MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. transport aktif. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. kulit. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. tetapi perlu gradient konsentrasi. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel. transport tidak perlu energi. pasangan ion dan penukar ion. Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. transport konvektif. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. Transport ini disebut transport konvektif. dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. pinositosis. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. alveoli.berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus. di ginjal. difusi (transport) fasilitatif. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. tetapi transportnya satu arah. Beberapa senyawa bersifat sangat polar. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. vitamin-vitamin larut air. transport tetap menuju ke darah. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. dan sebagainya. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . Pada difusi fasilitatif. sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor). Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif.

---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. yitu disolusi sulit permeasi mudah. atau medium absorbsi yang lain. Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan.= ----dt h D adalah koefisien difusi. yaitu disolusi mudah permeasi sulit. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. golongan 2.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi.(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --. limiting step. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek. Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). Proses ini disebut dengan permeasi. kemudiaan masuk ke plasma darah. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet. yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. golongan 3. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal .= -------. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini. h tebal stagnan layer. Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---. Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif. tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). disolusi dan permeasi tidak ada masalah. Cs kelarutan. yaitu golongan I. S adalah luas area kontak padatan dan medium.= . dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat).

(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan. Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear. yaitu Cg lebih dari 10 Cb. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I.s. Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya. sebagai konsentrasi reseptor Cr.t0). Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k).= -------. yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah.t Q/s = k.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal. persamaan menjadi dQb D A P ----. maka Q = k. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t . .= -------. Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----. dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). dia akan diabsobsorbsi (permeasi).= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---.(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut. to dan Qo = 0.= ---dt h dQ = k s dt. Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif. Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0.1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya. dQ D S (Cs – C) ---.

Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. % Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya. obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif.Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. jika lebih dari 0. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol).1 mg cm -2menit-1. maka artinya disolusi tidak bermasalah. Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. suatu senyawa yang tidak aktif. . sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug.

Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys.3) ke kompartemen B (pH 6. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. karena fraksi molekul semakin banyak.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai. dan sebaliknya. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. semakin besar r semakin kecil D. untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu. metanol. ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. Pada proses transport konvektif. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. artinya disolusi juga semakin mudah. N bilangan Avogadro .Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). pada pH medium yang sama. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi. Maka . P1 adalah jumlah obat terabsorbsi.9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. dan r jari-jari molekul. η viscositas stagnan layer atau membran. Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal. T adalah suhu mutlak. D. sebaliknya untuk obat basa.4) setelah transport selesai 2. k adalah konstanta kecepatan degradasi. senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena). yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi.

sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. tetapi . dan sulfadiazin. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. dan lainnya. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel. Demikian juga pada griseovulvin. larutan tidak perlu proses disolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. Salbutamol sulfat. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. tetrasiklin HCl. dan lain –lain. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). fenazetin. semakin kecil conterion disolusi semakin baik. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. padat. larutan. puyer. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron).333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air. cair. P1 = 0. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. emulsi.= --Ka P1 k ---.k P2 -. Ini terkait dengan masalah disolusi. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. akibatnya absorbsi semakin baik. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif.= 2 Ka maka.5 P2 P1=0. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi. sehingga disolusi semakin cepat. suspensi.

Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. piroksikan. bisa dibuat kompleks dengan PEG. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. dexametason. sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. dan kompleksan – kompleksan lainnya. Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. misalnya dengan resin. Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B.PVP. Misalnya furosemid. dan lain –lain. Siklodekstri. cafein. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat).kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Ampisilin justru sebaliknya.

yang tidak harus disebutkan dalam label.terbentuk polimorf yang berbeda. Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar. Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR. bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi . DTA. pembentukan dispersi padat. kompleksasi. Beda dengan mikronisasi.terbentuk amorf. .terbentuk dispersi padat.terbentuk larutan padat. sehingg Cs meningkat . sehingg Cs meningkat .melting methode .Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode . Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut.pembentukan kompleks. difraksi sinar X.solven methode . seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. sehingga S nya meningkat . sehingga S nya meningkat .

dan lainnya. pengikat. penghancur. Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. SR agent. lubrikan. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas. asam mefenamat. dan lain – lain. yaitu obat yang kelarutannya kecil. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan. furosemid. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal .Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi.

Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa. muscularis mukosa. Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2. yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung). dengan panjang 0.Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian. Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik.5 – 1.5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari). dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut.7 – 7. Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3. Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5. sub mukosa.5 mm). Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi .7.

mendorong feses. sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon.epitel. yaitu bagian proksimal (cecum. ascending colon. 2-goblet cells (unicellular glands). 6-vein ofvilli. 5-arteria of the fiber. Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). Gambarvili yang menutupi usus halus. model membran globuler. model kristal cair. rectum. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. descending colon. mencegah inaktivasi enzim pankreas. 1-epithelium of mucous membrane. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. . 8-lymphoid nodule.8. 3-net of blood capillars ofvilli. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. Usus besar terdiri dari tiga bagian. Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. air diserap sehingga menjadi masa padat (feses).

Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid. dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel. urut dari atas. gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer. gambaran tentang membran sel model mozaik cair. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid. Dalam model mozaik cair. gambaran lipid bilayer. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut .Gambar model mozaik cair. struktur fosfolipid.

Empat hal ini dipengaruhi . pengosongan lambung. transit intestinal. dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal.Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal. yaitu komponen dan sifat gastro intestinal.

dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. semakin tinggi susu. energi yang tersimpan dalam masa lambung. Sewamikin viskus masa lambung. maka dia punya viskositas. dan faktor psikis. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. papaverin. mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. Sifat ini bersifat induvidual. maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut. Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. suhu masa. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat.oleh kondisi psikologis dan hormonal. jenis kelamin. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. dan t1/2 pengosongan lambung. dan disolusi obat (pH). Semakin viskus masa lambung. dan makanan. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). dan motilitas usus. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. dll). semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. kecepatan pengosongan lambung. dan transit intestinal. Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. kecepatan pengosongan lambung. umur. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. viskositas masa. yang besar. Karena membran adalah kristal cair . Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus.

lateral shift. tampak pada skema di bawah ini . yaitu: 1. Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Unsaturated fatty acids • • • • • • 3.Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2. dan fleks. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age .

Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. sebaliknya aklorhidria.c. Neonata – 2 th. jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B. transport aktif perlu energi d. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a.2. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d. pilihlah III. difusi pasif obat larut dalam membran. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. transport aktif untuk senyawa polar 3. transport aktif obat melewati pori membran 2. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c. bias keracunan. jawaban a dan d benar . membran telah mati b. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. Untuk soal dengan pilihan a. juga aliran darah E. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab.3. pilihlah A. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. Pertanyaan salah. Untuk soal sebab akibat. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a.b. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. Untuk soal dengan pilihan 1. pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung.d. makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl. 1. transport aktif perlu carier e. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral.4 . Jawaban a dan b benar b. EVALUASI Petunjuk: I.e. misalnya susu dengan tetrasiklin. Diare dapat menurunkan transit intestinal. getah empedu.

7. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b. Pm/m d. transport perlu carier untuk soal no 8 – 10. Dm b. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b.. perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi . Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. (Cgi . Supplai energi terhenti 4. Membran telah mati 3. Am c. 4. semua jawaban benar 9. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c.= -------------------------dt ∆Xm 8. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. ∆Xm 11. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. jawaban a dan c benar e. Obat yang polaritasnya kecil 4. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. pertanyaan salah. jawaban a dan c benar b. transport perlu energi e. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. penyakit aklorhidria. Obat yang kelarutannya kecil 2. Obat yang hidrofobik 12. jauh di bawah km. jawaban b dan c benar 10. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4.Cb) e. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. transport tidak perlu energi d. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7.Cb) ----. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1. a. 6.c. Pada konsentrasi yang sanagt rendah. carier in aktif karena suhu yang extreem 2.

makanan merangsang sekret empedu. pernyataan salah. A adalah luas permukaan 14. pernyataan salah.= -----------------dt h 13. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e. menaikkan harga Cs 4. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. menurunkan harga D 16. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2.a. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. mukus menaikkan viskositas. mukus menurunkan harga A 4. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. menaikkan harga h 2. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. d. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. meningkatkan harga h 3. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. meningkatkan harga Cgi – Cb e. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18. mucus mempertebal stagnan layer. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. mukus menaikkan viskositas. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. e. sekret empedu menaikkan viskositas. sehingga Cplasma selalu kecil 3. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c. sehingga D turun d. sehingga Cplasma selalu kecil . menaikkan harga D 3. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. h adalah tebal lapisan stagnan 4. sehingga Cplasma selalu kecil 2. sehingga Cplasma selalu kecil 4. sekret empedu membentuk misel. c. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. b. harga Cs dengan pembentukan garam 15. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d.

Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d. bioavailabiliatas semakin baik. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c. padahal ion susah lartut dalam membran 21. Marcel Dekker. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction. semakin banyak. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. E. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi. S .R. 1980. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a. 24. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak. Pernyataan soal salah.. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1.. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar. Apleton & Lance Nortwolk Notari. sebab obat tidak melewati pori membran 23. Jumlah kolesterol yang menyisisp. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. 2005. 25.. New York . dan terus semakin baik d. Pada model membran mozaik cair. dan Rhodes C.S. Modern Pharmaceutics. Pergerakan phospholipid. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. 1995. semakin banyak asam lemak tak jenuh. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. Wu-Pong. Marcel Dekker. 3rd Edition. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG. semua jawaban salah e. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3. New York Shargel. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi.20..C. edisi 3. L. Fifth Ed. semakin viskous membran b. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4. A. Semua jawaban salah 22.B. semakin banyak semakin viskous membran d. Semakin tinggi koefisien partisi.T. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics. semakin viskous membran c. asam atau basa. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. Yu. e.. REFERENSI Banker G.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful