Studi bioekivalensi dan Farmakokinetik Dua Formulasi Tablet Oral Ciprofloxacin pada relawan pria sehat

Mohammad Abul Kalam Azad, MPharm* Ashik Ullah, MPharm* A.H.M. Mahbub Latif, PhD† Abul Hasnat, PhD*
*Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh †Institute of Statistical Research and Training, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh

KATA KUNCI: ciprofloxacin, farmakokinetik, bioavailabilitas, bioekivalensi

ABSTRAK Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan parameter farmakokinetik dari (Quinox) diproduksi secara lokal dan referensi (Ciproxin) formula ciprofloxacin 250 mg tablet setelah pemberian oral dengan dosis tunggal di bawah kondisi puasa
n _t id UTF-8 2 1

Metode: Empat belas sampel darah yang dikumpulkan dari masing-masing 24 pria sehat Bangladesh relawan lebih dari 12 jam setelah pemberian oral obat. Pengujian konsentrasi serum ciprofloxacin ditentukan oleh kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC) assay menggunakan ultraviolet (UV) deteksi, dan Parameter farmakokinetik ditentukan oleh Metode non-compartmental. Hasil: Rata-rata plus atau minus standar deviasi (SD) konsentrasi plasma puncak (Cmax), area di bawah konsentrasi serum. Waktu kurva (AUC0-12), daerah di bawah konsentrasi serum-waktu kurva diekstrapolasikan hingga tak terbatas (AUC0-!), serum eliminasi paruh (t1 / 2),dan eliminasi tingkat konstan (kel), adalah 1,49
± 0,085 dan 1,46 ± 0,032 mg / mL, 5,82 ± 0,38 dan 5,79 ± 0,67 hr.μg / mL, 6.86 ± 0,93 dan 6,92 ± 0,92 hr.μg / mL, 4,96 ± 1,19 dan 4,52 ± 0,66 jam, dan 0.147 ± 0,033 dan 0,156 ± 0,022 jam-1 untuk lokal diproduksi (test) dan perumusan referensi, masing. Untuk kedua formulasi waktu untuk mencapai puncak serum Konsentrasi (Tmax) ditemukan menjadi 1,2 (± 0,27) jam. Dari t-test berpasangan, para Pvalues untuk dua formulasi ditemukan 0,624, 0,784, dan 0,460 untuk AUC0-12, AUC0-!, Dan Cmaks, masing-masing. Interval kepercayaan 90% dari berarti dari perbedaan antara logtransformed nilai untuk AUC0-12, AUC0-!, dan Cmaks berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% sampai 125%, yaitu: 97.99% dan 103.18%, 96,47% dan 101.73%, dan 99,96% dan 103,69%, masing. Kesimpulan: Hasil penelitian menunjukkan bahwa dua formulasi yang bioekuivalen untuk baik tingkat dan tingkat penyerapan

perlu untuk setiap kronis obat [misalnya.4 ± 5.Ciproxin (Bayer Health Care Farmasi.008-2. seperti asam nalidiksat. serologi untuk penyakit menular. 21.7 Berbagai makanan enteral dapat menurunkan ciprofloxacin Cmax sebesar 26% menjadi 47% dan AUC sebesar 58% sampai 73% 0. relawan laki-laki dewasa Bangladesh (rata-rata usia SD ±. dan analisis urin. sinar-X dada. dalam kondisi puasa.tingkat dan tingkat penyerapan dari dua 250-mg formulasi tablet ciprofloxacin.3.farmakokinetik studi ciprofloxacin menunjukkan bahwa dosis oral ciprofloxacin diserap dengan baik dan cepat dan dipamerkan jaringan baik penetrasi. yang diproduksi secara lokal (uji) formulasi. subjek dipilih setelah riwayat kesehatan mereka diperoleh dan mereka menjalani fisik pemeriksaan.0 mg / L. Presisi dan Akurasi Metode untuk Menentukan Tingkat Ciprofloxacin di Manusia Plasma (n = 5) PENDAHULUAN Ciprofloxacin [1-siklopropil-6-fluoro.1-4.fenitoin.1 kg/m2).4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil) -3 Asam quinolinecarboxylic] adalah quinoline asam karboksilat derivatif dengan luas antibakteri aktivitas terhadap kedua grampositive dan gram negatif bacteria. 24-27 tahun) adalah dipilih secara acak untuk pendaftaran dipenelitian ini. SUBJECTS DAN METODE subjek Dua puluh empat sehat. menghasilkan rata-rata yang indeks massa tubuh (BMI) dari 23. elektrokardiogram (EKG) skrining.8-10. 1. antasida. glibenklamid (glyburide). riwayat alergi untuk setiap fluoroquinolone.9 ± 1.69 ± 0. Dhaka.Tabel 1.Partisipasi dalam penelitian ini terbatas pada mereka yang tidak memiliki bukti signifikan hematologi normal dan serum kimia.62-1. 25 ± 1. Kriteria eksklusi meliputi sejarah setiap dari gastrointestinal yang signifikan Kondisi yang berpotensi merusak penyerapan atau disposisi dari studi kedokteran. besi.18 kg (kisaran.06 m (kisaran.45kg/m2 (kisaran. atau . Tujuan dari penelitian adalah untuk membandingkan.78 m) masing-masing. Sebuah dosis tunggal. Inggris Raya).1.Bangladesh) dan formulasi referensi. Eskayef Bangladesh Ltd. Berat badan dan tinggi badan rata-rata dari subyek adalah 68. Senyawa ini ditemukan secara substansial lebih aktif terhadap Enterobacteriaceae dibandingkan obat yang lebih tua dari ini kelas. rentang. 64-75 kg) dan 1. Quinox (SKF.5-25. teofilin. tempat. dengan minimal hambat konsentrasi mulai 0. Puncak konsentrasi plasma terjadi pada 47 ± 20 minutes.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (1964). manfaat.referensi formulasi (A) atau Uji formulasi (B). Semua sukarelawan menerima tunggal 250-mg tablet salut film dari kedua formulasi. etis izin diambil untuk menyetujui protokol dan persetujuan bentuk penelitian ini dari Ulasan Etika Komite Fakultas Farmasi. serta hak-hak mereka sebagai subyek penelitian. Relawan adalah secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yang terdiri dari 12 relawan dalam setiap kelompok. Setiap sukarelawan ditandatangani dokumen informed consent sebelum masuk dalam penelitian. perumusan referensi adalah 250-mg tablet Ciproxin (batch # IT401DU). dalam periode pertama. Kelompok 2 menerima pengobatan B diikuti oleh perlakuan A setelah periode yang sama washout. Studi Desain Dua puluh empat relawan dipilih secara acak.Kelompok 1 menerima perlakuan A diikuti oleh perlakuan B dengan washout 7-hari Urutan period. prosedur. Studi Obat Seperti dijelaskan di atas. Setiap kejadian muntah atau efek samping lainnya mengakibatkan pengecualian subjek dari study.The pertama diminta untuk menjauhkan diri dari minum obat setiap (termasuk obat nonprescription) selama penelitian.ment dalam belajar. dan dari merokok dan mengambil alkohol atau kafein atau xanthene-minuman yang mengandung atau makanan untuk setidaknya 48 jam sebelum. kelompok 1 menerima pengobatan A dan kelompok 2 menerima pengobatan B. urutan ini pengobatan dilambangkan sebagai BA. Penelitian ini menggunakan desain crossover diperiode kedua dalam kelompok 1 yang diterima .vitamin]. Subyek potensial juga dikecualikan jika mereka menggunakan obat apapun dalam waktu 1 hari sebelum pemberian para relawan dose. atau penggunaan diteliti agen dalam waktu 30 hari dari studi entry. sumbangan darah dalam waktu 30 hari sebelum pertama dosis penelitian. penelitian. perumusan uji adalah 250 mg tablet Quinox (batch # 5002). pengobatan ini adalah dilambangkan dengan AB. Dhaka University.Mereka yang diberitahu tentang risiko. dan Penelitian ini bertujuan. dan seluruh.

perlakuan B dan kelompok 2 menerima pengobatan A.A makan siang diizinkan setelah 4 jam relawan dosing.Volunteers berat adalah dipantau terus-menerus selama periode 12 jam oleh seorang dokter medis.11 Setiap sukarelawan menerima pengobatan dengan 250 mL air dalam pagi setelah semalam standar fasting. .The yang rawat jalan selama penelitian tetapi dilarang dari activity.

Senyawa-senyawa bunga dideteksi memakai 996 foto-dioda array detektor ditetapkan sebesar 278 nm (Waters Aliansi HPLC Sistem.Thedikumpulkan dan disimpan pada -80 ° C sampai dianalisis. 1. Sampel disuntikkan dalam kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) oleh sistem autosampler.9985. 3.0 M natrium hidroksida) dan asetonitril (80:20 v / v) dan disampaikan pada kecepatan aliran 1.The akurasi diselidiki dengan kualitas control (QC) sampel pada konsentrasi dari 10. 2. Hettich. 10. 6.Irlandia). 1.) intra-hari dan inter-hari koefisien variasi untuk 5 Sampel QC yang memuaskan.The sampel darah yang dikumpulkan dalam kode.Sampling darah Waktu pengumpulan darah direncanakan sesuai dengan sebelumnya melaporkan nilai waktu untuk mencapai puncak serum konsentrasi (Tmax) dan serum eliminasi paruh (t1 / 2) 0. 0. Sebuah kanula intravena ditempatkan ke pembuluh darah lengan bawah relawan 'sebelum obat administrasi dan kiri diTempat sampai sampel darah 12 jamitu collected.The bawah hitungan (LLOQ) dari siprofloksasin di serum ditemukan menjadi 10 ng / mL. 3x 50 mm-Xterra kolom C18 dengan Penjaga Pak pra-kolom modul dan Nova-Pak C18-4 pM insert (Xterra kolom. Waters. (Mikro-20. 50.Irlandia). Penentuan Tingkat Ciprofloxacin Ciprofloxacin dipisahkan di ruangSuhu pada 5-pM (partikel-size).87%. Dikumpulkan dalam tabung Eppendorf kode dan serum protein dipisahkan dengan pengendapan dengan etanol diikuti dengan sentrifugasi pada 10.000 rpm selama 5 serum minutes.013 menit. dan 12 jam setelah pemberian obat. Kurva standar adalah linear atas rentang konsentrasi 10 sampai 1000 ng / mL.50.0 mL / menit.25.Waktu retensi adalah 4. dan 500 ng / mL.00. dan disentrifugasipada suhu kamar pada 2500 rpm selama 10 menit. terus 30 menit untuk pembekuan. dengan relatif standar deviasi (RSD) kurang dari 10.01 dengan 5. Semua sampel darah dianalisis dalam 1 minggu presisi dan collection.12-16 vena sampel darah dikumpulkan sebelum dan sebesar 0.50. tabung dievakuasi. Fase gerak terdiri dari 0. 0. Zentrifugen.2 ± 0. (Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 1.0 ± 0.. dengan koefisien korelasi rata-rata batas 0.Jerman) serum itu.75.025 M asam fosfat buffer (pH disesuaikan menjadi 4. Waters. 8. Nilai-nilai . 4. 5.

(d) daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu serum diekstrapolasi hingga tak terbatas (AUC0-!) adalah dihitung sesuai dengan berikut Rumus: AUC0-! = AUC0-t + Ct / Kel. Redmond. Analisis farmakokinetik Parameter farmakokinetik berikut secara langsung dihitung dengan standar noncompartmental analisis: (a) Cmax dan Tmax.The Model berikut ini diasumsikan untuk yijk: yijk = μ + + Sik "j + # d [i. Sik adalah Efek acak k subjek dalam kelompok i. $ d [i. Mountain View. di mana Kel adalah jelas eliminasi laju konstan dan Kel adalah dihitung dengan menggunakan perangkat lunak WinNonlin (Version 2. Hal ini diasumsikan bahwa random . area di bawah pertama Saat kurva (AUMC).1). 17 (c) wilayah bawah serum konsentrasi-waktu kurva (AUC0-12). ANALISIS STATISTIK Biarkan yijk menjadi nilai yang diamati dari farmakokinetik sesuai dengan parameter k subjek dalam j periode kelompok I. dari nol waktu untuk saat tingkat kuantitatif terakhir. di mana Ct adalah tingkat serum terakhir dihitung. # d [i. dan berarti tinggal waktu (MRT) yang dihitung dari yang mengukur tingkat. j] + $ d [i. j-1] +% ijk. adalah efek j periode. j-1] adalah carryover yang (urutan) pengaruh perlakuan diberikan pada periode j-1 kelompok i dengan $ [i. j] adalah efek dari Pengobatan diberikan dalam periode j kelompok i. oleh linear trapesium aturan.yang ditentukan menyimpang dari konsentrasi dinyatakan dengan kesalahan relatif kurang dari 10. (1) di mana μ adalah mean umum. CA). WA) dan WinNonlin (Version 2. dan (e) tingkat penyerapan dievaluasi dengan cara rasio Cmax/AUC0-!.1) (Pharsight Corp. 0] = 0% dan ijk adalah random error term. (b) t1 / 2 dihitung sebagai t1 / 2 = (ln 2) / Kel. Parameter farmakokinetik dihitung menggunakan Microsoft Excel (Versi 2000) (Microsoft Corp.03%.

38) μg. AUC0-!. Kel. t1 / 2. R Yayasan untuk Komputasi Statistik. . dan subjek tidak ada signifikan perbedaan antara 2 formulasi untuk semua farmakokinetik parameter kita dianggap selain Cmax. / 2 kel.The efek mengindikasikan ada efek carryover dari 2 formulasi. 18 Selain pas model.79 (± 0. dan jangka waktu efek pengobatan diuji dengan membandingkan sesuai berarti kotak dengan subjek dalam.1).932) μg. log-mengubah nilai parameter farmakokinetik AUC0-12. Nilai rata-rata dari AUC0-12 adalah ditemukan 5. Tabel 3 menunjukkan bahwa perubahan Cmaks. yang ditunjukkan pada Gambar 1.. Tabel 5 menunjukkan interval kepercayaan 90% dari rasio (uji / referensi) antara 2 formulasi mengenai AUC 0-12.2 (0. AUC0-! Dan Cmax/AUC0-! digunakan dalam Model 1 di atas. Itu berarti AUC0-! nilainilai yang ditemukan 6. Cmax.As Model itu menunjukkan.istilah Sik dan ijk% mengikuti distribusi normal dengan mean 0 dan varians yang sama & 2 dan & 2 s. AUC0-12. masing-masing. kami juga melaporkan kepercayaan 90% perkiraan Interval untuk perbedaan antara dua formulasi hanya untuk farmakokinetik parameter AUC0-12. Tengah dan dispersi langkah-langkah untuk semua parameter farmakokinetik untuk kedua formulasi yang ditunjukkan pada Tabel 2.92 (± 0.hr / mL untuk referensi dan 5.berarti kotak (& 2). HASIL Mean (± SD) serum concentrationtime profil 2 formulasi. Cmax dan Cmaks / AUC 0 -!.273) .46 (± 0.hr / mL untuk referensi dan diproduksi secara lokal produk.67) μg. dan AUC0-! ditemukan tidak signifikan (P> 0. adalah sama dan superimposable. Tabel 4 menunjukkan analisis varians (ANOVA) untuk 1. Variasi subjek yang ditemukan signifikan pada level. nilai rata-rata yang ditemukan sama untuk kedua referensi dan lokal produk dan nilai adalah 1.d 10%.The dari AUC0-12 untuk semua relawan ditemukan lebih besar dari 80% dari AUC0-!. dan MRT juga ditentukan.49 (± 0. Efek Periode yang ditemukan tidak signifikan untuk semua parameter kecuali urutan signifikan Cmax. dan Cmax/AUC0-!.Carryover efek dapat diuji dengan membandingkan sesuai berarti jumlah kuadrat dengan antara subjek-rata jumlah kuadrat (& 2 s). Cmax. Wina.AUC lokal adalah penting dalam menentukan bioavailabilitas dan bioekivalensi dari obat nilai product. Dalam analisis kami. respectively. nilai rata-rata dari Cmax ditemukan menjadi 1. urutan. Austria. Model 1 dapat dipasang dengan menggunakan standar statistik software.032 standar deviasi [SD]) mg / mL untuk produk referensi dan 1.We telah menggunakan statistik software R (R Pengembangan Inti Tim. untuk tmax (hr).82 (± 0.92) mg / hr / mL dan 6. dari ini. AUMC0-!. 2005) untuk mencocokkan model dan menarik kesimpulan tentang parameter. setelah mengendalikan efek periode.0845) mg / mL untuk lokal diproduksi (test) produk. Lainnya farmakokinetik parameter seperti t1. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik. AUC0-!. AUMC0-12.hr / mL untuk product.858 (± 0.

Petermüller C.99% dan 103. dan 99. secara lokal diproduksi (test) formulasi. untuk sumbangan Quinox dan bahan kimia yang diperlukan. dan semua nilai berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% -125%.69%. Dalam kesimpulan.Two dianggap bioekuivalen jika mereka farmasi setara dan bioavailabilitas mereka begitu serupa yang mereka tidak mungkin untuk menghasilkan klinis terkait perbedaan dalam hal keselamatan dan efficacy. Ciproxin.96% dan 103. karena ini! Parameter telah diusulkan untuk lebih mencerminkan penyerapan rate. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan bioavailabilitas2 formulasi dari ciprofloxacin 250 mg tablet-. evaluasi lebih lanjut dari Tingkat penyerapan dilakukan dengan menganalisis Cmax/AUC0-. Quinox. dan formulasi referensi.47% dan 101. dari data log-berubah.18%. norfloxacin and nalidixic . Bangladesh. dua formulasi dapat dianggap bioekuivalen di menganggap sejauh dan tingkat penyerapan dan karena itu dipertukarkan PENGAKUAN Para penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih mereka Eskayef ke Bangladesh Ltd.The penelitian mengungkapkan bahwa pada 90% confidence interval (Tabel 5) AUC0-12.22 The% 90 keyakinan interval untuk parameter ini juga menunjukkan bioekivalensi. Dan Cmax ditemukan menjadi 97.73%. Bauernfeind A. In vitro activity of ciprofloxacin. 96.20-21 Selain itu.PEMBAHASAN Penilaian bioekivalensi lokal produk ke produk referensi diperlukan untuk mengecualikan perbedaan klinis penting dalam tingkat atau luasnya di mana entitas aktif dari obat menjadi tersedia di situs obat action. masing-masing. AUC0-!. REFERENCES 1.

7.acid. Lubasch A.25:518-521. Antimicrob Agents Chemother. 1983. Fliegelman RM. Pattyn SR. Borner K. and other bacterial enteric pathogens. Kaplan RL. Antimicrob Agents Chemother. 6. a quinolone carboxylic acid compound active against aerobic and anaerobic bacteria.25:319326. Elvers A. Rau M. 4. 2. 1982. Dent J. Comparative in vitro activity of ciprofloxacin against Campylobacter spp. 1984.Wise R. Determination of apalcillin and its metabolites in human body fluids by high-pressure liquid chromatography. Keller I.Trenholme GM. Comparative . Crump B. 1984. Goodman LJ. Ciprofloxacin. Lode H. Eur J Clin Microbiol. In vitro activity of ciprofloxacin compared with those of other new fluorinated piperazinyl-substituted quinoline derivatives. Antimicrob Agents Chemother. 1983.22:949-953. Pharmacokinetics and tissue penetration of ciprofloxacin.24:784786. Van Caekenberghe DL. 3. 5. Neu HC. Antimicrob Agents Chemother. Antimicro Agents Chemother.25:504506. Chin NX.2:111-115. 1984.

11. Clendening C. moxifloxacin. Boca Raton. Anderson ML. 2nd ed. Hutchinson TA. 1999. Antimicrob Agents Chemother. Jones B. 12. Brodbeck M. FL: Chapman & Hall/CRC. Shahan DR.Washington.10:254. Ciprofloxacin absorption is impaired in patients given enteral feedings orally and via gastrostomy and jejunostomy tubes. Brierton G. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Kenward MG. 1996. Design and Analysis of Cross-Over Trials. 13. Angaran D. 8. Healy D. 1999. 1994. Abel S. Pharmacotherapy.pharmacokinetics of ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother. Food and Drug Administration. gatifloxacin. Effect of enteral feeding with ensure on the bioavailabilities of ofloxacin and ciprofloxacin. Tequin Tablets (Gatifloxacin). 1990. Mueller B. and trovafloxacin after a single in healthy volunteers [abstract 30].40:6-10. 2003. . 10. Sep 26-29. Noer B. 9.The effect of enteral feedings on ciprofloxacin pharmacokinetics. 38:21012105. DC: Department of Health and Human Services.Tequin Injection (Gatifloxacin). levofloxacin.

19. 15. 17. 2005. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products—General Considerations.772:53-63. Md. 2002. Uematsu T. Panacea Biotec Ltd. Kays M. 1982:433-434. 2007. 14. gatifloxacin. Accessed April 25. org. trovafloxacin and cinoxacin by high performance liquid chromatography: application to levofloxacin determination in human plasma. Austria. . Sowinski K. R Development Core Team. Englewood.Available at: http://www. ciprofloxacin. Perrier D. Food and Drug Administration. 2001. Liang H. Gibaldi M. Nakashima M. MYGAT (Gatifloxacin infusion– 2 mg/mL). New York. Separation of levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother. R: A Language and Environment for Statistical Computing. 1995. Kosuge K. Rockville. in humans. 16.r-project. a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone. CO: Micromedex. New Delhi. India. Single and multiple-dose pharmacokinetics of AM1155. R Foundation for Statistical Computing. 18. 2nd ed. J Chromatogr. Pharmacokinetics. moxifloxacin. Dekker.Vienna.Drugdex System. 2002. 2003.39:2635-2640.

Md. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. Diletti EA. 2001. Int J Clin Pharmacol Ther.20. 21. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. Endrenyl L. 1990.Yan W. .29:394-399. Steinijans VW. 22. 1991. Rockville. Food and Drug Administration. Distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. Fritsch S.28:72-78. Cmax/AUC is a clearer measure then Cmax for absorption rates in investigations of bioequivalence. Hauschke D.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful