Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events. Dalam jangka pendek.(6MP). Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. Jangka panjang. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif. ruam Organ . azathioprine. mercaptopurine 6. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. retina toxicity. dan peningkatan risiko keganasan. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine. Mycophenolate mofetil (MMF). Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. perut kram.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. analog purin. Namun. MMF umumnya ditoleransi dengan baik.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Dalam sel-sel hematopoietik. paru. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. dan bahkan lebih jarang. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur.27 Namun. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. myelosupresi. dengan mual. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian. studi evaluasi lain penggunaan MMF. dan diare yang paling umum efek samping. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah.22. infertilitas. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. jarang. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . dan. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. Leukopenia juga telah dijelaskan. dan usia dari pasien pada awal treatment. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas.

46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. Namun. ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis. double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. rituximab. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. penanda permukaan dewasa B sel. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif.39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol .40 Sayangnya. neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ. multiple sclerosis. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. dan Sjogren syndrome. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. Selain itu. di banyak kasus oleh beberapa tahun .dengan toksisitas metotreksat. Yang penting. hemolitik autoimun anemia.36 limfositik kronis Dalam 2006. efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. pemphigus vulgaris. risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel. Mencapai 38. FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia. penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. mungkin masih telah pantas . ocrelizumab. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. dua besar secara acak. oleh karena itu. termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP). B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. Namun. makrofag. seperti terapi imunosupresif lainnya. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis . Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon.

peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. kelangsungan hidup. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. dan sel dendritik. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. BLISS 52 dan BLISS 76. Epratuzumab. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. penyakit alergi. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok . Tahap II / III uji sedang berlangsung. dan beberapa infections. dan plasma sel-depleting terapi. telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. makrofag. Seperti APRIL sinyal melalui Taci. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas .untuk dewasa sel B). atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi.Asecond reseptor. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien. dan immunoglobulin produksi. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff)." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand). Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) . termasuk kelompok pembanding plasebo. pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas.52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. anti-inflamasi . sayangnya. antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff. Sebagian besar mengaktifkan fungsi. Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip. lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG.50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B.49. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. dalam BLISS 52. namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. Belimumab. termasuk autoimun penyakit seperti lupus. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. granulosit. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide. Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor). Khususnya. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet.58 Namun. oleh karena itu. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE.56 Dalam model tikus.59 Untuk alasan ini.

subset dari populasi sel T helper.Ustekinumab. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis. konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya.72 lupuswith patientswith anekdot Namun. monosit.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?). Sebagai contoh." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE . Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan.78.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen . Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid.82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan. endotel sel. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17. melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . adalah produsen utama dari IL-17. strategi ini juga telah diadili di success.83.Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering .66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B. dan psoriasis. multiple sclerosis. Th17 sel. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin. Selain sel sitokin. yang lain proinflamasi sitokin. arthritis. termasuk SLE.86 Aphase II studi saat ini berlangsung. stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T.87. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui. dan fibroblas. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial." bentuk yang berbeda dari kematian sel. IL-23. dan uveitis. telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun. reseptor silang.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE. mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel. 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien .76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients. sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17.

90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil. T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat. fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice.95 Sebaliknya. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro. Banyak jalur sinyal intraseluler.A efek samping dari blokade ini. termasuk makrofag. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes. primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. adalah saat ini sedang diselidiki. berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. termasuk ITP dan limfoma. Di Sebaliknya. Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE. Sebaliknya. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. In vivo.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah .104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE.94 Namun. bagaimanapun. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T.91 Namun. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. mungkin terbaik ditandai dalam sel T.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi. inhibitor Syk. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. menggantikan reseptor alternatif. studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan. CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma. telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. neutrofil.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70. reseptor. sel mast. SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . Fostamatinib. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection. Oleh karena itu. lebih jelas pada pasien dengan arthritis.101 Cacat dalam IL-2may. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami. dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. dan trombosit.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. FCR?. Abatacept. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. pada TCR complex. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel.

kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya. dalam manusia makrofag. sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. Baru-baru ini. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4).109 Mungkin. andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM).106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. radixin.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. CREM mengikat promotor IL-2 gen. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells. juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. Sebaliknya.114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin. CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro. bertindak sebagai repressor transkripsi. secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0.relatif jinak. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis. Tofacitinib. migrasi.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. inhibitor ROCK. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing. Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. serta sejumlah lainnya Sisi effects. Kalsineurin inhibitor. dan adhesi.112 Baru-baru ini.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104. karena itu. Lainnya . untuk Misalnya. seperti siklosporin dan tacrolimus. inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. dipyridamole. Tipe I IFN. tanpa efek samping yang serius events. IL. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM).6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? . Inparticular. meskipun hasil belum menjadi published.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus .107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2). inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein.

dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. dan meningkatkan tingkat necrosis. paroksismal nocturnal hemoglobinuria. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5. Semakin banyak regulasi. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. seperti yang disebutkan di atas. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi. Sebagai contoh. Dalam limfosit SLE. oligonukleotida yang TLR inhibitor.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus.119. Khususnya. dengan pengaruh iuran dari diet. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. Namun. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. nefritis. dan polimorfisme genetic di pathways. dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. Eculizumab.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. memicu normal apoptosis dan nekrosis.123 Dalam laporan awal. CD154/CD40L. 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus. dan idiopatik bermembran nefropati. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan.129 aplikasi Namun. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan . Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. dan antidsDNA antibodies. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. diharapkan mulai akhir tahun ini.132 Sebuah fase I percobaan DV1179. epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. termasuk histon asetilasi. antara lain. dan fosfatase protein Ekspresi 2A. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. ubiquitination. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin. lingkungan eksposur. pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. lowerATP konten. termasuk IL-10. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus). dan fosforilasi. terutama lupus nefritis.

individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus." Pada kenyataannya. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari. . masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis.tubuh pasien lupus. terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful