Jurnal internasional farmasi dan ilmu farmasi Sistem klasifikasi biofarmasi : ilmiah dasar mengenai biowaiver Fakultas farmasi

NDMVPS ,departemen farmasi, Shivajinagar, Gangapur

ABSTRAK Sistem klasifikasi biologi (BCS) diperkenalkan oleh Amidon et all pada tahun 1995 sebagai sebuah metode untuk mengidentifikasi situasi yang memungkinkan dalam uji disolusi in vitro yang digunakan untuk memastikan bioekivalensi dalam ketidakhadiran studi bioekivalensi aktual klinis oral produk segera dibebaskan dengan tindakan sistematik. Pendekatan ini dimaksudkan untuk mengurangi yang tidak perlu dalam studi vivo bioekivalensi. Namun, dibatasi untuk non-kritis zat narkoba dalam hal kelarutan, permeabilitas, dan sekitar terapi, dan untuk non-kritis bentuk farmasi. Meskipun sering dibahas, biowaivers berbasis masih jarang digunakan mungkin dikaitkan dengan ketidakpastian pada kedua, perusahaan farmasi dan pihak yang berwenang. Perbedaan besar dari berkas (dokumen) biowaiver dan penilaian masing-masing memberi kontribusi kesan bahwa pemahaman bersama yang kurang pada keberhasilan penggunaan konsep BCS untuk dukungan biowaiver. Kata kunci : Sistem klasifikasi biologi (BCS),Bioekivalensi,Kelarutan,Permeabilitas,Biowaivver.

PENDAHULUAN Sistem klasifikasi biofarmasetik (BCS) memperbolehkan membatasi prediksi menggunakan parameter kelarutan dan permeabilitas usus (1). Prinsip-prinsip biofarmasi, kelarutan dan permeabilitas, sangatlah penting dalam penemuan obat baru dan optimasi memimpin karena ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada dua sifat. Klasifikasi kelarutan didasarkan pada celah Pharmacopeia Amerika Serikat (USP) (2). Klasifikasi permeabilitas usus didasarkan pada perbandingan dengan injeksi intravena. Semua faktor-faktor tersebut sangat penting, karena 85% dari obat oral yang paling banyak terjual di Amerika Serikat dan Eropa. Tujuan akhir dari ilmuwan penemu obat dalam mengoptimalisasikan farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka menunjukkan fitur BCS kelas I tanpa mengorbankan farmakodinamik.BCS adalah suatu

dan permeabilitas usus (4). Kelas I dan Kelas II ialah obat memiliki permeabilitas tinggi dalam sistem uji permeabilitas yang tepat telah divalidasi dengan senyawa yang dikenal dalam penyerapan pecahan vivo manusia setelah pemberian oral. produk oral segera dibebaskan (pembebasan 85% dalam 30 menit). yaitu Kelas I atau III sesuai dengan skema BCS. jika mereka memiliki kelarutan tinggi. tetapi kemudian prinsip biowaiver diperpanjang dengan persetujuan produk baru obat umum. eksperimen manusia yang tidak perlu dapat dihindari dan biaya pengembangan produk umum dapat secara signifikan menurun. Sistem klasifikasi biologi telah mengembangkan terutama dalam konteks segera bebasnya (IR) bentuk padat sediaan oral. BCS memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur laju dan tingkat penyerapan obat dari immediate-release (IR) untuk bentuk padat sediaan oral yaitu pelarutan. Tujuan dari Bimbingan BCS Memperluas penerapan peraturan dari BCS dan merekomendasikan metode untuk mengklasifikasikan obat.kerangka kerja ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan pada kelarutan air dan permeabilitas usus (3). Obat yang tidak memenuhi kriteria ini adalah kelas III. Menjelaskan ketika adanya pengabaian dalam vivo bioavailabilitas dan studi bioekivalensi dapat diminta berdasarkan pendekatan dari BCS (6). yang mengandung obat dengan kelarutan yang tinggi selama rentang pH 1-7. atau kelas IV. Ketika dikombinasikan dengan pelarutan produk obat. Kelarutan klasifikasi obat A di BCS adalah fungsinya dari dosis manusia yang dimaksudkan ialah Obat yang larut dalam kondisi yang tepat melebihi kekuatan dosis tertinggi dilarutkan dalam 250 ml diklasifikasikan sebagai "larutan".5 (dosis tertinggi di media 250 ml) dan permeabilitas yang tinggi (fraksi menyerap 90%). Ini pertama kali diperkenalkan ke regulasi proses pengambilan keputusan dalam dokumen pedoman segera membentuk Dosis Padat Oral yaitu yang berskala dan mengumumkan persetujuan perubahan. Yang pertama biowaivers hanya diterapkan pada skala yang meningkat dan persetujuan perubahan (SUPAC).hasilnya. biowaiver suatu saat hanya dapat meminta untuk yang padat. Selain itu. Obat yang tidak memenuhi kriteria ini diklasifikasikan sebagai Kelas III atau IV. kelarutan. Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses pertimbangan yaitu . jika kelarutannya rendah (5). Pembatasan lebih lanjut yaitu bahwa obat dengan sekitar terapi yang sempit dan produk obat yang dirancang untuk diserap dalam rongga mulut tidak dapat dipertimbangkan untuk biowaiver lainnya. Menurut pedoman dari FDA untuk industri waiver in vivo bioavailabilitas dan studi bioekivalensi untuk dosisnya segera dibebaskan bentuk padat-oral berdasarkan system klasifikasi biofarmasi (Agustus 2000). hanya bahan pembantu yang tidak mempengaruhi laju atau tingkat penyerapan yang dapat digunakan.

bersama dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas bahan obat. Sangat cepat melarutkan produk: Setidaknya 85% dari jumlah berlabel dilepaskan dalam waktu 15 menit atau kurang dari uji dan produk pembanding. 8. 3.merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji dikorbankannya klinik bioekivalensi. Beberapa Definisi Penting 1. 4. 2. 6. Perbedaan kandungan obat atau potensi antara tes dan produk pembanding harus kurang dari 5%. Produk Comparator: Produk yang mengandung jumlah yang sama dari bahan pengisi yang sama dengan uji produk. Profil uji perbandingan dan produk pembanding. yang meliputi kelarutan. Permeabilitas Ini adalah rasio laju pengangkutan obat dalam kompartemen penerima (dm / dt) dengan produk dari daerah membran (A) dan ruang konsentrasi obat apikal (C). Untuk merekomendasikan immediate release (IR) kelas bentuk padat sediaan oral untuk yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan dalam uji disolusi in vitro (7). 5. Jumlah absobsi (A) Ini adalah rasio permeabilitas (P) dan jari-jari usus (R) kali waktu tinggal (T) dalam usus kecil. 9. Biowaiver (pelepasan secara biologi) adalah pengecualian yang diberikan oleh FDA Amerika serikat dari melakukan studi bioekivalensi pada manusia ketika bahan aktif (s) memenuhi kelarutan dan kriteria tertentu permeabilitas in vitro dan ketika profil disolusi dari bentuk dosis memenuhi persyaratan untuk suatu bentuk dosis "langsung". Jumlah senyawa terlarut (D) Ini adalah rasio waktu tinggal rata-rata (T) dengan waktu disolusi (t). difusivitas. Bioavailabilitas : Tingkat dan sejauh mana bahan aktif atau bagian yang aktif diserap dari produk obat dan menjadi tersedia pada bagian yang akan di beri efek (sasaran). Dalam hal ini perbandingan tidak diperlukan. Bioekivalensi: Tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam tingkat dan sejauh mana bahan aktif atau bagian yang aktif dalam farmasi atau setara alternatif farmasi menjadi tersedianya di lokasi kerja obat bila diberikan pada dosis molar yang sama di bawah kondisi yang sama dalam studi desainnya tepat. yang dapat ditulis sebagai rasio waktu tinggal dan waktu serap (t). Untuk merekomendasikan metode yang klasifikasinya sesuai dengan pelarutan bentuk sediaan. kesamaan metode produksi dan kualitas dari uji produk. Cepat melarutkan produk: Setidaknya 85% dari jumlah berlabel dilepaskan dalam waktu 30 menit atau kurang dari uji dan produk pembanding. Kriteria untuk biowaiwer berbasis BCS . kepadatan dan radius awal partikel. 7.

Verapamil. Bagi senyawa Kelas I dirumuskan sebagai produk segera dibebaskan.1 N HCl atau Cairan Simulated lambung tanpa enzim. Permeabilitas tinggi . pelarutan harus lebih besar dari 85% dalam 30 menit di tiga media disolusi yang direkomendasikan (media asam. Bioavailabilitas produk yang . Oleh karena itu. Nifedinpine. Kelarutan Rendah misalnya Fenitoin. Kelarutan Tinggi misalnya Metoprolol. Dalam pembubaran obat vivo maka langkah rate limiting untuk penyerapan kecuali di sejumlah dosis sangat tinggi. Kelas 2. laju pelarutan umumnya melebihi pengosongan lambung.Obat kelas 2 memiliki sejumlah daya serap yang tinggi tetapi sejumlah pembubaran rendah. dalam data vivo bioekivalensi tidak diperlukan untuk menjamin perbandingan produk. perbandingan profil tidak perlu. hampir 100% penyerapan dapat diharapkan jika setidaknya 85% dari produk larut dalam 30 menit dari dalam pengujian disolusi in vitro di berbagai nilai pH karena itu. BCS kelas I dan beberapa senyawa kelas III memiliki syarat untuk biowaiver yaitu : • senyawa obat harus sangat larut dan sangat permeable • Sediaan obat harus cepat lepas.8 penyangga atau Cairan Simulasi usus tanpa enzim. Ketokonazol. • Untuk keringanan studi bioavailabilitas in vivo relatif. Ketika kedua tes dan produk referensi melarutkan 85% atau lebih dari jumlah label di <15 menit. Propranolol Kelas I ini menunjukkan sejumlah obat berdaya serap yang tinggi dan sejumlah pelarutan yang tinggi. • Eksipien yang digunakan dalam bentuk dosis harus telah digunakan sebelumnya di FDA IR bentuk sediaan padat disetujui. asam mefenamat. dan pH 6. • Untuk keringanan dari dalam vivo biokivalensi. • Obat ini tidak boleh sebagai indeks obat terapi yang kecil. penyangga pH 4. Senyawa ini umumnya sangat baik diserap. Danazol.5 . Diltiazem. KELAS-KELAS BCS Kelas 1. dalam semua tiga media disolusi direkomendasikan di atas.Biowaiver didasarkan pada klasifikasi Biofarmasi (BCS) dari bahan aktif. pengujian dan produk referensi harus menunjukkan proses pelarutan yang sama di bawah kondisi uji pelarutan yang ditetapkan untuk cepat melarutkan Dua proses pelarutan produk dapat dianggap sama bila dibandingkan dengan menggunakan metrik f2 (f2> 50). Permeabilitas tinggi. seperti 0.

Sangat larut yaitu Sebuah zat obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi yang larut dalam <250 ml air pada rentang pH 1-7. Sangat dapat di serap yaitu Sebuah zat obat dianggap sangat permeabel ketika tingkat penyerapan > 90% dari dosis yang diberikan. pengabaian kriteria mirip dengan yang berhubungan dengan Kelas I senyawa mungkin tepat. hydroclorthiaziade. berdasarkan pada keseimbangan massa atau yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan pada uji disolusi in vitro. Untuk alasan ini korelasi antara kemampuan bioavai vivo dan laju disolusi in vitro (sebuah IVIVC) dapat diamati. Captopril Untuk obat Kelas III. Tujuan dari pendekatan BCS adalah untuk menentukan kelarutan keseimbangan zat narkoba dalam kondisi pisikologis pH. Batas kelas 1. Kelarutan Tinggi misalnya Simetidin. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat dan tingkat penyerapan obat. Sebuah jumlah yang . Senyawa ini tidak hanya sulit untuk membubarkan tetapi sekali dibubarkan.5. sering menunjukkan permeabilitas yang terbatas di mukosa GI. furosemid. 2. Penyerapan adalah tingkat permeabilitas yang terbatas namun merupakan pelarut yang kemungkinan besar akan terjadi sangat cepat. Permeabilitas rendah. Penentuan kelas kelarutan obat Batas Kelas kelarutan didasarkan pada kekuatan dosis tertinggi dari produk IR yang merupakan subjek permintaan biowaiver. Neomycin B. Obat ini cenderung sangat sulit untuk dirumuskan dan dapat menunjukkan subjek antar sangat besar dan variabilitas intra subjek. Kelas 3.5.mengandung pound adalah mungkin disolusi-tingkat terbatas. Perkiraan volume 250 ml berasal dari khas protokol studi BE yang meresepkan pemberian produk obat untuk orang puasa dengan segelas (sekitar 8 ons) air. telah ada beberapa saran yang selama uji dan formulasi referensi tidak mengandung agen yang dapat memodifikasi permeabilitas obat atau waktu GI transit. Kelas 4. Kelarutan cepat : Sebuah produk obat dianggap kelarutannya cepat atau tinggi ketika larut > 85% dari jumlah pemberian bahan obat dalam waktu 30 menit menggunakan USP peralatan I atau II dalam volume <900 ml Larutan penyangga. Kelarutan misalnya Rendah taxol. Biasanya mereka tidak diserap dengan baik atas mukosa usus dan variabilitas tinggi adalah diharapkan dengan bioavailabilitas oral yang sangat miskin. permeabilitas adalah tingkat membatasi langkah untuk penyerapan obat.pH-kelarutan uji zat obat harus ditentukan pada 37 ± 1oC dalam media air dengan pH di sekitar 1-7. 3. Acyclovir. Untuk alasan ini. Mereka senyawa memiliki bioavailabilitas miskin. Permeabilitas rendah .

replikasi tambahan mungkin diperlukan untuk memberikan perkiraan yang dapat diandalkan kelarutan. larutan penyangga lainnya dapat digunakan. A. dan pada pH = 1 dan 7. juga dapat digunakan dengan pembenaran untuk mendukung kemampuan metode tersebut untuk memprediksi kelarutan keseimbangan uji zat obat.memadai kondisi pH sebaiknya dievaluasi secara akurat menentukan pH-kelarutan.standar Larutan penyangga yang dijelaskan dalam USP dianggap tepat untuk digunakan dalam studi kelarutan. pH = pKa +1.5. Tingkat penyerapan pada manusia : .Studi bioavailabilitas yang mutlak B.Dalam percobaan permeasi vitro di satu lapisan sel epitel. Obat permeabilitas tinggi adalah mereka dengan tingkat penyerapan lebih besar dari atau sama dengan 90% dan tidak berhubungan dengan ketidakstabilan didokumentasikan dalam saluran pencernaan. Minimal tiga penentuan mereplikasi kelarutan dalam setiap kondisi pH dianjurkan. Tergantung pada variabilitas studi. Misalnya. Larutan pH harus diperiksa setelah penambahan zat obat untuk penyangga. . Metode ini berkisar dari yang sederhana yaitu koefisien minyak / air (O / W) partisi untuk studi bioavailabilitas yang mutlak. ketika pKa obat adalah di sekitar 3-5. Jika penyangga ini tidak cocok untuk alasan fisik atau kimia. Jika degradasi zat obat yang diamati sebagai fungsi komposisi penyangga dan / atau pH. Metode selain metode tradisional kocok-termos.Dalam vivo perfusi usus pada manusia. harus dilaporkan bersama dengan data stabilitas lainnya. Penentuan kelas permeabilitas Permeabilitas efektif (P) umumnya digambarkan dalam istilah jarak gerakan molekul per satuan waktu (misalnya 10 cm / s). .keseimbangan massa studi farmakokinetik . Uji Cara Pelarutan: . Konsentrasi zat obat dalam penyangga dipilih (atau kondisi pH) harus ditentukan dengan menggunakan stabilitas-menunjukkan divalidasi pengujian yang dapat membedakan zat obat dari produk degradasi atau penurunan. metode permeabilitas usus .Dalam percobaan permeasi vitro dengan dipotongnya jaringan usus manusia atau hewan. pH = pKa-1. Jumlah kondisi pH untuk penentuan kelarutan dapat didasarkan pada karakteristik ionisasi uji zat obat.Dalam vivo atau studi perfusi usus pada hewan. seperti asam atau basa metode titrasi. kelarutan harus ditentukan pada pH = pKa. .

Ketika keduanya yang identik. misalnya.04 2. dua kekuatan) harus dibuat di bawah kondisi pengujian yang sama. Suatu perbedaan rata-rata 10% di semua waktu yang diukur poin menghasilkan nilai f2 dari 50.20 4. pelarutan lebih dari 85%.80 Dosis (mg) 100 200 200 40 50 40 80 Kelas BCS 3 2 3 4 3 1 1 Tabel 2: Tabel menunjukkan standar internal dan penghabisan pompa subtrat: Model obat disarankan untuk digunakan dalam membangun kesesuaian metode permeabilitas. pH 4. Perbandingan Pelarutan: Peraturan yang menarik adalah untuk mengetahui seberapa mirip dua kurva. 45 dan 60 menit. Untuk produk yang cepat melarutkan. ER 1 2. pra-dan pascaperubahan. Karena nilai-nilai f2 sensitif terhadap jumlah titik waktu pelarutan.05 0.91 6.00 0. 3.5 0. koefisien% dari varian pada titik awal tidak boleh lebih dari 20% dan pada waktu lain poin tidak boleh lebih dari 10%.26 0.01 1. yaitu. .8 atau USP Cairan simulasi di usus tanpa enzim. perbandingan f2 telah menjadi fokus dalam Badan arahan. dan 8 jam. Untuk menggunakan data pelarutan rata-rata. pH 6. Titik waktu pelarutan untuk kedua profil harus sama. menggunakan farmacope amerika serikat(USP) kelas I pada 100 rpm (atau Aparatur II pada 50 rpm) dalam volume 900 ml atau kurang di setiap media seperti 0.00 33 83 Permeabilitas (*104cm/sec) 0. hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah pelarutan 85% dari produk tersebut. Pengukuran pelarutan dari dua produk (T dan R.01 1.5 larutan penyangga. f2 = 100. FDA telah menetapkan standar umum nilai f2 antara 50-100 untuk menunjukkan kesamaan antara dua profil pelarutan.30 0. suatu produk obat IR dianggap cepat melarutkan ketika tidak kurang dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit. 5.1 N HCl atau USP lambung Cairan Simulasi tanpa enzim. IR 15 30. untuk produk. Setidaknya 12 unit harus digunakan untuk setiap penentuan profil. dan untuk alasan ini. Tabel 1: Tabel menunjukkan klasifikasi obat oral sesuai dengan BCS OBAT Atenolol Carbamazepine cimetidine Furosemide Hydrochlorthiazide Propranolol Verapamil KELARUTAN (mg/ml) 26. untuk produk.Dalam petunjuk ini.

natrium lauril sulfat) atau bahan osmotik (misalnya. Konversi pro-obat terhadap obat harus dipertimbangkan. dengan demikianlah kinerja dua produk. . nilai f2 dari 50 atau lebih besar menjamin kesamaan atau kesetaraan dari dua kurva dan. pendekatan bootstrap untuk menghitung pertimbangan yang interval dapat dilakukan.obat Antipyrine Caffeine Carbamazepine Fluvastatin Ketoprofen Metoprolol Naproxen Propranolol Theophylline Verapamil Amoxicillin Atenolol Furosemide Hydrochlorthiazide Mannitol Methyldopa Polyethylene glycol (400) Polyethylene glycol (1000) Ranitidine Kelas permeabilitas Tinggi(Calon berpotensi IS) Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi(Calon berpotensi IS) Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi(Calon berpotensi IS) Rendah Rendah Rendah Rendah Rendah (Calon bertpotensial IS) Rendah Rendah Rendah Rendah dalam 15 menit atau kurang dari 15 menit. seperti surfaktan (misalnya. Tambahan dalam pertimbangan untuk meminta sebuah biowaiver : eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan harus telah digunakan sebelum disetujui adanya sediaan bentuk padat langsung dari lisan oleh Pemerintah makanan dan obat. atau diuji statistik metric f2 yang diinginkan. sorbitol) mungkin bermasalah. Dalam jumlah besar eksipien tertentu. Jumlah eksipien dalam produk IR harus konsisten dengan fungsi yang mereka maksud. jika terjadi sebelum penyerapan usus maka studi permeabilitas obat harus dilakukan jika studi permeabilitas pro-obat harus dilakukan. Untuk keadaan di mana besar variabilitas diamati. perbandingan profil tidak diperlukan.

bat Kelas II : Sistem yang dikembangkan untuk obat kelas II didasarkan pada mikronisasi.Pengecualian untuk aplikasi biowaiver : Produk tertentu tidak berlaku untuk permohonan pengesampingan dari bioavailabilitas dan studi bioekivalensi. tetapi juga memiliki beberapa aplikasi lainnya baik dalam proses obat pra-klinis dan klinis pengembangan dan telah memperoleh pengakuan yang luas dalam industri berbasis penelitian. BCS mengklasifikasikan sehingga dapat menyimpan perusahaan farmasi jumlah yang signifikan dalam perkembangan waktu dan pengurangan biaya. BCS telah mengembangkan utamanya untuk aturan dalam aplikasi. FDA akan mengabaikan untuk mahalnya studi bioekivalensi dan memakan waktu. yang telah memfasilitasi informasi antara para ahli yang terlibat dalam proses pengembangan obat secara keseluruhan. Kecil rentang obat Terapi seperti digoksin. Penerapan strategi BCS dalam pengembangan obat akan mengakibatkan penghematan langsung dan tidak langsung yang signifikan bagi perusahaan farmasi. Hal ini dapat menghemat waktu dan uang-jika segera . Pendekatan formulasi mencakup baik pengendalian laju pelepasan dan sifat fisikokimia obat tertentu seperti pH-kelarutan obat. Aplikasi dalam BCS : Penggunaan BCS sebagai alat sederhana dalam pengembangan awal obat untuk menentukan tingkat-membatasi langkah dalam proses penyerapan oral. Peptida dan protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi penanganan bahan-bahan tersebut sedang meningkat sekarang hari. penambahan surfaktan. bat Kelas I : Tantangan utama dalam pengembangan sistem penghantaran obat untuk obat kelas I adalah untuk mencapai profil target langsung terkait dengan profil farmakokinetik atau farmakodinamik tertentu. Produk yang dirancang untuk diserap dalam rongga mulut seperti tablet bukal dan lozenzes juga tidak berlaku untuk aplikasi biowaiver. Langkah ini tentu akan mengurangi jadwal dalam proses pengembangan obat. penggunaan agen kompleks seperti siklodekstrin. . bat Kelas III : obat yang memerlukan teknologi yang mengatasi keterbatasan dalam hal permeabilitas. formulasi sebagai emulsi dan sistem mikroemulsi. Prinsip-prinsip dari sistem klasifikasi BCS dapat diterapkan pada penerapan NDA dan ANDA serta berskala dan persetujuan perubahan dalam pembuatan obat. obat oral memenuhi kriteria khusus. dan mengurangi paparan obat yang tidak perlu pada orang yang sehat.langsung. phenytoin tidak dianggap untuk aplikasi biowaiver karena sudut pandang keamanan. baik secara langsung maupun tidak langsung. yang biasanya menjadi populasi penelitian dalam studi BE. liofilisasi.

eliminasi. Aplikasi BCS untuk Kelas 2 dan 3 yang menantang.bat Kelas IV : adalah obat yang menyajikan sebuah tantangan besar bagi pengembangan sistem penghantaran obat dan rute pilihan untuk memberikan obat-obatan tersebut parenteral dengan formulasi yang mengandung kelarutan rendah. Sistem klasifikasi biofarmasi adalah alat membimbing untuk prediksi kinerja vivo dari bahan obat dan pengembangan sistem pengiriman obat yang sesuai dengan kinerjanya. Dalam kinerja vivo obat tergantung pada kelarutan dan permeabilitas. Kesimpulan: Prinsip BCS memberikan pendekatan yang masuk akal untuk menguji dan menyetujui kualitas produk obat. . BCS juga menyediakan sebuah jalan untuk memprediksi pengangkutan posisi obat. penyerapan. tapi pada saat yang sama memberikan kesempatan untuk menurunkan beban regulasi dengan ilmiah yang rasional.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful