Randomized Controlled Comparison of Ofloxacin, Azithromycin, and an Ofloxacin-Azithromycin Combination for Treatment of Multidrug-Resistant and Nalidixic

Acid-Resistant Typhoid Fever_
Acak Terkendali Perbandingan Ofloxacin, Azitromisin, dan Kombinasi Ofloxacin-Azitromisin untuk Pengobatan dari Multidrug-Resistant dan Nalidiksat Acid-Resistant Demam Tifoid Christopher M. Parry,1,4* Vo Anh Ho,2 Le Thi Phuong,2 Phan Van Be Bay,2 Mai Ngoc Lanh,2 Le Thanh Tung,2 Nguyen Thi Hong Tham,2 John Wain,1,4† Tran Tinh Hien,3 and Jeremy J. Farrar1,4
Oxford University Clinical Research Unit,1 and Hospital for Tropical Diseases,3 Ho Chi Minh City, and Dong Thap Provincial Hospital, Cao Lanh City, Dong Thap Province, 2 Vietnam and Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, United Kingdom 4
Received 10 April 2006/Returned for modification 16 May 2006/Accepted 27 November 2006

Isolates of Salmonella enterica serovar Typhi that are multidrug resistant (MDR, resistant to chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) and have reduced susceptibility to fluoroquinolones (nalidixic acid resistant, Nar) are common in Asia. The optimum treatment for infections caused by such isolates is not established. This study compared different antimicrobial regimens for the treatment of MDR/ Nar typhoid fever. Vietnamese children and adults with uncomplicated typhoid fever were entered into an open randomized controlled trial. Ofloxacin (20 mg/kg of body weight/day for 7 days), azithromycin (10 mg/kg/day for 7 days), and ofloxacin (15 mg/kg/day for 7 days) combined with azithromycin (10 mg/kg/day for the first 3 days) were compared. Of the 241 enrolled patients, 187 were eligible for analysis (186 S. enterica serovar Typhi, 1 Salmonella enterica serovar Paratyphi A). Eighty-seven percent (163/187) of the patients were children; of the S. enterica serovar Typhi isolates, 88% (165/187) were MDR and 93% (173/187) were Nar. The clinical cure rate was 64% (40/63) with ofloxacin, 76% (47/62) with ofloxacin-azithromycin, and 82% (51/62) with azithromycin (P _ 0.053). The mean (95% confidence interval [CI]) fever clearance time for patients treated with azithromycin (5.8 days [5.1 to 6.5 days]) was shorter than that for patients treated with ofloxacinazithromycin (7.1 days [6.2 to 8.1 days]) and ofloxacin (8.2 days [7.2 to 9.2 days]) (P < 0.001). Positive fecal carriage immediately posttreatment was detected in 19.4% (12/62) of patients treated with ofloxacin, 6.5% (4/62) of those treated with

isolat serovar enteric S. Demam tifoid tanpa komplikasi karena isolat MDR seropite enteric S.Dimana fluoroquinolones. Infeksi dengan isolat tersebut telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan.4% (12/62) pasien yang diobati dengan ofloksasin. dan resistensi terhadap agen-agen ini tidak umum (15. dan 82% (51/62) dengan azitromisin ( P= 0. > 75% pasien terinfeksi tifoid yang dirawat di rumah sakit adalah NAR (27. typhi dan paratyphi A (resisten terhadap kloramfenikol. typhi. 12 35).2 hari [7. diperkirakan menyebabkan lebih dari 27 juta infeksi setiap tahun di seluruh dunia dengan 216. Typhi dan paratyphi A dengan yang telah berkurang kerentananya terhadap fluoroquinolones adalah hal yang umum (27.1-6. 88% (165/187) adalah MDR dan 93% (173/187) adalah NAR. Typhi yang MDR dan NAR. Tingkat kesembuhan klinis adalah 64% (40/63) dengan ofloksasin. ampicillin.2-9.2 hari]) (P <0.8 hari [5. seperti ciprofloxacin dan ofloksasin. Delapan puluh tujuh persen (163/187) dari pasien adalah anak-anak. Resisten terhadap chloramphenicol. dan 1. Antimikroba azitromisin . Namun. 30). Ofloxacin (15 mg/kgBB/hari selama 7 hari).5 hari]) lebih pendek dari pasien yang dirawat dengan ofloksasin-azitromisin (7. Rata-rata (95% confidence interval [CI]) waktu hilangnya demam pasien yang dirawat dengan azitromisin (5.1days [6.1 hari]) dan ofloksasin (8. 1 serotipe enteric Salmonella paratyphi A). 19. 35). dan infeksi ini juga terlihat pada wisatawan yang pulang (2). Tidak jelas pilihan rejimen antimikroba oral untuk demam tifoid tanpa komplikasi yang disebabkan oleh isolat S. Isolat serotipe enterica Salmonella typhi yang multidrug resistant (MDR. khasiat rejimen tersebut tidak diteliti dalam randomized controlled trial. serotip entric paratyphi A.6% (1 / 62) dari mereka diobati dengan azitromisin (P = 0.053).5% (4 / 62) dari mereka diobati dengan kombinasi. karena infeksi dengan enterica Salmonella subsp. resistensi terhadap asam nalidiksat telah diusulkan sebagai indikator bahwa infeksi dengan strain seperti ini mungkin tidak merespon terhadap pengobatan fluorokuinolon (24). 6. Penelitian ini membandingkan perbedaan regimen antimikroba untuk pengobatan MDR/NAR demam typhoid.the combination. Positif fecal carriage segera setelah terapi terdeteksi pada 19. termasuk orang dewasa dengan infeksi . Fluorokuinolon yang diberikan dalam dosis tinggi selama 7 hari adalah pilihan lini pertama yang paling terjangkau untuk infeksi MDR / NAR di daerah endemis. dari Isolat serovar enterica S. Cephalosporins spektrum luas akan efektif untuk pengobatan infeksi tersebut. Both antibiotics were well tolerated. and 1.001). serotipe enteric Salmonella typhi atau subsp enterica. dan Ofloxacin (15mg/kgBB/hari selama 7 hari) dikombinasi dengan azitromycin 910mg/kgBB/hari selama 3 hari pertama) telah dibandingkan.006). Orang Vietnam. dan trimethoprim-sulfametoxazole) dan yang telah berkurang kerentanannya terhadap floroquinolon (nalidixic acid resistant.Progam pengobatan 500 mg per hari (10 mg / kg berat badan / hari) selama 7 hari dan 1 g per hari (20 mg / kg / hari) selama 5 hari telah terbukti sukses untuk orang dewasa dan anak-anak (8. terutama bila pengobatan dengan jangka waktu yang sangat singkat digunakan (31.NA) adalah umum di Asia. Typhi . 21). Sefalosporin berspectrum luas dan fluoroquinolone digunakan untuk mengobati infeksi tersebut. telah banyak digunakan. Kedua antibiotik ditoleransi dengan baik. Demam typhoid. azithromycin (10mg/KgBB/hari selama 7 hari).000 kematian (13). 76% (47/62) dengan ofloksasin-azitromisin.azalide adalah pilihan selanjutnya. Multidrug-resistant (MDR) strain serotipe enterica S. Isolat ini kurang rentan terhadap ciprofloxacin juga resisten terhadap asam nalidiksat (NAR) (. biaya dan kebutuhan terapi parenteral membatasi kegunaan mereka sebagai pengobatan lini pertama.6% (1/62) of those treated with azithromycin ( P _ 0. 30).28. tetapi pada saat penelitian ini direncanakan. anakanak dan dewasa dengan demam tifoid tanpa komplikasi dimasukan dalam uji coba terkontrol secara acak terbuka (Open randomized controlled trial). 187 memenuhi syarat untuk analisis (186 serotipe enteric S. Pengobatan yang optimal untuk infeksi yang disebabkan oleh isolat tersebut tidak dapat ditegakan. 32). enterica serovar Typhi with reduced susceptibility to fluoroquinolones (Nar) can be successfully treated with a 7-day course of azithromycin. 18. Dari 241 pasien yang terdaftar. dan ampisilin) adalah endemik di negara-negara Asia (28). typhi dengan yang telah berkurang kerentanannya terhadap fluoroquinolones (NAR) dapat berhasil diobati dengan azitromisin selama 7 hari. Pada isolat yang berkurang kerentanannya terhadap ciprofloxacin. Uncomplicated typhoid fever due to isolates of MDR S.006). trimetoprim-sulfametoksazol. Di beberapa daerah endemisitas.

pneumonia. Hematokrit. perforasi usus. Namun. Pasien yang memberikan riwayat pengobatan dengan fluoroquinolone atau sefalosporin spektrum luas atau macrolide dalam 1 minggu masuk rumah sakit juga dikecualikan Randomisasi dan Pengobatan. gagal ginjal. Aspartate transaminase dan alanin transaminase diulang 1 hari setelah akhir terapi. dilakukan sebagai indikasi klinis. Dosis rendah ofloksasin dan durasi yang lebih singkat dari azitromisin dipilih untuk melihat apakah hal ini memungkinkan untuk menekan biaya. sel darah putih. hepatomegali. miokarditis. (iii) ofloksasin (Oflocet. serum aspartat transaminase.Pemeriksaan darah lengkap diulang jika sudah ada bukti perdarahan gastrointestinal atau bukti klinis anemia. Ho Chi Minh City.MDR / NAR (10). susu atau antasida) tidak diberikan pada saat yang bersamaan dengan antimikroba untuk menghindari masalah dengan penyerapan ofloksasin. Paris. Perancis) 15 mg / kgBB / hari per oral dalam dua dosis terbagi (maksimal. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB /hari per oral sekali sehari (maksimum 500 mg sehari) selama 7 hari (tablet digunakan untuk orang dewasa). 500 mg per hari) selama 3 hari pertama. termasuk USG perut. Pasien dialokasikan untuk salah satu dari tiga kelompok perlakuan dalam open randomized comparison. sejarah signifikan underlying disease atau hipersensitif terhadap salah satu obat percobaan. diare atau konstipasi. dan 7 hari ofloksasin (15 mg / kg / hari) dikombinasikan dengan azitromisin (10 mg / kg / hari) selama 3 hari pertama untuk pengobatan demam typhoid tanpa komplikasi. Hoescht Marion Roussel. Persyaratan untuk pendaftaran diperlukan pasien yang mengalami demam (suhu ≥ 38° C) dan riwayat demam selama minimal 4 hari ditambah setidaknya satu dari kriteria berikut: nyeri perut / tenderness. tidak ada bukti percobaan terkontrol untuk mendukung pendekatan ini. Objek Penelitian. Rumah sakit ini merupakan rumah sakit provinsi dengan 300 tempat tidur untuk Dong Thap Propinsi di Delta Mekong. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB / hari secara oral sekali per hari (maksimal. untuk anak-anak. tetapi tatap menjaga kemanjuran rejimen. Pasien atau orang tua atau wali. Kultur darah. atau sedang hamil atau menyusui. Sebuah X-ray thorax dan radiologis lainnya. hitung jenis. Vietnam. Daftar pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi oleh seorang anggota staf dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian itu. visible jaundice. dan / atau rose spots. Penelitian ini telah memperoleh persetujuan dari Komite Ilmiah dan Etis dari Rumah Sakit Provinsi Dong Thap dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. Kombinasi ofloksasin dan azitromisin dirancang secara empiris sesuai dengan farmakokinetik yang berbeda dari kedua antimikroba. kreatinin dan analisa urin dilakukan sebelum terapi. 7 hari azitromisin (10 mg / kg / hari). Pasien yang dikecualikan jika mereka terbukti memiliki penyakit berat atau dengan komplikasi (perdarahan gastrointestinal berat. 300 mg dua kali sehari) selama 7 hari dikombinasikan dengan suspensi azitromisin (Zithromax. (ii) azitromisin suspensi (Zithromax. Paris. Kultur darah diambil pada . Yang terdaftar dalam penelitian ini adalah anak-anak dan orang dewasa dengan gejala klinis demam typhoid. Propinsi Dong Thap. Alokasi pengobatan disimpan dalam amplop tertutup bernomor seri yang hanya dibuka setelah pasien telah terdaftar dalam studi. splenomegali. trombosit. MATERIALS AND METHODS Tempat Penelitian dan Kepatuhan etika. . Hoescht Marion Roussel. Pasien secara acak menerima salah satu dari tiga rejimen berikut: (i) ofloksasin (Oflocet. Penelitian dilakukan di bangsal infeksi di Rumah Sakit Provinsi Dong Thap. Sebuah kombinasi dari fluoroquinolone dengan antimikroba lain yang diarahkan terhadap target lain adalah pilihan yang mungkin meningkatkan efektifitas dibandingkan dengan fluorokuinolon itu sendiri dan berpotensi mengurangi kemungkinan munculnya kuman yang resisten terhadap floroquinolone. Cao Lanh Town. alanin transaminase. ketidakmampuan untuk menelan obat oral. Laboratorium investigation. Perancis) 20 mg / kgBB /hari peroral dalam dua dosis terbagi (maksimal. shock. Kami telah melakukan tiga macam perbandingan yaitu 7 hari ofloksasin (20 mg / kg / hari). 400 mg dua kali sehari) selama 7 hari. Pengawasan dilakukan yaitu makanan atau obat-obatan yang mengandung kalsium (misalnya. dan feses diperoleh sebelum terapi. memberikan informasi persetujuan lisan sebelum mengikuti penelitian. sumsum tulang. atau perubahan tingkat kesadaran). Penelitian dilakukan sesuai dengan ICH dan Declaration of Helsinki guidelines.

Selanjutnya tindak lanjut dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah pengobatan. United Kingdom. Pasien diminta untuk kembali untuk penilaian tindak lanjut pada 4 minggu atau lebih awal jika gejalanya terulang. dan variable pengobatan dengan hasil kegagalan klinis ditentukan menggunakan multivariable logistic regression analysis . (24) Definisi. Oxford. tetapi ada tidak untuk azitromisin. pneumonia . Pasien yang tidak kembali dikunjungi di rumah mereka oleh salah satu anggota tim penelitian. Typhi atau paratyphi A. Early fecal carriage didefinisikan sebagai kultur tinja positif.5 C dan atau tetap di ≤37.75µ g). dicari bukti klinis kambuh. setelah 7 hari pengobatandan sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. pasien ditanya tentang gejalagejala sendi. Ukuran sampel dari 59 pasien dalam kelompok masing-masing akan memberikan daya sebesar 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi tingkat kegagalan sebesar 25% pada pasien yang diobati dengan ofloksasin (yaitu. ceftriaxone (30 µg).5 ° C selama 48 jam). visible jaundice. Solna. MIC azitromisin ditentukan oleh E-test (AB Biodisk. Inggris). dan komplikasi penyakit. Isolat disimpan dalam protected beads (Prolabs. dan trimetoprim-sulfametoksazol (≥8 dan 152µg / ml). Fever clearence time dan durasi masuk setelah awal pengobatan dibandingkan menggunakan survival analysis dan log rank test. ampisilin (≥32 µg / ml). Mereka yang gagal pengobatan dan. Pada tindak lanjut pertama. perforasi usus. ofloksasin (5 µg).yang tidak biasa pendistribusian data menggunakan Kruskal-Wallis test. Relapse didefinisikan sebagai kambuhnya gejala dan tanda sugestif demam typhoid dalam jangka waktu 4 minggu setelah pasien pulang dengan sembuh dari rumah sakit disertai dengan biakan darah positif untuk S. fever clearance time (waktu dari awal pengobatan sampai suhu tubuh mencapai ≤ 37. atau perubahan tingkat kesadaran) selama pengobatan yang membutuhkan perubahan dalam terapi. Escherichia coli ATCC 25922 dan Staphylococcus aureus ATCC 25923 digunakan sebagai strain kontrol untuk tes ini. dan cultur tinja dilakukan satu kali. Ukuran sampel dan analisis statistik. Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan ada setidaknya satu gejala tifus terkait lainnya lebih dari 7 hari setelah dimulainya pengobatan atau terbentuknya komplikasi berat (perdarahan gastrointestinal berat. Asosiasi independen klinis.25/23. gagal ginjal. Dartford. Inggris) pada suhu -20° C untuk kemudian dilakukan pengujian MIC dengan pengenceran plate agar (25). Biasanya data yang didistribusikan dibandingkan menggunakan one-way analisis varians dengan Tukey’ s HSD test post hoc multiple-comparison test. Serbuk antibiotik dibeli dari Sigma.Hasil dari analisis terperinci dibatasi untuk pasien yang sebelum pengobatan memiliki kultur darah atau sumsum tulang positif dengan S. Suhu tubuh diukur setiap 6 jam. dan asam nalidiksat (30 µg ). Kami mengasumsikan bahwa tingkat kegagalan untuk pasien dirawat dengan azitromisin akan menjadi 5%. perbedaan antara dua tingkat kegagalan sebesar 20%) . dengan referensi khusus gejala klinis. Sensitivitas antimikroba diperiksa dengan metode difusi cakram dimodifikasi Bauer-Kirby dengan interpretasi zona ukuran berdasarkan CLSI guidelines (sebelumnya NCCLS) (24). efek samping obat. Isolat didefinisikan sebagai MDR yang resisten terhadap kloramfenikol (≥32 µg / ml). pengembangan komplikasi. Cakram antibiotik yang diuji adalah kloramfenikol (30 µg). Selain itu. termasuk semua variabel yang bermakna . Isolat didefinisikan sebagai resisten asam nalidiksat (NAR) jika itu resisten terhadap asam nalidiksat (≥32µ g / ml). dengan isolat memiliki pola kerentanan yang sama seperti isolat aslinya. azitromisin (15 µg). Kultur darah dilakukan jika ada gejala dan tandatanda relapse. dan bukti kekambuhan infeksi. Isolat Salmonella diidentifikasi dengan uji biokimia standar dan aglutinasi dengan antiserum Salmonella-spesifik (Murex diagnostik. Typhi atau paratyphi A. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi gejala klinis dan sign). Pasien diperiksa setiap hari sampai pulang dari rumah sakit. Proporsi dibandingkan dengan chi-square test atau Fisher’s exact test. ampisilin (10 µg). Typhi atau paratyphi A dari darah atau dari tempat steril setelah selesainya pengobatan. Kegagalan pengobatan mikrobiologi didefinisikan sebagai adanya isolasi S. Breakpoints CLSI untuk ofloksasin adalah ≤2 µg / ml (rentan) dan ≥8 µg / ml (resisten). myocarditis. shock. laboratorium. tiga spesimen tinja dikultur antara 2 dan 4 hari setelah akhir pengobatan. diperlukan pengobatan ulang dengan menerima 60 mg / kg / ceftriaxone hari selama 7 sampai 10 hari. menurut pendapat dokter yang merawat.semua pasien sehari setelah akhir pengobatan. trimetoprim-sulfametoksazol (1. Sweeden) sesuai dengan instruksi pabrik.

All of the patients who failed treatment with ofloxacin or with ofloxacin plus azithromycin were infected with isolates that had an ofloxacin MIC of 0. 192 diantaranya S. 23 in the ofloxacin-treated patients. Seratus sembilan puluh tiga pasien memiliki hasil kultur darah dan sumsum tulang yang positif.00 µg/ml).03 – 0. The posttreatment blood culture was positive in one further patient treated with azithromycin. Semua isolat rentan terhadap ofloxacin dan ceftriaxone dengan tes cakram antibiotik dan MIC. and one developed a gastrointestinal bleed on day 7. 62 ke grup ofolxacin dan azitromycin.03 – 1. dan 62 ke grup azitromycin(fig1).5 atau 1.05).0 µg/ml. 32 dari sumsum tulang dan 24 dari darah. 163 (87%) diantaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun). MIC90 (range) dari azitrhomycin adalah 16µg/ml (4-32 µg/ml)dan ofloxacin 1. and two patients developed gastrointestinal bleeding on day 4 and day 6 of treatment. and repeat blood culture was positive for two of them. 15 in the ofloxacin-azithromycin-treated patients. 165/187 (88%) terinfeksi isolat MDR. Dari 187. 81 dengan kombinasi ofloxacin dan azithromycin. Inc. The 23 ofloxacin-treated patients failed because of persistent fever and symptoms after the end of treatment. Dalam pengisolasian. semuanya sembuh. Five patients required retreatment.125 µg/ml) dan dengan demikian isolasi NAR adalah 1.25 – 1. 3-. 173/187(93%) terinfeksi isolat NAR.00 µg/ml(0. In this patient. Delapan puluh pasien yang telah diacak mendapat pengobatan dengan ofloxacin. while symptoms in the remaining nine resolved during the 3-day period posttreatment. Seratus tiga puluh tujuh pasien memiliki hasil kultur darah dam sumsum tulang yang positif.8%) pasien dengan kultur darah dan sumsum tulang yang positif juga positif pada kultur feses. Satu pasien acak dari grup yang di terapi dengan ofloxacin mengalami demam berkepanjangan sampai 12 hari. dan 80 dengan azithromycin.typhi setelah tindak lanjut 6 bulan. with a repeat blood culture positive in one.0 µg/ml (0. Although blood culture was not repeated while the patient was still in the hospital. and 11 in the azithromycin-treated patients (Table 2). Empat pasien yang memiliki kultur positif yang dipilih secara acak telah diterapi dengan floroquinolon sebelum mengikuti penelitian dan 2 orang pulang sebelum menyelesaikan pengobatan. meninggalkan 187 pasien yang memenuhi syarat dengan hasil kultur darah atau sumsum tulang yang positif. while symptoms in the remaining six resolved over the succeeding 3 days. . and 6-month followup visits.5 or 1.0 µg/ml). Chicago. 40/161 (24. Fourteen patients required retreatment.06 µg/ml (0. GA) dan SPSS untuk versi Windows 11 (SPSS. The 15 patients who failed treatment with ofloxacin-azithromycin did so because of persistent fever and symptoms in 14. and symptoms resolved in the others in the 3 days posttreatment. the symptoms had already completely resolved and no further treatment was given. dan tambahan pasien secara acak yang diobati dengan ofloxacin memiliki hasil kultur feses positif S. Mayoritas isolat pada penelitian memiliki MIC ofloxacin 0. dengan rata-rata durasi pemberian obat 10 hari.typhi dan 1 dengan paratyphi A.dikaitkan dengan analisis univariat (P = 0. Tidak ada perbedaan berarti pada kriteria inklusi diantara pasien dari ketiga grup (Tabel 1). Enam puluh 3 pasien yang memenuhi syarat secara acak dimasukan dalam grup ofloxacin.0 _g/ml and were nalidixic acid resistant. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Epi-Info versi 6 (CDC. Nine of the 11 patients who failed with azithromycin treatment did so because of persistent fever and symptoms. Five patients were retreated. All of the patients requiring retreatment responded promptly. Atlanta. IL). There were 49 treatment failures. with a positive repeat blood culture in one. HASIL Dua ratus empat puluh satu pasien dengan suspek demam typhoid dimasukan dalam penelituan antara 1988 dan 2002. Dari 55 pasien yang tersisa menyelesaikan pengobatan. at the 1-. MICH 90 (range) untuk ofloxacin pada isolat NAR adalah 0. the patient was completely well without negative fecal cultures.