Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian. dan bahkan lebih jarang. yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . jarang. azathioprine. studi evaluasi lain penggunaan MMF. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. dan diare yang paling umum efek samping. dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid.(6MP). Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Jangka panjang. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine. Namun. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. infertilitas. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. Mycophenolate mofetil (MMF). MMF umumnya ditoleransi dengan baik. perut kram. sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events. pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. mercaptopurine 6. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. Leukopenia juga telah dijelaskan. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. analog purin. myelosupresi. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. Dalam jangka pendek. retina toxicity. paru. Dalam sel-sel hematopoietik. dengan mual. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur. dan. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids.22. ruam Organ . dan peningkatan risiko keganasan.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. dan usia dari pasien pada awal treatment.27 Namun. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas.

dengan toksisitas metotreksat. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. rituximab. makrofag. Yang penting. sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis . efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. Mencapai 38. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. di banyak kasus oleh beberapa tahun . ocrelizumab. penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP). B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. Namun. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia. ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B.39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol . adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. mungkin masih telah pantas . double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints.40 Sayangnya. Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab.36 limfositik kronis Dalam 2006. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel. Selain itu. merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi. dua besar secara acak. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. dan Sjogren syndrome. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. penanda permukaan dewasa B sel. hemolitik autoimun anemia. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis. persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif. seperti terapi imunosupresif lainnya. multiple sclerosis. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon. oleh karena itu. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. pemphigus vulgaris.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas. dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. Namun. penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik.46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20.

Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas . pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan. BLISS 52 dan BLISS 76. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. termasuk kelompok pembanding plasebo. Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. penyakit alergi. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand). Fc? RIIB diekspresikan pada sel B. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA. oleh karena itu. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). kelangsungan hidup. Tahap II / III uji sedang berlangsung. antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff. dan beberapa infections. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip. Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). Epratuzumab.58 Namun.56 Dalam model tikus. granulosit. termasuk autoimun penyakit seperti lupus. lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo. Belimumab. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE.untuk dewasa sel B). telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv. dan immunoglobulin produksi. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. makrofag. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok . Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen. menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor). atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien. dan plasma sel-depleting terapi. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. sayangnya.52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. anti-inflamasi .59 Untuk alasan ini. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) . dan sel dendritik. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Seperti APRIL sinyal melalui Taci.50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies.Asecond reseptor.49. dalam BLISS 52. Khususnya. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. Sebagian besar mengaktifkan fungsi. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff).

subset dari populasi sel T helper.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal. digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun. strategi ini juga telah diadili di success. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui. endotel sel. IL-23. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. yang lain proinflamasi sitokin.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal. monosit. arthritis. reseptor silang. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity. Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat.78. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T.Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody. 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien . sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17. multiple sclerosis.83. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. dan psoriasis.86 Aphase II studi saat ini berlangsung. menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. dan fibroblas. termasuk SLE. konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. adalah produsen utama dari IL-17. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?).68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen . melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin.72 lupuswith patientswith anekdot Namun. mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel.87.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid. Th17 sel.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus.76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients. Selain sel sitokin.82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients. stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23.Ustekinumab. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. Sebagai contoh. dan uveitis. telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering ." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE . dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B." bentuk yang berbeda dari kematian sel. Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010.

studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli.101 Cacat dalam IL-2may. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. termasuk ITP dan limfoma. Fostamatinib.94 Namun. T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection.95 Sebaliknya. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil.91 Namun. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya. Oleh karena itu. T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien.A efek samping dari blokade ini. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). reseptor. SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . menggantikan reseptor alternatif. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola. Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. bagaimanapun.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah . SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain. adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. FCR?. Di Sebaliknya. Banyak jalur sinyal intraseluler. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE. telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. Abatacept. In vivo.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami. dan trombosit. protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. inhibitor Syk. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi. lebih jelas pada pasien dengan arthritis. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. mungkin terbaik ditandai dalam sel T. adalah saat ini sedang diselidiki. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7. pada TCR complex. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan. neutrofil.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. termasuk makrofag. sel mast. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. Sebaliknya. 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes.

Sebuah fase IIb percobaan LY3009104.6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1.112 Baru-baru ini. Lainnya .114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi.107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4). SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus. bertindak sebagai repressor transkripsi. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. inhibitor ROCK. inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2).relatif jinak. IL. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells. inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? . untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). meskipun hasil belum menjadi published. Tofacitinib. Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells. juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. Baru-baru ini. tanpa efek samping yang serius events. andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM). inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. migrasi. Tipe I IFN. Inparticular. serta sejumlah lainnya Sisi effects. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus . Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan. Kalsineurin inhibitor. sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. Sebaliknya. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. karena itu. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM). radixin.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro.106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. seperti siklosporin dan tacrolimus. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. untuk Misalnya. menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal.109 Mungkin.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. CREM mengikat promotor IL-2 gen. dalam manusia makrofag. dan adhesi. dipyridamole. kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi.

pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. paroksismal nocturnal hemoglobinuria. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. terutama lupus nefritis.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi. dan meningkatkan tingkat necrosis.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus). dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit.119. antara lain. dan idiopatik bermembran nefropati. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi. lowerATP konten.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. lingkungan eksposur. Namun. dan fosforilasi. dengan pengaruh iuran dari diet. dan antidsDNA antibodies. oligonukleotida yang TLR inhibitor.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan . dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. ubiquitination.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus.129 aplikasi Namun.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus. diharapkan mulai akhir tahun ini. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5. Khususnya. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol.123 Dalam laporan awal. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. dan fosfatase protein Ekspresi 2A. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif. dan polimorfisme genetic di pathways. termasuk IL-10. Dalam limfosit SLE. Semakin banyak regulasi. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera. termasuk histon asetilasi. seperti yang disebutkan di atas. 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. Sebagai contoh. Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. memicu normal apoptosis dan nekrosis. Eculizumab.132 Sebuah fase I percobaan DV1179. CD154/CD40L. nefritis.

tubuh pasien lupus. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen." Pada kenyataannya. individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus. terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis. . Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian.