MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

Transport ini disebut transport konvektif. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . kulit. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. di ginjal. vitamin-vitamin larut air. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. transport tidak perlu energi. Pada difusi fasilitatif. tetapi perlu gradient konsentrasi. alveoli.berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km. sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor). Beberapa senyawa bersifat sangat polar. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. transport konvektif. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. dan sebagainya. dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. difusi (transport) fasilitatif. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. pasangan ion dan penukar ion. transport tetap menuju ke darah. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. pinositosis. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. transport aktif. tetapi transportnya satu arah.

Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif. dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal . kemudiaan masuk ke plasma darah. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini. Proses ini disebut dengan permeasi. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit.---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat). Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet. atau medium absorbsi yang lain.= -------. yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). S adalah luas area kontak padatan dan medium.= .(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --.= ----dt h D adalah koefisien difusi. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek. golongan 2. yaitu disolusi mudah permeasi sulit. tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar. limiting step. Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). h tebal stagnan layer. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. disolusi dan permeasi tidak ada masalah. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan. golongan 3. yitu disolusi sulit permeasi mudah. Cs kelarutan.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. yaitu golongan I.

Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----. yaitu Cg lebih dari 10 Cb. dia akan diabsobsorbsi (permeasi). dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear.(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink.= -------. Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi. dQ D S (Cs – C) ---. yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah. Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0. Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif. .t Q/s = k. sebagai konsentrasi reseptor Cr.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan. maka Q = k.t0). persamaan menjadi dQb D A P ----.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal.(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut.= -------. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t . Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k).= ---dt h dQ = k s dt.= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---. to dan Qo = 0.s. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I.1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya.

tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu.1 mg cm -2menit-1. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. . tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air.Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug. obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. maka artinya disolusi tidak bermasalah. sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. suatu senyawa yang tidak aktif. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol). Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. jika lebih dari 0. % Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya.

bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena). untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai. sebaliknya untuk obat basa. ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. η viscositas stagnan layer atau membran. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2. semakin besar r semakin kecil D. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. k adalah konstanta kecepatan degradasi. senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys.Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). pada pH medium yang sama. metanol. T adalah suhu mutlak. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi.9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. dan r jari-jari molekul. Maka . artinya disolusi juga semakin mudah.3) ke kompartemen B (pH 6. dan sebaliknya. yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah. Pada proses transport konvektif. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. karena fraksi molekul semakin banyak. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. N bilangan Avogadro . Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. D.4) setelah transport selesai 2. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul.

sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). sehingga disolusi semakin cepat. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa.333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat.= --Ka P1 k ---. dan lain –lain. Salbutamol sulfat. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. larutan tidak perlu proses disolusi. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya.k P2 -. tetapi . larutan.= 2 Ka maka. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. semakin kecil conterion disolusi semakin baik. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi. P1 = 0. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah. dan lainnya. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). akibatnya absorbsi semakin baik. fenazetin. emulsi. cair.5 P2 P1=0. puyer. dan sulfadiazin. Demikian juga pada griseovulvin. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. padat. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. Ini terkait dengan masalah disolusi. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. suspensi. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel. tetrasiklin HCl.

Ampisilin justru sebaliknya. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. misalnya dengan resin.kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). dexametason. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). bisa dibuat kompleks dengan PEG. piroksikan. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi. Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. Siklodekstri. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini.PVP. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B. Misalnya furosemid. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. cafein. dan kompleksan – kompleksan lainnya. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. dan lain –lain. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik.

Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode .terbentuk amorf.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi . .solven methode . pembentukan dispersi padat.Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula. Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR. seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil.melting methode .terbentuk polimorf yang berbeda. difraksi sinar X. Beda dengan mikronisasi. sehingg Cs meningkat . Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar. sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas.pembentukan kompleks.terbentuk larutan padat.terbentuk dispersi padat. DTA. yang tidak harus disebutkan dalam label. kompleksasi. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut. sehingga S nya meningkat . sehingga S nya meningkat . DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. sehingg Cs meningkat .

perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal . Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. asam mefenamat. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas. dan lainnya. SR agent. yaitu obat yang kelarutannya kecil. Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. furosemid. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%.Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi. dan lain – lain. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan. lubrikan. penghancur. pengikat.

Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa. Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2.5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari).Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian. dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik. muscularis mukosa.7 – 7. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi .5 – 1. dengan panjang 0. mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3.5 mm).7. sub mukosa. Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5. yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung). Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut. Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili).

model kristal cair. mencegah inaktivasi enzim pankreas. rectum. descending colon. 3-net of blood capillars ofvilli. 6-vein ofvilli. Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. 5-arteria of the fiber. Usus besar terdiri dari tiga bagian. Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. Gambarvili yang menutupi usus halus. ascending colon. 2-goblet cells (unicellular glands). Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. 8-lymphoid nodule. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). 1-epithelium of mucous membrane. air diserap sehingga menjadi masa padat (feses). sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon. . model membran globuler. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. mendorong feses. Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan.epitel.8. 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. yaitu bagian proksimal (cecum.

Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid. urut dari atas. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut . Dalam model mozaik cair. gambaran lipid bilayer. struktur fosfolipid. dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel. gambaran tentang membran sel model mozaik cair. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal.Gambar model mozaik cair. gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer.

Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal. Empat hal ini dipengaruhi . transit intestinal. dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. yaitu komponen dan sifat gastro intestinal. pengosongan lambung.

oleh kondisi psikologis dan hormonal. dan faktor psikis. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. papaverin. Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. yang besar. kecepatan pengosongan lambung. dll). Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. Sewamikin viskus masa lambung. dan t1/2 pengosongan lambung. Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. dan transit intestinal. jenis kelamin. membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. umur. semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. Semakin viskus masa lambung. Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. Sifat ini bersifat induvidual. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. maka dia punya viskositas. semakin tinggi susu. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . dan motilitas usus. energi yang tersimpan dalam masa lambung. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus. Karena membran adalah kristal cair . Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. dan disolusi obat (pH). suhu masa. kecepatan pengosongan lambung. dan makanan. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). viskositas masa.

yaitu: 1. lateral shift. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2. dan fleks. tampak pada skema di bawah ini . Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age . Unsaturated fatty acids • • • • • • 3.Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian.

konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. transport aktif obat melewati pori membran 2. Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. Diare dapat menurunkan transit intestinal. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat.3. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b. Neonata – 2 th. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a. jawaban a dan d benar .d. juga aliran darah E. getah empedu. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. sebaliknya aklorhidria. pilihlah A.c. jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c.4 . Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a. difusi pasif obat larut dalam membran. Untuk soal dengan pilihan a. Pertanyaan salah. 1. transport aktif untuk senyawa polar 3. pilihlah III. Jawaban a dan b benar b.b. EVALUASI Petunjuk: I. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab.e. membran telah mati b. transport aktif perlu carier e. Untuk soal sebab akibat.2. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral. bias keracunan. Untuk soal dengan pilihan 1. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung. misalnya susu dengan tetrasiklin. transport aktif perlu energi d.

konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. Obat yang hidrofobik 12. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi . transport perlu carier untuk soal no 8 – 10.. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2.c. Obat yang kelarutannya kecil 2. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b. carier in aktif karena suhu yang extreem 2. jawaban b dan c benar 10. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. jauh di bawah km. 6.Cb) ----. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b.= -------------------------dt ∆Xm 8. Obat yang polaritasnya kecil 4. jawaban a dan c benar b. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. Supplai energi terhenti 4. semua jawaban benar 9. penyakit aklorhidria. transport perlu energi e. jawaban a dan c benar e.Cb) e. 7. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. Pm/m d. Dm b. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. Pada konsentrasi yang sanagt rendah. Membran telah mati 3. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. ∆Xm 11. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. Am c. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. (Cgi . a. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. 4. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c. transport tidak perlu energi d. pertanyaan salah. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c.

pernyataan salah. mucus mempertebal stagnan layer. pernyataan salah. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. mukus menurunkan harga A 4. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. makanan merangsang sekret empedu. e. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c. mukus menaikkan viskositas. b. meningkatkan harga Cgi – Cb e. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18.= -----------------dt h 13. sehingga Cplasma selalu kecil . sekret empedu menaikkan viskositas. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. h adalah tebal lapisan stagnan 4. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2. meningkatkan harga h 3. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. A adalah luas permukaan 14. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. c. menurunkan harga D 16. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2. menaikkan harga Cs 4. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. menaikkan harga h 2. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. sekret empedu membentuk misel. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. d. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. sehingga Cplasma selalu kecil 2. sehingga Cplasma selalu kecil 4. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. menaikkan harga D 3. harga Cs dengan pembentukan garam 15. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. sehingga D turun d. sehingga Cplasma selalu kecil 3. mukus menaikkan viskositas. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2.a. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar.

Marcel Dekker. semakin banyak semakin viskous membran d. Semakin tinggi koefisien partisi. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b. e. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG. edisi 3. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. Semua jawaban salah 22. dan terus semakin baik d. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi. Modern Pharmaceutics. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2.T. Wu-Pong. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. semua jawaban salah e. S . Pada model membran mozaik cair. Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c. 1995. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar.C. New York . padahal ion susah lartut dalam membran 21.. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. bioavailabiliatas semakin baik. semakin banyak. semakin banyak asam lemak tak jenuh. 24. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a. asam atau basa. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. semakin viskous membran b. 3rd Edition. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e.. REFERENSI Banker G. Fifth Ed. Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul. Pernyataan soal salah. 2005. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b.. Marcel Dekker.S. E. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction.R. Apleton & Lance Nortwolk Notari. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi. Pergerakan phospholipid. Jumlah kolesterol yang menyisisp.B. dan Rhodes C. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat. 1980. Yu. sebab obat tidak melewati pori membran 23. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1..20.. semakin viskous membran c. A. 25. L. New York Shargel.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful