MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah Kode Mata Kuliah SKS Waktu Pertemuan Pertemuan ke : Biofarmasetika I : : 2 sks : 2 x 50 menit

: 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. Konsep dasar biofarmasetika Mekanisme transpor obat Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu. Definisi Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik. Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut dapat dilihat pada gambar berikut:

CpMAK
S

MT C ME C tMAK
S

AUC

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC: Minimum Effect Concentration Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik. Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas ,dan lain-lain. Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas. Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu: 1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia) 2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan) 3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna). Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul. Mekanisme Transport Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat Sebagai

Absorbsi obat kebanyakan melalui mekanisme difusi pasif. vitamin-vitamin larut air. sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor). kulit. Celah tersebut bisa berupa pori maupun space antar sel. difusi (transport) fasilitatif. transport aktif. Kompartemen yang ditinggalkan disebut kompartemen donor. sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km.berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti dinding usus. transport tetap menuju ke darah. Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya. mirip nutrien bisa bisa bisa spesifik Difusi Fasilitatif Gradien C Penyedia Carier Hidrofil Bisa Bisa Bisa spesifik Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu. Secara lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif. pasangan ion dan penukar ion. sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh . Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama Sudut Pandang Driving Force Fungsi membran Senyawa target Kejenuhan Gangguan senyawa mirip Keracunan Tempat Absorbsi Difusi Pasif Gradien C Penghalang Lipofil Tidak bisa Tidak bisa Tidak bisa Semua tempat Transport Aktif Energi Penyedia Energi dan Carier Hidrofil. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. dan ion-ion mineral bisa diabsorbsi. Transport ini disebut transport konvektif. alveoli. misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah. Beberapa senyawa bersifat sangat polar. Pada difusi fasilitatif. transport konvektif. berapapun konsentrasi di kedua kompartemen tersebut. Transport aktif tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari pemecahan ATP. dan umumnya terjadi saat filtrasi glomerulus. sedangkan pada transport aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi obat tampak pada table berikut: Tabel 1. tetapi perlu gradient konsentrasi. Driving force proses ini adalah gradien konsentrasi. yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. di ginjal. pinositosis. Bisa juga obat menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. dan sebagainya. transport tidak perlu energi. tetapi transportnya satu arah.

yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid. h tebal stagnan layer. Cs kelarutan. golongan 2. sehingga permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini. dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal . Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran (untuk proses difusi pasif. Disolusi bisa terjadi dari tablet maupun dari granul. yitu disolusi sulit permeasi mudah. kemudiaan masuk ke plasma darah.(Cg – Cb) dt ∆Xm Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --. dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi duaduanya sulit. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari beberapa bagian jika sediaan berupa tablet. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling Tahap penentu ini disebut rate menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. S adalah luas area kontak padatan dan medium. Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney). Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek. deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). limiting step. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan. dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat). yaitu disolusi mudah permeasi sulit. Proses ini disebut dengan permeasi.= -------. yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi integran/granul). disolusi dan permeasi tidak ada masalah. atau medium absorbsi yang lain.---------dt km+ C Tahapan Absorbsi Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam medium gastrointestinal. Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut dQ D S (Cs – Cgi) ---.= ----dt h D adalah koefisien difusi.di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. yaitu golongan I. tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas permukaannya yang sangat besar.= . Persamaan yang menggambarkan persamaan tersebut adalah sebagai berikut Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb DAP -------. sehingga disolusi obt ini menjadi rate limiting step. golongan 3. beberapa rujukan menyebut sebagi proses absorbsi atau penetrasi.

t0). dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan konsentrasi darah (Cb). Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai berikut dQb D A P ----.t Q/s (mg cm-2) t (menit) Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal.1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya. dQ D S (Cs – C) ---. Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva linear.t Q/s = k.(Cg) dt ∆Xm Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan persamaan tersebut. to dan Qo = 0. Obat dengan kelarutan lebih dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi.= -------.(Cg – Cb) dt ∆Xm pada kondisi sink. diintegralkan menghasilakan Q-Q0 = k s (t .= -------. yaitu obat larut dalam membran kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah. . persamaan menjadi dQb D A P ----. maka Q = k. sebagai konsentrasi reseptor Cr. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan medium dijaga konstan. yaitu Cg lebih dari 10 Cb. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh persamaan Fikcs I. dia akan diabsobsorbsi (permeasi).s. Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k). Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang dari 0.Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya.= ----dt h pada kondisi sink dQ D S Cs ---.= ---dt h dQ = k s dt. Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif.

suatu senyawa yang tidak aktif. sedangkan Fluks adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt Q = J/A t Dengan berjalannya waktu. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat. tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid. misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol). Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal. perlu waktu tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. . obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor. maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug. jika lebih dari 0. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air.1 mg cm -2menit-1. sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya.Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (J T). maka artinya disolusi tidak bermasalah. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. % Abs Log Popt Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya. ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif. Waktu ini disebut lag time (tlag) Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas Sifat Fisiko Kimia Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas.

Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein. k adalah konstanta kecepatan degradasi. Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch pH = pKa+log fi – log fu. P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi. ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi. artinya disolusi juga semakin mudah.9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7. pada pH medium yang sama. Maka . Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin. maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor. tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys. yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. metanol.Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). senakin besar Ka semakin besar dissosiasi. Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi.4) setelah transport selesai 2. η viscositas stagnan layer atau membran. Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). RT D = ----------6 πηrN R adalah konstanta gas ideal.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah. dan sebaliknya. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena). molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea. untuk basa Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi. bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak.3) ke kompartemen B (pH 6.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai. dan r jari-jari molekul. sebaliknya untuk obat basa. dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi. T adalah suhu mutlak. untuk asam pH = pKa+log fu – log fi. karena fraksi molekul semakin banyak. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 1. semakin besar r semakin kecil D. dan formamid Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. Pada proses transport konvektif. N bilangan Avogadro . D.

dan lain –lain. sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi. cair. padat. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi.= 2 Ka maka. emulsi. tetrasiklin HCl. fenazetin. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. dengan meningkatkan harga Cs Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah.333 (P1+P2) Abs maks = 30 % Faktor Formulasi Bentuk Sediaan Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi. tetapi . dan lainnya. karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Ini terkait dengan masalah disolusi. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam. maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H + pada obat asam dengan kation lain (counter ion). semakin kecil conterion disolusi semakin baik.= --Ka P1 k ---. akibatnya absorbsi semakin baik. P1 = 0. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. suspensi. puyer. larutan. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel.k P2 -. larutan tidak perlu proses disolusi.5 P2 P1=0. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. dan sulfadiazin. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. Salbutamol sulfat. sehingga disolusi semakin cepat. Demikian juga pada griseovulvin. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi.

Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. Siklodekstri. piroksikan. Profil disolusi tampak seperti berikut % larut 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat Eritromisin dihidrat Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada 20 Waktu (menit) Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. Misalnya furosemid. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release). Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat. Ampisilin justru sebaliknya. sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi. cafein. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase . Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. bisa dibuat kompleks dengan PEG.PVP. dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. dan kompleksan – kompleksan lainnya. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. dexametason.kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. dan lain –lain. misalnya dengan resin. fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B.

difraksi sinar X.terbentuk amorf. . kompleksasi.Obat + Kompleksan Obat-kompleksan membra n Obat (Plasma) Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula. sehingga S nya meningkat . Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason. DSC Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode . bisa juga menambah kelarutan dalam lipid. seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar.combination Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi . Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: Kelarutan zat pengompleks Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR.terbentuk polimorf yang berbeda. sehingg Cs meningkat . sehingg Cs meningkat Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP.terbentuk larutan padat. pembentukan dispersi padat. sehingga S nya meningkat . sehingg Cs meningkat .pembentukan kompleks.melting methode .solven methode . Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut. Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. Beda dengan mikronisasi. DTA. yang tidak harus disebutkan dalam label.terbentuk dispersi padat.

Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi. perlu dipelajari anatomi berikut Gambar Anatomi gastrointestinal . lubrikan. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan. SR agent. dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. penghancur.Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi. dan lain – lain. asam stearat pada jumlah lebih dari 5%. dan lainnya. asam mefenamat. Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi. pengikat. yaitu obat yang kelarutannya kecil. furosemid. Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas.

sub mukosa. Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm 2. yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut.7 – 7.Gambar Anatomi lambung Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian.5 – 1.7. dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell. muscularis mukosa. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi . Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5. yaitu • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung).5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari). dengan panjang 0. mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3. Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili).5 mm). Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik. Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa.

Struktur Membran Sel Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models). Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari. rectum.epitel. dan anal) yang berfungsi menyimpan feses. 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane. yaitu bagian proksimal (cecum. air diserap sehingga menjadi masa padat (feses). mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. 8-lymphoid nodule. 2-goblet cells (unicellular glands). 6-vein ofvilli. 5-arteria of the fiber. mendorong feses. mencegah inaktivasi enzim pankreas. Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber. Usus besar terdiri dari tiga bagian. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. 1-epithelium of mucous membrane. 3-net of blood capillars ofvilli. sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon. model membran globuler. Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7. dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. descending colon. ascending colon. .8. model kristal cair. Gambarvili yang menutupi usus halus.

gambaran tentang membran sel model mozaik cair. Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid.Gambar model mozaik cair. selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal. urut dari atas. struktur fosfolipid. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut . Dalam model mozaik cair. gambaran lipid bilayer. gambaran posisi phospholipid dalam lipid bilayer. dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel. Ada juga kolesterol yang menyisip pada fosfolipid.

transit intestinal.Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal. yaitu komponen dan sifat gastro intestinal. dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. Empat hal ini dipengaruhi . pengosongan lambung.

Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. suhu masa. Semakin viskus masa lambung. dan motilitas usus. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat). membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin. semakin tinggi susu. maka dia punya viskositas. Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat. kecepatan pengosongan lambung. yang besar. kecepatan pengosongan lambung. maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan. misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung. semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. dan faktor psikis. Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon. Sifat ini bersifat induvidual. viskositas masa. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung. semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh. dan transit intestinal. umur. Sewamikin viskus masa lambung. juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat b) Garam empedu. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. kecepatan obat sampai ke usus dengan A . Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. Karena membran adalah kristal cair . Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus.oleh kondisi psikologis dan hormonal. dan makanan. dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut. jenis kelamin. dan disolusi obat (pH). Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat. dan t1/2 pengosongan lambung. papaverin. energi yang tersimpan dalam masa lambung. Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. dll).

yaitu: 1. Cholesterol • • terhadap bioavailabilitas adalah • • Drug – Drug interaction Drug food interction • • Disease state Age . dan fleks. Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya. Unsaturated fatty acids • • • • • • 3.Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian. Saturated fatty acids • • • • • All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats) Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats) Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh 2. tampak pada skema di bawah ini . lateral shift.

konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidak e. juga aliran darah E. L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus.4 . Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d.3. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo kenol c.• • • • • • • • • • • • Metabolism in GI tract Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah misalnya parasimpatolitik Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks tetrasiklin dengan mineral. difusi pasif obat larut dalam membran.d. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidak d. pilihlah satu jawaban yang paling tepat II. pilihlah A. transport aktif obat melewati pori membran 2. dan getah pankreas Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat. makanan meningkatkan viskositas dan merangsang pengeluaran HCl. transport aktif perlu carier e.c. transport aktif perlu energi d. jawaban a dan d benar . pilihlah III. Untuk soal dengan pilihan a. Neonata – 2 th. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaena a. Jawaban a dan b benar b. Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salah D jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benar E. Pertanyaan salah. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidak b. jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat B.2. Diare dapat menurunkan transit intestinal. obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin. sebaliknya aklorhidria.e. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jika a. transport aktif untuk senyawa polar 3. bias keracunan. EVALUASI Petunjuk: I. Untuk soal sebab akibat.b. Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab. Untuk soal dengan pilihan 1. 1. sekresi HCl belum sempurna (sedikit) Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A). getah empedu. membran telah mati b. transport aktif tidak bisa mengalami kejenuhan c. sebaliknya konstipasi Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung. misalnya susu dengan tetrasiklin. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah a.

untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat diminimalkan d. transport perlu energi e. Obat yang kelarutannya kecil 2. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obat c. Am c. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggi d. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula. Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obat e. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada 1. Pada konsentrasi yang sanagt rendah. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besaran a. ∆Xm 11.= -------------------------dt ∆Xm 8. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggi c. (Cgi . 4. Supplai energi terhenti 4. Transport aktif glukosa akan berhenti jika 1. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalah a. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jika . akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat dengan membran b. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7. jauh di bawah km. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan 5. pertanyaan salah. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obat d. transport tidak perlu energi d. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena a.Cb) e. carier in aktif karena suhu yang extreem 2.Cb) ----. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusi e. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang besar c. Dm b. perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut dQb DmAmPm/m (Cgi . jawaban b dan c benar 10. 6. 7. jawaban a dan c benar b. transport perlu carier untuk soal no 8 – 10. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah 1. semua jawaban benar 9.. a. Membran telah mati 3.c. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen sama b. difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh senyawa yang mirip c. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport 3. Obat yang hidrofobik 12. Obat yang polaritasnya kecil 4. penyakit aklorhidria. jawaban a dan c benar e. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karena a. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obat b. kinetika tranport mengikuti orde ke-1 4. Pm/m d. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport 2.

mucus mempertebal stagnan layer. sekret empedu menaikkan viskositas. perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut dQgi DA (Cs – Cgi) ----. A adalah luas permukaan 14. mukus menurunkan harga A 4. meningkatkan harga Cgi – Cb e. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena 1. mukus menaikkan viskositas. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal absorbsi 3. menurunkan harga D 16. e. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A 2. sehingga Cplasma selalu kecil 4. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah 1. menaikkan harga Cs 4. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaan c. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak. makanan merangsang sekret empedu. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi. b. menaikkan harga h 2. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena 1. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membran Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi transport berlangsung pada kondisi sink Koefisien partisi lipid air obat kecil Obat susah terdisolusi Untuk soal no 13 – 18. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena 1.= -----------------dt h 13. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs c. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karena a. mukus menaikkan viskositas. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turun e. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 2. griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan 18. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. pernyataan salah. meningkatkan harga h 3. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih cepat dengan bantuan asam lambung d. sehingga Cplasma selalu kecil 3. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar. sehingga Cplasma selalu kecil 2. d. meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga A b. menaikkan harga D 3. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah 1. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karena a. harga A dengan mengecilkan ukuran molekul obat 2. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah dengan disolusi 19. sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi 17. pernyataan salah. sekret empedu membentuk misel. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein. harga Cs dengan pembentukan garam 15. sehingga D turun d. c.a. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati. h adalah tebal lapisan stagnan 4. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga A b. sehingga Cplasma selalu kecil .

semua jawaban salah e. A. semakin viskous membran b.T.. Semua jawaban salah 22. Jumlah kolesterol yang menyisisp. E. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG. Fifth Ed. Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul. dan terus semakin baik d. REFERENSI Banker G.R. semakin viskous membran c. Modern Pharmaceutics.S. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral a. 2005. Marcel Dekker. semua jawaban salah Essay Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid. semakin banyak. sebab obat tidak melewati pori membran 23. bioavailabiliatas semakin baik. Semakin tinggi koefisien partisi. semakin banyak semakin viskous membran d. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karena a. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membran a. Yu. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein 4.C. Pergerakan phospholipid. Apleton & Lance Nortwolk Notari. Marcel Dekker. L.B. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa bebasnya d. karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar. 25.... Applied Biophamaceutics and Pharmacokinetics. e. semakin banyak asam lemak tak jenuh. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik b. 3rd Edition. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicil e. Pernyataan soal salah. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran b. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat.. semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek c. membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari 1. New York Shargel. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran 2. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer. asam atau basa. Terangkan bahwa pernyataan di atas salah F. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif. S . Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi.20. Pada model membran mozaik cair. bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak. edisi 3. New York . 24. 1995. dan Rhodes C. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran 3. Wu-Pong. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larut c. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi. padahal ion susah lartut dalam membran 21. 1980.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful