Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

22. Mycophenolate mofetil (MMF). jarang. dan usia dari pasien pada awal treatment. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. Namun. perut kram. myelosupresi. 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. Dalam jangka pendek. dengan mual. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. MMF umumnya ditoleransi dengan baik. Dalam sel-sel hematopoietik. mercaptopurine 6. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. analog purin. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. retina toxicity.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan. azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. azathioprine. Jangka panjang. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. dan bahkan lebih jarang. 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE.(6MP).27 Namun.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif. telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. ruam Organ . sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events. dan. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. paru. pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. dan diare yang paling umum efek samping. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis. Leukopenia juga telah dijelaskan. studi evaluasi lain penggunaan MMF. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine. dan peningkatan risiko keganasan. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. infertilitas. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih.

risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. dua besar secara acak. FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. multiple sclerosis. Yang penting. efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. seperti terapi imunosupresif lainnya. pemphigus vulgaris. Namun. double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints.39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol . ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP). Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif. sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis . strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. Selain itu. Namun. penanda permukaan dewasa B sel. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif. di banyak kasus oleh beberapa tahun . persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia.40 Sayangnya. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. rituximab.46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20.36 limfositik kronis Dalam 2006. hemolitik autoimun anemia. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab.dengan toksisitas metotreksat. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . ocrelizumab. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. Mencapai 38. oleh karena itu. penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik. dan Sjogren syndrome. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel. makrofag. mungkin masih telah pantas . neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel.

polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. dan sel dendritik. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand). Sebagian besar mengaktifkan fungsi. Khususnya. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut.56 Dalam model tikus. dan plasma sel-depleting terapi.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia.50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies. dan immunoglobulin produksi." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff. oleh karena itu. Seperti APRIL sinyal melalui Taci. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE.52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi.Asecond reseptor. Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas . Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) .49. BLISS 52 dan BLISS 76. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. makrofag. Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor). sayangnya. kelangsungan hidup.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. termasuk autoimun penyakit seperti lupus. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. Epratuzumab. juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. merangsang kematian atau anergi ini patogen cells.58 Namun. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B.untuk dewasa sel B). atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. termasuk kelompok pembanding plasebo. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff). penyakit alergi. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA. Belimumab. Tahap II / III uji sedang berlangsung. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok . Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. dalam BLISS 52. telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv.59 Untuk alasan ini. lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo. anti-inflamasi . dan beberapa infections. granulosit. pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan.

konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien . dan uveitis.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?). telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB.76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients.Ustekinumab. sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal. Sebagai contoh. monosit.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen . digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis. Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE .82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan.Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial.72 lupuswith patientswith anekdot Namun. arthritis. Selain sel sitokin.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus.87. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity. dan fibroblas. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE. menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis.86 Aphase II studi saat ini berlangsung.78. mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. dan psoriasis.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid. dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B. endotel sel. IL-23. subset dari populasi sel T helper. sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan. yang lain proinflamasi sitokin." bentuk yang berbeda dari kematian sel. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering . Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17. reseptor silang. Th17 sel. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal. multiple sclerosis. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat. strategi ini juga telah diadili di success.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb. adalah produsen utama dari IL-17.83. termasuk SLE. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis. stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T.

SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . termasuk makrofag.95 Sebaliknya. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil.94 Namun. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. lebih jelas pada pasien dengan arthritis. FCR?. Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma.91 Namun.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment. mungkin terbaik ditandai dalam sel T. Banyak jalur sinyal intraseluler. fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice. berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro. T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. adalah saat ini sedang diselidiki. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T. dan trombosit. menggantikan reseptor alternatif. reseptor. Di Sebaliknya.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi.A efek samping dari blokade ini. bagaimanapun. sel mast.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE. studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. inhibitor Syk. neutrofil. Oleh karena itu.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami. pada TCR complex.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70).92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). Sebaliknya. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola. Abatacept. In vivo. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin. dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. termasuk ITP dan limfoma. Fostamatinib. T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah .101 Cacat dalam IL-2may. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE.

inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. IL. dalam manusia makrofag.112 Baru-baru ini. Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L.107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik.relatif jinak. Tofacitinib. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). dan adhesi.109 Mungkin. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis. Kalsineurin inhibitor. dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. Baru-baru ini. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM).6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi. radixin. untuk Misalnya. untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? . inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. seperti siklosporin dan tacrolimus. Tipe I IFN. CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2).106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. karena itu. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104. CREM mengikat promotor IL-2 gen. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus. menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus .114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin. Inparticular. Sebaliknya. bertindak sebagai repressor transkripsi. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4). secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. migrasi. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. inhibitor ROCK. dipyridamole. andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM). juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. meskipun hasil belum menjadi published. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing. Lainnya . tanpa efek samping yang serius events. serta sejumlah lainnya Sisi effects.

Sebagai contoh. seperti yang disebutkan di atas. memicu normal apoptosis dan nekrosis.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. nefritis. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. dan polimorfisme genetic di pathways. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. oligonukleotida yang TLR inhibitor. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. CD154/CD40L. lowerATP konten. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. dengan pengaruh iuran dari diet. termasuk IL-10. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. dan fosfatase protein Ekspresi 2A.123 Dalam laporan awal. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus). epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom. dan idiopatik bermembran nefropati. dan meningkatkan tingkat necrosis. terutama lupus nefritis. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice.119. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. lingkungan eksposur. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5. 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. Semakin banyak regulasi. ubiquitination. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera. Namun. dan fosforilasi. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. Eculizumab. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan . Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. Khususnya.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi. dan antidsDNA antibodies.129 aplikasi Namun. termasuk histon asetilasi. dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. antara lain. Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus. paroksismal nocturnal hemoglobinuria. diharapkan mulai akhir tahun ini.132 Sebuah fase I percobaan DV1179.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). Dalam limfosit SLE. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif.

terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. .tubuh pasien lupus. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen. individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian." Pada kenyataannya.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful