Randomized Controlled Comparison of Ofloxacin, Azithromycin, and an Ofloxacin-Azithromycin Combination for Treatment of Multidrug-Resistant and Nalidixic

Acid-Resistant Typhoid Fever_
Acak Terkendali Perbandingan Ofloxacin, Azitromisin, dan Kombinasi Ofloxacin-Azitromisin untuk Pengobatan dari Multidrug-Resistant dan Nalidiksat Acid-Resistant Demam Tifoid Christopher M. Parry,1,4* Vo Anh Ho,2 Le Thi Phuong,2 Phan Van Be Bay,2 Mai Ngoc Lanh,2 Le Thanh Tung,2 Nguyen Thi Hong Tham,2 John Wain,1,4† Tran Tinh Hien,3 and Jeremy J. Farrar1,4
Oxford University Clinical Research Unit,1 and Hospital for Tropical Diseases,3 Ho Chi Minh City, and Dong Thap Provincial Hospital, Cao Lanh City, Dong Thap Province, 2 Vietnam and Centre for Tropical Medicine, Nuffield Department of Clinical Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, United Kingdom 4
Received 10 April 2006/Returned for modification 16 May 2006/Accepted 27 November 2006

Isolates of Salmonella enterica serovar Typhi that are multidrug resistant (MDR, resistant to chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) and have reduced susceptibility to fluoroquinolones (nalidixic acid resistant, Nar) are common in Asia. The optimum treatment for infections caused by such isolates is not established. This study compared different antimicrobial regimens for the treatment of MDR/ Nar typhoid fever. Vietnamese children and adults with uncomplicated typhoid fever were entered into an open randomized controlled trial. Ofloxacin (20 mg/kg of body weight/day for 7 days), azithromycin (10 mg/kg/day for 7 days), and ofloxacin (15 mg/kg/day for 7 days) combined with azithromycin (10 mg/kg/day for the first 3 days) were compared. Of the 241 enrolled patients, 187 were eligible for analysis (186 S. enterica serovar Typhi, 1 Salmonella enterica serovar Paratyphi A). Eighty-seven percent (163/187) of the patients were children; of the S. enterica serovar Typhi isolates, 88% (165/187) were MDR and 93% (173/187) were Nar. The clinical cure rate was 64% (40/63) with ofloxacin, 76% (47/62) with ofloxacin-azithromycin, and 82% (51/62) with azithromycin (P _ 0.053). The mean (95% confidence interval [CI]) fever clearance time for patients treated with azithromycin (5.8 days [5.1 to 6.5 days]) was shorter than that for patients treated with ofloxacinazithromycin (7.1 days [6.2 to 8.1 days]) and ofloxacin (8.2 days [7.2 to 9.2 days]) (P < 0.001). Positive fecal carriage immediately posttreatment was detected in 19.4% (12/62) of patients treated with ofloxacin, 6.5% (4/62) of those treated with

76% (47/62) dengan ofloksasin-azitromisin. tetapi pada saat penelitian ini direncanakan. termasuk orang dewasa dengan infeksi .000 kematian (13). diperkirakan menyebabkan lebih dari 27 juta infeksi setiap tahun di seluruh dunia dengan 216. Tidak jelas pilihan rejimen antimikroba oral untuk demam tifoid tanpa komplikasi yang disebabkan oleh isolat S.6% (1/62) of those treated with azithromycin ( P _ 0. Demam tifoid tanpa komplikasi karena isolat MDR seropite enteric S. 1 serotipe enteric Salmonella paratyphi A). Antimikroba azitromisin . Orang Vietnam. 21).Dimana fluoroquinolones.1-6. Tingkat kesembuhan klinis adalah 64% (40/63) dengan ofloksasin.5% (4 / 62) dari mereka diobati dengan kombinasi. dan 82% (51/62) dengan azitromisin ( P= 0.053). Dari 241 pasien yang terdaftar. Both antibiotics were well tolerated.2 hari]) (P <0. 18. Positif fecal carriage segera setelah terapi terdeteksi pada 19. Demam typhoid. dan resistensi terhadap agen-agen ini tidak umum (15.1 hari]) dan ofloksasin (8. Typhi dan paratyphi A dengan yang telah berkurang kerentananya terhadap fluoroquinolones adalah hal yang umum (27.006). Infeksi dengan isolat tersebut telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. Multidrug-resistant (MDR) strain serotipe enterica S.NA) adalah umum di Asia. ampicillin. 32).5 hari]) lebih pendek dari pasien yang dirawat dengan ofloksasin-azitromisin (7. trimetoprim-sulfametoksazol. dan 1.azalide adalah pilihan selanjutnya. terutama bila pengobatan dengan jangka waktu yang sangat singkat digunakan (31. dari Isolat serovar enterica S. 6. Cephalosporins spektrum luas akan efektif untuk pengobatan infeksi tersebut. azithromycin (10mg/KgBB/hari selama 7 hari).2 hari [7. typhi.4% (12/62) pasien yang diobati dengan ofloksasin. Resisten terhadap chloramphenicol. serotipe enteric Salmonella typhi atau subsp enterica. Kedua antibiotik ditoleransi dengan baik. 30). khasiat rejimen tersebut tidak diteliti dalam randomized controlled trial.001).6% (1 / 62) dari mereka diobati dengan azitromisin (P = 0. Delapan puluh tujuh persen (163/187) dari pasien adalah anak-anak. Typhi yang MDR dan NAR. Penelitian ini membandingkan perbedaan regimen antimikroba untuk pengobatan MDR/NAR demam typhoid. typhi dan paratyphi A (resisten terhadap kloramfenikol. Isolat ini kurang rentan terhadap ciprofloxacin juga resisten terhadap asam nalidiksat (NAR) (.Progam pengobatan 500 mg per hari (10 mg / kg berat badan / hari) selama 7 hari dan 1 g per hari (20 mg / kg / hari) selama 5 hari telah terbukti sukses untuk orang dewasa dan anak-anak (8. Sefalosporin berspectrum luas dan fluoroquinolone digunakan untuk mengobati infeksi tersebut. Fluorokuinolon yang diberikan dalam dosis tinggi selama 7 hari adalah pilihan lini pertama yang paling terjangkau untuk infeksi MDR / NAR di daerah endemis. biaya dan kebutuhan terapi parenteral membatasi kegunaan mereka sebagai pengobatan lini pertama. dan ampisilin) adalah endemik di negara-negara Asia (28). Typhi . Pada isolat yang berkurang kerentanannya terhadap ciprofloxacin.28.2-9.8 hari [5. telah banyak digunakan. anakanak dan dewasa dengan demam tifoid tanpa komplikasi dimasukan dalam uji coba terkontrol secara acak terbuka (Open randomized controlled trial).1days [6. dan trimethoprim-sulfametoxazole) dan yang telah berkurang kerentanannya terhadap floroquinolon (nalidixic acid resistant. serotip entric paratyphi A. dan infeksi ini juga terlihat pada wisatawan yang pulang (2). > 75% pasien terinfeksi tifoid yang dirawat di rumah sakit adalah NAR (27. Namun. 19. Isolat serotipe enterica Salmonella typhi yang multidrug resistant (MDR. seperti ciprofloxacin dan ofloksasin.the combination. isolat serovar enteric S. enterica serovar Typhi with reduced susceptibility to fluoroquinolones (Nar) can be successfully treated with a 7-day course of azithromycin. resistensi terhadap asam nalidiksat telah diusulkan sebagai indikator bahwa infeksi dengan strain seperti ini mungkin tidak merespon terhadap pengobatan fluorokuinolon (24). 187 memenuhi syarat untuk analisis (186 serotipe enteric S. Rata-rata (95% confidence interval [CI]) waktu hilangnya demam pasien yang dirawat dengan azitromisin (5. dan Ofloxacin (15mg/kgBB/hari selama 7 hari) dikombinasi dengan azitromycin 910mg/kgBB/hari selama 3 hari pertama) telah dibandingkan. 35). karena infeksi dengan enterica Salmonella subsp. and 1. 88% (165/187) adalah MDR dan 93% (173/187) adalah NAR. Ofloxacin (15 mg/kgBB/hari selama 7 hari). typhi dengan yang telah berkurang kerentanannya terhadap fluoroquinolones (NAR) dapat berhasil diobati dengan azitromisin selama 7 hari. 12 35). Pengobatan yang optimal untuk infeksi yang disebabkan oleh isolat tersebut tidak dapat ditegakan.006). 30). Di beberapa daerah endemisitas. Uncomplicated typhoid fever due to isolates of MDR S.

atau perubahan tingkat kesadaran). 400 mg dua kali sehari) selama 7 hari. tetapi tatap menjaga kemanjuran rejimen. dilakukan sebagai indikasi klinis. Kultur darah. trombosit. sejarah signifikan underlying disease atau hipersensitif terhadap salah satu obat percobaan. Paris. 500 mg per hari) selama 3 hari pertama. Vietnam. hepatomegali. Hematokrit. Sebuah X-ray thorax dan radiologis lainnya. serum aspartat transaminase. Pasien yang dikecualikan jika mereka terbukti memiliki penyakit berat atau dengan komplikasi (perdarahan gastrointestinal berat. memberikan informasi persetujuan lisan sebelum mengikuti penelitian. dan / atau rose spots. Kombinasi ofloksasin dan azitromisin dirancang secara empiris sesuai dengan farmakokinetik yang berbeda dari kedua antimikroba. splenomegali. (ii) azitromisin suspensi (Zithromax. . ketidakmampuan untuk menelan obat oral. Penelitian dilakukan di bangsal infeksi di Rumah Sakit Provinsi Dong Thap. Rumah sakit ini merupakan rumah sakit provinsi dengan 300 tempat tidur untuk Dong Thap Propinsi di Delta Mekong. sumsum tulang. Laboratorium investigation. Penelitian ini telah memperoleh persetujuan dari Komite Ilmiah dan Etis dari Rumah Sakit Provinsi Dong Thap dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. Penelitian dilakukan sesuai dengan ICH dan Declaration of Helsinki guidelines. hitung jenis. atau sedang hamil atau menyusui. alanin transaminase. Kultur darah diambil pada . Objek Penelitian. tidak ada bukti percobaan terkontrol untuk mendukung pendekatan ini. pneumonia. Cao Lanh Town. kreatinin dan analisa urin dilakukan sebelum terapi. Sebuah kombinasi dari fluoroquinolone dengan antimikroba lain yang diarahkan terhadap target lain adalah pilihan yang mungkin meningkatkan efektifitas dibandingkan dengan fluorokuinolon itu sendiri dan berpotensi mengurangi kemungkinan munculnya kuman yang resisten terhadap floroquinolone. dan feses diperoleh sebelum terapi. Alokasi pengobatan disimpan dalam amplop tertutup bernomor seri yang hanya dibuka setelah pasien telah terdaftar dalam studi. Persyaratan untuk pendaftaran diperlukan pasien yang mengalami demam (suhu ≥ 38° C) dan riwayat demam selama minimal 4 hari ditambah setidaknya satu dari kriteria berikut: nyeri perut / tenderness. termasuk USG perut. Kami telah melakukan tiga macam perbandingan yaitu 7 hari ofloksasin (20 mg / kg / hari). Perancis) 20 mg / kgBB /hari peroral dalam dua dosis terbagi (maksimal. Pengawasan dilakukan yaitu makanan atau obat-obatan yang mengandung kalsium (misalnya. miokarditis. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB /hari per oral sekali sehari (maksimum 500 mg sehari) selama 7 hari (tablet digunakan untuk orang dewasa). Ho Chi Minh City. Perancis) 15 mg / kgBB / hari per oral dalam dua dosis terbagi (maksimal. dan 7 hari ofloksasin (15 mg / kg / hari) dikombinasikan dengan azitromisin (10 mg / kg / hari) selama 3 hari pertama untuk pengobatan demam typhoid tanpa komplikasi. susu atau antasida) tidak diberikan pada saat yang bersamaan dengan antimikroba untuk menghindari masalah dengan penyerapan ofloksasin. shock. Propinsi Dong Thap. Paris. sel darah putih. Hoescht Marion Roussel. 7 hari azitromisin (10 mg / kg / hari). Pasien yang memberikan riwayat pengobatan dengan fluoroquinolone atau sefalosporin spektrum luas atau macrolide dalam 1 minggu masuk rumah sakit juga dikecualikan Randomisasi dan Pengobatan. diare atau konstipasi. Yang terdaftar dalam penelitian ini adalah anak-anak dan orang dewasa dengan gejala klinis demam typhoid. Pfizer Internasional) 10 mg / kgBB / hari secara oral sekali per hari (maksimal. Hoescht Marion Roussel. gagal ginjal. Dosis rendah ofloksasin dan durasi yang lebih singkat dari azitromisin dipilih untuk melihat apakah hal ini memungkinkan untuk menekan biaya.MDR / NAR (10). Pasien secara acak menerima salah satu dari tiga rejimen berikut: (i) ofloksasin (Oflocet. Namun. (iii) ofloksasin (Oflocet. 300 mg dua kali sehari) selama 7 hari dikombinasikan dengan suspensi azitromisin (Zithromax. untuk anak-anak. visible jaundice.Pemeriksaan darah lengkap diulang jika sudah ada bukti perdarahan gastrointestinal atau bukti klinis anemia. Pasien atau orang tua atau wali. Pasien dialokasikan untuk salah satu dari tiga kelompok perlakuan dalam open randomized comparison. Aspartate transaminase dan alanin transaminase diulang 1 hari setelah akhir terapi. perforasi usus. MATERIALS AND METHODS Tempat Penelitian dan Kepatuhan etika. Daftar pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi oleh seorang anggota staf dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian itu.

Ukuran sampel dan analisis statistik. Kami mengasumsikan bahwa tingkat kegagalan untuk pasien dirawat dengan azitromisin akan menjadi 5%. Breakpoints CLSI untuk ofloksasin adalah ≤2 µg / ml (rentan) dan ≥8 µg / ml (resisten). dan asam nalidiksat (30 µg ). shock. ceftriaxone (30 µg). ampisilin (10 µg). menurut pendapat dokter yang merawat. Mereka yang gagal pengobatan dan. Pasien yang tidak kembali dikunjungi di rumah mereka oleh salah satu anggota tim penelitian. gagal ginjal.75µ g). dan cultur tinja dilakukan satu kali. dan variable pengobatan dengan hasil kegagalan klinis ditentukan menggunakan multivariable logistic regression analysis . Ukuran sampel dari 59 pasien dalam kelompok masing-masing akan memberikan daya sebesar 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi tingkat kegagalan sebesar 25% pada pasien yang diobati dengan ofloksasin (yaitu. pasien ditanya tentang gejalagejala sendi. azitromisin (15 µg). Pasien diperiksa setiap hari sampai pulang dari rumah sakit. Isolat Salmonella diidentifikasi dengan uji biokimia standar dan aglutinasi dengan antiserum Salmonella-spesifik (Murex diagnostik. Inggris). Proporsi dibandingkan dengan chi-square test atau Fisher’s exact test. termasuk semua variabel yang bermakna . ofloksasin (5 µg).5 C dan atau tetap di ≤37. pengembangan komplikasi. Escherichia coli ATCC 25922 dan Staphylococcus aureus ATCC 25923 digunakan sebagai strain kontrol untuk tes ini. Sensitivitas antimikroba diperiksa dengan metode difusi cakram dimodifikasi Bauer-Kirby dengan interpretasi zona ukuran berdasarkan CLSI guidelines (sebelumnya NCCLS) (24). (24) Definisi. efek samping obat. dan bukti kekambuhan infeksi. Kultur darah dilakukan jika ada gejala dan tandatanda relapse. Relapse didefinisikan sebagai kambuhnya gejala dan tanda sugestif demam typhoid dalam jangka waktu 4 minggu setelah pasien pulang dengan sembuh dari rumah sakit disertai dengan biakan darah positif untuk S. laboratorium. atau perubahan tingkat kesadaran) selama pengobatan yang membutuhkan perubahan dalam terapi. MIC azitromisin ditentukan oleh E-test (AB Biodisk. dan trimetoprim-sulfametoksazol (≥8 dan 152µg / ml). Selanjutnya tindak lanjut dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah pengobatan. Typhi atau paratyphi A. Typhi atau paratyphi A. dan komplikasi penyakit. Oxford. Cakram antibiotik yang diuji adalah kloramfenikol (30 µg).5 ° C selama 48 jam). Inggris) pada suhu -20° C untuk kemudian dilakukan pengujian MIC dengan pengenceran plate agar (25). United Kingdom. setelah 7 hari pengobatandan sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. perbedaan antara dua tingkat kegagalan sebesar 20%) . dengan isolat memiliki pola kerentanan yang sama seperti isolat aslinya. Typhi atau paratyphi A dari darah atau dari tempat steril setelah selesainya pengobatan. diperlukan pengobatan ulang dengan menerima 60 mg / kg / ceftriaxone hari selama 7 sampai 10 hari. Serbuk antibiotik dibeli dari Sigma. Fever clearence time dan durasi masuk setelah awal pengobatan dibandingkan menggunakan survival analysis dan log rank test.25/23. Isolat disimpan dalam protected beads (Prolabs. perforasi usus. Biasanya data yang didistribusikan dibandingkan menggunakan one-way analisis varians dengan Tukey’ s HSD test post hoc multiple-comparison test.Hasil dari analisis terperinci dibatasi untuk pasien yang sebelum pengobatan memiliki kultur darah atau sumsum tulang positif dengan S. myocarditis. visible jaundice. Selain itu. Asosiasi independen klinis. tiga spesimen tinja dikultur antara 2 dan 4 hari setelah akhir pengobatan. dengan referensi khusus gejala klinis. Early fecal carriage didefinisikan sebagai kultur tinja positif. Sebuah kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai persistensi demam dan ada setidaknya satu gejala tifus terkait lainnya lebih dari 7 hari setelah dimulainya pengobatan atau terbentuknya komplikasi berat (perdarahan gastrointestinal berat. fever clearance time (waktu dari awal pengobatan sampai suhu tubuh mencapai ≤ 37. ampisilin (≥32 µg / ml).yang tidak biasa pendistribusian data menggunakan Kruskal-Wallis test.semua pasien sehari setelah akhir pengobatan. pneumonia . Solna. Pasien diminta untuk kembali untuk penilaian tindak lanjut pada 4 minggu atau lebih awal jika gejalanya terulang. Isolat didefinisikan sebagai resisten asam nalidiksat (NAR) jika itu resisten terhadap asam nalidiksat (≥32µ g / ml). Isolat didefinisikan sebagai MDR yang resisten terhadap kloramfenikol (≥32 µg / ml). Pada tindak lanjut pertama. dicari bukti klinis kambuh. trimetoprim-sulfametoksazol (1. Dartford. Kegagalan pengobatan mikrobiologi didefinisikan sebagai adanya isolasi S. Suhu tubuh diukur setiap 6 jam. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi gejala klinis dan sign). tetapi ada tidak untuk azitromisin. Sweeden) sesuai dengan instruksi pabrik.

IL). and repeat blood culture was positive for two of them. 40/161 (24. Mayoritas isolat pada penelitian memiliki MIC ofloxacin 0. Seratus sembilan puluh tiga pasien memiliki hasil kultur darah dan sumsum tulang yang positif. There were 49 treatment failures.0 µg/ml (0. 3-.25 – 1. while symptoms in the remaining nine resolved during the 3-day period posttreatment.8%) pasien dengan kultur darah dan sumsum tulang yang positif juga positif pada kultur feses. . and 11 in the azithromycin-treated patients (Table 2). the symptoms had already completely resolved and no further treatment was given. 32 dari sumsum tulang dan 24 dari darah. Semua isolat rentan terhadap ofloxacin dan ceftriaxone dengan tes cakram antibiotik dan MIC. Dari 187. All of the patients who failed treatment with ofloxacin or with ofloxacin plus azithromycin were infected with isolates that had an ofloxacin MIC of 0. Five patients were retreated. 23 in the ofloxacin-treated patients. with a positive repeat blood culture in one.dikaitkan dengan analisis univariat (P = 0.05). GA) dan SPSS untuk versi Windows 11 (SPSS. while symptoms in the remaining six resolved over the succeeding 3 days. with a repeat blood culture positive in one.0 _g/ml and were nalidixic acid resistant.03 – 0. 15 in the ofloxacin-azithromycin-treated patients. Nine of the 11 patients who failed with azithromycin treatment did so because of persistent fever and symptoms. MICH 90 (range) untuk ofloxacin pada isolat NAR adalah 0. Fourteen patients required retreatment. 81 dengan kombinasi ofloxacin dan azithromycin. In this patient.125 µg/ml) dan dengan demikian isolasi NAR adalah 1. dan 80 dengan azithromycin.5 atau 1. dengan rata-rata durasi pemberian obat 10 hari. Atlanta. and 6-month followup visits. HASIL Dua ratus empat puluh satu pasien dengan suspek demam typhoid dimasukan dalam penelituan antara 1988 dan 2002. 62 ke grup ofolxacin dan azitromycin. All of the patients requiring retreatment responded promptly. Empat pasien yang memiliki kultur positif yang dipilih secara acak telah diterapi dengan floroquinolon sebelum mengikuti penelitian dan 2 orang pulang sebelum menyelesaikan pengobatan.0 µg/ml). Tidak ada perbedaan berarti pada kriteria inklusi diantara pasien dari ketiga grup (Tabel 1). The 15 patients who failed treatment with ofloxacin-azithromycin did so because of persistent fever and symptoms in 14. 173/187(93%) terinfeksi isolat NAR. Dalam pengisolasian. at the 1-. Dari 55 pasien yang tersisa menyelesaikan pengobatan.5 or 1. The 23 ofloxacin-treated patients failed because of persistent fever and symptoms after the end of treatment. Five patients required retreatment. 165/187 (88%) terinfeksi isolat MDR. Satu pasien acak dari grup yang di terapi dengan ofloxacin mengalami demam berkepanjangan sampai 12 hari. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Epi-Info versi 6 (CDC. meninggalkan 187 pasien yang memenuhi syarat dengan hasil kultur darah atau sumsum tulang yang positif. and two patients developed gastrointestinal bleeding on day 4 and day 6 of treatment. Inc.typhi dan 1 dengan paratyphi A. Chicago.0 µg/ml. Seratus tiga puluh tujuh pasien memiliki hasil kultur darah dam sumsum tulang yang positif.00 µg/ml(0. the patient was completely well without negative fecal cultures. MIC90 (range) dari azitrhomycin adalah 16µg/ml (4-32 µg/ml)dan ofloxacin 1. 192 diantaranya S. semuanya sembuh.00 µg/ml). dan tambahan pasien secara acak yang diobati dengan ofloxacin memiliki hasil kultur feses positif S.03 – 1. The posttreatment blood culture was positive in one further patient treated with azithromycin. 163 (87%) diantaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun). dan 62 ke grup azitromycin(fig1). Delapan puluh pasien yang telah diacak mendapat pengobatan dengan ofloxacin. and one developed a gastrointestinal bleed on day 7.06 µg/ml (0. Although blood culture was not repeated while the patient was still in the hospital. and symptoms resolved in the others in the 3 days posttreatment. Enam puluh 3 pasien yang memenuhi syarat secara acak dimasukan dalam grup ofloxacin.typhi setelah tindak lanjut 6 bulan.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful