Randomized Controlled Comparison of Ofloxacin, Azithromycin, and an Ofloxacin-Azithromycin Combination for Treatment of Multidrug-Resistant and Nalidixic

Acid-Resistant Typhoid Fever_
Acak Terkendali Perbandingan Ofloxacin, Azitromisin, dan Kombinasi Ofloxacin-Azitromisin untuk Pengobatan dari Multidrug-Resistant dan Nalidiksat Acid-Resistant Demam Tifoid Christopher M. Parry,1,4* Vo Anh Ho,2 Le Thi Phuong,2 Phan Van Be Bay,2 Mai Ngoc Lanh,2 Le Thanh Tung,2 Nguyen Thi Hong Tham,2 John Wain,1,4† Tran Tinh Hien,3 and Jeremy J. Farrar1,4
Oxford University Clinical Research Unit,1 and Hospital for Tropical Diseases,3 Ho Chi Minh City, and Dong Thap Provincial Hospital, Cao Lanh City, Dong Thap Province, 2 Vietnam and Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, United Kingdom 4
Received 10 April 2006/Returned for modification 16 May 2006/Accepted 27 November 2006

Isolates of Salmonella enterica serovar Typhi that are multidrug resistant (MDR, resistant to chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) and have reduced susceptibility to fluoroquinolones (nalidixic acid resistant, Nar) are common in Asia. The optimum treatment for infections caused by such isolates is not established. This study compared different antimicrobial regimens for the treatment of MDR/ Nar typhoid fever. Vietnamese children and adults with uncomplicated typhoid fever were entered into an open randomized controlled trial. Ofloxacin (20 mg/kg of body weight/day for 7 days), azithromycin (10 mg/kg/day for 7 days), and ofloxacin (15 mg/kg/day for 7 days) combined with azithromycin (10 mg/kg/day for the first 3 days) were compared. Of the 241 enrolled patients, 187 were eligible for analysis (186 S. enterica serovar Typhi, 1 Salmonella enterica serovar Paratyphi A). Eighty-seven percent (163/187) of the patients were children; of the S. enterica serovar Typhi isolates, 88% (165/187) were MDR and 93% (173/187) were Nar. The clinical cure rate was 64% (40/63) with ofloxacin, 76% (47/62) with ofloxacin-azithromycin, and 82% (51/62) with azithromycin (P _ 0.053). The mean (95% confidence interval [CI]) fever clearance time for patients treated with azithromycin (5.8 days [5.1 to 6.5 days]) was shorter than that for patients treated with ofloxacinazithromycin (7.1 days [6.2 to 8.1 days]) and ofloxacin (8.2 days [7.2 to 9.2 days]) (P < 0.001). Positive fecal carriage immediately posttreatment was detected in 19.4% (12/62) of patients treated with ofloxacin, 6.5% (4/62) of those treated with

12 35). Dari 241 pasien yang terdaftar. Cephalosporins spektrum luas akan efektif untuk pengobatan infeksi tersebut. 76% (47/62) dengan ofloksasin-azitromisin.006). Positif fecal carriage segera setelah terapi terdeteksi pada 19.28. dan trimethoprim-sulfametoxazole) dan yang telah berkurang kerentanannya terhadap floroquinolon (nalidixic acid resistant. Ofloxacin (15 mg/kgBB/hari selama 7 hari). khasiat rejimen tersebut tidak diteliti dalam randomized controlled trial. Kedua antibiotik ditoleransi dengan baik. Tidak jelas pilihan rejimen antimikroba oral untuk demam tifoid tanpa komplikasi yang disebabkan oleh isolat S. Typhi . and 1. 88% (165/187) adalah MDR dan 93% (173/187) adalah NAR. Tingkat kesembuhan klinis adalah 64% (40/63) dengan ofloksasin.4% (12/62) pasien yang diobati dengan ofloksasin. Namun. Resisten terhadap chloramphenicol. Typhi yang MDR dan NAR. > 75% pasien terinfeksi tifoid yang dirawat di rumah sakit adalah NAR (27. serotipe enteric Salmonella typhi atau subsp enterica. Di beberapa daerah endemisitas. typhi dengan yang telah berkurang kerentanannya terhadap fluoroquinolones (NAR) dapat berhasil diobati dengan azitromisin selama 7 hari.8 hari [5.5% (4 / 62) dari mereka diobati dengan kombinasi. Antimikroba azitromisin . 6. diperkirakan menyebabkan lebih dari 27 juta infeksi setiap tahun di seluruh dunia dengan 216.053).azalide adalah pilihan selanjutnya. 35). Both antibiotics were well tolerated.5 hari]) lebih pendek dari pasien yang dirawat dengan ofloksasin-azitromisin (7. telah banyak digunakan. 19. Typhi dan paratyphi A dengan yang telah berkurang kerentananya terhadap fluoroquinolones adalah hal yang umum (27.1-6. Penelitian ini membandingkan perbedaan regimen antimikroba untuk pengobatan MDR/NAR demam typhoid. typhi. 32). 30). termasuk orang dewasa dengan infeksi . dan Ofloxacin (15mg/kgBB/hari selama 7 hari) dikombinasi dengan azitromycin 910mg/kgBB/hari selama 3 hari pertama) telah dibandingkan. Sefalosporin berspectrum luas dan fluoroquinolone digunakan untuk mengobati infeksi tersebut.Progam pengobatan 500 mg per hari (10 mg / kg berat badan / hari) selama 7 hari dan 1 g per hari (20 mg / kg / hari) selama 5 hari telah terbukti sukses untuk orang dewasa dan anak-anak (8. Fluorokuinolon yang diberikan dalam dosis tinggi selama 7 hari adalah pilihan lini pertama yang paling terjangkau untuk infeksi MDR / NAR di daerah endemis. Pengobatan yang optimal untuk infeksi yang disebabkan oleh isolat tersebut tidak dapat ditegakan. seperti ciprofloxacin dan ofloksasin. Delapan puluh tujuh persen (163/187) dari pasien adalah anak-anak. anakanak dan dewasa dengan demam tifoid tanpa komplikasi dimasukan dalam uji coba terkontrol secara acak terbuka (Open randomized controlled trial). serotip entric paratyphi A.000 kematian (13). typhi dan paratyphi A (resisten terhadap kloramfenikol. dan 1. dan 82% (51/62) dengan azitromisin ( P= 0. Uncomplicated typhoid fever due to isolates of MDR S. isolat serovar enteric S. 30). trimetoprim-sulfametoksazol. dan ampisilin) adalah endemik di negara-negara Asia (28). Rata-rata (95% confidence interval [CI]) waktu hilangnya demam pasien yang dirawat dengan azitromisin (5.6% (1/62) of those treated with azithromycin ( P _ 0. 1 serotipe enteric Salmonella paratyphi A). karena infeksi dengan enterica Salmonella subsp. dan infeksi ini juga terlihat pada wisatawan yang pulang (2). Demam tifoid tanpa komplikasi karena isolat MDR seropite enteric S. Multidrug-resistant (MDR) strain serotipe enterica S. ampicillin. Infeksi dengan isolat tersebut telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan.1days [6. dan resistensi terhadap agen-agen ini tidak umum (15. 18.2-9. azithromycin (10mg/KgBB/hari selama 7 hari). enterica serovar Typhi with reduced susceptibility to fluoroquinolones (Nar) can be successfully treated with a 7-day course of azithromycin. resistensi terhadap asam nalidiksat telah diusulkan sebagai indikator bahwa infeksi dengan strain seperti ini mungkin tidak merespon terhadap pengobatan fluorokuinolon (24). dari Isolat serovar enterica S. Demam typhoid. Isolat ini kurang rentan terhadap ciprofloxacin juga resisten terhadap asam nalidiksat (NAR) (.2 hari [7. tetapi pada saat penelitian ini direncanakan. Isolat serotipe enterica Salmonella typhi yang multidrug resistant (MDR. 187 memenuhi syarat untuk analisis (186 serotipe enteric S.1 hari]) dan ofloksasin (8.the combination.Dimana fluoroquinolones.006). terutama bila pengobatan dengan jangka waktu yang sangat singkat digunakan (31. Pada isolat yang berkurang kerentanannya terhadap ciprofloxacin.001). 21). Orang Vietnam. biaya dan kebutuhan terapi parenteral membatasi kegunaan mereka sebagai pengobatan lini pertama.NA) adalah umum di Asia.2 hari]) (P <0.6% (1 / 62) dari mereka diobati dengan azitromisin (P = 0.

Sebuah kombinasi dari fluoroquinolone dengan antimikroba lain yang diarahkan terhadap target lain adalah pilihan yang mungkin meningkatkan efektifitas dibandingkan dengan fluorokuinolon itu sendiri dan berpotensi mengurangi kemungkinan munculnya kuman yang resisten terhadap floroquinolone. dan / atau rose spots. Penelitian dilakukan di bangsal infeksi di Rumah Sakit Provinsi Dong Thap. sejarah signifikan underlying disease atau hipersensitif terhadap salah satu obat percobaan. untuk anak-anak. Kami telah melakukan tiga macam perbandingan yaitu 7 hari ofloksasin (20 mg / kg / hari). Aspartate transaminase dan alanin transaminase diulang 1 hari setelah akhir terapi. Propinsi Dong Thap. serum aspartat transaminase. Dosis rendah ofloksasin dan durasi yang lebih singkat dari azitromisin dipilih untuk melihat apakah hal ini memungkinkan untuk menekan biaya. dan 7 hari ofloksasin (15 mg / kg / hari) dikombinasikan dengan azitromisin (10 mg / kg / hari) selama 3 hari pertama untuk pengobatan demam typhoid tanpa komplikasi. visible jaundice. miokarditis. 300 mg dua kali sehari) selama 7 hari dikombinasikan dengan suspensi azitromisin (Zithromax. Daftar pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi oleh seorang anggota staf dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian itu. termasuk USG perut. Alokasi pengobatan disimpan dalam amplop tertutup bernomor seri yang hanya dibuka setelah pasien telah terdaftar dalam studi. tidak ada bukti percobaan terkontrol untuk mendukung pendekatan ini. Kultur darah. atau sedang hamil atau menyusui. Ho Chi Minh City. Sebuah X-ray thorax dan radiologis lainnya. Pasien atau orang tua atau wali. Pengawasan dilakukan yaitu makanan atau obat-obatan yang mengandung kalsium (misalnya. memberikan informasi persetujuan lisan sebelum mengikuti penelitian. Hoescht Marion Roussel. 7 hari azitromisin (10 mg / kg / hari).Pemeriksaan darah lengkap diulang jika sudah ada bukti perdarahan gastrointestinal atau bukti klinis anemia. atau perubahan tingkat kesadaran). Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB / hari secara oral sekali per hari (maksimal. Perancis) 15 mg / kgBB / hari per oral dalam dua dosis terbagi (maksimal. alanin transaminase. shock. Penelitian dilakukan sesuai dengan ICH dan Declaration of Helsinki guidelines. Pasien yang memberikan riwayat pengobatan dengan fluoroquinolone atau sefalosporin spektrum luas atau macrolide dalam 1 minggu masuk rumah sakit juga dikecualikan Randomisasi dan Pengobatan. Perancis) 20 mg / kgBB /hari peroral dalam dua dosis terbagi (maksimal. Rumah sakit ini merupakan rumah sakit provinsi dengan 300 tempat tidur untuk Dong Thap Propinsi di Delta Mekong. (ii) azitromisin suspensi (Zithromax. perforasi usus. hitung jenis. Namun. Pasien dialokasikan untuk salah satu dari tiga kelompok perlakuan dalam open randomized comparison. Objek Penelitian. Pasien yang dikecualikan jika mereka terbukti memiliki penyakit berat atau dengan komplikasi (perdarahan gastrointestinal berat. sumsum tulang. hepatomegali. Paris. trombosit. Kombinasi ofloksasin dan azitromisin dirancang secara empiris sesuai dengan farmakokinetik yang berbeda dari kedua antimikroba. splenomegali. sel darah putih. Pasien secara acak menerima salah satu dari tiga rejimen berikut: (i) ofloksasin (Oflocet. Penelitian ini telah memperoleh persetujuan dari Komite Ilmiah dan Etis dari Rumah Sakit Provinsi Dong Thap dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. tetapi tatap menjaga kemanjuran rejimen. Cao Lanh Town.MDR / NAR (10). . Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB /hari per oral sekali sehari (maksimum 500 mg sehari) selama 7 hari (tablet digunakan untuk orang dewasa). Paris. 400 mg dua kali sehari) selama 7 hari. Vietnam. Laboratorium investigation. 500 mg per hari) selama 3 hari pertama. Kultur darah diambil pada . susu atau antasida) tidak diberikan pada saat yang bersamaan dengan antimikroba untuk menghindari masalah dengan penyerapan ofloksasin. Persyaratan untuk pendaftaran diperlukan pasien yang mengalami demam (suhu ≥ 38° C) dan riwayat demam selama minimal 4 hari ditambah setidaknya satu dari kriteria berikut: nyeri perut / tenderness. (iii) ofloksasin (Oflocet. kreatinin dan analisa urin dilakukan sebelum terapi. ketidakmampuan untuk menelan obat oral. Yang terdaftar dalam penelitian ini adalah anak-anak dan orang dewasa dengan gejala klinis demam typhoid. diare atau konstipasi. MATERIALS AND METHODS Tempat Penelitian dan Kepatuhan etika. pneumonia. Hematokrit. dan feses diperoleh sebelum terapi. gagal ginjal. Hoescht Marion Roussel. dilakukan sebagai indikasi klinis.

fever clearance time (waktu dari awal pengobatan sampai suhu tubuh mencapai ≤ 37. Escherichia coli ATCC 25922 dan Staphylococcus aureus ATCC 25923 digunakan sebagai strain kontrol untuk tes ini. Oxford. menurut pendapat dokter yang merawat. Isolat didefinisikan sebagai MDR yang resisten terhadap kloramfenikol (≥32 µg / ml). Mereka yang gagal pengobatan dan. dengan referensi khusus gejala klinis. dan komplikasi penyakit. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi gejala klinis dan sign). pasien ditanya tentang gejalagejala sendi. Ukuran sampel dan analisis statistik.semua pasien sehari setelah akhir pengobatan. tetapi ada tidak untuk azitromisin. gagal ginjal.25/23.yang tidak biasa pendistribusian data menggunakan Kruskal-Wallis test. Proporsi dibandingkan dengan chi-square test atau Fisher’s exact test. Cakram antibiotik yang diuji adalah kloramfenikol (30 µg). Inggris). Inggris) pada suhu -20° C untuk kemudian dilakukan pengujian MIC dengan pengenceran plate agar (25). dan bukti kekambuhan infeksi. Pasien yang tidak kembali dikunjungi di rumah mereka oleh salah satu anggota tim penelitian. Early fecal carriage didefinisikan sebagai kultur tinja positif. dan cultur tinja dilakukan satu kali. shock. azitromisin (15 µg). dan variable pengobatan dengan hasil kegagalan klinis ditentukan menggunakan multivariable logistic regression analysis . efek samping obat. Pasien diperiksa setiap hari sampai pulang dari rumah sakit. atau perubahan tingkat kesadaran) selama pengobatan yang membutuhkan perubahan dalam terapi. trimetoprim-sulfametoksazol (1. perbedaan antara dua tingkat kegagalan sebesar 20%) . ceftriaxone (30 µg). myocarditis. United Kingdom. Pasien diminta untuk kembali untuk penilaian tindak lanjut pada 4 minggu atau lebih awal jika gejalanya terulang. Suhu tubuh diukur setiap 6 jam. Biasanya data yang didistribusikan dibandingkan menggunakan one-way analisis varians dengan Tukey’ s HSD test post hoc multiple-comparison test. perforasi usus. dicari bukti klinis kambuh. termasuk semua variabel yang bermakna . Typhi atau paratyphi A dari darah atau dari tempat steril setelah selesainya pengobatan.5 C dan atau tetap di ≤37. ampisilin (10 µg). visible jaundice. Serbuk antibiotik dibeli dari Sigma. dengan isolat memiliki pola kerentanan yang sama seperti isolat aslinya. Kami mengasumsikan bahwa tingkat kegagalan untuk pasien dirawat dengan azitromisin akan menjadi 5%. setelah 7 hari pengobatandan sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. dan asam nalidiksat (30 µg ). Kultur darah dilakukan jika ada gejala dan tandatanda relapse. Pada tindak lanjut pertama. Isolat disimpan dalam protected beads (Prolabs. Typhi atau paratyphi A. diperlukan pengobatan ulang dengan menerima 60 mg / kg / ceftriaxone hari selama 7 sampai 10 hari.Hasil dari analisis terperinci dibatasi untuk pasien yang sebelum pengobatan memiliki kultur darah atau sumsum tulang positif dengan S. Kegagalan pengobatan mikrobiologi didefinisikan sebagai adanya isolasi S. Asosiasi independen klinis. Ukuran sampel dari 59 pasien dalam kelompok masing-masing akan memberikan daya sebesar 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi tingkat kegagalan sebesar 25% pada pasien yang diobati dengan ofloksasin (yaitu. pengembangan komplikasi. Sweeden) sesuai dengan instruksi pabrik. Selanjutnya tindak lanjut dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah pengobatan. Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan ada setidaknya satu gejala tifus terkait lainnya lebih dari 7 hari setelah dimulainya pengobatan atau terbentuknya komplikasi berat (perdarahan gastrointestinal berat. (24) Definisi. MIC azitromisin ditentukan oleh E-test (AB Biodisk. Typhi atau paratyphi A.5 ° C selama 48 jam). Isolat didefinisikan sebagai resisten asam nalidiksat (NAR) jika itu resisten terhadap asam nalidiksat (≥32µ g / ml). Selain itu. laboratorium. Dartford. Sensitivitas antimikroba diperiksa dengan metode difusi cakram dimodifikasi Bauer-Kirby dengan interpretasi zona ukuran berdasarkan CLSI guidelines (sebelumnya NCCLS) (24). Fever clearence time dan durasi masuk setelah awal pengobatan dibandingkan menggunakan survival analysis dan log rank test. Solna. dan trimetoprim-sulfametoksazol (≥8 dan 152µg / ml). Relapse didefinisikan sebagai kambuhnya gejala dan tanda sugestif demam typhoid dalam jangka waktu 4 minggu setelah pasien pulang dengan sembuh dari rumah sakit disertai dengan biakan darah positif untuk S. ampisilin (≥32 µg / ml). tiga spesimen tinja dikultur antara 2 dan 4 hari setelah akhir pengobatan. Isolat Salmonella diidentifikasi dengan uji biokimia standar dan aglutinasi dengan antiserum Salmonella-spesifik (Murex diagnostik. pneumonia .75µ g). ofloksasin (5 µg). Breakpoints CLSI untuk ofloksasin adalah ≤2 µg / ml (rentan) dan ≥8 µg / ml (resisten).

and symptoms resolved in the others in the 3 days posttreatment. 81 dengan kombinasi ofloxacin dan azithromycin. semuanya sembuh. dan 62 ke grup azitromycin(fig1). 163 (87%) diantaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun). The 23 ofloxacin-treated patients failed because of persistent fever and symptoms after the end of treatment. 32 dari sumsum tulang dan 24 dari darah.03 – 1.typhi dan 1 dengan paratyphi A. dan 80 dengan azithromycin.05). There were 49 treatment failures. Mayoritas isolat pada penelitian memiliki MIC ofloxacin 0. meninggalkan 187 pasien yang memenuhi syarat dengan hasil kultur darah atau sumsum tulang yang positif. at the 1-.5 atau 1. All of the patients who failed treatment with ofloxacin or with ofloxacin plus azithromycin were infected with isolates that had an ofloxacin MIC of 0. Empat pasien yang memiliki kultur positif yang dipilih secara acak telah diterapi dengan floroquinolon sebelum mengikuti penelitian dan 2 orang pulang sebelum menyelesaikan pengobatan. Five patients were retreated.00 µg/ml). and 11 in the azithromycin-treated patients (Table 2). and two patients developed gastrointestinal bleeding on day 4 and day 6 of treatment. the symptoms had already completely resolved and no further treatment was given. Chicago. with a repeat blood culture positive in one.03 – 0. 23 in the ofloxacin-treated patients.06 µg/ml (0.typhi setelah tindak lanjut 6 bulan. Although blood culture was not repeated while the patient was still in the hospital. HASIL Dua ratus empat puluh satu pasien dengan suspek demam typhoid dimasukan dalam penelituan antara 1988 dan 2002. Five patients required retreatment. MICH 90 (range) untuk ofloxacin pada isolat NAR adalah 0. Seratus sembilan puluh tiga pasien memiliki hasil kultur darah dan sumsum tulang yang positif. Atlanta.8%) pasien dengan kultur darah dan sumsum tulang yang positif juga positif pada kultur feses. Satu pasien acak dari grup yang di terapi dengan ofloxacin mengalami demam berkepanjangan sampai 12 hari. while symptoms in the remaining six resolved over the succeeding 3 days. Semua isolat rentan terhadap ofloxacin dan ceftriaxone dengan tes cakram antibiotik dan MIC. Dari 55 pasien yang tersisa menyelesaikan pengobatan. MIC90 (range) dari azitrhomycin adalah 16µg/ml (4-32 µg/ml)dan ofloxacin 1. GA) dan SPSS untuk versi Windows 11 (SPSS. and 6-month followup visits.0 µg/ml). Dalam pengisolasian. 165/187 (88%) terinfeksi isolat MDR. In this patient. 173/187(93%) terinfeksi isolat NAR. Fourteen patients required retreatment.5 or 1. the patient was completely well without negative fecal cultures. Dari 187. All of the patients requiring retreatment responded promptly. .0 µg/ml. Nine of the 11 patients who failed with azithromycin treatment did so because of persistent fever and symptoms.125 µg/ml) dan dengan demikian isolasi NAR adalah 1. 3-. Delapan puluh pasien yang telah diacak mendapat pengobatan dengan ofloxacin. and one developed a gastrointestinal bleed on day 7.dikaitkan dengan analisis univariat (P = 0. 192 diantaranya S. 40/161 (24. and repeat blood culture was positive for two of them. with a positive repeat blood culture in one. Seratus tiga puluh tujuh pasien memiliki hasil kultur darah dam sumsum tulang yang positif.0 _g/ml and were nalidixic acid resistant. dan tambahan pasien secara acak yang diobati dengan ofloxacin memiliki hasil kultur feses positif S. while symptoms in the remaining nine resolved during the 3-day period posttreatment. IL). dengan rata-rata durasi pemberian obat 10 hari. Enam puluh 3 pasien yang memenuhi syarat secara acak dimasukan dalam grup ofloxacin. The 15 patients who failed treatment with ofloxacin-azithromycin did so because of persistent fever and symptoms in 14. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Epi-Info versi 6 (CDC. Inc. 62 ke grup ofolxacin dan azitromycin.25 – 1.00 µg/ml(0. Tidak ada perbedaan berarti pada kriteria inklusi diantara pasien dari ketiga grup (Tabel 1). 15 in the ofloxacin-azithromycin-treated patients. The posttreatment blood culture was positive in one further patient treated with azithromycin.0 µg/ml (0.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful