P. 1
Pengobatan Untuk Lupus Eritematosus Sistemik

Pengobatan Untuk Lupus Eritematosus Sistemik

|Views: 63|Likes:
Published by Rahman Setiawan

More info:

Published by: Rahman Setiawan on May 14, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

10/20/2013

pdf

text

original

Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

jarang. sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events.(6MP). Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. Jangka panjang. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. azathioprine.27 Namun. yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. dan peningkatan risiko keganasan. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. studi evaluasi lain penggunaan MMF.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. mercaptopurine 6. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. dan bahkan lebih jarang. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. dan. dengan mual. myelosupresi. perut kram.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). MMF umumnya ditoleransi dengan baik. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian. infertilitas. dan usia dari pasien pada awal treatment.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. retina toxicity. Dalam jangka pendek. Dalam sel-sel hematopoietik. Mycophenolate mofetil (MMF). azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. ruam Organ . Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. Leukopenia juga telah dijelaskan. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. dan diare yang paling umum efek samping. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan.22. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas. analog purin. paru. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur. Namun. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine. telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis.

mungkin masih telah pantas . penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ.40 Sayangnya. multiple sclerosis. Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. penanda permukaan dewasa B sel. Namun. double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints. persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas.36 limfositik kronis Dalam 2006. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B. ocrelizumab. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon. seperti terapi imunosupresif lainnya. Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. dua besar secara acak. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab. Selain itu. Yang penting. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. oleh karena itu. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik. Namun. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . di banyak kasus oleh beberapa tahun . risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. pemphigus vulgaris. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. dan Sjogren syndrome.dengan toksisitas metotreksat. adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. rituximab. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi. hemolitik autoimun anemia. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia.46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. Mencapai 38. strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis .39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol . efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. makrofag. termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP). CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel.

antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff. BLISS 52 dan BLISS 76. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. dan beberapa infections.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. termasuk kelompok pembanding plasebo. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). granulosit.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. anti-inflamasi . APRIL (proliferasi suatu inducing ligand). Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor). namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff). dan plasma sel-depleting terapi. pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan. Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. kelangsungan hidup. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. Epratuzumab. Khususnya. juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien. penyakit alergi. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok . lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo.Asecond reseptor. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. Belimumab. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. dan sel dendritik.58 Namun. makrofag. dan immunoglobulin produksi. peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv. Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet. dalam BLISS 52. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies. Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas . termasuk autoimun penyakit seperti lupus.49. Seperti APRIL sinyal melalui Taci. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi.59 Untuk alasan ini. sayangnya. Sebagian besar mengaktifkan fungsi. oleh karena itu. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Tahap II / III uji sedang berlangsung. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) .50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff.56 Dalam model tikus.untuk dewasa sel B). Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG.52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA.

subset dari populasi sel T helper. dan uveitis. konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?). Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010. digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. Th17 sel. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB. 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien . Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. IL-23. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin. Sebagai contoh. yang lain proinflamasi sitokin. arthritis.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering .72 lupuswith patientswith anekdot Namun. dan fibroblas.86 Aphase II studi saat ini berlangsung. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE. sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE." bentuk yang berbeda dari kematian sel.82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan. telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien.Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody.76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal. dan psoriasis. endotel sel. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus. monosit. menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat.87. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. strategi ini juga telah diadili di success. multiple sclerosis. reseptor silang. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen . stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T.Ustekinumab.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb. termasuk SLE. melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel.78.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid. Selain sel sitokin.83. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE . adalah produsen utama dari IL-17. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17.

Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. adalah saat ini sedang diselidiki. FCR?. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE. dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE.A efek samping dari blokade ini.94 Namun. Sebaliknya. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro. protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice. Oleh karena itu. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. Abatacept. pada TCR complex. dan trombosit.101 Cacat dalam IL-2may. sel mast. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. menggantikan reseptor alternatif. Fostamatinib. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7.95 Sebaliknya. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah . SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . neutrofil. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. In vivo. termasuk makrofag. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. Banyak jalur sinyal intraseluler.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP. Di Sebaliknya. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya. primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. lebih jelas pada pasien dengan arthritis. reseptor. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). mungkin terbaik ditandai dalam sel T. inhibitor Syk. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70).91 Namun. termasuk ITP dan limfoma. Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain. SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. bagaimanapun. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE. studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil.

Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells. bertindak sebagai repressor transkripsi. dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. Baru-baru ini. seperti siklosporin dan tacrolimus.112 Baru-baru ini.114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. Lainnya . inhibitor ROCK. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK).110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. tanpa efek samping yang serius events. dan adhesi. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing.6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. radixin. secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. Tofacitinib.relatif jinak. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. Tipe I IFN. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan. Inparticular. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM). IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. dipyridamole. CREM mengikat promotor IL-2 gen. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen.107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik.106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. IL. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus . andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM). inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria. meskipun hasil belum menjadi published. sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. Sebaliknya.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. serta sejumlah lainnya Sisi effects. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4). inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? . Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya. untuk Misalnya. juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. migrasi. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104. dalam manusia makrofag. CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis. Kalsineurin inhibitor.109 Mungkin. inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2). Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. karena itu.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel.

132 Sebuah fase I percobaan DV1179. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif. oligonukleotida yang TLR inhibitor. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan . 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. nefritis. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. Sebagai contoh. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. Dalam limfosit SLE. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. lowerATP konten. pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. Semakin banyak regulasi. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. memicu normal apoptosis dan nekrosis. paroksismal nocturnal hemoglobinuria. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. termasuk IL-10. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. ubiquitination. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin. seperti yang disebutkan di atas. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus).128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus. dan fosfatase protein Ekspresi 2A. Namun.123 Dalam laporan awal. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE.119. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi. dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. dan fosforilasi. termasuk histon asetilasi. Eculizumab. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. dan idiopatik bermembran nefropati. antara lain. terutama lupus nefritis. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. dan antidsDNA antibodies. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi.129 aplikasi Namun. dengan pengaruh iuran dari diet.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. lingkungan eksposur.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom. CD154/CD40L. diharapkan mulai akhir tahun ini. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. dan polimorfisme genetic di pathways. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. Khususnya. epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. dan meningkatkan tingkat necrosis.

terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. . Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis. individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen.tubuh pasien lupus." Pada kenyataannya.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->