Randomized Controlled Comparison of Ofloxacin, Azithromycin, and an Ofloxacin-Azithromycin Combination for Treatment of Multidrug-Resistant and Nalidixic

Acid-Resistant Typhoid Fever_
Acak Terkendali Perbandingan Ofloxacin, Azitromisin, dan Kombinasi Ofloxacin-Azitromisin untuk Pengobatan dari Multidrug-Resistant dan Nalidiksat Acid-Resistant Demam Tifoid Christopher M. Parry,1,4* Vo Anh Ho,2 Le Thi Phuong,2 Phan Van Be Bay,2 Mai Ngoc Lanh,2 Le Thanh Tung,2 Nguyen Thi Hong Tham,2 John Wain,1,4† Tran Tinh Hien,3 and Jeremy J. Farrar1,4
Oxford University Clinical Research Unit,1 and Hospital for Tropical Diseases,3 Ho Chi Minh City, and Dong Thap Provincial Hospital, Cao Lanh City, Dong Thap Province, 2 Vietnam and Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, United Kingdom 4
Received 10 April 2006/Returned for modification 16 May 2006/Accepted 27 November 2006

Isolates of Salmonella enterica serovar Typhi that are multidrug resistant (MDR, resistant to chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) and have reduced susceptibility to fluoroquinolones (nalidixic acid resistant, Nar) are common in Asia. The optimum treatment for infections caused by such isolates is not established. This study compared different antimicrobial regimens for the treatment of MDR/ Nar typhoid fever. Vietnamese children and adults with uncomplicated typhoid fever were entered into an open randomized controlled trial. Ofloxacin (20 mg/kg of body weight/day for 7 days), azithromycin (10 mg/kg/day for 7 days), and ofloxacin (15 mg/kg/day for 7 days) combined with azithromycin (10 mg/kg/day for the first 3 days) were compared. Of the 241 enrolled patients, 187 were eligible for analysis (186 S. enterica serovar Typhi, 1 Salmonella enterica serovar Paratyphi A). Eighty-seven percent (163/187) of the patients were children; of the S. enterica serovar Typhi isolates, 88% (165/187) were MDR and 93% (173/187) were Nar. The clinical cure rate was 64% (40/63) with ofloxacin, 76% (47/62) with ofloxacin-azithromycin, and 82% (51/62) with azithromycin (P _ 0.053). The mean (95% confidence interval [CI]) fever clearance time for patients treated with azithromycin (5.8 days [5.1 to 6.5 days]) was shorter than that for patients treated with ofloxacinazithromycin (7.1 days [6.2 to 8.1 days]) and ofloxacin (8.2 days [7.2 to 9.2 days]) (P < 0.001). Positive fecal carriage immediately posttreatment was detected in 19.4% (12/62) of patients treated with ofloxacin, 6.5% (4/62) of those treated with

006).6% (1/62) of those treated with azithromycin ( P _ 0. Penelitian ini membandingkan perbedaan regimen antimikroba untuk pengobatan MDR/NAR demam typhoid. Cephalosporins spektrum luas akan efektif untuk pengobatan infeksi tersebut.1 hari]) dan ofloksasin (8.NA) adalah umum di Asia. Multidrug-resistant (MDR) strain serotipe enterica S. trimetoprim-sulfametoksazol. termasuk orang dewasa dengan infeksi . Antimikroba azitromisin . 30). 88% (165/187) adalah MDR dan 93% (173/187) adalah NAR. Namun. Uncomplicated typhoid fever due to isolates of MDR S. Tidak jelas pilihan rejimen antimikroba oral untuk demam tifoid tanpa komplikasi yang disebabkan oleh isolat S. 19. typhi dengan yang telah berkurang kerentanannya terhadap fluoroquinolones (NAR) dapat berhasil diobati dengan azitromisin selama 7 hari.4% (12/62) pasien yang diobati dengan ofloksasin. Typhi . Resisten terhadap chloramphenicol. Dari 241 pasien yang terdaftar. dan infeksi ini juga terlihat pada wisatawan yang pulang (2). Orang Vietnam. Pada isolat yang berkurang kerentanannya terhadap ciprofloxacin. Both antibiotics were well tolerated. 76% (47/62) dengan ofloksasin-azitromisin.2 hari]) (P <0. resistensi terhadap asam nalidiksat telah diusulkan sebagai indikator bahwa infeksi dengan strain seperti ini mungkin tidak merespon terhadap pengobatan fluorokuinolon (24). Typhi dan paratyphi A dengan yang telah berkurang kerentananya terhadap fluoroquinolones adalah hal yang umum (27. 30). anakanak dan dewasa dengan demam tifoid tanpa komplikasi dimasukan dalam uji coba terkontrol secara acak terbuka (Open randomized controlled trial).6% (1 / 62) dari mereka diobati dengan azitromisin (P = 0. Rata-rata (95% confidence interval [CI]) waktu hilangnya demam pasien yang dirawat dengan azitromisin (5. Typhi yang MDR dan NAR. Delapan puluh tujuh persen (163/187) dari pasien adalah anak-anak.053). serotipe enteric Salmonella typhi atau subsp enterica. typhi. Fluorokuinolon yang diberikan dalam dosis tinggi selama 7 hari adalah pilihan lini pertama yang paling terjangkau untuk infeksi MDR / NAR di daerah endemis. enterica serovar Typhi with reduced susceptibility to fluoroquinolones (Nar) can be successfully treated with a 7-day course of azithromycin. Kedua antibiotik ditoleransi dengan baik. Isolat serotipe enterica Salmonella typhi yang multidrug resistant (MDR. > 75% pasien terinfeksi tifoid yang dirawat di rumah sakit adalah NAR (27.Progam pengobatan 500 mg per hari (10 mg / kg berat badan / hari) selama 7 hari dan 1 g per hari (20 mg / kg / hari) selama 5 hari telah terbukti sukses untuk orang dewasa dan anak-anak (8. Demam typhoid. dan 1.azalide adalah pilihan selanjutnya.001). 1 serotipe enteric Salmonella paratyphi A). dan ampisilin) adalah endemik di negara-negara Asia (28). dan Ofloxacin (15mg/kgBB/hari selama 7 hari) dikombinasi dengan azitromycin 910mg/kgBB/hari selama 3 hari pertama) telah dibandingkan. and 1.2 hari [7. 32). terutama bila pengobatan dengan jangka waktu yang sangat singkat digunakan (31. Sefalosporin berspectrum luas dan fluoroquinolone digunakan untuk mengobati infeksi tersebut. 12 35). 187 memenuhi syarat untuk analisis (186 serotipe enteric S. isolat serovar enteric S.006). dan trimethoprim-sulfametoxazole) dan yang telah berkurang kerentanannya terhadap floroquinolon (nalidixic acid resistant. diperkirakan menyebabkan lebih dari 27 juta infeksi setiap tahun di seluruh dunia dengan 216. Pengobatan yang optimal untuk infeksi yang disebabkan oleh isolat tersebut tidak dapat ditegakan. Demam tifoid tanpa komplikasi karena isolat MDR seropite enteric S. Infeksi dengan isolat tersebut telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. 35). Ofloxacin (15 mg/kgBB/hari selama 7 hari). typhi dan paratyphi A (resisten terhadap kloramfenikol. 21).5 hari]) lebih pendek dari pasien yang dirawat dengan ofloksasin-azitromisin (7. azithromycin (10mg/KgBB/hari selama 7 hari).1days [6. Isolat ini kurang rentan terhadap ciprofloxacin juga resisten terhadap asam nalidiksat (NAR) (. serotip entric paratyphi A.the combination. dan resistensi terhadap agen-agen ini tidak umum (15.1-6.000 kematian (13).28.5% (4 / 62) dari mereka diobati dengan kombinasi. Positif fecal carriage segera setelah terapi terdeteksi pada 19. biaya dan kebutuhan terapi parenteral membatasi kegunaan mereka sebagai pengobatan lini pertama. telah banyak digunakan. dari Isolat serovar enterica S. khasiat rejimen tersebut tidak diteliti dalam randomized controlled trial. 6. Di beberapa daerah endemisitas. Tingkat kesembuhan klinis adalah 64% (40/63) dengan ofloksasin.2-9. seperti ciprofloxacin dan ofloksasin. 18. dan 82% (51/62) dengan azitromisin ( P= 0.Dimana fluoroquinolones. ampicillin. tetapi pada saat penelitian ini direncanakan.8 hari [5. karena infeksi dengan enterica Salmonella subsp.

susu atau antasida) tidak diberikan pada saat yang bersamaan dengan antimikroba untuk menghindari masalah dengan penyerapan ofloksasin.Pemeriksaan darah lengkap diulang jika sudah ada bukti perdarahan gastrointestinal atau bukti klinis anemia. diare atau konstipasi. serum aspartat transaminase. Alokasi pengobatan disimpan dalam amplop tertutup bernomor seri yang hanya dibuka setelah pasien telah terdaftar dalam studi. visible jaundice. MATERIALS AND METHODS Tempat Penelitian dan Kepatuhan etika. 300 mg dua kali sehari) selama 7 hari dikombinasikan dengan suspensi azitromisin (Zithromax. Persyaratan untuk pendaftaran diperlukan pasien yang mengalami demam (suhu ≥ 38° C) dan riwayat demam selama minimal 4 hari ditambah setidaknya satu dari kriteria berikut: nyeri perut / tenderness. 400 mg dua kali sehari) selama 7 hari. Namun. splenomegali. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB / hari secara oral sekali per hari (maksimal. alanin transaminase. Hematokrit. Sebuah X-ray thorax dan radiologis lainnya. dan feses diperoleh sebelum terapi. Daftar pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi oleh seorang anggota staf dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian itu. perforasi usus. dan 7 hari ofloksasin (15 mg / kg / hari) dikombinasikan dengan azitromisin (10 mg / kg / hari) selama 3 hari pertama untuk pengobatan demam typhoid tanpa komplikasi. Ho Chi Minh City. atau sedang hamil atau menyusui. Objek Penelitian. Penelitian ini telah memperoleh persetujuan dari Komite Ilmiah dan Etis dari Rumah Sakit Provinsi Dong Thap dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. Cao Lanh Town. pneumonia. Penelitian dilakukan sesuai dengan ICH dan Declaration of Helsinki guidelines. termasuk USG perut. tetapi tatap menjaga kemanjuran rejimen. Pengawasan dilakukan yaitu makanan atau obat-obatan yang mengandung kalsium (misalnya. Pasien yang dikecualikan jika mereka terbukti memiliki penyakit berat atau dengan komplikasi (perdarahan gastrointestinal berat. dan / atau rose spots. sel darah putih. Rumah sakit ini merupakan rumah sakit provinsi dengan 300 tempat tidur untuk Dong Thap Propinsi di Delta Mekong. sejarah signifikan underlying disease atau hipersensitif terhadap salah satu obat percobaan. sumsum tulang. tidak ada bukti percobaan terkontrol untuk mendukung pendekatan ini. Pasien yang memberikan riwayat pengobatan dengan fluoroquinolone atau sefalosporin spektrum luas atau macrolide dalam 1 minggu masuk rumah sakit juga dikecualikan Randomisasi dan Pengobatan. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB /hari per oral sekali sehari (maksimum 500 mg sehari) selama 7 hari (tablet digunakan untuk orang dewasa). Vietnam. Dosis rendah ofloksasin dan durasi yang lebih singkat dari azitromisin dipilih untuk melihat apakah hal ini memungkinkan untuk menekan biaya. ketidakmampuan untuk menelan obat oral. Propinsi Dong Thap. 7 hari azitromisin (10 mg / kg / hari). 500 mg per hari) selama 3 hari pertama. Yang terdaftar dalam penelitian ini adalah anak-anak dan orang dewasa dengan gejala klinis demam typhoid. shock. Laboratorium investigation. Pasien dialokasikan untuk salah satu dari tiga kelompok perlakuan dalam open randomized comparison. Hoescht Marion Roussel. Kami telah melakukan tiga macam perbandingan yaitu 7 hari ofloksasin (20 mg / kg / hari). Kultur darah diambil pada . memberikan informasi persetujuan lisan sebelum mengikuti penelitian. Hoescht Marion Roussel. Pasien secara acak menerima salah satu dari tiga rejimen berikut: (i) ofloksasin (Oflocet. trombosit. Paris.MDR / NAR (10). gagal ginjal. . Kombinasi ofloksasin dan azitromisin dirancang secara empiris sesuai dengan farmakokinetik yang berbeda dari kedua antimikroba. atau perubahan tingkat kesadaran). Paris. (iii) ofloksasin (Oflocet. hitung jenis. Pasien atau orang tua atau wali. Perancis) 20 mg / kgBB /hari peroral dalam dua dosis terbagi (maksimal. (ii) azitromisin suspensi (Zithromax. Penelitian dilakukan di bangsal infeksi di Rumah Sakit Provinsi Dong Thap. miokarditis. Sebuah kombinasi dari fluoroquinolone dengan antimikroba lain yang diarahkan terhadap target lain adalah pilihan yang mungkin meningkatkan efektifitas dibandingkan dengan fluorokuinolon itu sendiri dan berpotensi mengurangi kemungkinan munculnya kuman yang resisten terhadap floroquinolone. kreatinin dan analisa urin dilakukan sebelum terapi. hepatomegali. Aspartate transaminase dan alanin transaminase diulang 1 hari setelah akhir terapi. Kultur darah. Perancis) 15 mg / kgBB / hari per oral dalam dua dosis terbagi (maksimal. untuk anak-anak. dilakukan sebagai indikasi klinis.

Hasil dari analisis terperinci dibatasi untuk pasien yang sebelum pengobatan memiliki kultur darah atau sumsum tulang positif dengan S. Inggris). MIC azitromisin ditentukan oleh E-test (AB Biodisk. pneumonia . Ukuran sampel dari 59 pasien dalam kelompok masing-masing akan memberikan daya sebesar 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi tingkat kegagalan sebesar 25% pada pasien yang diobati dengan ofloksasin (yaitu. pengembangan komplikasi. Pasien yang tidak kembali dikunjungi di rumah mereka oleh salah satu anggota tim penelitian. Suhu tubuh diukur setiap 6 jam. gagal ginjal. menurut pendapat dokter yang merawat. Pasien diperiksa setiap hari sampai pulang dari rumah sakit.5 ° C selama 48 jam). diperlukan pengobatan ulang dengan menerima 60 mg / kg / ceftriaxone hari selama 7 sampai 10 hari. tetapi ada tidak untuk azitromisin. Isolat didefinisikan sebagai resisten asam nalidiksat (NAR) jika itu resisten terhadap asam nalidiksat (≥32µ g / ml). Breakpoints CLSI untuk ofloksasin adalah ≤2 µg / ml (rentan) dan ≥8 µg / ml (resisten). ofloksasin (5 µg). Solna. termasuk semua variabel yang bermakna . Proporsi dibandingkan dengan chi-square test atau Fisher’s exact test. dengan referensi khusus gejala klinis. Biasanya data yang didistribusikan dibandingkan menggunakan one-way analisis varians dengan Tukey’ s HSD test post hoc multiple-comparison test. dan komplikasi penyakit. Cakram antibiotik yang diuji adalah kloramfenikol (30 µg). perbedaan antara dua tingkat kegagalan sebesar 20%) . Selanjutnya tindak lanjut dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah pengobatan. (24) Definisi. Kami mengasumsikan bahwa tingkat kegagalan untuk pasien dirawat dengan azitromisin akan menjadi 5%. Sensitivitas antimikroba diperiksa dengan metode difusi cakram dimodifikasi Bauer-Kirby dengan interpretasi zona ukuran berdasarkan CLSI guidelines (sebelumnya NCCLS) (24). United Kingdom. Early fecal carriage didefinisikan sebagai kultur tinja positif.semua pasien sehari setelah akhir pengobatan. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi gejala klinis dan sign). dengan isolat memiliki pola kerentanan yang sama seperti isolat aslinya. ampisilin (≥32 µg / ml). Serbuk antibiotik dibeli dari Sigma. dan trimetoprim-sulfametoksazol (≥8 dan 152µg / ml).yang tidak biasa pendistribusian data menggunakan Kruskal-Wallis test. Typhi atau paratyphi A. Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan ada setidaknya satu gejala tifus terkait lainnya lebih dari 7 hari setelah dimulainya pengobatan atau terbentuknya komplikasi berat (perdarahan gastrointestinal berat. Isolat didefinisikan sebagai MDR yang resisten terhadap kloramfenikol (≥32 µg / ml).75µ g). dan asam nalidiksat (30 µg ). ceftriaxone (30 µg).5 C dan atau tetap di ≤37. myocarditis. shock. trimetoprim-sulfametoksazol (1. Typhi atau paratyphi A dari darah atau dari tempat steril setelah selesainya pengobatan. Inggris) pada suhu -20° C untuk kemudian dilakukan pengujian MIC dengan pengenceran plate agar (25). Isolat Salmonella diidentifikasi dengan uji biokimia standar dan aglutinasi dengan antiserum Salmonella-spesifik (Murex diagnostik. dan bukti kekambuhan infeksi. Sweeden) sesuai dengan instruksi pabrik. Relapse didefinisikan sebagai kambuhnya gejala dan tanda sugestif demam typhoid dalam jangka waktu 4 minggu setelah pasien pulang dengan sembuh dari rumah sakit disertai dengan biakan darah positif untuk S. Oxford. Dartford. efek samping obat. tiga spesimen tinja dikultur antara 2 dan 4 hari setelah akhir pengobatan.25/23. pasien ditanya tentang gejalagejala sendi. Isolat disimpan dalam protected beads (Prolabs. dan cultur tinja dilakukan satu kali. dan variable pengobatan dengan hasil kegagalan klinis ditentukan menggunakan multivariable logistic regression analysis . dicari bukti klinis kambuh. atau perubahan tingkat kesadaran) selama pengobatan yang membutuhkan perubahan dalam terapi. Pasien diminta untuk kembali untuk penilaian tindak lanjut pada 4 minggu atau lebih awal jika gejalanya terulang. fever clearance time (waktu dari awal pengobatan sampai suhu tubuh mencapai ≤ 37. visible jaundice. laboratorium. Fever clearence time dan durasi masuk setelah awal pengobatan dibandingkan menggunakan survival analysis dan log rank test. Kegagalan pengobatan mikrobiologi didefinisikan sebagai adanya isolasi S. Pada tindak lanjut pertama. perforasi usus. Kultur darah dilakukan jika ada gejala dan tandatanda relapse. Typhi atau paratyphi A. Mereka yang gagal pengobatan dan. setelah 7 hari pengobatandan sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. Escherichia coli ATCC 25922 dan Staphylococcus aureus ATCC 25923 digunakan sebagai strain kontrol untuk tes ini. azitromisin (15 µg). Asosiasi independen klinis. Ukuran sampel dan analisis statistik. ampisilin (10 µg). Selain itu.

8%) pasien dengan kultur darah dan sumsum tulang yang positif juga positif pada kultur feses.0 _g/ml and were nalidixic acid resistant. the symptoms had already completely resolved and no further treatment was given. Dari 187. meninggalkan 187 pasien yang memenuhi syarat dengan hasil kultur darah atau sumsum tulang yang positif. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Epi-Info versi 6 (CDC. The 15 patients who failed treatment with ofloxacin-azithromycin did so because of persistent fever and symptoms in 14. and symptoms resolved in the others in the 3 days posttreatment. 81 dengan kombinasi ofloxacin dan azithromycin. MICH 90 (range) untuk ofloxacin pada isolat NAR adalah 0. HASIL Dua ratus empat puluh satu pasien dengan suspek demam typhoid dimasukan dalam penelituan antara 1988 dan 2002.typhi setelah tindak lanjut 6 bulan. Tidak ada perbedaan berarti pada kriteria inklusi diantara pasien dari ketiga grup (Tabel 1). Semua isolat rentan terhadap ofloxacin dan ceftriaxone dengan tes cakram antibiotik dan MIC. Atlanta. Five patients were retreated. 163 (87%) diantaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun). and one developed a gastrointestinal bleed on day 7.03 – 0. and 11 in the azithromycin-treated patients (Table 2). dan 62 ke grup azitromycin(fig1).00 µg/ml). Delapan puluh pasien yang telah diacak mendapat pengobatan dengan ofloxacin. Dari 55 pasien yang tersisa menyelesaikan pengobatan. Satu pasien acak dari grup yang di terapi dengan ofloxacin mengalami demam berkepanjangan sampai 12 hari.125 µg/ml) dan dengan demikian isolasi NAR adalah 1. Five patients required retreatment. Seratus tiga puluh tujuh pasien memiliki hasil kultur darah dam sumsum tulang yang positif. Inc. dengan rata-rata durasi pemberian obat 10 hari. Mayoritas isolat pada penelitian memiliki MIC ofloxacin 0.5 or 1. Dalam pengisolasian. All of the patients requiring retreatment responded promptly. 15 in the ofloxacin-azithromycin-treated patients. The 23 ofloxacin-treated patients failed because of persistent fever and symptoms after the end of treatment. 23 in the ofloxacin-treated patients. . at the 1-. the patient was completely well without negative fecal cultures. MIC90 (range) dari azitrhomycin adalah 16µg/ml (4-32 µg/ml)dan ofloxacin 1. 40/161 (24. semuanya sembuh.dikaitkan dengan analisis univariat (P = 0. 32 dari sumsum tulang dan 24 dari darah.00 µg/ml(0.06 µg/ml (0. GA) dan SPSS untuk versi Windows 11 (SPSS.03 – 1. while symptoms in the remaining six resolved over the succeeding 3 days.0 µg/ml (0. The posttreatment blood culture was positive in one further patient treated with azithromycin.5 atau 1. 173/187(93%) terinfeksi isolat NAR. with a repeat blood culture positive in one. All of the patients who failed treatment with ofloxacin or with ofloxacin plus azithromycin were infected with isolates that had an ofloxacin MIC of 0. and repeat blood culture was positive for two of them. Empat pasien yang memiliki kultur positif yang dipilih secara acak telah diterapi dengan floroquinolon sebelum mengikuti penelitian dan 2 orang pulang sebelum menyelesaikan pengobatan. Chicago. In this patient. Fourteen patients required retreatment. and two patients developed gastrointestinal bleeding on day 4 and day 6 of treatment.0 µg/ml. dan tambahan pasien secara acak yang diobati dengan ofloxacin memiliki hasil kultur feses positif S.25 – 1. IL).typhi dan 1 dengan paratyphi A.0 µg/ml). Nine of the 11 patients who failed with azithromycin treatment did so because of persistent fever and symptoms. dan 80 dengan azithromycin. 62 ke grup ofolxacin dan azitromycin. There were 49 treatment failures. Although blood culture was not repeated while the patient was still in the hospital. while symptoms in the remaining nine resolved during the 3-day period posttreatment. 165/187 (88%) terinfeksi isolat MDR. Enam puluh 3 pasien yang memenuhi syarat secara acak dimasukan dalam grup ofloxacin. 3-. 192 diantaranya S. with a positive repeat blood culture in one.05). and 6-month followup visits. Seratus sembilan puluh tiga pasien memiliki hasil kultur darah dan sumsum tulang yang positif.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful