Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. azathioprine. Dalam jangka pendek.(6MP). retina toxicity. analog purin. mercaptopurine 6. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan. sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events. myelosupresi. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. jarang. dan diare yang paling umum efek samping. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. MMF umumnya ditoleransi dengan baik. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. Leukopenia juga telah dijelaskan. 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. dan usia dari pasien pada awal treatment. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. dengan mual.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. dan. azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. perut kram. pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. infertilitas. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah.22. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis. paru. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. Namun. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. dan bahkan lebih jarang. dan peningkatan risiko keganasan.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Dalam sel-sel hematopoietik. Mycophenolate mofetil (MMF). studi evaluasi lain penggunaan MMF. ruam Organ .27 Namun. Jangka panjang.

dua besar secara acak. Selain itu. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis. dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi. sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis . Mencapai 38. penanda permukaan dewasa B sel.40 Sayangnya. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. dan Sjogren syndrome. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif.dengan toksisitas metotreksat. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. di banyak kasus oleh beberapa tahun . Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. oleh karena itu. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. Namun. strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab. Yang penting.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas.36 limfositik kronis Dalam 2006. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel. persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. seperti terapi imunosupresif lainnya. efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel.39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol . termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP).46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20. multiple sclerosis. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B. FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints. pemphigus vulgaris. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif. B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . makrofag.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). mungkin masih telah pantas . penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. Namun. hemolitik autoimun anemia. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . rituximab. ocrelizumab.

merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. penyakit alergi. telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv. Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet. dan beberapa infections.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE.56 Dalam model tikus. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok . termasuk autoimun penyakit seperti lupus. peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. BLISS 52 dan BLISS 76. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies. granulosit. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. Belimumab. dan immunoglobulin produksi. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels.Asecond reseptor. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. Sebagian besar mengaktifkan fungsi.59 Untuk alasan ini. Khususnya. pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi.49. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) ." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. makrofag. sayangnya.58 Namun. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi. diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien. dan sel dendritik. menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan. antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. kelangsungan hidup. Tahap II / III uji sedang berlangsung. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. Epratuzumab. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff). Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas . termasuk kelompok pembanding plasebo. dan plasma sel-depleting terapi. Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor).52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Seperti APRIL sinyal melalui Taci. anti-inflamasi . namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. dalam BLISS 52. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. oleh karena itu. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip.50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff.untuk dewasa sel B). lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand).

Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody. menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis. Th17 sel.87. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17.86 Aphase II studi saat ini berlangsung. dan uveitis.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb.72 lupuswith patientswith anekdot Namun. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. termasuk SLE. Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010. Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis. dan psoriasis. melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. IL-23." bentuk yang berbeda dari kematian sel. sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. dan fibroblas. konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. Sebagai contoh.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen . Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal.Ustekinumab. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis. mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE. Selain sel sitokin. endotel sel. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. yang lain proinflamasi sitokin.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus. stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B.82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan. strategi ini juga telah diadili di success. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien. arthritis. monosit. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan. digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun. reseptor silang.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?). Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. subset dari populasi sel T helper. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin.78. adalah produsen utama dari IL-17. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE .76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients.83. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering . 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien . multiple sclerosis. sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid.

IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan.95 Sebaliknya. Banyak jalur sinyal intraseluler. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). inhibitor Syk. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. In vivo.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami. reseptor.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. lebih jelas pada pasien dengan arthritis. Oleh karena itu. fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice. pada TCR complex. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya. Abatacept.101 Cacat dalam IL-2may. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. menggantikan reseptor alternatif. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain. sel mast. FCR?. neutrofil. telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil.91 Namun.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. termasuk ITP dan limfoma. Di Sebaliknya. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes. 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. Fostamatinib.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah . dan trombosit. protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro. CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma. SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. bagaimanapun. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . Sebaliknya.A efek samping dari blokade ini. T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2).102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70. berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. termasuk makrofag. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection.94 Namun. adalah saat ini sedang diselidiki. primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. mungkin terbaik ditandai dalam sel T.

menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi. Tofacitinib.109 Mungkin. Baru-baru ini. radixin. inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. Tipe I IFN. Inparticular. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing. karena itu. Sebaliknya. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104. tanpa efek samping yang serius events.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4). bertindak sebagai repressor transkripsi. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells. dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud.106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM). seperti siklosporin dan tacrolimus. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM). kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya.6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? . Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. meskipun hasil belum menjadi published. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus.112 Baru-baru ini. migrasi. untuk Misalnya. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro. dan adhesi. Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. IL. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus . CREM mengikat promotor IL-2 gen.relatif jinak. Lainnya .107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik. dalam manusia makrofag. inhibitor ROCK. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0. inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2).108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria. Kalsineurin inhibitor. serta sejumlah lainnya Sisi effects. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus. dipyridamole. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke. sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2.114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen.

dan fosfatase protein Ekspresi 2A. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5.123 Dalam laporan awal. seperti yang disebutkan di atas. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. ubiquitination. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. paroksismal nocturnal hemoglobinuria. dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan . terutama lupus nefritis.129 aplikasi Namun.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice. Eculizumab.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. dan meningkatkan tingkat necrosis. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus. CD154/CD40L. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. dan polimorfisme genetic di pathways. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. Sebagai contoh. Namun. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE. diharapkan mulai akhir tahun ini. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. lingkungan eksposur. Semakin banyak regulasi.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR).118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus). termasuk IL-10. pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. nefritis. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. memicu normal apoptosis dan nekrosis. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. oligonukleotida yang TLR inhibitor.132 Sebuah fase I percobaan DV1179. lowerATP konten.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. antara lain.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan.119. dan fosforilasi. dan antidsDNA antibodies. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. Khususnya. Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol. dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. dengan pengaruh iuran dari diet.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif. termasuk histon asetilasi. dan idiopatik bermembran nefropati. Dalam limfosit SLE.

tubuh pasien lupus. individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus. Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE." Pada kenyataannya. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian. terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen. .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful