Review of Varicella zoster virus: from epidemiology to prevention

David Pace
Abstrak Virus Varicella zoster adalah patogen manusia yang menyebabkan varisela setelah infeksi primer dan herpes zoster setelah reaktivasi sekunder. Kedua manifestasi penyakit ini bisa terjadi pada semua usia, namun, varisela terlihat lebih umum pada anak-anak sementara herpes zoster terutama diamati pada orang tua. Meskipun jarang, komplikasi penyakit sekunder akibat varisela bisa berat dan mengancam jiwa terutama pada usia ekstrem, selama kehamilan dan pada immunocompromised. Vaksin varisela yang dilemahkan telah berhasil diformulasikan untuk mencegah varisela dan komplikasinya dan merupakan bagian dari program imunisasi anak rutin di beberapa negara termasuk Amerika Serikat, Kanada, Jerman dan Australia. Ulasan ini membahas epidemiologi varisela, manifestasi klinis dan manajemen dari infeksi virus Varicella zoster dan potensi dalam mencegah varisela dan herpes zoster melalui imunisasi. Pendahuluan Virus Varicella zoster menyebabkan varisela (cacar air) setelah infeksi primer dan herpes zoster (shingles) setelah reaktivasi endogen. Virus ini berisi genom DNA beruntai ganda dan merupakan anggota dari keluarga Herpesviridae. Virus Herpes ditandai dengan menetapnya infeksi setelah infeksi primer, istilah yang dikenal sebagai latency. Imunitas yang diperantarai sel sangat penting dalam menanggulangi infeksi dan mencegah reactivation sekunder.1 Varisela, penyakit yang sangat menular dengan angka serangan mendekati >85% setelah paparan2, biasanya ringan pada anak-anak umur 1-12 tahun yang imunokompeten tetapi dapat menjadi berat pada orang dewasa dan dapat mengancam jiwa pada pasien immunocompromised.3,4 Vaksin hidup yang dilemahkan berisi strain Oka virus Varicella zoster, dirancang pada tahun 1970 dan kemudian dilisensikan untuk mencegah varisela pada anak yang sehat dan dewasa, semenjak tahun 1980-an.5

Ulasan ini membahas epidemiologi varisela di Malta, manifestasi dan manajemen infeksi yang disebabkan oleh virus Varicella zoster dan potensi pengendalian penyakit melalui vaksinasi. Epidemiologi Manusia adalah satu-satunya host yang dikenal untuk virus Varicella zoster yang hanya dijumpai dalam satu serotipe. Masa inkubasi setelah inokulasi biasanya 14-16 hari, tetapi dapat bervariasi dari 10-21 hari.1 Penyebaran virus terjadi dari nasofaring melalui droplet dan aerosol dan dari lesi kulit.1 Periode menular dimulai 1-2 hari sebelum munculnya eksantem dan berlangsung sampai semua vesikel telah membentuk krusta, biasanya dalam 5-7 hari.6 Insiden varisela di daerah beriklim sedang adalah 13-16 kasus per 1000 orang per tahun6 dan tertinggi pada anak usia 1-9 tahun, meskipun sudah ada peningkatan pada anak-anak usia kurang dari 5 tahun karena adanya pusat perawatan anak.7 Sebaliknya, di daerah beriklim tropis, angka serangan dari varisela lebih tinggi pada dewasa.8 Dikeduanya, baik daerah beriklim sedang maupun tropis insiden varisela menunjukkan pola musiman yang nyata dengan puncaknya terjadi pada bulan-bulan dingin selama musim dingin atau semi.8,9 Di daerah beriklim sedang epidemic varisela telah dilaporkan terjadi setiap 2-5 tahun.9,10 Angka fatalitas kasus secara keseluruhan di negara maju adalah 2-4 per 100.000 kasus dengan risiko kematian yang tertinggi di pada usiausia ekstrim.6 Angka rawatan rumah sakit untuk segala usia adalah 2-6 per 100.000 penduduk dengan rawatan terbanyak terjadi anak-anak.6,11 Berbeda dengan negara Eropa lainnya, pelaporan kasus varisela di Malta adalah wajib. Jumlah kasus yang dilaporkan selama 30 tahun terakhir bervariasi dari tahun ke tahun,12 mencerminkan siklus alami dari varisela seperti halnya perbedaan dalam penetapan kasus dan pelaporan (Gambar 1). Insiden rata-rata varisela di Malta (dari 1999 - 2005) adalah 9/10.000 penduduk per tahun. Sebagai perbandingan, kasus varisela di negara lain dilaporkan 25 per 10.000 di Inggris dan Wales, 13 per 10.000 di Belanda, dan 21 per 10.000 di Portugal.13 Perbedaan tersebut dapat dijelaskan oleh adanya variabilitas dalam pengawasan, sistem pelayanan kesehatan dan kelengkapan dari penetapan kasus diantara berbagai negara.6 Formulasi vaksin virus Varicella zoster diperkenalkan di pasar swasta di Malta pada tahun 1998. Pemakaian vaksin ini di tingkat lokal tidak diketahui karena tidak adanya
2

pengumpulan data. Tidak ada efek samping obat (ADR) yang berhubungan dengan administrasi formulasi vaksin varisela ini yang dilaporkan kepada Medicine Authority sejak pembentukan database ADR pada tahun 2004. Analisis jumlah kasus yang dilaporkan setelah tahun 1998 tidak menunjukkan penurunan yang diharapkan dalam beban penyakit varisela selama tahun-tahun berikutnya. Hal ini karena kontrol dan eliminasi penyakit ini tergantung pada kemampuan vaksinasi untuk mencapai herd immune threshold yang ukurannya dapat ditentukan dengan model matematika, seperti yang telah dihitung pada negara-negara yang ikut ambil bagian dalam European sero-epidemiology network 2 (ESEN2), proyek yang mengumpulkan data surveilans serologi pada penyakit yang dapat dicegah dengan vaksin, termasuk varisela.14 Manifestasi Klinis Varisela ini ditandai dengan munculnya ruam vesikular generalisata yang gatal, biasanya terdiri dari 250-500 lesi, berhubungan dengan gejala konstitusional termasuk sakit kepala, malaise, hilang nafsu makan dan demam ringan. Lesi, yang biasanya tampak dalam stadium berbeda, lebih terkonsentrasi di pusat, pada batang tubuh dan wajah, dibandingkan dengan anggota badan. Krusta yang terbentuk pada lesi penyembuhan hilang setelah 1-2 minggu dan sering meninggalkan daerah yang hipo-atau hiperpigmentasi, yang dapat bertahan selama berbulan-bulan, atau jaringan parut yang permanen.15 Komplikasi termasuk superinfeksi bakteri dari lesi kulit, yang sering disebabkan oleh Streptokokus Grup A dan terlihat pada >5% anakanak, radang sendi, osteomielitis, trombositopenia, pneumonitis, hepatitis dan manifestasi sistem saraf pusat termasuk ataksia serebelar, meningoensefalitis dan vaskulitis intrakranial.16 Pneumonia lebih sering terlihat pada orang dewasa dan selama kehamilan.3,16 Anak-anak dengan immunocompromised memiliki peningkatan risiko terkena varisela berat progresif dengan diseminasi viseral.17 Setelah periode laten di ganglia akar dorsalis, reaktivasi dapat menyebabkan herpes zoster, ditandai dengan munculnya vesikula dalam distribusi dermatom. Insiden herpes zoster adalah 74 per 100.000 pada anak-anak di bawah usia 10 tahun tetapi dapat mencapai hingga 1200 per 100.000 pada orang usia >75 tahun, yang berada pada peningkatan risiko terjadinya neuralgia postherpetik.18 Herpes zoster yang berat, mempengaruhi lokasi yang tidak biasa, atau muncul dalam distribusi multi-dermatomal dan dengan potensi keterlibatan viseral, dapat terjadi pada individu yang immunocompromised seperti yang mendapat kemoterapi, terutama pasien
3

dengan leukemia, yang mendapat steroid dosis tinggi dan pada pasien dengan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) .1,19 Varisela maternal dalam 20 minggu pertama kehamilan mengakibatkan embriopati varisela pada 2% dari fetus.20 Sindrom varisela kongenital ditandai oleh atrofi ekstremitas, parut pada kulit ekstremitas, korioretinitis, katarak dan kelainan otak yang berhubungan dengan perkembangan yang terhambat dan tampilan yang buruk.20 Varisela maternal yang berkembang 5 hari sebelum sampai 2 hari setelah persalinan dapat mengakibatkan varisela neonatal yang berat yang memiliki angka kematian 30% .21 Diagnosis Diagnosis biasanya ditegakkan secara klinis dari karakteristik ruam yang mudah dibedakan dari cacar (smallpox) berdasarkan tahapan khas dari perkembangan lesi kulit. IgM spesifik Varicella-zoster mungkin terdeteksi 1-2 hari sebelum munculnya ruam, meskipun tidak adanya antibodi tidak mengesampingkan diagnosis.6 Antibodi IgG muncul segera setelah respon IgM dan bertahan sepanjang hidup.6 Untuk penyakit yang fatal, parah atau atipikal, virus Varicella-zoster dapat diidentifikasi dari kerokan kulit dengan PCR22 atau dengan teknik imunofluoresen.23 Pengobatan Pada kebanyakan kasus, varisela pada anak-anak yang imunokompeten adalah self limiting disease dan pengobatannya bersifat simptomatik, yang mencakup pengontrolan suhu, menghilangkan pruritus dan hidrasi yang memadai, yang biasanya cukup mengobati. Anti inflamasi non-steroid tidak dianjurkan untuk mengurangi gejala-gejala karena kemungkinan yang berhubungan dengan peningkatan risiko infeksi Streptococcus pyogenes invasif.24 Pemberian antibiotik diperlukan saat mengobati infeksi bakteri sekunder. Antivirus, seperti acyclovir, wajib untuk orang yang berisiko tinggi, termasuk host yang immunocompromised dan bayi baru lahir dengan varisela yang didapat secara transplasenta, dan pada orang-orang dengan komplikasi akibat varisela, seperti pneumonia dan ensefalitis.

Pencegahan Imunoprofilaksis Pasif Individu yang rentan varisela, yang memiliki resiko tinggi menderita varisela yang berat atau diseminata, dapat diberikan human Varicella zoster immunoglobulin (VZIG) setelah paparan yang signifikan terhadap virus tersebut. Individu rentan yang berisiko tinggi meliputi pasien immunocompromised, yang tidak kebal wanita hamil yang non-imun dan bayi baru lahir yang terpapar varisela maternal.1 Imunisasi Aktif Vaksin Varicella zoster yang dilemahkan telah dikembangkan dari strain Oka dari virus Varicella zoster tipe liar di Jepang pada tahun 1974 oleh Takahashi dan rekan-rekannya.25 Selanjutnya benih induk vaksin ini dilisensikan ke berbagai produsen dan saat ini ada tiga persiapan dari strain Oka vaksin virus Varicella zoster yang digunakan: OkavaxTM, diproduksi oleh Research Foundation for Microbial Disease of Osaka University (Biken) di Osaka, Jepang (didistribusikan oleh Sanofi Pasteur, Lyon, Perancis), VarivaxTM (Merck & Co, Inc, Whitehouse Station, New Jersey, USA), dan VarilrixTM (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia). Keduanya, VarivaxTM dan VarilrixTM dilisensikan di Eropa untuk penggunaan dari usia 12 bulan, dengan VarilrixTM dilisensikan dari usia 9 bulan di beberapa negara. Karena VarilrixTM saat ini hanya merupakan satu-satunya vaksin virus Varicella zoster yang dipasarkan di Malta, hanya data dari uji klinis yang meneliti vaksin ini yang akan didiskusikan. VarilrixTM akan disebut sebagai vaksin Oka-recombinant immunotoxin (Oka-RIT) untuk tujuan artikel ini. Imungenisitas Pemberian dosis tunggal subkutan vaksin Oka-RIT, yang berisi minimal 1995 plaque forming unit (PFU) dari strain vaksin Oka, pada usia 12 bulan sampai anak-anak usia 12 tahun menghasilkan angka serokonversi >98%, menggunakan glikoprotein Enzim-linked Immunosorbent Assay (gpELISA).26 Antibodi Varicella zoster post imunisasi bertahan selama setidaknya hingga 7 tahun pada anak yang divaksinasi pada usia12-15 bulan.26 Pada bulan Juni 2006, the US Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) merekomendasikan dua dosis vaksin strain Oka yang sama (Oka/Merck), VarivaxTM, pada anak <13 tahun karena, meskipun tingkat keberhasilan 85%, dosis tunggal tidak cukup untuk mencegah perjangkitan dari
5

terobosan varisela (yaitu varisela terjadi pada individu yang sebelumnya divaksinasi).27 Rekomendasi ini mungkin tidak aplikatif untuk negara-negara tanpa program vaksinasi varisela universal karena paparan berkelanjutan terhadap virus tipe liar mungkin mengakibatkan peningkatan alami dari imunitas seluler dan durasi proteksi yang lebih lama setelahnya.28 Pada remaja 13 tahun dan pada orang dewasa, jadwal dua dosis vaksin Oka-RIT pada selang waktu 6-10 minggu, menghasilkan angka serokonversi sebesar 100% setelah dosis kedua.26 Vaksin Oka-RIT dapat dengan aman diberikan secara bersamaan, tapi pada lokasi yang berbeda, dengan vaksin kombinasi measles, mumps dan rubella (MMR) dimana penelitian telah menunjukkan bahwa tidak ada kompromi dari immunogenisitas masing-masing keempat antigen vaksin dengan pemberian vaksin ini secara simultan.26 Formulasi vaksin quadrivalent yang menggabungkan virus campak, gondok, rubella dan varisela (MMRV) yang dilemahkan baru-baru ini telah dilisensikan untuk digunakan pada anak. Saat ini ada dua persiapan vaksin MMRV yang berlisensi: ProQuadTM (Merck & Co, Whitehouse stasiun, New Jersey, Amerika Serikat) dilisensikan dari usia 12 bulan sampai 12 tahun di AS dan Priorix TetraTM (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia) berlisensi di Jerman dan Australia untuk imunisasi anak-anak usia 1-2 tahun. Dosis yang lebih tinggi dari virus varisela strain Oka harus dimasukkan di kedua formulasi vaksin kombinasi untuk mencapai respon imun yang sebanding dengan yang diinduksi oleh vaksin varisela monovalen. Penggunaan Vaksin Pada tahun 2004, the European Working Group on Varicella (EuroVar)

merekomendasikan vaksinasi varisela juga untuk semua anak-anak usia 12-18 bulan yang sehat dan semua anak yang rentan usia <13 tahun, di samping vaksinasi rutin anak-anak yang rentan usia 13 tahun dan orang dewasa.29 Vaksinasi pre-paparan vaksinasi dianjurkan pada petugas pelayanan kesehatan yang rentan, staf laboratorium dan yang kontak dengan individu immunocompromised.29 Ketika diberikan dalam waktu 96 jam dari paparan, vaksin Oka-RIT 8090% efektif dalam mencegah penyakit sedang sampai berat pada Varicella individual.26 Profilaksis pasca paparan ini dimungkinkan karena, strain vaksin Oka menginduksi respon imun sebelum viremia klinis dengan virus tipe liar dan dengan demikian membantu untuk membatalkan atau memodifikasi penyakit klinis.
6

Saat ini tidak ada data tentang dampak dari vaksinasi varisela pada kejadian herpes zoster beberapa dekade setelah vaksinasi. Namun dosis tinggi vaksin virus strain Oka (ZostavaxTM, Merck & Co Inc, Whitehouse Station, New Jersey, USA) telah terbukti mengurangi insiden dan morbiditas dari herpes zoster dan neuralgia postherpetik pada orang-orang tua.30 Vaksinasi dengan vaksin Oka-RIT merupakan kontraindikasi pada individu dengan hipersensitivitas terhadap salah satu konstituen vaksin, selama hamil dan menyusui, sedang mendapat kortikosteroid sistemik dosis tinggi (prednisolon sebesar >1mg/kg/hari atau ekuivalen atau 20mg/hari jika berat badan >20 kg) dan pada immunocompromised, meskipun vaksin dapat diberikan dengan hati-hati dan di bawah pengawasan ahli pada anak dengan immunodefisiensi spesifik, seperti pada leukemia limfoblastik akut dalam remisi yang stabil selama 12 bulan.26 Penggunaan salisilat setelah vaksinasi pada anak-anak dan remaja <16 tahun tidak dianjurkan karena risiko teoritis berupa sindroma Reye.31 Efek Samping Eritema, bengkak dan nyeri di tempat suntikan adalah efek samping lokal yang paling sering dilaporkan, terjadi pada 10%-20% penerima vaksin usia 12 tahun.26 Gejala konstitusi seperti sakit kepala, demam dan kelelahan juga sering terjadi. Ruam terjadi pada 5% dari penerima vaksin. Penularan virus vaksin setelah munculnya ruam vesikuler pasca imunisasi didokumentasikan hanya 3 orang (yang menimbulkan penyakit yang ringan) setelah pemberian> 30 juta dosis vaksin Oka/Merck yang digunakan di US.27 Penerima vaksin yang timbul ruam vesikuler seharusnya menghindari kontak dengan orang yang berisiko tinggi. Angka kejang demam dari 9/10.000 dilaporkan pada anak usia 12-23 bulan, 7-10 hari setelah menerima formulasi kombinasi MMRV (ProQuadTM), baru-baru ini diidentifikasi lebih tinggi daripada angka 4/10.000 yang diamati pada anak-anak yang diimunisasi dengan formulasi vaksin MMR dan varisela yang terpisah.32 Karena data surveilans pasca-lisensi ini, the US ACIP tidak lebih memilih penggunaan MMRV dibandingkan injeksi MMR dan varisela secara terpisah lagi.32 Namun, baik formulasi vaksin MMRV dan MMR dan varisela yang terpisah masih dapat digunakan untuk mengimunisasi anak-anak.

Kesimpulan dan Arahan Masa Depan Beban penyakit dari virus Varicella zoster di negara tanpa jadwal vaksinasi varisela universal tinggi, dengan sebagian besar kasus rawat inap, akibat komplikasi serius dan berpotensi mengancam nyawa dan melemahkan, yang terjadi pada anak-anak sehat. Vaksin Varicella zoster yang aman dan efektif yang saat ini berlisensi di beberapa negara untuk pencegahan varisela dari bayi sampai dewasa akhir dan dapat dengan aman diberikan bersamaan dengan vaksin lain sudah menjadi bagian dari jadwal imunisasi masa anak-anak. Vaksin Varicella zoster sudah merupakan bagian dari program vaksinasi anak nasional di Austria, Siprus, Jerman, Italia, Spanyol, Switzerland33, AS, Kanada dan Australia, bagaimanapun, masalah ekonomi akan memiliki pengaruh besar pada pengenalan vaksin varisela 'bebas biaya ' dalam program imunisasi anak nasional di Malta. Mengimunisasi semua anak-anak terhadap varisela pada akhirnya akan menghasilkan pengendalian penyebaran penyakit ini, perlindungan terhadap pasien risiko tinggi yang rentan melalui imunitas komunitas, pengurangan biaya pengobatan pasien dengan varisela dan komplikasinya dan penurunan biaya sosial dari orang tua yang cuti bekerja untuk merawat anak mereka yang terinfeksi varisela. Mengikuti terjadinya terobosan varisela setelah dosis tunggal vaksin varisela pada anak-anak di AS, pengenalan vaksinasi varisela rutin untuk semua anak-anak Malta yang sehat dan para remaja akhirnya mungkin perlu diikuti dengan dosis booster untuk melawan kurangnya peningkatan iminitas alami dari varisela tipe liar. Pengawasan pemakaian vaksin varisela di Malta akan menjadi penting dalam menilai dampak vaksin ini akan pada beban penyakit varisela. Selain itu, ketersediaan vaksin herpes zoster untuk mencegah atau memodifikasi herpes zoster dan komplikasinya pada orang dewasa berusia 60 tahun atau lebih,secara lebih lanjut akan membantu dalam mengurangi morbiditas yang disebabkan oleh virus Varicella zoster.