MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

tetapi transportnya satu arah. pasangan ion dan penukar ion. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel. Pada difusi fasilitatif. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. transport tetap menuju ke darah. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif. pinositosis. tetapi perlu gradient konsentrasi. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. dan sebagainya. alveoli. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. transport tidak perlu energi. Beberapa senyawa bersifat sangat polar. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. kulit. di ginjal. Transport ini disebut transport konvektif. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. transport konvektif. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. transport aktif. Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor).berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. difusi (transport) fasilitatif. vitamin-vitamin larut air.

Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---. yaitu disolusi mudah permeasi sulit. Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. yaitu golongan I. kemudiaan masuk ke plasma darah. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul. Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). yitu disolusi sulit permeasi mudah. atau medium absorbsi yang lain. yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic.= . golongan 2. tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet. h tebal stagnan layer. Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat). dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal . disolusi dan permeasi tidak ada masalah. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini.(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit.= -------. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. limiting step. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan.= ----dt h D adalah koefisien difusi.---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). S adalah luas area kontak padatan dan medium. golongan 3. Cs kelarutan. Proses ini disebut dengan permeasi.

= -------.t0). dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). .s. sebagai konsentrasi reseptor Cr. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t .(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut. dQ D S (Cs – C) ---. Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear. yaitu Cg lebih dari 10 Cb. dia akan diabsobsorbsi (permeasi). yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya.1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya.= ---dt h dQ = k s dt.(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink. Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0. persamaan menjadi dQb D A P ----.= -------. maka Q = k. to dan Qo = 0. Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi.t Q/s = k. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I.= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan. Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif. Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k). Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal.

sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya.1 mg cm -2menit-1. maka artinya disolusi tidak bermasalah. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. suatu senyawa yang tidak aktif. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. jika lebih dari 0. tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat.Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. . ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. % Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya. tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol). Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor.

9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys. untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. metanol. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena). ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi. sebaliknya untuk obat basa. artinya disolusi juga semakin mudah. T adalah suhu mutlak. k adalah konstanta kecepatan degradasi.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai.Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). N bilangan Avogadro . dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). semakin besar r semakin kecil D. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. karena fraksi molekul semakin banyak. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah.3) ke kompartemen B (pH 6. dan r jari-jari molekul. P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. η viscositas stagnan layer atau membran. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. pada pH medium yang sama. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi. molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. Pada proses transport konvektif.4) setelah transport selesai 2. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi. D. maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. dan sebaliknya. yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal. Maka .

Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. Salbutamol sulfat.5 P2 P1=0. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. tetrasiklin HCl. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa.= --Ka P1 k ---. fenazetin. larutan tidak perlu proses disolusi. dan lain –lain. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. semakin kecil conterion disolusi semakin baik. padat. larutan. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). dan sulfadiazin.k P2 -.= 2 Ka maka. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. akibatnya absorbsi semakin baik. dan lainnya. suspensi. sehingga disolusi semakin cepat. P1 = 0. puyer. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). cair. Ini terkait dengan masalah disolusi. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. tetapi . Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah.333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. emulsi. Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. Demikian juga pada griseovulvin. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air.

Ampisilin justru sebaliknya. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. bisa dibuat kompleks dengan PEG. dan lain –lain. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. piroksikan.PVP. sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Siklodekstri.kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B. misalnya dengan resin. Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. dexametason. Misalnya furosemid. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. cafein. Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). dan kompleksan – kompleksan lainnya. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik.

sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. difraksi sinar X.Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula.melting methode .terbentuk larutan padat.terbentuk dispersi padat. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason.terbentuk polimorf yang berbeda. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode . kompleksasi. .solven methode . sehingga S nya meningkat . Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar. Beda dengan mikronisasi. bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. sehingga S nya meningkat . DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut.terbentuk amorf. DTA.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi . yang tidak harus disebutkan dalam label. sehingg Cs meningkat . seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR. pembentukan dispersi padat. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. sehingg Cs meningkat .pembentukan kompleks.

Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. furosemid. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas. perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal . lubrikan.Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi. SR agent. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. dan lain – lain. pengikat. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan. penghancur. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%. dan lainnya. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. asam mefenamat. yaitu obat yang kelarutannya kecil.

Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein).5 – 1.7. Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik. dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. muscularis mukosa. yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung).Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian. mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3. yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut.5 mm).7 – 7.5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari). Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi . Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5. sub mukosa. Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2. dengan panjang 0. Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa.

mendorong feses. Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. 6-vein ofvilli. model kristal cair.epitel. . 1-epithelium of mucous membrane. air diserap sehingga menjadi masa padat (feses). 2-goblet cells (unicellular glands). Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon. model membran globuler. Gambarvili yang menutupi usus halus. yaitu bagian proksimal (cecum. Usus besar terdiri dari tiga bagian. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. 5-arteria of the fiber. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari.8. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. 3-net of blood capillars ofvilli. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. ascending colon. mencegah inaktivasi enzim pankreas. descending colon. rectum. mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. 8-lymphoid nodule.

gambaran tentang membran sel model mozaik cair. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal. gambaran lipid bilayer. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid.Gambar model mozaik cair. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut . dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel. gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer. struktur fosfolipid. Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid. urut dari atas. Dalam model mozaik cair.

Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal. dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. pengosongan lambung. yaitu komponen dan sifat gastro intestinal. transit intestinal. Empat hal ini dipengaruhi .

Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut. Semakin viskus masa lambung. yang besar. viskositas masa. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. dan makanan. kecepatan pengosongan lambung. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. energi yang tersimpan dalam masa lambung. dan transit intestinal. umur. suhu masa. jenis kelamin. Sewamikin viskus masa lambung. dan disolusi obat (pH). maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. maka dia punya viskositas. dan t1/2 pengosongan lambung. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. papaverin. dll). Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. dan faktor psikis. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin.oleh kondisi psikologis dan hormonal. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. Karena membran adalah kristal cair . Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. Sifat ini bersifat induvidual. Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. dan motilitas usus. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. kecepatan pengosongan lambung. semakin tinggi susu.

tampak pada skema di bawah ini . dan fleks. Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2. Unsaturated fatty acids • • • • • • 3.Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian. lateral shift. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age . yaitu: 1.

jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B. misalnya susu dengan tetrasiklin. Pertanyaan salah. Neonata – 2 th. membran telah mati b. Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. transport aktif obat melewati pori membran 2.4 . pilihlah A. transport aktif perlu carier e. Untuk soal dengan pilihan 1. EVALUASI Petunjuk: I. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. difusi pasif obat larut dalam membran. Jawaban a dan b benar b. transport aktif untuk senyawa polar 3. 1.3. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab. makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl.e. juga aliran darah E. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus.c. sebaliknya aklorhidria. Untuk soal sebab akibat. jawaban a dan d benar . difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat.b. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. pilihlah III. Untuk soal dengan pilihan a. transport aktif perlu energi d.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung.d. bias keracunan. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. getah empedu.2. Diare dapat menurunkan transit intestinal. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d.

perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi . Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. Pada konsentrasi yang sanagt rendah. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b. Am c. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. 6. a. akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. Obat yang kelarutannya kecil 2. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c. semua jawaban benar 9. Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. ∆Xm 11. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. transport perlu carier untuk soal no 8 – 10. Supplai energi terhenti 4..c. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7. pertanyaan salah. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. jauh di bawah km. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. jawaban a dan c benar b. Dm b. jawaban a dan c benar e. jawaban b dan c benar 10. (Cgi . 4.Cb) ----. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. Membran telah mati 3. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2. carier in aktif karena suhu yang extreem 2. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4. 7.Cb) e. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. Pm/m d. Obat yang polaritasnya kecil 4. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. penyakit aklorhidria. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a. transport perlu energi e.= -------------------------dt ∆Xm 8. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. transport tidak perlu energi d. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. Obat yang hidrofobik 12.

Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d. mukus menaikkan viskositas. menaikkan harga Cs 4. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar. sehingga D turun d. meningkatkan harga Cgi – Cb e. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2. A adalah luas permukaan 14. e. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1. sekret empedu menaikkan viskositas. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. mukus menurunkan harga A 4. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. mukus menaikkan viskositas. pernyataan salah. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. h adalah tebal lapisan stagnan 4. c. meningkatkan harga h 3. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. menaikkan harga D 3.a. sehingga Cplasma selalu kecil 3.= -----------------dt h 13. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c. menaikkan harga h 2. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. mucus mempertebal stagnan layer. d. makanan merangsang sekret empedu. sekret empedu membentuk misel. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. menurunkan harga D 16. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. sehingga Cplasma selalu kecil . b. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. sehingga Cplasma selalu kecil 2. harga Cs dengan pembentukan garam 15. sehingga Cplasma selalu kecil 4. pernyataan salah. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2.

Wu-Pong. 25. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi.B. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. 1980. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar.20. Semakin tinggi koefisien partisi. Marcel Dekker. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a. dan Rhodes C. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi. semakin viskous membran b. REFERENSI Banker G. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. sebab obat tidak melewati pori membran 23. semakin banyak. semua jawaban salah e. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4. New York . semakin viskous membran c. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1. 2005. 1995. L. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics. 24. padahal ion susah lartut dalam membran 21. Apleton & Lance Nortwolk Notari. S . Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat. Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul.. New York Shargel. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG.. semakin banyak asam lemak tak jenuh. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction. e. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. 3rd Edition.C. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d.T. Marcel Dekker. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. asam atau basa. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak.. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. edisi 3. semakin banyak semakin viskous membran d.S.R.. Fifth Ed. Pergerakan phospholipid. Semua jawaban salah 22. bioavailabiliatas semakin baik.. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e. dan terus semakin baik d. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b. E. Yu. Pernyataan soal salah. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3. Jumlah kolesterol yang menyisisp. Pada model membran mozaik cair. A. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. Modern Pharmaceutics.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful