengan resistensi insulin. The hiperinsulinemia kompensasi mungkin juga menjadi faktor, serta berkurangnya IGF-binding ekspresi protein yang menghasilkan lebih bioavailable IGF-1. Risiko relatif yang terkait dengan tipe 1 diabetes tipe 2 dibandingkan belum diketahui karena hanya satu studi telah membahas masalah ini (menemukan rasio odds yang lebih besar untuk tipe 1 diabetes). Kehamilan, penggunaan combinationtype kontrasepsi oral dan intrauterine device, dan diet kaya isoflavon tampaknya untuk melindungi terhadap tipe 1 endometrium kanker. Faktor risiko hanya dikenal untuk tipe 2 kanker, yang biasanya terjadi pada wanita yang lebih tua dari 60 tahun, adalah usia. Tidak seperti tipe 1 tumor, progestin tidak menghambat pertumbuhan kanker tipe 2.

Hiperplasia endometrium diyakini mewakili histologis dan kontinum biologis membentang dari berlebihan proliferasi endometrium normal untuk endometrioid karsinoma. Sebaliknya, ketik 2 tumor, seperti serosa karsinoma, biasanya berkembang dalam endometrium atrofik.

Hiperplasia endometrium secara langsung berhubungan dengan dosis dan durasi paparan estrogen, 20% dari perempuan yang menerima estrogen terapi hormon pengganti memiliki terlindung endometrium hiperplasia setelah 1 year.329 literatur Substansial menunjukkan bahwa hiperplasia endometrium terkait dengan atypia nuklir, ditandai dengan inti bulat besar dengan nukleolus menonjol dan crowding kelenjar yang kompleks, adalah prekursor endometrioid cancers.432 Kemajuan hiperplasia endometrium dengan sitologi atypia untuk karsinoma endometrioid mengesankan; endometrioid Kanker dikembangkan dalam 24% sampai 57% dari pasien secara berurutan dimonitor dari waktu ke waktu setelah hiperplasia endometrium atipikal diidentifikasi dan diobati.

Sebaliknya, ada kemungkinan relatif rendah perkembangan hiperplasia sederhana atau kompleks tanpa atypia kanker. Dalam satu studi besar, kurang dari 2% dari wanita dengan hiperplasia endometrium tanpa atypia kemudian harus kanker lebih dari 1 tahun setelah diagnosis hiperplasia dibuat. Sebaliknya, kanker berkembang di 23% dari subyek dengan hiperplasia dan seluler atypia.432 Ada, Namun,

yang berkaitan dengan usia biologis jelas perbedaan hiperplasia atipikal; ini lesi pada wanita premenopause yang efektif terbalik dengan pengobatan progesteron, sementara itu kurang responsif pada subyek pascamenopause.

Konsep bahwa hiperplasia endometrium atipikal adalah prekursor untuk kanker endometrioid juga sejalan dengan beberapa lainnya pengamatan: koeksistensi sering adenokarsinoma dan hiperplasia, penampilan serupa atipikal hiperplasia endometrium dan kelas rendah endometrioid karsinoma, dan berbagi fenotipe molekul. Selanjutnya, tidak seperti hiperplasia jinak, hiperplasia atipikal adalah biasanya lesi klonal dan hidup bersama karsinoma endometrioid berasal dari klon yang sama. Memang, histopatologi diagnosis hiperplasia endometrium dan baik dibedakan karsinoma endometrioid bermasalah dengan tidak adanya invasi jujur.

Endometrium hiperplasia dengan atypia dan endometrioid kanker biasanya mengandung estrogen dan progesteron reseptor, sedangkan kanker endometrium serosa tidak. Meskipun endometrium normal tidak mengungkapkan aromatase, stroma kanker endometrioid tidak mengekspresikan enzim,

menyediakan sumber lokal estrogen tumor BBM proliferasi. Endometrial hiperplasia dan endometrioid kanker juga mengekspresikan reseptor progesteron. Progestin menghambat proliferasi sel epitel endometrium sebagian oleh sel memblokir siklus protein aktivasi dan translokasi nuklir, sehingga mengurangi reseptor estrogen endometrium isi dengan meningkatkan omset reseptor dan penurunan reseptor sintesis. Progestin juga menginduksi ekspresi jenis dehidrogenase 2 17-hidroksisteroid (yang mengubah estradiol menjadi estrone) dan sulfotransferase (yang mengkonversi estrogen ke sulfonat tidak aktif). Progesteron exerts beberapa efek melalui progesteron stroma reseptor.

Peningkatan risiko hiperplasia endometrium dan kanker telah dikaitkan dengan PCOS.433, 434 Meskipun jarang terjadi ovulasi dan kontak yang terlalu lama terlindung estrogen diragukan lagi memainkan peran, ada tampaknya intrinsik perbedaan di endometrium wanita dengan ini gangguan. Peningkatan steroid reseptor dan reseptor coactivators telah dijelaskan dalam PCOS endometrium.35, 72 Peningkatan ekspresi protein estrogen-responsif,

Cyr61, cFos, dan penanda proliferasi sel menyediakan lanjut bukti kegiatan estrogen meningkat sepanjang Rugi phase.435 luteal Mig-6, modulator negatif dari reseptor EGF, juga telah diidentifikasi dalam PCOS endometrium, menyarankan mekanisme fundamental untuk risiko tinggi hiperplasia dan kanker pada wanita dengan kondisi ini. 411 Tidak adanya reseptor EGF ini inhibitor dikaitkan dengan hiperplasia di Mig-6 KO tikus.

Pengaruh progestogen pada endometrium manusia respon terhadap estrogen eksogen telah didokumentasikan dengan baik. 431.432.437 Kejadian hiperplasia endometrium berkisar antara 16% sampai 32% pada wanita yang diobati dengan siklik estrogen, tetapi pengobatan progestogen selama 7 hari masing-masing Bulan mengurangi kejadian hiperplasia ke antara 3% dan 4%. Memperluas pengobatan progestogen sampai 10 hari mengurangi insiden lebih jauh (2%), dan pengobatan selama 13 hari setiap bulan mengurangi insiden ke nol. Itu risiko kanker endometrium mencerminkan temuan ini, dengan odds rasio lebih dari 6,0 untuk wanita yang menggunakan estrogen tanpa progestin selama 5 tahun atau lebih yang direduksi untuk

1,6 saat progestin yang diberikan siklis atau terus menerus. Namun, dalam kohort perempuan menggunakan siklus progestin terapi selama kurang lebih 10 hari per siklus, yang odds ratio sedikit lebih tinggi, sebesar 2,5.

Penting untuk dicatat bahwa dosis progestin yang dibutuhkan untuk mencegah hiperplasia endometrium tergantung pada dosis estrogen, progestin dengan dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk melindungi endometrium ketika dosis tinggi estrogen yang diberikan. Tissue respon terhadap progesteron juga dapat mempengaruhi pengembangan menjadi neoplasia, sebuah polimorfisme fungsional dalam promotor reseptor progesteron yang mendukung transkripsi dari PRB telah dikaitkan dengan peningkatan risiko dari cancer.438 endometrium Temuan ini konsisten dengan pengamatan bahwa sangat ganas kanker endometrium overexpress PRB.

Endometrial hiperplasia dan kanker endometrioid menampilkan ketidakstabilan mikrosatelit di sekitar 20% dari lesions.438 Perubahan ini di panjang berulang urutan mencerminkan cacat dalam perbaikan DNA mismatch mekanisme yang mengakibatkan ketidakstabilan genom. Epigenetik

inaktivasi, bukan mutasi, tampaknya menjelaskan untuk kegiatan berubah dari gen perbaikan mismatch utama (HMLH1 dan hMSH2) pada kanker endometrium. Genomic ketidakstabilan juga tercermin dalam hilangnya heterozigositas di tertentu kromosom lokasi (mengindikasikan adanya tumor gen supresor), dengan frekuensi terbesar dilaporkan untuk kanker endometrium pada l0q kromosom.

The penekan tumor gen PTEN, terletak di 10q23Q26, bertindak sebagai fosfatase terlibat dalam kontrol kelangsungan hidup sel, sebagian melalui antagonisme Akt / protein kinase B, yang memberikan sinyal yang melindungi sel dari apoptosis. Mutasi pada gen ini ditemukan di hiperplasia atipikal dan endometrioid kanker, terutama ketika ada mikrosatelit instability.439, 440 Semua perempuan tikus yang tidak memiliki salah satu salinan gen PTEN memiliki endometrium atipikal kompleks hiperplasia, dan hampir seperempat dari hewan-hewan ini, hal ini lesi berkembang menjadi endometrium carcinoma.441 perbaikan DNA Kekurangan ketidakcocokan mempercepat pembentukan endometrium tumor pada tikus heterozigot PTEN.

Kehadiran mutasi PTEN di hiperplasia endometrium,

bahkan tanpa atypia, menunjukkan bahwa mutasi gen ini merupakan acara awal dalam jalur tipe 1 endometrium karsinogenesis. Peningkatan Akt / protein kinase B aktivitas adalah fitur karakteristik inaktivasi PTEN dan menghasilkan tingkat penurunan apoptosis. PTEN biasanya diekspresikan secara siklik dalam endometrium, dengan nya tertinggi ekspresi dalam fase sekretori, progesteron menunjukkan regulasi dan adanya mekanisme lain dimana progestin dapat membalikkan hyperplasia.336 Dalam Selain PTEN, lainnya putatif gen penekan tumor pada l0q telah terlibat dalam kanker endometrium, seperti telah menonaktifkan mutasi pada ras oncogene.431 mikrosatelit ketidakstabilan dan mutasi PTEN dan ras jarang ditemukan pada kanker serosa, yang biasanya menunjukkan pewarnaan histokimia untuk p53, yang berkorelasi dengan adanya mutasi p53 menyebabkan overekspresi protein.

Peneliti awal menunjukkan bahwa estrone lebih mungkin dibandingkan estradiol atau estriol untuk mempromosikan karsinoma endometrium. Kesimpulan ini dicapai atas dasar retrospektif studi epidemiologi menunjukkan hubungan

antara estrogen eksogen dan endometrium ganas neoplasia, di mana sebagian besar wanita telah menerima terkonjugasi estrogen yang terdiri dari sekitar 65% estrone sulfat. Namun, setara dosis estrogen terkonjugasi dan estradiol jelas menghasilkan derajat yang sama endometrium stimulasi dan kejadian yang sama dari hyperplasia.432 Bahkan ketika rejimen memperhitungkan penyerapan cepat akun estriol ini dan metabolisme clearance, hiperplasia endometrium masih telah ditemukan untuk mengembangkan. Selain itu, tidak ada yang signifikan perbedaan efek estradiol pada endometrium ditemukan bila diberikan dengan atau tanpa estriol, menghilangkan estradiolinduced endometrium stimulasi. gagasan bahwa estriol melindungi terhadap

Sebuah jalur model untuk pengembangan tipe 1 endometrium kanker telah disarankan oleh Sherman.431 Hal ini mengusulkan bahwa estrogen, mungkin bertindak pada endometrium stroma, mempromosikan produksi faktor pertumbuhan yang merangsang proliferasi epitel. Dalam ketiadaan dari progestogenic yang memadai "rem," proliferasi epitel berkembang menjadi hiperplasia tanpa atypia. Mutasi

diperoleh dalam ras dan gen PTEN menyebabkan perluasan clone dari sel dengan atypia, dan selanjutnya DNA mismatch perbaikan cacat hasil dalam perkembangan lebih lanjut dari atipikal hiperplasia untuk karsinoma endometrioid.

Para karsinoma serosa yang diusulkan untuk mengembangkan dari endometrium intraepitel karsinoma, yang khas histopatologi lesi ditandai dengan penggantian permukaan jinak endometrium dan kelenjar yang mendasari mengandung sel dengan inti anaplastik. Endometrial intraepitel karsinoma diyakini timbul sebagai akibat dari genotoksik stres, dengan ketidakstabilan genomik yang mengarah ke perkembangan yang karsinoma serosa invasif.