Randomized Controlled Comparison of Ofloxacin, Azithromycin, and an Ofloxacin-Azithromycin Combination for Treatment of Multidrug-Resistant and Nalidixic

Acid-Resistant Typhoid Fever_
Acak Terkendali Perbandingan Ofloxacin, Azitromisin, dan Kombinasi Ofloxacin-Azitromisin untuk Pengobatan dari Multidrug-Resistant dan Nalidiksat Acid-Resistant Demam Tifoid Christopher M. Parry,1,4* Vo Anh Ho,2 Le Thi Phuong,2 Phan Van Be Bay,2 Mai Ngoc Lanh,2 Le Thanh Tung,2 Nguyen Thi Hong Tham,2 John Wain,1,4† Tran Tinh Hien,3 and Jeremy J. Farrar1,4
Oxford University Clinical Research Unit,1 and Hospital for Tropical Diseases,3 Ho Chi Minh City, and Dong Thap Provincial Hospital, Cao Lanh City, Dong Thap Province, 2 Vietnam and Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, United Kingdom 4
Received 10 April 2006/Returned for modification 16 May 2006/Accepted 27 November 2006

Isolates of Salmonella enterica serovar Typhi that are multidrug resistant (MDR, resistant to chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) and have reduced susceptibility to fluoroquinolones (nalidixic acid resistant, Nar) are common in Asia. The optimum treatment for infections caused by such isolates is not established. This study compared different antimicrobial regimens for the treatment of MDR/ Nar typhoid fever. Vietnamese children and adults with uncomplicated typhoid fever were entered into an open randomized controlled trial. Ofloxacin (20 mg/kg of body weight/day for 7 days), azithromycin (10 mg/kg/day for 7 days), and ofloxacin (15 mg/kg/day for 7 days) combined with azithromycin (10 mg/kg/day for the first 3 days) were compared. Of the 241 enrolled patients, 187 were eligible for analysis (186 S. enterica serovar Typhi, 1 Salmonella enterica serovar Paratyphi A). Eighty-seven percent (163/187) of the patients were children; of the S. enterica serovar Typhi isolates, 88% (165/187) were MDR and 93% (173/187) were Nar. The clinical cure rate was 64% (40/63) with ofloxacin, 76% (47/62) with ofloxacin-azithromycin, and 82% (51/62) with azithromycin (P _ 0.053). The mean (95% confidence interval [CI]) fever clearance time for patients treated with azithromycin (5.8 days [5.1 to 6.5 days]) was shorter than that for patients treated with ofloxacinazithromycin (7.1 days [6.2 to 8.1 days]) and ofloxacin (8.2 days [7.2 to 9.2 days]) (P < 0.001). Positive fecal carriage immediately posttreatment was detected in 19.4% (12/62) of patients treated with ofloxacin, 6.5% (4/62) of those treated with

Multidrug-resistant (MDR) strain serotipe enterica S.1 hari]) dan ofloksasin (8. Uncomplicated typhoid fever due to isolates of MDR S. Pada isolat yang berkurang kerentanannya terhadap ciprofloxacin. telah banyak digunakan. Delapan puluh tujuh persen (163/187) dari pasien adalah anak-anak.8 hari [5. Cephalosporins spektrum luas akan efektif untuk pengobatan infeksi tersebut. 32). Infeksi dengan isolat tersebut telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. Orang Vietnam.Progam pengobatan 500 mg per hari (10 mg / kg berat badan / hari) selama 7 hari dan 1 g per hari (20 mg / kg / hari) selama 5 hari telah terbukti sukses untuk orang dewasa dan anak-anak (8.000 kematian (13). Antimikroba azitromisin . Dari 241 pasien yang terdaftar. diperkirakan menyebabkan lebih dari 27 juta infeksi setiap tahun di seluruh dunia dengan 216. Pengobatan yang optimal untuk infeksi yang disebabkan oleh isolat tersebut tidak dapat ditegakan. isolat serovar enteric S.1days [6.28. Rata-rata (95% confidence interval [CI]) waktu hilangnya demam pasien yang dirawat dengan azitromisin (5. serotip entric paratyphi A.1-6. Both antibiotics were well tolerated. Demam tifoid tanpa komplikasi karena isolat MDR seropite enteric S. khasiat rejimen tersebut tidak diteliti dalam randomized controlled trial. typhi. biaya dan kebutuhan terapi parenteral membatasi kegunaan mereka sebagai pengobatan lini pertama. Namun. Tidak jelas pilihan rejimen antimikroba oral untuk demam tifoid tanpa komplikasi yang disebabkan oleh isolat S.6% (1 / 62) dari mereka diobati dengan azitromisin (P = 0. typhi dengan yang telah berkurang kerentanannya terhadap fluoroquinolones (NAR) dapat berhasil diobati dengan azitromisin selama 7 hari. Penelitian ini membandingkan perbedaan regimen antimikroba untuk pengobatan MDR/NAR demam typhoid. Isolat serotipe enterica Salmonella typhi yang multidrug resistant (MDR. 6.006). Typhi . 21).006). 30). dan resistensi terhadap agen-agen ini tidak umum (15. 1 serotipe enteric Salmonella paratyphi A). 187 memenuhi syarat untuk analisis (186 serotipe enteric S.azalide adalah pilihan selanjutnya. Di beberapa daerah endemisitas. 88% (165/187) adalah MDR dan 93% (173/187) adalah NAR. 12 35).053). Ofloxacin (15 mg/kgBB/hari selama 7 hari). karena infeksi dengan enterica Salmonella subsp. Typhi dan paratyphi A dengan yang telah berkurang kerentananya terhadap fluoroquinolones adalah hal yang umum (27. seperti ciprofloxacin dan ofloksasin. 35). typhi dan paratyphi A (resisten terhadap kloramfenikol. dan ampisilin) adalah endemik di negara-negara Asia (28). Typhi yang MDR dan NAR.2-9. trimetoprim-sulfametoksazol. ampicillin. 18. Positif fecal carriage segera setelah terapi terdeteksi pada 19. dan Ofloxacin (15mg/kgBB/hari selama 7 hari) dikombinasi dengan azitromycin 910mg/kgBB/hari selama 3 hari pertama) telah dibandingkan. enterica serovar Typhi with reduced susceptibility to fluoroquinolones (Nar) can be successfully treated with a 7-day course of azithromycin. > 75% pasien terinfeksi tifoid yang dirawat di rumah sakit adalah NAR (27. Tingkat kesembuhan klinis adalah 64% (40/63) dengan ofloksasin.5% (4 / 62) dari mereka diobati dengan kombinasi. resistensi terhadap asam nalidiksat telah diusulkan sebagai indikator bahwa infeksi dengan strain seperti ini mungkin tidak merespon terhadap pengobatan fluorokuinolon (24).2 hari [7. 30). Fluorokuinolon yang diberikan dalam dosis tinggi selama 7 hari adalah pilihan lini pertama yang paling terjangkau untuk infeksi MDR / NAR di daerah endemis. 19. Resisten terhadap chloramphenicol. anakanak dan dewasa dengan demam tifoid tanpa komplikasi dimasukan dalam uji coba terkontrol secara acak terbuka (Open randomized controlled trial). dari Isolat serovar enterica S.4% (12/62) pasien yang diobati dengan ofloksasin.001). termasuk orang dewasa dengan infeksi . 76% (47/62) dengan ofloksasin-azitromisin. Sefalosporin berspectrum luas dan fluoroquinolone digunakan untuk mengobati infeksi tersebut.2 hari]) (P <0. azithromycin (10mg/KgBB/hari selama 7 hari).the combination. dan infeksi ini juga terlihat pada wisatawan yang pulang (2). dan 1. Demam typhoid. dan 82% (51/62) dengan azitromisin ( P= 0. and 1.5 hari]) lebih pendek dari pasien yang dirawat dengan ofloksasin-azitromisin (7. serotipe enteric Salmonella typhi atau subsp enterica.NA) adalah umum di Asia. Isolat ini kurang rentan terhadap ciprofloxacin juga resisten terhadap asam nalidiksat (NAR) (. dan trimethoprim-sulfametoxazole) dan yang telah berkurang kerentanannya terhadap floroquinolon (nalidixic acid resistant. terutama bila pengobatan dengan jangka waktu yang sangat singkat digunakan (31.Dimana fluoroquinolones. Kedua antibiotik ditoleransi dengan baik.6% (1/62) of those treated with azithromycin ( P _ 0. tetapi pada saat penelitian ini direncanakan.

Cao Lanh Town. hitung jenis. Sebuah X-ray thorax dan radiologis lainnya. Penelitian dilakukan sesuai dengan ICH dan Declaration of Helsinki guidelines. hepatomegali. atau perubahan tingkat kesadaran). memberikan informasi persetujuan lisan sebelum mengikuti penelitian. gagal ginjal. sumsum tulang. 7 hari azitromisin (10 mg / kg / hari). (iii) ofloksasin (Oflocet. Laboratorium investigation. Penelitian dilakukan di bangsal infeksi di Rumah Sakit Provinsi Dong Thap. tidak ada bukti percobaan terkontrol untuk mendukung pendekatan ini. Pasien yang dikecualikan jika mereka terbukti memiliki penyakit berat atau dengan komplikasi (perdarahan gastrointestinal berat. Persyaratan untuk pendaftaran diperlukan pasien yang mengalami demam (suhu ≥ 38° C) dan riwayat demam selama minimal 4 hari ditambah setidaknya satu dari kriteria berikut: nyeri perut / tenderness. termasuk USG perut. Aspartate transaminase dan alanin transaminase diulang 1 hari setelah akhir terapi. Yang terdaftar dalam penelitian ini adalah anak-anak dan orang dewasa dengan gejala klinis demam typhoid. Hoescht Marion Roussel. Pengawasan dilakukan yaitu makanan atau obat-obatan yang mengandung kalsium (misalnya. Daftar pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi oleh seorang anggota staf dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian itu. pneumonia. Objek Penelitian. dan 7 hari ofloksasin (15 mg / kg / hari) dikombinasikan dengan azitromisin (10 mg / kg / hari) selama 3 hari pertama untuk pengobatan demam typhoid tanpa komplikasi. 400 mg dua kali sehari) selama 7 hari. Ho Chi Minh City. 500 mg per hari) selama 3 hari pertama. Dosis rendah ofloksasin dan durasi yang lebih singkat dari azitromisin dipilih untuk melihat apakah hal ini memungkinkan untuk menekan biaya. susu atau antasida) tidak diberikan pada saat yang bersamaan dengan antimikroba untuk menghindari masalah dengan penyerapan ofloksasin. perforasi usus. Sebuah kombinasi dari fluoroquinolone dengan antimikroba lain yang diarahkan terhadap target lain adalah pilihan yang mungkin meningkatkan efektifitas dibandingkan dengan fluorokuinolon itu sendiri dan berpotensi mengurangi kemungkinan munculnya kuman yang resisten terhadap floroquinolone. Perancis) 15 mg / kgBB / hari per oral dalam dua dosis terbagi (maksimal. splenomegali. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB /hari per oral sekali sehari (maksimum 500 mg sehari) selama 7 hari (tablet digunakan untuk orang dewasa). atau sedang hamil atau menyusui. untuk anak-anak. trombosit. . Propinsi Dong Thap. dan / atau rose spots. Paris. Penelitian ini telah memperoleh persetujuan dari Komite Ilmiah dan Etis dari Rumah Sakit Provinsi Dong Thap dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. MATERIALS AND METHODS Tempat Penelitian dan Kepatuhan etika. serum aspartat transaminase. Alokasi pengobatan disimpan dalam amplop tertutup bernomor seri yang hanya dibuka setelah pasien telah terdaftar dalam studi. Hematokrit. sel darah putih. 300 mg dua kali sehari) selama 7 hari dikombinasikan dengan suspensi azitromisin (Zithromax. Pasien atau orang tua atau wali. kreatinin dan analisa urin dilakukan sebelum terapi. Namun. dan feses diperoleh sebelum terapi. Kami telah melakukan tiga macam perbandingan yaitu 7 hari ofloksasin (20 mg / kg / hari). visible jaundice. Kultur darah. Pasien dialokasikan untuk salah satu dari tiga kelompok perlakuan dalam open randomized comparison. tetapi tatap menjaga kemanjuran rejimen. Kultur darah diambil pada . (ii) azitromisin suspensi (Zithromax. Kombinasi ofloksasin dan azitromisin dirancang secara empiris sesuai dengan farmakokinetik yang berbeda dari kedua antimikroba. Perancis) 20 mg / kgBB /hari peroral dalam dua dosis terbagi (maksimal. Paris. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB / hari secara oral sekali per hari (maksimal. Rumah sakit ini merupakan rumah sakit provinsi dengan 300 tempat tidur untuk Dong Thap Propinsi di Delta Mekong. Vietnam. alanin transaminase. Pasien secara acak menerima salah satu dari tiga rejimen berikut: (i) ofloksasin (Oflocet. diare atau konstipasi. shock. miokarditis. sejarah signifikan underlying disease atau hipersensitif terhadap salah satu obat percobaan. Hoescht Marion Roussel. dilakukan sebagai indikasi klinis. Pasien yang memberikan riwayat pengobatan dengan fluoroquinolone atau sefalosporin spektrum luas atau macrolide dalam 1 minggu masuk rumah sakit juga dikecualikan Randomisasi dan Pengobatan.Pemeriksaan darah lengkap diulang jika sudah ada bukti perdarahan gastrointestinal atau bukti klinis anemia.MDR / NAR (10). ketidakmampuan untuk menelan obat oral.

Mereka yang gagal pengobatan dan. Suhu tubuh diukur setiap 6 jam.5 C dan atau tetap di ≤37. efek samping obat. Sensitivitas antimikroba diperiksa dengan metode difusi cakram dimodifikasi Bauer-Kirby dengan interpretasi zona ukuran berdasarkan CLSI guidelines (sebelumnya NCCLS) (24). dan asam nalidiksat (30 µg ). Typhi atau paratyphi A. Selanjutnya tindak lanjut dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah pengobatan. dan komplikasi penyakit. tetapi ada tidak untuk azitromisin. Typhi atau paratyphi A dari darah atau dari tempat steril setelah selesainya pengobatan. Isolat didefinisikan sebagai resisten asam nalidiksat (NAR) jika itu resisten terhadap asam nalidiksat (≥32µ g / ml). azitromisin (15 µg). Oxford.Hasil dari analisis terperinci dibatasi untuk pasien yang sebelum pengobatan memiliki kultur darah atau sumsum tulang positif dengan S. Ukuran sampel dan analisis statistik. Escherichia coli ATCC 25922 dan Staphylococcus aureus ATCC 25923 digunakan sebagai strain kontrol untuk tes ini. Pasien yang tidak kembali dikunjungi di rumah mereka oleh salah satu anggota tim penelitian. perforasi usus. setelah 7 hari pengobatandan sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi gejala klinis dan sign). Pada tindak lanjut pertama. Asosiasi independen klinis. Isolat didefinisikan sebagai MDR yang resisten terhadap kloramfenikol (≥32 µg / ml). pasien ditanya tentang gejalagejala sendi. United Kingdom.75µ g). Relapse didefinisikan sebagai kambuhnya gejala dan tanda sugestif demam typhoid dalam jangka waktu 4 minggu setelah pasien pulang dengan sembuh dari rumah sakit disertai dengan biakan darah positif untuk S. Typhi atau paratyphi A. menurut pendapat dokter yang merawat. myocarditis. Solna.semua pasien sehari setelah akhir pengobatan. Early fecal carriage didefinisikan sebagai kultur tinja positif. Kegagalan pengobatan mikrobiologi didefinisikan sebagai adanya isolasi S. Biasanya data yang didistribusikan dibandingkan menggunakan one-way analisis varians dengan Tukey’ s HSD test post hoc multiple-comparison test. Sweeden) sesuai dengan instruksi pabrik. Selain itu. Ukuran sampel dari 59 pasien dalam kelompok masing-masing akan memberikan daya sebesar 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi tingkat kegagalan sebesar 25% pada pasien yang diobati dengan ofloksasin (yaitu. dengan isolat memiliki pola kerentanan yang sama seperti isolat aslinya. shock. dan variable pengobatan dengan hasil kegagalan klinis ditentukan menggunakan multivariable logistic regression analysis . Fever clearence time dan durasi masuk setelah awal pengobatan dibandingkan menggunakan survival analysis dan log rank test.yang tidak biasa pendistribusian data menggunakan Kruskal-Wallis test. laboratorium. dan cultur tinja dilakukan satu kali. ofloksasin (5 µg). gagal ginjal. Inggris). Breakpoints CLSI untuk ofloksasin adalah ≤2 µg / ml (rentan) dan ≥8 µg / ml (resisten). (24) Definisi. Cakram antibiotik yang diuji adalah kloramfenikol (30 µg). Inggris) pada suhu -20° C untuk kemudian dilakukan pengujian MIC dengan pengenceran plate agar (25). pengembangan komplikasi. termasuk semua variabel yang bermakna . Pasien diminta untuk kembali untuk penilaian tindak lanjut pada 4 minggu atau lebih awal jika gejalanya terulang. dicari bukti klinis kambuh. dan trimetoprim-sulfametoksazol (≥8 dan 152µg / ml). fever clearance time (waktu dari awal pengobatan sampai suhu tubuh mencapai ≤ 37. atau perubahan tingkat kesadaran) selama pengobatan yang membutuhkan perubahan dalam terapi. Isolat Salmonella diidentifikasi dengan uji biokimia standar dan aglutinasi dengan antiserum Salmonella-spesifik (Murex diagnostik. trimetoprim-sulfametoksazol (1. ampisilin (≥32 µg / ml). ampisilin (10 µg). perbedaan antara dua tingkat kegagalan sebesar 20%) . Pasien diperiksa setiap hari sampai pulang dari rumah sakit. tiga spesimen tinja dikultur antara 2 dan 4 hari setelah akhir pengobatan. visible jaundice. MIC azitromisin ditentukan oleh E-test (AB Biodisk. Kami mengasumsikan bahwa tingkat kegagalan untuk pasien dirawat dengan azitromisin akan menjadi 5%. Isolat disimpan dalam protected beads (Prolabs. dengan referensi khusus gejala klinis. Serbuk antibiotik dibeli dari Sigma. Proporsi dibandingkan dengan chi-square test atau Fisher’s exact test. Kultur darah dilakukan jika ada gejala dan tandatanda relapse.5 ° C selama 48 jam). Dartford. ceftriaxone (30 µg). pneumonia . Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan ada setidaknya satu gejala tifus terkait lainnya lebih dari 7 hari setelah dimulainya pengobatan atau terbentuknya komplikasi berat (perdarahan gastrointestinal berat. dan bukti kekambuhan infeksi.25/23. diperlukan pengobatan ulang dengan menerima 60 mg / kg / ceftriaxone hari selama 7 sampai 10 hari.

192 diantaranya S. GA) dan SPSS untuk versi Windows 11 (SPSS. MIC90 (range) dari azitrhomycin adalah 16µg/ml (4-32 µg/ml)dan ofloxacin 1.0 _g/ml and were nalidixic acid resistant. Atlanta. The 23 ofloxacin-treated patients failed because of persistent fever and symptoms after the end of treatment. Tidak ada perbedaan berarti pada kriteria inklusi diantara pasien dari ketiga grup (Tabel 1).00 µg/ml). 62 ke grup ofolxacin dan azitromycin. while symptoms in the remaining six resolved over the succeeding 3 days.5 atau 1. Five patients required retreatment. 23 in the ofloxacin-treated patients. with a positive repeat blood culture in one. Seratus sembilan puluh tiga pasien memiliki hasil kultur darah dan sumsum tulang yang positif. Inc. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Epi-Info versi 6 (CDC. dengan rata-rata durasi pemberian obat 10 hari. Dari 187. 173/187(93%) terinfeksi isolat NAR.00 µg/ml(0. 3-. dan tambahan pasien secara acak yang diobati dengan ofloxacin memiliki hasil kultur feses positif S. Although blood culture was not repeated while the patient was still in the hospital.06 µg/ml (0.8%) pasien dengan kultur darah dan sumsum tulang yang positif juga positif pada kultur feses. There were 49 treatment failures. and 11 in the azithromycin-treated patients (Table 2).dikaitkan dengan analisis univariat (P = 0. The 15 patients who failed treatment with ofloxacin-azithromycin did so because of persistent fever and symptoms in 14.25 – 1. Delapan puluh pasien yang telah diacak mendapat pengobatan dengan ofloxacin. and one developed a gastrointestinal bleed on day 7. the symptoms had already completely resolved and no further treatment was given. Semua isolat rentan terhadap ofloxacin dan ceftriaxone dengan tes cakram antibiotik dan MIC. Dari 55 pasien yang tersisa menyelesaikan pengobatan. All of the patients who failed treatment with ofloxacin or with ofloxacin plus azithromycin were infected with isolates that had an ofloxacin MIC of 0. .0 µg/ml.03 – 0. dan 80 dengan azithromycin. at the 1-. In this patient. Five patients were retreated. IL). and repeat blood culture was positive for two of them. MICH 90 (range) untuk ofloxacin pada isolat NAR adalah 0. Satu pasien acak dari grup yang di terapi dengan ofloxacin mengalami demam berkepanjangan sampai 12 hari.typhi setelah tindak lanjut 6 bulan. 15 in the ofloxacin-azithromycin-treated patients. 165/187 (88%) terinfeksi isolat MDR. Dalam pengisolasian. and 6-month followup visits. Enam puluh 3 pasien yang memenuhi syarat secara acak dimasukan dalam grup ofloxacin. 40/161 (24. Empat pasien yang memiliki kultur positif yang dipilih secara acak telah diterapi dengan floroquinolon sebelum mengikuti penelitian dan 2 orang pulang sebelum menyelesaikan pengobatan. Seratus tiga puluh tujuh pasien memiliki hasil kultur darah dam sumsum tulang yang positif. meninggalkan 187 pasien yang memenuhi syarat dengan hasil kultur darah atau sumsum tulang yang positif. and symptoms resolved in the others in the 3 days posttreatment. while symptoms in the remaining nine resolved during the 3-day period posttreatment. Nine of the 11 patients who failed with azithromycin treatment did so because of persistent fever and symptoms.typhi dan 1 dengan paratyphi A.05). HASIL Dua ratus empat puluh satu pasien dengan suspek demam typhoid dimasukan dalam penelituan antara 1988 dan 2002. with a repeat blood culture positive in one. dan 62 ke grup azitromycin(fig1).125 µg/ml) dan dengan demikian isolasi NAR adalah 1. 32 dari sumsum tulang dan 24 dari darah. 81 dengan kombinasi ofloxacin dan azithromycin.5 or 1.0 µg/ml (0. Chicago. the patient was completely well without negative fecal cultures. 163 (87%) diantaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun).03 – 1. Mayoritas isolat pada penelitian memiliki MIC ofloxacin 0.0 µg/ml). All of the patients requiring retreatment responded promptly. semuanya sembuh. Fourteen patients required retreatment. and two patients developed gastrointestinal bleeding on day 4 and day 6 of treatment. The posttreatment blood culture was positive in one further patient treated with azithromycin.