Studi bioekivalensi dan Farmakokinetik Dua Formulasi Tablet Oral Ciprofloxacin pada relawan pria sehat

Mohammad Abul Kalam Azad, MPharm* Ashik Ullah, MPharm* A.H.M. Mahbub Latif, PhD† Abul Hasnat, PhD*
*Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh †Institute of Statistical Research and Training, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh

KATA KUNCI: ciprofloxacin, farmakokinetik, bioavailabilitas, bioekivalensi

ABSTRAK Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan parameter farmakokinetik dari (Quinox) diproduksi secara lokal dan referensi (Ciproxin) formula ciprofloxacin 250 mg tablet setelah pemberian oral dengan dosis tunggal di bawah kondisi puasa
n _t id UTF-8 2 1

Metode: Empat belas sampel darah yang dikumpulkan dari masing-masing 24 pria sehat Bangladesh relawan lebih dari 12 jam setelah pemberian oral obat. Pengujian konsentrasi serum ciprofloxacin ditentukan oleh kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC) assay menggunakan ultraviolet (UV) deteksi, dan Parameter farmakokinetik ditentukan oleh Metode non-compartmental. Hasil: Rata-rata plus atau minus standar deviasi (SD) konsentrasi plasma puncak (Cmax), area di bawah konsentrasi serum. Waktu kurva (AUC0-12), daerah di bawah konsentrasi serum-waktu kurva diekstrapolasikan hingga tak terbatas (AUC0-!), serum eliminasi paruh (t1 / 2),dan eliminasi tingkat konstan (kel), adalah 1,49
± 0,085 dan 1,46 ± 0,032 mg / mL, 5,82 ± 0,38 dan 5,79 ± 0,67 hr.μg / mL, 6.86 ± 0,93 dan 6,92 ± 0,92 hr.μg / mL, 4,96 ± 1,19 dan 4,52 ± 0,66 jam, dan 0.147 ± 0,033 dan 0,156 ± 0,022 jam-1 untuk lokal diproduksi (test) dan perumusan referensi, masing. Untuk kedua formulasi waktu untuk mencapai puncak serum Konsentrasi (Tmax) ditemukan menjadi 1,2 (± 0,27) jam. Dari t-test berpasangan, para Pvalues untuk dua formulasi ditemukan 0,624, 0,784, dan 0,460 untuk AUC0-12, AUC0-!, Dan Cmaks, masing-masing. Interval kepercayaan 90% dari berarti dari perbedaan antara logtransformed nilai untuk AUC0-12, AUC0-!, dan Cmaks berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% sampai 125%, yaitu: 97.99% dan 103.18%, 96,47% dan 101.73%, dan 99,96% dan 103,69%, masing. Kesimpulan: Hasil penelitian menunjukkan bahwa dua formulasi yang bioekuivalen untuk baik tingkat dan tingkat penyerapan

Ciproxin (Bayer Health Care Farmasi. besi. sinar-X dada. Puncak konsentrasi plasma terjadi pada 47 ± 20 minutes.9 ± 1. dalam kondisi puasa. atau .3. Dhaka. 1. seperti asam nalidiksat. elektrokardiogram (EKG) skrining. yang diproduksi secara lokal (uji) formulasi.tingkat dan tingkat penyerapan dari dua 250-mg formulasi tablet ciprofloxacin.4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil) -3 Asam quinolinecarboxylic] adalah quinoline asam karboksilat derivatif dengan luas antibakteri aktivitas terhadap kedua grampositive dan gram negatif bacteria.06 m (kisaran. dengan minimal hambat konsentrasi mulai 0.18 kg (kisaran. 21. 24-27 tahun) adalah dipilih secara acak untuk pendaftaran dipenelitian ini. teofilin.Bangladesh) dan formulasi referensi. tempat. Sebuah dosis tunggal. riwayat alergi untuk setiap fluoroquinolone. Senyawa ini ditemukan secara substansial lebih aktif terhadap Enterobacteriaceae dibandingkan obat yang lebih tua dari ini kelas. 25 ± 1. relawan laki-laki dewasa Bangladesh (rata-rata usia SD ±.78 m) masing-masing.farmakokinetik studi ciprofloxacin menunjukkan bahwa dosis oral ciprofloxacin diserap dengan baik dan cepat dan dipamerkan jaringan baik penetrasi. Kriteria eksklusi meliputi sejarah setiap dari gastrointestinal yang signifikan Kondisi yang berpotensi merusak penyerapan atau disposisi dari studi kedokteran. dan analisis urin.0 mg / L.4 ± 5.fenitoin. SUBJECTS DAN METODE subjek Dua puluh empat sehat. Presisi dan Akurasi Metode untuk Menentukan Tingkat Ciprofloxacin di Manusia Plasma (n = 5) PENDAHULUAN Ciprofloxacin [1-siklopropil-6-fluoro.7 Berbagai makanan enteral dapat menurunkan ciprofloxacin Cmax sebesar 26% menjadi 47% dan AUC sebesar 58% sampai 73% 0. serologi untuk penyakit menular.Partisipasi dalam penelitian ini terbatas pada mereka yang tidak memiliki bukti signifikan hematologi normal dan serum kimia. Inggris Raya). Tujuan dari penelitian adalah untuk membandingkan. rentang.62-1. 64-75 kg) dan 1.1-4.1.8-10. perlu untuk setiap kronis obat [misalnya. Eskayef Bangladesh Ltd.Tabel 1. Berat badan dan tinggi badan rata-rata dari subyek adalah 68.1 kg/m2). menghasilkan rata-rata yang indeks massa tubuh (BMI) dari 23.45kg/m2 (kisaran. antasida. Quinox (SKF. subjek dipilih setelah riwayat kesehatan mereka diperoleh dan mereka menjalani fisik pemeriksaan.008-2. glibenklamid (glyburide).69 ± 0.5-25.

prosedur. sumbangan darah dalam waktu 30 hari sebelum pertama dosis penelitian. pengobatan ini adalah dilambangkan dengan AB. Dhaka University. Subyek potensial juga dikecualikan jika mereka menggunakan obat apapun dalam waktu 1 hari sebelum pemberian para relawan dose.referensi formulasi (A) atau Uji formulasi (B).ment dalam belajar. dan dari merokok dan mengambil alkohol atau kafein atau xanthene-minuman yang mengandung atau makanan untuk setidaknya 48 jam sebelum.vitamin]. penelitian. dan seluruh. Setiap sukarelawan ditandatangani dokumen informed consent sebelum masuk dalam penelitian.Kelompok 1 menerima perlakuan A diikuti oleh perlakuan B dengan washout 7-hari Urutan period. Kelompok 2 menerima pengobatan B diikuti oleh perlakuan A setelah periode yang sama washout. Semua sukarelawan menerima tunggal 250-mg tablet salut film dari kedua formulasi. urutan ini pengobatan dilambangkan sebagai BA. Relawan adalah secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yang terdiri dari 12 relawan dalam setiap kelompok. dan Penelitian ini bertujuan. Setiap kejadian muntah atau efek samping lainnya mengakibatkan pengecualian subjek dari study. Penelitian ini menggunakan desain crossover diperiode kedua dalam kelompok 1 yang diterima . perumusan referensi adalah 250-mg tablet Ciproxin (batch # IT401DU). atau penggunaan diteliti agen dalam waktu 30 hari dari studi entry. kelompok 1 menerima pengobatan A dan kelompok 2 menerima pengobatan B.The pertama diminta untuk menjauhkan diri dari minum obat setiap (termasuk obat nonprescription) selama penelitian. dalam periode pertama. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (1964). serta hak-hak mereka sebagai subyek penelitian. Studi Desain Dua puluh empat relawan dipilih secara acak. Studi Obat Seperti dijelaskan di atas. manfaat.Mereka yang diberitahu tentang risiko. etis izin diambil untuk menyetujui protokol dan persetujuan bentuk penelitian ini dari Ulasan Etika Komite Fakultas Farmasi. perumusan uji adalah 250 mg tablet Quinox (batch # 5002).

The yang rawat jalan selama penelitian tetapi dilarang dari activity.A makan siang diizinkan setelah 4 jam relawan dosing.perlakuan B dan kelompok 2 menerima pengobatan A.Volunteers berat adalah dipantau terus-menerus selama periode 12 jam oleh seorang dokter medis.11 Setiap sukarelawan menerima pengobatan dengan 250 mL air dalam pagi setelah semalam standar fasting. .

Sampel disuntikkan dalam kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) oleh sistem autosampler.12-16 vena sampel darah dikumpulkan sebelum dan sebesar 0. dengan relatif standar deviasi (RSD) kurang dari 10. Fase gerak terdiri dari 0.The sampel darah yang dikumpulkan dalam kode. 6. 3x 50 mm-Xterra kolom C18 dengan Penjaga Pak pra-kolom modul dan Nova-Pak C18-4 pM insert (Xterra kolom.0 ± 0.000 rpm selama 5 serum minutes. Hettich. Sebuah kanula intravena ditempatkan ke pembuluh darah lengan bawah relawan 'sebelum obat administrasi dan kiri diTempat sampai sampel darah 12 jamitu collected. (Mikro-20.50.75. terus 30 menit untuk pembekuan. Kurva standar adalah linear atas rentang konsentrasi 10 sampai 1000 ng / mL.50.Irlandia). Waters.Sampling darah Waktu pengumpulan darah direncanakan sesuai dengan sebelumnya melaporkan nilai waktu untuk mencapai puncak serum konsentrasi (Tmax) dan serum eliminasi paruh (t1 / 2) 0. 2.013 menit.Jerman) serum itu.025 M asam fosfat buffer (pH disesuaikan menjadi 4.9985. 10. dan 12 jam setelah pemberian obat. dengan koefisien korelasi rata-rata batas 0.87%. 1. 1. 3. Senyawa-senyawa bunga dideteksi memakai 996 foto-dioda array detektor ditetapkan sebesar 278 nm (Waters Aliansi HPLC Sistem. 5. tabung dievakuasi.0 M natrium hidroksida) dan asetonitril (80:20 v / v) dan disampaikan pada kecepatan aliran 1. Semua sampel darah dianalisis dalam 1 minggu presisi dan collection.Waktu retensi adalah 4.Irlandia).) intra-hari dan inter-hari koefisien variasi untuk 5 Sampel QC yang memuaskan. 4.. 50.The bawah hitungan (LLOQ) dari siprofloksasin di serum ditemukan menjadi 10 ng / mL. 0. 0. 8. Nilai-nilai .01 dengan 5. Waters. dan 500 ng / mL.00.Thedikumpulkan dan disimpan pada -80 ° C sampai dianalisis. Zentrifugen. (Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 1.25. Dikumpulkan dalam tabung Eppendorf kode dan serum protein dipisahkan dengan pengendapan dengan etanol diikuti dengan sentrifugasi pada 10.2 ± 0. Penentuan Tingkat Ciprofloxacin Ciprofloxacin dipisahkan di ruangSuhu pada 5-pM (partikel-size).The akurasi diselidiki dengan kualitas control (QC) sampel pada konsentrasi dari 10.0 mL / menit. dan disentrifugasipada suhu kamar pada 2500 rpm selama 10 menit.

di mana Kel adalah jelas eliminasi laju konstan dan Kel adalah dihitung dengan menggunakan perangkat lunak WinNonlin (Version 2. j-1] adalah carryover yang (urutan) pengaruh perlakuan diberikan pada periode j-1 kelompok i dengan $ [i. Hal ini diasumsikan bahwa random . CA). (b) t1 / 2 dihitung sebagai t1 / 2 = (ln 2) / Kel.The Model berikut ini diasumsikan untuk yijk: yijk = μ + + Sik "j + # d [i. dan (e) tingkat penyerapan dievaluasi dengan cara rasio Cmax/AUC0-!. dari nol waktu untuk saat tingkat kuantitatif terakhir. Parameter farmakokinetik dihitung menggunakan Microsoft Excel (Versi 2000) (Microsoft Corp. Analisis farmakokinetik Parameter farmakokinetik berikut secara langsung dihitung dengan standar noncompartmental analisis: (a) Cmax dan Tmax. $ d [i. dan berarti tinggal waktu (MRT) yang dihitung dari yang mengukur tingkat. adalah efek j periode. (d) daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu serum diekstrapolasi hingga tak terbatas (AUC0-!) adalah dihitung sesuai dengan berikut Rumus: AUC0-! = AUC0-t + Ct / Kel. (1) di mana μ adalah mean umum. j] + $ d [i. Sik adalah Efek acak k subjek dalam kelompok i. # d [i. di mana Ct adalah tingkat serum terakhir dihitung.1).1) (Pharsight Corp. oleh linear trapesium aturan. area di bawah pertama Saat kurva (AUMC). Redmond. j] adalah efek dari Pengobatan diberikan dalam periode j kelompok i. ANALISIS STATISTIK Biarkan yijk menjadi nilai yang diamati dari farmakokinetik sesuai dengan parameter k subjek dalam j periode kelompok I. 0] = 0% dan ijk adalah random error term. WA) dan WinNonlin (Version 2. j-1] +% ijk.03%. 17 (c) wilayah bawah serum konsentrasi-waktu kurva (AUC0-12).yang ditentukan menyimpang dari konsentrasi dinyatakan dengan kesalahan relatif kurang dari 10. Mountain View.

t1 / 2.hr / mL untuk referensi dan diproduksi secara lokal produk. Austria. dari ini. AUC0-12. Nilai rata-rata dari AUC0-12 adalah ditemukan 5.858 (± 0. / 2 kel. AUMC0-12.istilah Sik dan ijk% mengikuti distribusi normal dengan mean 0 dan varians yang sama & 2 dan & 2 s.The dari AUC0-12 untuk semua relawan ditemukan lebih besar dari 80% dari AUC0-!.032 standar deviasi [SD]) mg / mL untuk produk referensi dan 1. respectively. .46 (± 0. dan MRT juga ditentukan.d 10%. Tabel 3 menunjukkan bahwa perubahan Cmaks. dan AUC0-! ditemukan tidak signifikan (P> 0.932) μg.92 (± 0.hr / mL untuk referensi dan 5. HASIL Mean (± SD) serum concentrationtime profil 2 formulasi.67) μg. AUC0-! Dan Cmax/AUC0-! digunakan dalam Model 1 di atas. Lainnya farmakokinetik parameter seperti t1. Kel.We telah menggunakan statistik software R (R Pengembangan Inti Tim.hr / mL untuk product. Efek Periode yang ditemukan tidak signifikan untuk semua parameter kecuali urutan signifikan Cmax. dan jangka waktu efek pengobatan diuji dengan membandingkan sesuai berarti kotak dengan subjek dalam.38) μg. setelah mengendalikan efek periode. dan Cmax/AUC0-!. Cmax dan Cmaks / AUC 0 -!.As Model itu menunjukkan. R Yayasan untuk Komputasi Statistik.82 (± 0. nilai rata-rata dari Cmax ditemukan menjadi 1. dan subjek tidak ada signifikan perbedaan antara 2 formulasi untuk semua farmakokinetik parameter kita dianggap selain Cmax. AUC0-!. yang ditunjukkan pada Gambar 1. AUC0-!.1). Tengah dan dispersi langkah-langkah untuk semua parameter farmakokinetik untuk kedua formulasi yang ditunjukkan pada Tabel 2. Dalam analisis kami.49 (± 0.berarti kotak (& 2).AUC lokal adalah penting dalam menentukan bioavailabilitas dan bioekivalensi dari obat nilai product. 2005) untuk mencocokkan model dan menarik kesimpulan tentang parameter. Cmax. urutan. AUMC0-!.79 (± 0.2 (0. Tabel 4 menunjukkan analisis varians (ANOVA) untuk 1. 18 Selain pas model. masing-masing. Model 1 dapat dipasang dengan menggunakan standar statistik software. nilai rata-rata yang ditemukan sama untuk kedua referensi dan lokal produk dan nilai adalah 1.The efek mengindikasikan ada efek carryover dari 2 formulasi. Wina.. adalah sama dan superimposable.92) mg / hr / mL dan 6. kami juga melaporkan kepercayaan 90% perkiraan Interval untuk perbedaan antara dua formulasi hanya untuk farmakokinetik parameter AUC0-12. untuk tmax (hr).Carryover efek dapat diuji dengan membandingkan sesuai berarti jumlah kuadrat dengan antara subjek-rata jumlah kuadrat (& 2 s). Itu berarti AUC0-! nilainilai yang ditemukan 6. Tabel 5 menunjukkan interval kepercayaan 90% dari rasio (uji / referensi) antara 2 formulasi mengenai AUC 0-12.0845) mg / mL untuk lokal diproduksi (test) produk. Cmax. Variasi subjek yang ditemukan signifikan pada level.273) . log-mengubah nilai parameter farmakokinetik AUC0-12. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik.

dan formulasi referensi. dan 99. dan semua nilai berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% -125%. evaluasi lebih lanjut dari Tingkat penyerapan dilakukan dengan menganalisis Cmax/AUC0-. untuk sumbangan Quinox dan bahan kimia yang diperlukan.99% dan 103. dua formulasi dapat dianggap bioekuivalen di menganggap sejauh dan tingkat penyerapan dan karena itu dipertukarkan PENGAKUAN Para penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih mereka Eskayef ke Bangladesh Ltd.47% dan 101.The penelitian mengungkapkan bahwa pada 90% confidence interval (Tabel 5) AUC0-12. Petermüller C.PEMBAHASAN Penilaian bioekivalensi lokal produk ke produk referensi diperlukan untuk mengecualikan perbedaan klinis penting dalam tingkat atau luasnya di mana entitas aktif dari obat menjadi tersedia di situs obat action. AUC0-!. Dan Cmax ditemukan menjadi 97.20-21 Selain itu. secara lokal diproduksi (test) formulasi. Quinox.73%. norfloxacin and nalidixic . Bauernfeind A. masing-masing.Two dianggap bioekuivalen jika mereka farmasi setara dan bioavailabilitas mereka begitu serupa yang mereka tidak mungkin untuk menghasilkan klinis terkait perbedaan dalam hal keselamatan dan efficacy.22 The% 90 keyakinan interval untuk parameter ini juga menunjukkan bioekivalensi.96% dan 103. REFERENCES 1. Ciproxin. karena ini! Parameter telah diusulkan untuk lebih mencerminkan penyerapan rate. 96.69%. dari data log-berubah. In vitro activity of ciprofloxacin. Dalam kesimpulan. Bangladesh.18%. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan bioavailabilitas2 formulasi dari ciprofloxacin 250 mg tablet-.

Crump B.Wise R. Antimicrob Agents Chemother. 3. Pattyn SR. a quinolone carboxylic acid compound active against aerobic and anaerobic bacteria. 4. 1984. Determination of apalcillin and its metabolites in human body fluids by high-pressure liquid chromatography.Trenholme GM.22:949-953. Antimicrob Agents Chemother. Fliegelman RM.25:518-521. Goodman LJ. 2. Keller I. Pharmacokinetics and tissue penetration of ciprofloxacin. Van Caekenberghe DL. 7. Rau M.acid. Ciprofloxacin. 1984. Antimicrob Agents Chemother. 1983.25:319326. 1984. Dent J. Comparative . Lode H. Lubasch A. 1982. Borner K. 6. 5. Elvers A.2:111-115. Comparative in vitro activity of ciprofloxacin against Campylobacter spp. Neu HC.24:784786. Eur J Clin Microbiol. 1983. and other bacterial enteric pathogens.25:504506. In vitro activity of ciprofloxacin compared with those of other new fluorinated piperazinyl-substituted quinoline derivatives. Kaplan RL. Antimicro Agents Chemother. Antimicrob Agents Chemother. Chin NX.

Food and Drug Administration.Washington. Hutchinson TA. Design and Analysis of Cross-Over Trials. Effect of enteral feeding with ensure on the bioavailabilities of ofloxacin and ciprofloxacin. Kenward MG. . Brodbeck M. gatifloxacin. FL: Chapman & Hall/CRC.Tequin Injection (Gatifloxacin). Angaran D. Anderson ML. Noer B. Healy D. 11. levofloxacin.pharmacokinetics of ciprofloxacin. 38:21012105. Abel S. DC: Department of Health and Human Services. 1999.40:6-10. 10. 13.The effect of enteral feedings on ciprofloxacin pharmacokinetics. Shahan DR. moxifloxacin. Boca Raton. Tequin Tablets (Gatifloxacin). 1999. 2003. Ciprofloxacin absorption is impaired in patients given enteral feedings orally and via gastrostomy and jejunostomy tubes. 2nd ed. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Pharmacotherapy. 8. 1990. 12. and trovafloxacin after a single in healthy volunteers [abstract 30]. Mueller B. 1996. Jones B.10:254. Sep 26-29. 1994. Brierton G. Antimicrob Agents Chemother. 9. Antimicrob Agents Chemother. Clendening C.

Gibaldi M. Single and multiple-dose pharmacokinetics of AM1155. 15. Antimicrob Agents Chemother. R: A Language and Environment for Statistical Computing.Drugdex System. 2002. ciprofloxacin. 2003. Pharmacokinetics. 18. Food and Drug Administration. 2001. New York.772:53-63. 2nd ed. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products—General Considerations. Kays M. Separation of levofloxacin. CO: Micromedex. MYGAT (Gatifloxacin infusion– 2 mg/mL). R Development Core Team.39:2635-2640. 17. 1982:433-434. org. 19. . Md. moxifloxacin.r-project. in humans. Uematsu T. Nakashima M. R Foundation for Statistical Computing. India.Available at: http://www. 16. Austria. 2005. Liang H. Accessed April 25. 2007. J Chromatogr. Rockville. Panacea Biotec Ltd. trovafloxacin and cinoxacin by high performance liquid chromatography: application to levofloxacin determination in human plasma. 2002. a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone. Perrier D. gatifloxacin. New Delhi. 14. Englewood. 1995.Vienna. Sowinski K. Kosuge K. Dekker.

2001.28:72-78.29:394-399. Int J Clin Pharmacol Ther.Yan W. Food and Drug Administration. Rockville. 21. Hauschke D. Distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. 1990. . Diletti EA. Endrenyl L. 1991. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. Cmax/AUC is a clearer measure then Cmax for absorption rates in investigations of bioequivalence. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. Md. Fritsch S.20. Steinijans VW. 22.