Studi bioekivalensi dan Farmakokinetik Dua Formulasi Tablet Oral Ciprofloxacin pada relawan pria sehat

Mohammad Abul Kalam Azad, MPharm* Ashik Ullah, MPharm* A.H.M. Mahbub Latif, PhD† Abul Hasnat, PhD*
*Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh †Institute of Statistical Research and Training, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh

KATA KUNCI: ciprofloxacin, farmakokinetik, bioavailabilitas, bioekivalensi

ABSTRAK Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan parameter farmakokinetik dari (Quinox) diproduksi secara lokal dan referensi (Ciproxin) formula ciprofloxacin 250 mg tablet setelah pemberian oral dengan dosis tunggal di bawah kondisi puasa
n _t id UTF-8 2 1

Metode: Empat belas sampel darah yang dikumpulkan dari masing-masing 24 pria sehat Bangladesh relawan lebih dari 12 jam setelah pemberian oral obat. Pengujian konsentrasi serum ciprofloxacin ditentukan oleh kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC) assay menggunakan ultraviolet (UV) deteksi, dan Parameter farmakokinetik ditentukan oleh Metode non-compartmental. Hasil: Rata-rata plus atau minus standar deviasi (SD) konsentrasi plasma puncak (Cmax), area di bawah konsentrasi serum. Waktu kurva (AUC0-12), daerah di bawah konsentrasi serum-waktu kurva diekstrapolasikan hingga tak terbatas (AUC0-!), serum eliminasi paruh (t1 / 2),dan eliminasi tingkat konstan (kel), adalah 1,49
± 0,085 dan 1,46 ± 0,032 mg / mL, 5,82 ± 0,38 dan 5,79 ± 0,67 hr.μg / mL, 6.86 ± 0,93 dan 6,92 ± 0,92 hr.μg / mL, 4,96 ± 1,19 dan 4,52 ± 0,66 jam, dan 0.147 ± 0,033 dan 0,156 ± 0,022 jam-1 untuk lokal diproduksi (test) dan perumusan referensi, masing. Untuk kedua formulasi waktu untuk mencapai puncak serum Konsentrasi (Tmax) ditemukan menjadi 1,2 (± 0,27) jam. Dari t-test berpasangan, para Pvalues untuk dua formulasi ditemukan 0,624, 0,784, dan 0,460 untuk AUC0-12, AUC0-!, Dan Cmaks, masing-masing. Interval kepercayaan 90% dari berarti dari perbedaan antara logtransformed nilai untuk AUC0-12, AUC0-!, dan Cmaks berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% sampai 125%, yaitu: 97.99% dan 103.18%, 96,47% dan 101.73%, dan 99,96% dan 103,69%, masing. Kesimpulan: Hasil penelitian menunjukkan bahwa dua formulasi yang bioekuivalen untuk baik tingkat dan tingkat penyerapan

1.1. Presisi dan Akurasi Metode untuk Menentukan Tingkat Ciprofloxacin di Manusia Plasma (n = 5) PENDAHULUAN Ciprofloxacin [1-siklopropil-6-fluoro. tempat. Sebuah dosis tunggal. glibenklamid (glyburide). 24-27 tahun) adalah dipilih secara acak untuk pendaftaran dipenelitian ini. subjek dipilih setelah riwayat kesehatan mereka diperoleh dan mereka menjalani fisik pemeriksaan.4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil) -3 Asam quinolinecarboxylic] adalah quinoline asam karboksilat derivatif dengan luas antibakteri aktivitas terhadap kedua grampositive dan gram negatif bacteria. sinar-X dada. Berat badan dan tinggi badan rata-rata dari subyek adalah 68. besi. dengan minimal hambat konsentrasi mulai 0.5-25. relawan laki-laki dewasa Bangladesh (rata-rata usia SD ±. Dhaka.78 m) masing-masing.Partisipasi dalam penelitian ini terbatas pada mereka yang tidak memiliki bukti signifikan hematologi normal dan serum kimia.9 ± 1. teofilin.Bangladesh) dan formulasi referensi. 64-75 kg) dan 1. dalam kondisi puasa. seperti asam nalidiksat.7 Berbagai makanan enteral dapat menurunkan ciprofloxacin Cmax sebesar 26% menjadi 47% dan AUC sebesar 58% sampai 73% 0. serologi untuk penyakit menular.Ciproxin (Bayer Health Care Farmasi.45kg/m2 (kisaran.008-2. Senyawa ini ditemukan secara substansial lebih aktif terhadap Enterobacteriaceae dibandingkan obat yang lebih tua dari ini kelas.69 ± 0. dan analisis urin. atau .fenitoin.tingkat dan tingkat penyerapan dari dua 250-mg formulasi tablet ciprofloxacin. SUBJECTS DAN METODE subjek Dua puluh empat sehat. antasida. perlu untuk setiap kronis obat [misalnya. menghasilkan rata-rata yang indeks massa tubuh (BMI) dari 23. yang diproduksi secara lokal (uji) formulasi.4 ± 5. elektrokardiogram (EKG) skrining. 25 ± 1.62-1. Inggris Raya).0 mg / L. Quinox (SKF.8-10.18 kg (kisaran.1-4.farmakokinetik studi ciprofloxacin menunjukkan bahwa dosis oral ciprofloxacin diserap dengan baik dan cepat dan dipamerkan jaringan baik penetrasi.3.Tabel 1. Eskayef Bangladesh Ltd.06 m (kisaran. Tujuan dari penelitian adalah untuk membandingkan. 21. Kriteria eksklusi meliputi sejarah setiap dari gastrointestinal yang signifikan Kondisi yang berpotensi merusak penyerapan atau disposisi dari studi kedokteran. riwayat alergi untuk setiap fluoroquinolone. rentang. Puncak konsentrasi plasma terjadi pada 47 ± 20 minutes.1 kg/m2).

The pertama diminta untuk menjauhkan diri dari minum obat setiap (termasuk obat nonprescription) selama penelitian. penelitian.ment dalam belajar.Kelompok 1 menerima perlakuan A diikuti oleh perlakuan B dengan washout 7-hari Urutan period.vitamin]. Setiap kejadian muntah atau efek samping lainnya mengakibatkan pengecualian subjek dari study. manfaat. Setiap sukarelawan ditandatangani dokumen informed consent sebelum masuk dalam penelitian. Penelitian ini menggunakan desain crossover diperiode kedua dalam kelompok 1 yang diterima . dan Penelitian ini bertujuan. perumusan uji adalah 250 mg tablet Quinox (batch # 5002). perumusan referensi adalah 250-mg tablet Ciproxin (batch # IT401DU). sumbangan darah dalam waktu 30 hari sebelum pertama dosis penelitian.Mereka yang diberitahu tentang risiko. Relawan adalah secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yang terdiri dari 12 relawan dalam setiap kelompok. Kelompok 2 menerima pengobatan B diikuti oleh perlakuan A setelah periode yang sama washout. serta hak-hak mereka sebagai subyek penelitian. kelompok 1 menerima pengobatan A dan kelompok 2 menerima pengobatan B. Studi Obat Seperti dijelaskan di atas. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (1964). dalam periode pertama. Dhaka University. pengobatan ini adalah dilambangkan dengan AB. etis izin diambil untuk menyetujui protokol dan persetujuan bentuk penelitian ini dari Ulasan Etika Komite Fakultas Farmasi. Studi Desain Dua puluh empat relawan dipilih secara acak.referensi formulasi (A) atau Uji formulasi (B). prosedur. atau penggunaan diteliti agen dalam waktu 30 hari dari studi entry. Semua sukarelawan menerima tunggal 250-mg tablet salut film dari kedua formulasi. Subyek potensial juga dikecualikan jika mereka menggunakan obat apapun dalam waktu 1 hari sebelum pemberian para relawan dose. urutan ini pengobatan dilambangkan sebagai BA. dan dari merokok dan mengambil alkohol atau kafein atau xanthene-minuman yang mengandung atau makanan untuk setidaknya 48 jam sebelum. dan seluruh.

A makan siang diizinkan setelah 4 jam relawan dosing.perlakuan B dan kelompok 2 menerima pengobatan A.The yang rawat jalan selama penelitian tetapi dilarang dari activity.Volunteers berat adalah dipantau terus-menerus selama periode 12 jam oleh seorang dokter medis. .11 Setiap sukarelawan menerima pengobatan dengan 250 mL air dalam pagi setelah semalam standar fasting.

50.Irlandia).87%. Dikumpulkan dalam tabung Eppendorf kode dan serum protein dipisahkan dengan pengendapan dengan etanol diikuti dengan sentrifugasi pada 10. dengan koefisien korelasi rata-rata batas 0.50.75.0 M natrium hidroksida) dan asetonitril (80:20 v / v) dan disampaikan pada kecepatan aliran 1.) intra-hari dan inter-hari koefisien variasi untuk 5 Sampel QC yang memuaskan. 1. 3.. dan disentrifugasipada suhu kamar pada 2500 rpm selama 10 menit.Sampling darah Waktu pengumpulan darah direncanakan sesuai dengan sebelumnya melaporkan nilai waktu untuk mencapai puncak serum konsentrasi (Tmax) dan serum eliminasi paruh (t1 / 2) 0.000 rpm selama 5 serum minutes. 3x 50 mm-Xterra kolom C18 dengan Penjaga Pak pra-kolom modul dan Nova-Pak C18-4 pM insert (Xterra kolom. Fase gerak terdiri dari 0.The akurasi diselidiki dengan kualitas control (QC) sampel pada konsentrasi dari 10. 0. dan 500 ng / mL. tabung dievakuasi. 0.The bawah hitungan (LLOQ) dari siprofloksasin di serum ditemukan menjadi 10 ng / mL. Waters. dan 12 jam setelah pemberian obat. Kurva standar adalah linear atas rentang konsentrasi 10 sampai 1000 ng / mL. Waters. (Mikro-20. Zentrifugen. dengan relatif standar deviasi (RSD) kurang dari 10.9985. 50.01 dengan 5. 8. 4.12-16 vena sampel darah dikumpulkan sebelum dan sebesar 0. 2. Nilai-nilai . (Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 1. Hettich.Irlandia).025 M asam fosfat buffer (pH disesuaikan menjadi 4.The sampel darah yang dikumpulkan dalam kode. Penentuan Tingkat Ciprofloxacin Ciprofloxacin dipisahkan di ruangSuhu pada 5-pM (partikel-size).00.Jerman) serum itu. 1.25. Sebuah kanula intravena ditempatkan ke pembuluh darah lengan bawah relawan 'sebelum obat administrasi dan kiri diTempat sampai sampel darah 12 jamitu collected.Thedikumpulkan dan disimpan pada -80 ° C sampai dianalisis.0 ± 0. 10. 5.0 mL / menit.013 menit. Senyawa-senyawa bunga dideteksi memakai 996 foto-dioda array detektor ditetapkan sebesar 278 nm (Waters Aliansi HPLC Sistem. Semua sampel darah dianalisis dalam 1 minggu presisi dan collection.2 ± 0. Sampel disuntikkan dalam kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) oleh sistem autosampler.Waktu retensi adalah 4. 6. terus 30 menit untuk pembekuan.

Sik adalah Efek acak k subjek dalam kelompok i.The Model berikut ini diasumsikan untuk yijk: yijk = μ + + Sik "j + # d [i. WA) dan WinNonlin (Version 2. adalah efek j periode. dan (e) tingkat penyerapan dievaluasi dengan cara rasio Cmax/AUC0-!. j] + $ d [i.03%. $ d [i.1). Hal ini diasumsikan bahwa random . ANALISIS STATISTIK Biarkan yijk menjadi nilai yang diamati dari farmakokinetik sesuai dengan parameter k subjek dalam j periode kelompok I. j-1] +% ijk. oleh linear trapesium aturan. area di bawah pertama Saat kurva (AUMC). j] adalah efek dari Pengobatan diberikan dalam periode j kelompok i.1) (Pharsight Corp. di mana Ct adalah tingkat serum terakhir dihitung. (1) di mana μ adalah mean umum. Redmond. Mountain View. di mana Kel adalah jelas eliminasi laju konstan dan Kel adalah dihitung dengan menggunakan perangkat lunak WinNonlin (Version 2.yang ditentukan menyimpang dari konsentrasi dinyatakan dengan kesalahan relatif kurang dari 10. 17 (c) wilayah bawah serum konsentrasi-waktu kurva (AUC0-12). Analisis farmakokinetik Parameter farmakokinetik berikut secara langsung dihitung dengan standar noncompartmental analisis: (a) Cmax dan Tmax. dari nol waktu untuk saat tingkat kuantitatif terakhir. CA). dan berarti tinggal waktu (MRT) yang dihitung dari yang mengukur tingkat. # d [i. (b) t1 / 2 dihitung sebagai t1 / 2 = (ln 2) / Kel. 0] = 0% dan ijk adalah random error term. Parameter farmakokinetik dihitung menggunakan Microsoft Excel (Versi 2000) (Microsoft Corp. (d) daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu serum diekstrapolasi hingga tak terbatas (AUC0-!) adalah dihitung sesuai dengan berikut Rumus: AUC0-! = AUC0-t + Ct / Kel. j-1] adalah carryover yang (urutan) pengaruh perlakuan diberikan pada periode j-1 kelompok i dengan $ [i.

AUC0-12.0845) mg / mL untuk lokal diproduksi (test) produk.92) mg / hr / mL dan 6. Kel. Efek Periode yang ditemukan tidak signifikan untuk semua parameter kecuali urutan signifikan Cmax. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik.2 (0. Cmax dan Cmaks / AUC 0 -!. Tabel 3 menunjukkan bahwa perubahan Cmaks. kami juga melaporkan kepercayaan 90% perkiraan Interval untuk perbedaan antara dua formulasi hanya untuk farmakokinetik parameter AUC0-12.We telah menggunakan statistik software R (R Pengembangan Inti Tim. log-mengubah nilai parameter farmakokinetik AUC0-12.67) μg. Cmax. Lainnya farmakokinetik parameter seperti t1. respectively. Austria.AUC lokal adalah penting dalam menentukan bioavailabilitas dan bioekivalensi dari obat nilai product. AUMC0-!.The efek mengindikasikan ada efek carryover dari 2 formulasi. untuk tmax (hr). Tengah dan dispersi langkah-langkah untuk semua parameter farmakokinetik untuk kedua formulasi yang ditunjukkan pada Tabel 2. R Yayasan untuk Komputasi Statistik.032 standar deviasi [SD]) mg / mL untuk produk referensi dan 1. dan subjek tidak ada signifikan perbedaan antara 2 formulasi untuk semua farmakokinetik parameter kita dianggap selain Cmax.273) .. AUC0-!.1). masing-masing. Cmax. Variasi subjek yang ditemukan signifikan pada level. setelah mengendalikan efek periode. / 2 kel. AUC0-!.932) μg. Tabel 4 menunjukkan analisis varians (ANOVA) untuk 1. dan jangka waktu efek pengobatan diuji dengan membandingkan sesuai berarti kotak dengan subjek dalam. Wina. dan MRT juga ditentukan. AUC0-! Dan Cmax/AUC0-! digunakan dalam Model 1 di atas. dari ini. 18 Selain pas model. HASIL Mean (± SD) serum concentrationtime profil 2 formulasi. yang ditunjukkan pada Gambar 1.46 (± 0.hr / mL untuk referensi dan diproduksi secara lokal produk.berarti kotak (& 2). dan AUC0-! ditemukan tidak signifikan (P> 0. Tabel 5 menunjukkan interval kepercayaan 90% dari rasio (uji / referensi) antara 2 formulasi mengenai AUC 0-12. nilai rata-rata yang ditemukan sama untuk kedua referensi dan lokal produk dan nilai adalah 1.49 (± 0. urutan. Itu berarti AUC0-! nilainilai yang ditemukan 6.38) μg. 2005) untuk mencocokkan model dan menarik kesimpulan tentang parameter.858 (± 0.79 (± 0. AUMC0-12. nilai rata-rata dari Cmax ditemukan menjadi 1. t1 / 2.Carryover efek dapat diuji dengan membandingkan sesuai berarti jumlah kuadrat dengan antara subjek-rata jumlah kuadrat (& 2 s). .d 10%. adalah sama dan superimposable.92 (± 0. Model 1 dapat dipasang dengan menggunakan standar statistik software.The dari AUC0-12 untuk semua relawan ditemukan lebih besar dari 80% dari AUC0-!.82 (± 0. Dalam analisis kami. dan Cmax/AUC0-!.istilah Sik dan ijk% mengikuti distribusi normal dengan mean 0 dan varians yang sama & 2 dan & 2 s.hr / mL untuk referensi dan 5.As Model itu menunjukkan.hr / mL untuk product. Nilai rata-rata dari AUC0-12 adalah ditemukan 5.

masing-masing. Dan Cmax ditemukan menjadi 97. dan 99.47% dan 101. 96. In vitro activity of ciprofloxacin.99% dan 103. REFERENCES 1.22 The% 90 keyakinan interval untuk parameter ini juga menunjukkan bioekivalensi.PEMBAHASAN Penilaian bioekivalensi lokal produk ke produk referensi diperlukan untuk mengecualikan perbedaan klinis penting dalam tingkat atau luasnya di mana entitas aktif dari obat menjadi tersedia di situs obat action. karena ini! Parameter telah diusulkan untuk lebih mencerminkan penyerapan rate. Bangladesh.73%. secara lokal diproduksi (test) formulasi.96% dan 103. Quinox. untuk sumbangan Quinox dan bahan kimia yang diperlukan.69%.Two dianggap bioekuivalen jika mereka farmasi setara dan bioavailabilitas mereka begitu serupa yang mereka tidak mungkin untuk menghasilkan klinis terkait perbedaan dalam hal keselamatan dan efficacy. dan formulasi referensi. norfloxacin and nalidixic . Dalam kesimpulan. dari data log-berubah. dua formulasi dapat dianggap bioekuivalen di menganggap sejauh dan tingkat penyerapan dan karena itu dipertukarkan PENGAKUAN Para penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih mereka Eskayef ke Bangladesh Ltd. evaluasi lebih lanjut dari Tingkat penyerapan dilakukan dengan menganalisis Cmax/AUC0-. AUC0-!. Petermüller C. Ciproxin.The penelitian mengungkapkan bahwa pada 90% confidence interval (Tabel 5) AUC0-12. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan bioavailabilitas2 formulasi dari ciprofloxacin 250 mg tablet-.18%. Bauernfeind A. dan semua nilai berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% -125%.20-21 Selain itu.

Ciprofloxacin. 1982. Comparative . Antimicro Agents Chemother.Wise R. 1984. Dent J. Determination of apalcillin and its metabolites in human body fluids by high-pressure liquid chromatography. Goodman LJ. 2. 5. 6. and other bacterial enteric pathogens. 1983. Lode H. Borner K. Lubasch A. Antimicrob Agents Chemother. 4.2:111-115.22:949-953. Comparative in vitro activity of ciprofloxacin against Campylobacter spp.25:504506. a quinolone carboxylic acid compound active against aerobic and anaerobic bacteria. 7. Antimicrob Agents Chemother. Kaplan RL. Rau M. Eur J Clin Microbiol. Pharmacokinetics and tissue penetration of ciprofloxacin. 1984. Elvers A. Antimicrob Agents Chemother. 3. Neu HC. 1984. 1983. Crump B. Van Caekenberghe DL.25:518-521.acid. Fliegelman RM.Trenholme GM. Keller I.25:319326. Pattyn SR.24:784786. Chin NX. Antimicrob Agents Chemother. In vitro activity of ciprofloxacin compared with those of other new fluorinated piperazinyl-substituted quinoline derivatives.

Antimicrob Agents Chemother. 8. FL: Chapman & Hall/CRC. Design and Analysis of Cross-Over Trials. Clendening C. Brierton G.The effect of enteral feedings on ciprofloxacin pharmacokinetics. 38:21012105.pharmacokinetics of ciprofloxacin.10:254. 1996. Noer B. Jones B. Ciprofloxacin absorption is impaired in patients given enteral feedings orally and via gastrostomy and jejunostomy tubes. Tequin Tablets (Gatifloxacin). Kenward MG. 10. 11. Effect of enteral feeding with ensure on the bioavailabilities of ofloxacin and ciprofloxacin. Hutchinson TA. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. and trovafloxacin after a single in healthy volunteers [abstract 30]. 12. Sep 26-29. gatifloxacin. moxifloxacin. Antimicrob Agents Chemother. Shahan DR.Tequin Injection (Gatifloxacin). Brodbeck M. 1990. levofloxacin. 1999. Boca Raton. 9. Healy D. 13. Abel S. 2nd ed. . Pharmacotherapy. Mueller B. DC: Department of Health and Human Services. 1999.Washington. 2003. Anderson ML. Angaran D. 1994.40:6-10. Food and Drug Administration.

R Development Core Team. 17. ciprofloxacin. Nakashima M. Panacea Biotec Ltd. Md. in humans. 2nd ed. MYGAT (Gatifloxacin infusion– 2 mg/mL). a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone. Single and multiple-dose pharmacokinetics of AM1155.39:2635-2640. org. 1982:433-434. 15. Pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother. 16. New Delhi. Separation of levofloxacin. . 19. 2002. R: A Language and Environment for Statistical Computing. New York. Uematsu T. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products—General Considerations. Liang H. 2003. 2007. gatifloxacin. 14.Available at: http://www. 2005. Englewood. CO: Micromedex. R Foundation for Statistical Computing. 1995.r-project. Accessed April 25. Food and Drug Administration. Austria. 18. 2001.772:53-63. Perrier D. India. J Chromatogr. trovafloxacin and cinoxacin by high performance liquid chromatography: application to levofloxacin determination in human plasma. Kosuge K.Vienna. Sowinski K. 2002. Kays M.Drugdex System. Dekker. moxifloxacin. Gibaldi M. Rockville.

29:394-399.28:72-78. Rockville. Int J Clin Pharmacol Ther. Food and Drug Administration. 21. 1990. Cmax/AUC is a clearer measure then Cmax for absorption rates in investigations of bioequivalence.Yan W. Steinijans VW. 22. . Distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies.20. 2001. Md. Hauschke D. Fritsch S. Endrenyl L. Diletti EA. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful