Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-α, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit. ruam Organ . Leukopenia juga telah dijelaskan. azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati. 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. mercaptopurine 6.27 Namun. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Jangka panjang. studi evaluasi lain penggunaan MMF. penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal. yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. Namun. ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. retina toxicity. dan diare yang paling umum efek samping.(6MP). methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif.22. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. MMF umumnya ditoleransi dengan baik. 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). analog purin. jarang.Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus. paru. azathioprine. pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen. telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis. dan peningkatan risiko keganasan. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. Dalam sel-sel hematopoietik. myelosupresi. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Mycophenolate mofetil (MMF). infertilitas. penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine.31 fotosensitif penyakit yang berhubungan . Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan. keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. dan usia dari pasien pada awal treatment. dan bahkan lebih jarang. termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur. dengan mual. dan. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. perut kram. Dalam jangka pendek. sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events. Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas.

39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol . Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif. risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis . Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. pemphigus vulgaris. hemolitik autoimun anemia. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa). adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. seperti terapi imunosupresif lainnya.memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas. rituximab. Namun. ocrelizumab. penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T. hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis. Mencapai 38. Selain itu. strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi. multiple sclerosis. neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ.45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik.40 Sayangnya. pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif. termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B. persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP). B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor . merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi. mungkin masih telah pantas . ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh. dua besar secara acak. oleh karena itu. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. di banyak kasus oleh beberapa tahun . Namun. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia. Yang penting. double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints. kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab.36 limfositik kronis Dalam 2006. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis. dan Sjogren syndrome. makrofag. dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab. penanda permukaan dewasa B sel.46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon.dengan toksisitas metotreksat. terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel. CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan. penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai.

sayangnya. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand). Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. oleh karena itu. dan immunoglobulin produksi. dan plasma sel-depleting terapi.48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA). BLISS 52 dan BLISS 76. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. termasuk autoimun penyakit seperti lupus.50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff. juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) . atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS). B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor).49.59 Untuk alasan ini. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE. walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great. anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B. dan beberapa infections.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. anti-inflamasi .56 Dalam model tikus. peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet. granulosit. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells. Tahap II / III uji sedang berlangsung. Sebagian besar mengaktifkan fungsi. Seperti APRIL sinyal melalui Taci. Khususnya. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. Belimumab. termasuk kelompok pembanding plasebo. Fcγ reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG.52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu. Epratuzumab.Asecond reseptor. juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. merangsang kematian atau anergi ini patogen cells. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide.untuk dewasa sel B). pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan. dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok .53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. kelangsungan hidup.58 Namun. telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv. adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B. penyakit alergi. makrofag. menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan. sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels. tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus. dalam BLISS 52. lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo. dan sel dendritik. diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen. Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas . Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip. juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff). antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff.

IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun. sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients. endotel sel. IL-23.71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?).Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody. mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan. sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis." bentuk yang berbeda dari kematian sel. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat.efek intravena imunoglobulin (Iv1gb. arthritis. dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien. dan fibroblas.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE. 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien . yang lain proinflamasi sitokin. strategi ini juga telah diadili di success. Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L. sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon-α Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis.82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan. dan psoriasis.72 lupuswith patientswith anekdot Namun. reseptor silang.84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid. melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? . Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010.83. digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun. dan uveitis. meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17. IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. Selain sel sitokin. dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB. 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE.86 Aphase II studi saat ini berlangsung.76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients.78. stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. multiple sclerosis. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE . menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui. suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23. mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel. Th17 sel. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial.Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen .77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin. termasuk SLE. Sebagai contoh. lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. subset dari populasi sel T helper.87. B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation. meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering . adalah produsen utama dari IL-17. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis. telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis. monosit.Ustekinumab.

T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. inhibitor Syk. Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4). dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70.101 Cacat dalam IL-2may. primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T. Sebaliknya. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin. Di Sebaliknya. dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression. dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah . berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi.100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami. Banyak jalur sinyal intraseluler. menggantikan reseptor alternatif. In vivo. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. termasuk makrofag. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola. 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis. diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya. adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul. dilaporkan kekurangan pada pasien SLE . fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. sel mast.menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes. Oleh karena itu. dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). dan trombosit.A efek samping dari blokade ini. telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal . CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma. adalah saat ini sedang diselidiki. bagaimanapun.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE. lebih jelas pada pasien dengan arthritis.91 Namun. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis. Fostamatinib. protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig. mungkin terbaik ditandai dalam sel T. IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan. SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? . T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat. termasuk ITP dan limfoma. penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya. studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri.94 Namun. dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal. neutrofil.95 Sebaliknya. sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP. FCR?. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius. reseptor. Abatacept. dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. pada TCR complex. diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection.

dan adhesi. dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells.77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2. Kalsineurin inhibitor.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan. inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? .106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan. untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. CREM mengikat promotor IL-2 gen. secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi.115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus. Baru-baru ini. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi. migrasi. inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM). CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing. Sebaliknya. Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0.6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4).relatif jinak.107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik. Tipe I IFN.109 Mungkin. untuk Misalnya. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. Tofacitinib. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104. dipyridamole. yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria. inhibitor ROCK. meskipun hasil belum menjadi published. dalam manusia makrofag. serta sejumlah lainnya Sisi effects. tanpa efek samping yang serius events. karena itu. IL. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. seperti siklosporin dan tacrolimus. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency. Lainnya . andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM). inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2). bertindak sebagai repressor transkripsi. Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil. KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus . radixin. Inparticular.114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin. penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis. sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi. menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise.112 Baru-baru ini.

119. dengan pengaruh iuran dari diet.129 aplikasi Namun.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b. antara lain. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE. dan polimorfisme genetic di pathways. dan antidsDNA antibodies. serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice. lingkungan eksposur. ubiquitination. menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells. dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE. berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. nefritis. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. Semakin banyak regulasi. oligonukleotida yang TLR inhibitor. Khususnya. dan idiopatik bermembran nefropati. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif.imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine. sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5. dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol. 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. dan meningkatkan tingkat necrosis.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat.123 Dalam laporan awal. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). paroksismal nocturnal hemoglobinuria. CD154/CD40L. lowerATP konten. memicu normal apoptosis dan nekrosis.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus. termasuk histon asetilasi. diharapkan mulai akhir tahun ini. Dalam limfosit SLE. Eculizumab. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi. gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya. telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE. Namun. TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE. terutama lupus nefritis. tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus. Sebagai contoh. seperti yang disebutkan di atas. dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. termasuk IL-10. mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus).132 Sebuah fase I percobaan DV1179. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi. dan fosfatase protein Ekspresi 2A. pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif. Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin. epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis. 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. dan fosforilasi.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan .

masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari.tubuh pasien lupus. . Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen. dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian. Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan. individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus." Pada kenyataannya.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful