MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel. kulit. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. vitamin-vitamin larut air. transport tidak perlu energi. Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km. alveoli. Pada difusi fasilitatif. difusi (transport) fasilitatif. transport tetap menuju ke darah. pasangan ion dan penukar ion. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. tetapi perlu gradient konsentrasi. dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. dan sebagainya. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. transport konvektif. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. di ginjal. pinositosis. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. Transport ini disebut transport konvektif. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. Beberapa senyawa bersifat sangat polar. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. transport aktif. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . tetapi transportnya satu arah. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor).berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus.

atau medium absorbsi yang lain. S adalah luas area kontak padatan dan medium. tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar.---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. disolusi dan permeasi tidak ada masalah. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini.(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. kemudiaan masuk ke plasma darah. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan. Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif. Proses ini disebut dengan permeasi. Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi. golongan 2. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet. Cs kelarutan. Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. yitu disolusi sulit permeasi mudah. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit. yaitu disolusi mudah permeasi sulit.= -------. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat). Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul.= ----dt h D adalah koefisien difusi. h tebal stagnan layer. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek.= . golongan 3. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---. yaitu golongan I. dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal . limiting step.

. maka Q = k.(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink. Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0. Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k).t Q/s = k. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t . Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif.s.= -------. to dan Qo = 0.(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan. dQ D S (Cs – C) ---.1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya.= ---dt h dQ = k s dt. Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear.= -------.= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I. persamaan menjadi dQb D A P ----. yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya. dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal.t0). sebagai konsentrasi reseptor Cr. yaitu Cg lebih dari 10 Cb. dia akan diabsobsorbsi (permeasi). Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----.

ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor. jika lebih dari 0. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif. suatu senyawa yang tidak aktif. maka artinya disolusi tidak bermasalah. tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. % Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu.1 mg cm -2menit-1. sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug. Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol).Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. .

4) setelah transport selesai 2.9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi. tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah. artinya disolusi juga semakin mudah. maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu. Maka . karena fraksi molekul semakin banyak. Pada proses transport konvektif. pada pH medium yang sama. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. sebaliknya untuk obat basa. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena). Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. k adalah konstanta kecepatan degradasi. T adalah suhu mutlak.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai.3) ke kompartemen B (pH 6. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. D. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). metanol. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. dan r jari-jari molekul. bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2. dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi. untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. η viscositas stagnan layer atau membran. Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. dan sebaliknya. RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal.Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). N bilangan Avogadro . P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. semakin besar r semakin kecil D.

sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. larutan tidak perlu proses disolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah.k P2 -.5 P2 P1=0. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. dan sulfadiazin.= 2 Ka maka. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. semakin kecil conterion disolusi semakin baik. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air. Ini terkait dengan masalah disolusi. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi. tetapi . dan lainnya. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. P1 = 0. fenazetin. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. cair. larutan. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi.= --Ka P1 k ---.333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. sehingga disolusi semakin cepat. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. akibatnya absorbsi semakin baik. dan lain –lain. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. suspensi. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel. padat. tetrasiklin HCl. Salbutamol sulfat. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. emulsi. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. puyer. Demikian juga pada griseovulvin.

Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut.PVP. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. dan lain –lain. dan kompleksan – kompleksan lainnya. sehingga absorbsi kristal B lebih baik. dexametason. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. Siklodekstri. Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi.kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. Misalnya furosemid. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. piroksikan. dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. cafein. misalnya dengan resin. Ampisilin justru sebaliknya. Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B. bisa dibuat kompleks dengan PEG. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini.

selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. sehingga S nya meningkat . pembentukan dispersi padat. . sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut.Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula.terbentuk larutan padat. seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. sehingg Cs meningkat . Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode . yang tidak harus disebutkan dalam label.terbentuk amorf. Beda dengan mikronisasi. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. sehingg Cs meningkat . Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar.terbentuk dispersi padat. DTA.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi .terbentuk polimorf yang berbeda.solven methode . difraksi sinar X. sehingga S nya meningkat .melting methode . kompleksasi. Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR.pembentukan kompleks.

Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. SR agent. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. dan lainnya. yaitu obat yang kelarutannya kecil. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet.Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi. dan lain – lain. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%. furosemid. lubrikan. penghancur. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas. perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal . asam mefenamat. pengikat. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan.

7 – 7. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi . Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5.7. dengan panjang 0. Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa.Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian.5 – 1. yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut. Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). sub mukosa.5 mm). yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung). muscularis mukosa. Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik. mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3. dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2.5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari).

Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). air diserap sehingga menjadi masa padat (feses).epitel. Gambarvili yang menutupi usus halus. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. 1-epithelium of mucous membrane. ascending colon. descending colon. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. 3-net of blood capillars ofvilli. Usus besar terdiri dari tiga bagian. model kristal cair. 8-lymphoid nodule. . 5-arteria of the fiber. model membran globuler. mendorong feses. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. rectum. Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. yaitu bagian proksimal (cecum. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari.8. mencegah inaktivasi enzim pankreas. 6-vein ofvilli. 2-goblet cells (unicellular glands). Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon.

dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel.Gambar model mozaik cair. urut dari atas. gambaran tentang membran sel model mozaik cair. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal. gambaran lipid bilayer. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid. Dalam model mozaik cair. gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer. Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut . struktur fosfolipid.

dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. pengosongan lambung. Empat hal ini dipengaruhi . yaitu komponen dan sifat gastro intestinal. transit intestinal.Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal.

Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. kecepatan pengosongan lambung. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. dan t1/2 pengosongan lambung. dan makanan. viskositas masa. kecepatan pengosongan lambung. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. dan faktor psikis. semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. dan disolusi obat (pH). membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Sifat ini bersifat induvidual. suhu masa. maka dia punya viskositas. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). Semakin viskus masa lambung. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. yang besar. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. Karena membran adalah kristal cair . Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. dan transit intestinal.oleh kondisi psikologis dan hormonal. jenis kelamin. energi yang tersimpan dalam masa lambung. dll). Sewamikin viskus masa lambung. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus. Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. semakin tinggi susu. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. dan motilitas usus. mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). umur. papaverin. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut.

Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Unsaturated fatty acids • • • • • • 3. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age . dan fleks. lateral shift. tampak pada skema di bawah ini .Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian. yaitu: 1. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2.

c. juga aliran darah E. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d. pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. transport aktif untuk senyawa polar 3.b. Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl.e. 1. Untuk soal dengan pilihan a. EVALUASI Petunjuk: I. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). difusi pasif obat larut dalam membran. Pertanyaan salah. Untuk soal sebab akibat. jawaban a dan d benar . Neonata – 2 th. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a. sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung. sebaliknya aklorhidria. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. getah empedu. misalnya susu dengan tetrasiklin.d. membran telah mati b. pilihlah III.2. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral. jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c. Diare dapat menurunkan transit intestinal. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b. bias keracunan. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat. transport aktif perlu energi d. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. transport aktif perlu carier e. Untuk soal dengan pilihan 1. transport aktif obat melewati pori membran 2.3. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a. Jawaban a dan b benar b. pilihlah A.4 .

Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. jawaban b dan c benar 10. semua jawaban benar 9. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. (Cgi .. Dm b. Obat yang hidrofobik 12. 6. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c. Obat yang kelarutannya kecil 2. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. a. Supplai energi terhenti 4. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b. jawaban a dan c benar e. transport perlu carier untuk soal no 8 – 10. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. 7. transport tidak perlu energi d.c. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. Am c. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. Membran telah mati 3. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1.Cb) ----. pertanyaan salah. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. carier in aktif karena suhu yang extreem 2. transport perlu energi e. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. jawaban a dan c benar b.= -------------------------dt ∆Xm 8. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . jauh di bawah km.Cb) e. penyakit aklorhidria. ∆Xm 11. Pm/m d. perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi . akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4. 4. Obat yang polaritasnya kecil 4. Pada konsentrasi yang sanagt rendah.

Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c.= -----------------dt h 13. menaikkan harga D 3. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e.a. d. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1. sekret empedu membentuk misel. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. pernyataan salah. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. e. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. A adalah luas permukaan 14. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. b. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2. menurunkan harga D 16. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. sehingga D turun d. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. mukus menurunkan harga A 4. sehingga Cplasma selalu kecil 2. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d. sehingga Cplasma selalu kecil . makanan merangsang sekret empedu. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2. sehingga Cplasma selalu kecil 4. h adalah tebal lapisan stagnan 4. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. c. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. sekret empedu menaikkan viskositas. pernyataan salah. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. mukus menaikkan viskositas. mukus menaikkan viskositas. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. sehingga Cplasma selalu kecil 3. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. menaikkan harga h 2. meningkatkan harga Cgi – Cb e. mucus mempertebal stagnan layer. meningkatkan harga h 3. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18. menaikkan harga Cs 4. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. harga Cs dengan pembentukan garam 15.

C. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak. semakin viskous membran b. 3rd Edition. e. New York Shargel. Fifth Ed. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. New York . padahal ion susah lartut dalam membran 21. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. dan terus semakin baik d. semakin viskous membran c. 1995. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. bioavailabiliatas semakin baik. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c.. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2. Marcel Dekker. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar. L. semakin banyak asam lemak tak jenuh. E. REFERENSI Banker G. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e.B. A. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. 2005. Marcel Dekker. Yu. semakin banyak. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a. Semua jawaban salah 22. semua jawaban salah e. S .R. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d. Wu-Pong. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. 25. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. Semakin tinggi koefisien partisi. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b.T. Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics.. 24. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. Jumlah kolesterol yang menyisisp. Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul.20. Pada model membran mozaik cair.. Pergerakan phospholipid. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. Modern Pharmaceutics. edisi 3. dan Rhodes C.S. semakin banyak semakin viskous membran d. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1. 1980.. asam atau basa. Pernyataan soal salah.. Apleton & Lance Nortwolk Notari. sebab obat tidak melewati pori membran 23.