P. 1
biofar I

biofar I

|Views: 161|Likes:
Published by Pramusita Praty

More info:

Published by: Pramusita Praty on Apr 18, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/17/2015

pdf

text

original

MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor). dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. alveoli. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km. transport konvektif. kulit. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. vitamin-vitamin larut air. Pada difusi fasilitatif. tetapi transportnya satu arah. transport aktif. Transport ini disebut transport konvektif. Beberapa senyawa bersifat sangat polar. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. di ginjal. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. transport tetap menuju ke darah. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif. difusi (transport) fasilitatif. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. pasangan ion dan penukar ion. dan sebagainya. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. pinositosis. transport tidak perlu energi.berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. tetapi perlu gradient konsentrasi. Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel.

limiting step. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit. dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal . Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan. dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat). tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek. golongan 2. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi.(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --. golongan 3. yaitu disolusi mudah permeasi sulit. yitu disolusi sulit permeasi mudah. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). kemudiaan masuk ke plasma darah. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini.= ----dt h D adalah koefisien difusi.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet.---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). Cs kelarutan. Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. h tebal stagnan layer. disolusi dan permeasi tidak ada masalah. S adalah luas area kontak padatan dan medium. Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---. Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif.= -------.= . atau medium absorbsi yang lain. yaitu golongan I. Proses ini disebut dengan permeasi.

sebagai konsentrasi reseptor Cr. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I.t Q/s = k.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya.= -------. persamaan menjadi dQb D A P ----.= -------.= ---dt h dQ = k s dt.(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink. yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah. yaitu Cg lebih dari 10 Cb.(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut. Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi. to dan Qo = 0. dQ D S (Cs – C) ---. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t . Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal. maka Q = k.s. Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----. dia akan diabsobsorbsi (permeasi). Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear.= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---. Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0. Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k). .1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya. dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan.t0).

% Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya. tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug. sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol). tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu. maka artinya disolusi tidak bermasalah. Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor. jika lebih dari 0. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. suatu senyawa yang tidak aktif. . sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya.1 mg cm -2menit-1. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan.Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya.

k adalah konstanta kecepatan degradasi. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi.3) ke kompartemen B (pH 6.9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. η viscositas stagnan layer atau membran. sebaliknya untuk obat basa. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. T adalah suhu mutlak.Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena).untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu. P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. pada pH medium yang sama. karena fraksi molekul semakin banyak. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. N bilangan Avogadro . Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi.4) setelah transport selesai 2. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). dan r jari-jari molekul. Maka . tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys. metanol. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. Pada proses transport konvektif. D. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. dan sebaliknya. semakin besar r semakin kecil D. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi. artinya disolusi juga semakin mudah.

Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. emulsi. Ini terkait dengan masalah disolusi. puyer. sehingga disolusi semakin cepat. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah. suspensi. Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. padat. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. larutan.= --Ka P1 k ---. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. dan lainnya. P1 = 0. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi. akibatnya absorbsi semakin baik. Salbutamol sulfat. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi.k P2 -. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. larutan tidak perlu proses disolusi. tetapi . dan lain –lain.= 2 Ka maka. tetrasiklin HCl.333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. cair. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). semakin kecil conterion disolusi semakin baik. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. Demikian juga pada griseovulvin. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. fenazetin.5 P2 P1=0. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. dan sulfadiazin. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi.

PVP. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi.kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). dan lain –lain. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. misalnya dengan resin. dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. bisa dibuat kompleks dengan PEG. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. piroksikan. Misalnya furosemid. dan kompleksan – kompleksan lainnya. dexametason. cafein. Siklodekstri. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B. Ampisilin justru sebaliknya. sehingga absorbsi kristal B lebih baik.

seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. sehingg Cs meningkat .terbentuk amorf. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason.terbentuk dispersi padat.terbentuk polimorf yang berbeda. bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi . Beda dengan mikronisasi. selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. kompleksasi. difraksi sinar X.melting methode .Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula. DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. yang tidak harus disebutkan dalam label. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode . sehingga S nya meningkat . . sehingg Cs meningkat . Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR. pembentukan dispersi padat. DTA. sehingga S nya meningkat .pembentukan kompleks.solven methode . Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut. Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar.terbentuk larutan padat.

dan lainnya. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. pengikat.Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%. lubrikan. dan lain – lain. penghancur. Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. asam mefenamat. SR agent. perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal . Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. yaitu obat yang kelarutannya kecil. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. furosemid. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan.

yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut.5 mm). Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung). muscularis mukosa.7. Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5. Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2. Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3. dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa. dengan panjang 0.Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi .7 – 7.5 – 1. sub mukosa.5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari). Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik.

Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). . ascending colon. Usus besar terdiri dari tiga bagian. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). 5-arteria of the fiber. Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair.epitel. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. air diserap sehingga menjadi masa padat (feses). model kristal cair.8. 3-net of blood capillars ofvilli. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. descending colon. 8-lymphoid nodule. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari. rectum. 1-epithelium of mucous membrane. 2-goblet cells (unicellular glands). yaitu bagian proksimal (cecum. mendorong feses. 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. 6-vein ofvilli. mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. mencegah inaktivasi enzim pankreas. sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. Gambarvili yang menutupi usus halus. Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. model membran globuler.

Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut . gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer. struktur fosfolipid. gambaran lipid bilayer. gambaran tentang membran sel model mozaik cair. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal. Dalam model mozaik cair. urut dari atas. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid.Gambar model mozaik cair. dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel. Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid.

dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal.Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal. yaitu komponen dan sifat gastro intestinal. pengosongan lambung. transit intestinal. Empat hal ini dipengaruhi .

Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. Karena membran adalah kristal cair . viskositas masa. kecepatan pengosongan lambung. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. dan t1/2 pengosongan lambung. maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. dan faktor psikis. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah.oleh kondisi psikologis dan hormonal. jenis kelamin. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus. dll). Sifat ini bersifat induvidual. Sewamikin viskus masa lambung. dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. energi yang tersimpan dalam masa lambung. maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. semakin tinggi susu. Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. dan motilitas usus. membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin. Semakin viskus masa lambung. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. dan transit intestinal. mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). yang besar. Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. kecepatan pengosongan lambung. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. dan makanan. Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. maka dia punya viskositas. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. papaverin. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut. dan disolusi obat (pH). Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). umur. suhu masa.

Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age . tampak pada skema di bawah ini . yaitu: 1. lateral shift.Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2. dan fleks. Unsaturated fatty acids • • • • • • 3.

juga aliran darah E.b. bias keracunan. jawaban a dan d benar . difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat.e.2. transport aktif perlu carier e. Untuk soal dengan pilihan a. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. transport aktif untuk senyawa polar 3. 1. Neonata – 2 th. jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B.c. pilihlah A. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. transport aktif obat melewati pori membran 2.d. pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a. getah empedu.3. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a. difusi pasif obat larut dalam membran. misalnya susu dengan tetrasiklin. sebaliknya aklorhidria. Untuk soal dengan pilihan 1. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. transport aktif perlu energi d. pilihlah III.4 . sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a. Untuk soal sebab akibat. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. Pertanyaan salah. Diare dapat menurunkan transit intestinal. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl. EVALUASI Petunjuk: I.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral. Jawaban a dan b benar b. Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. membran telah mati b.

Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. 7. 6. penyakit aklorhidria.Cb) e. jawaban a dan c benar e. transport perlu carier untuk soal no 8 – 10. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3.. pertanyaan salah. jawaban b dan c benar 10. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. Obat yang kelarutannya kecil 2. Obat yang hidrofobik 12. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. Obat yang polaritasnya kecil 4. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a.Cb) ----. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c. 4. Membran telah mati 3. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b. (Cgi . Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. semua jawaban benar 9. Supplai energi terhenti 4. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. jauh di bawah km. carier in aktif karena suhu yang extreem 2. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. Pm/m d. a.= -------------------------dt ∆Xm 8. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. transport perlu energi e. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. jawaban a dan c benar b. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7. Pada konsentrasi yang sanagt rendah. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. transport tidak perlu energi d. Am c. ∆Xm 11. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c. perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi .c. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. Dm b.

d. mukus menaikkan viskositas. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2.a. e. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2. sehingga Cplasma selalu kecil 3. sehingga D turun d. makanan merangsang sekret empedu. sekret empedu membentuk misel. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. meningkatkan harga h 3. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. pernyataan salah. c. sehingga Cplasma selalu kecil 4. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18. menaikkan harga Cs 4.= -----------------dt h 13. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. sekret empedu menaikkan viskositas. mukus menaikkan viskositas. mucus mempertebal stagnan layer. sehingga Cplasma selalu kecil . menurunkan harga D 16. harga Cs dengan pembentukan garam 15. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2. menaikkan harga D 3. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar. A adalah luas permukaan 14. sehingga Cplasma selalu kecil 2. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. pernyataan salah. menaikkan harga h 2. meningkatkan harga Cgi – Cb e. mukus menurunkan harga A 4. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. h adalah tebal lapisan stagnan 4. b. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----.

1980. Marcel Dekker. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4.B.T. Apleton & Lance Nortwolk Notari. semakin banyak asam lemak tak jenuh. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar. edisi 3. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. 2005. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi. dan Rhodes C. e. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. semakin viskous membran b. semakin banyak semakin viskous membran d. Marcel Dekker. Semua jawaban salah 22. Semakin tinggi koefisien partisi. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. Wu-Pong. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3... Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul. 24.C. padahal ion susah lartut dalam membran 21. Pernyataan soal salah. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b. 3rd Edition. semakin viskous membran c. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d.. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. L. 1995. REFERENSI Banker G. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a.. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b. Pada model membran mozaik cair.20.S. dan terus semakin baik d. 25. New York Shargel.. Yu. New York . sebab obat tidak melewati pori membran 23. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics. Fifth Ed. S .R. Modern Pharmaceutics. A. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2. Jumlah kolesterol yang menyisisp. Pergerakan phospholipid. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. semakin banyak. E. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c. semua jawaban salah e. bioavailabiliatas semakin baik. asam atau basa. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->