Pengobatan untuk lupus eritematosus sistemik (SLE) secara tradisional telah dibatasi luas berbasis imunosupresi, dengan glukokortikoid

menjadi pusat untuk perawatan. Pengetahuan baru-baru ini dalam patogenesis lupus menjanjikan hal baru, terapi selektif dengan profil efek samping yang lebih menguntungkan. Contoh terbaik dari hal ini adalah belimumab, yang menargetkan pada sel B sitokin BLyS dan kini telah menerima persetujuan Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam SLE. Strategi menargetkan sitokin lain, seperti interleukin 6 (IL-6) dan interferon (IFN)-, juga di cakrawala. Blockade interaksi antara sel-sel kekebalan costimulatory menawarkan kesempatan lain untuk intervensi terapi, seperti halnya molekul kecil inhibitor yang mengganggu jalur sinyal sel. Kami meninjau sini strategi saat ini untuk pengobatan SLE, dengan fokus khusus pada terapi saat ini dalam pengembangan farmasi aktif. Kami juga akan membahas pemahaman baru dalam patogenesis lupus yang dapat menyebabkan kemajuan masa depan dalam terapi. Tahun ini (2011) telah membawa kemajuan baru dalampengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE), penyakit yang kompleks dan heterogen. Selama bertahun-tahun, SLE telah diobati dengan spektrum luas dengan agen imunosupresif, dengan berbagai tingkat keberhasilan. Pada maret tahun 2011 FDA memberikan persetujuan untuk terapi target yang baru untuk pengobatan SLE: belimumab, obat pertama yang menerima seperti Penunjukan di lebih dari 50 tahun. Perkembangan belimumab dan didasarkan pada pemahaman baru tentang patofisiologi SLE. Dalam uji klinis, jumlah pasien yang mencapai respons klinis setelah menerima belimumab meningkat bila dibandingkan dengan pasien menerima standar perawatan. Namun demikian, ini sukses contoh mengambil inovasi untuk bsamping tempat tidur pasien menjanjikan banyak untuk masa depan terapi SLE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas beberapa pendekatan untuk pengobatan SLE dan terapi baru saat ini sedang diselidiki dalam klinis dan praklinis percobaan. Kami juga akan mempertimbangkan wawasan baru yang dibuat pada tingkat ilmu pengetahuan dasar dan potensi mereka untuk pengembangan terapi masa depan. Terapi imunosupresif saat ini Kortikosteroid Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang luas, dengan kemampuan untuk downregulate baik bawaan dan respon inflammatory immune adaptif. Prostaglandin dan produksi sitokin berkurang. Glukokortikoid juga dapat secara langsung menghambat proliferasi sel dan mempromosikan apoptosis sel T dan B serta macrophages. Efek glukokortikoid padasel imun yang dimediasi melalui beragammekanisme yang telah diteliti dengan baik namun tetap tidak lengkap dipahami. Salah satu contoh adalah glukokortikoid represi terhadap upregulation gen oleh NF-? B, mediator utama dari inflammasi Pada SLE, glukokortikoid tetap yang paling penting dan paling efektif pada terapi jangka pendek. Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup dengan penggunaan glukokortikoid. Meskipun perlunya glukokortikoid dalam pengobatan SLE, jangka panjang, toksisitas membatasi penggunaannya. Ini tergantung dosis Efek termasuk kepadatan mineral tulang menurun, berat badan, fitur cushingoid, hipertensi, diabetes mellitus, glaukoma, dan pembentukan katarak. Selain itu, tingkat immunocompromise dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid dan risiko untuk infeksi oportunistik tidak boleh diremehkan. Antimalarial Seperti kortikosteroid, obat antimalaria memiliki lama digunakan untuk pengobatan SLE meskipun terbatas pemahaman mekanisme mereka tindakan. Klorokuin dan hydroxychloroquine adalah yang paling umum digunakan untuk antimalarial SLE. Mereka adalah diduga mempengaruhi fagositosis leukosit dan migrasi, di bagian melalui penghambatan pengasaman lisosom. Properti terakhir ini juga dapat menjelaskan ini hydroxychloroquine penghambatan pemrosesan antigen dan presentation dan efek negatif pada Toll-like reseptor (TLR) aktivasi dalam menanggapi antigen. Obat antimalaria yang paling berguna untuk membatasi Penyakit flares dan akrual menunda untuk lebih autoimun penyakit pada pasien dengan SLE. Beberapa studi Awal telah menunjukkan bahwa hydroxychloroquine dapat mengurangi frekuensi trombotik. Data terbaru menunjukkan bahwa hydroxychloroquine digunakan dalam kehamilan dapat menurunkan risiko bawaan blok jantung berhubungan dengan lupus neonatal

Meskipun hydroxychloroquine tidak digunakan sebagai dasar pengobatan untuk keterlibatan organ utama dalam lupus, ia memiliki profil efek samping yang relatif jinak dan murah. Toksisitas tidak biasa dan untuk sebagian besar terbatas pada bagian cacat konduksi sesekali dan kardiomiopati, dan bahkan lebih jarang, retina toxicity.13 Cyclophosphamide Cyclophosphamide merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan karena itu sangat imunosupresif. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Cyclophosphamide telah sampai saat ini menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif. Umumnya rejimen yang digunakan didasarkan pada protokol mempekerjakan bulanan atau dua mingguan IV cyclophosphamide infus dalam hubungannya dengan steroids. Penggunaan siklofosfamid sayangnya dibatasi oleh toksisitas yang signifikan. Dalam jangka pendek, siklofosfamid menyebabkan risiko infeksi oportunistik termasuk Pneumocystis jiroveci dan penyakit jamur. Cyclophosphamide juga terkait dengan ginjal dan toksisitas kandung kemih. Jangka panjang, siklofosfamid dikaitkan dengan kegagalan ovarium prematur, infertilitas, dan peningkatan risiko keganasan. efek samping Reproduksi yang proporsional untuk dosis siklofosfamid kumulatif, dan usia dari pasien pada awal treatment. Mycophenolate mofetil Karena toksisitas terkait terkait dengan siklofosfamid biasanya tidak preferredmaintenance tersebut terapi untuk SLE. Mycophenolate mofetil (MMF), penghambat sintesis DNA pertama kali digunakan sebagai agen anti penolakan untuk transplantasi ginjal, telah semakin banyak digunakan untuk sedang dan berat SLE. Efeknya dimediasi oleh penghambatan T dan B proliferasi limfosit. Sebuah label awal acak terbuka controlled trial menyarankan superioritas kemungkinan dari MMF lebih siklofosfamid bila digunakan sebagai terapi induksi untuk lupus nephritis. studi evaluasi lain penggunaan MMF, azathioprine, dan siklofosfamid sebagai agen perawatan berikut induksi siklofosfamid menunjukkan baik kambuh tingkat ketahanan hidup bebas dan samping lebih sedikit peristiwa dengan MMF atau azathioprine atas siklofosfamid. Namun, sebuah studi internasional yang lebih besar terapi induksi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara MMF dan cyclophosphamide dalam hal keberhasilan atau merugikan events.22, 23 analisis Subkelompok menunjukkan MMF yang mungkin memiliki manfaat tertentu dalam pasien etnis Amerika dan Hispanik Afrika. MMF umumnya ditoleransi dengan baik, dengan mual, perut kram, dan diare yang paling umum efek samping. Leukopenia juga telah dijelaskan. Infeksi oportunistik juga tetap menjadi perhatian; pada pasien transplantasi pada imunosupresif gabungan agen, penggunaan ofMMFmay meningkatkan risiko sitomegalovirus (CMV) infeksi dibandingkan dengan regimens lainnya Azathioprine Azathioprine, analog purin, yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya, mercaptopurine 6- (6MP). Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan proliferasi limfosit, keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus. Dalam sel-sel hematopoietik, 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine methyltransferase (TPMT). Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas, termasuk myelosupresi dan hepatotoxicity. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi induksi untuk lupus proliferative nephritis.27 Namun, azathioprine dapat berguna sebagai pemeliharaan alternatif rejimen to MMF atau siklofosfamid. methotrexate Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Methotrexate mungkin juga berguna dalam pengobatan ini Sjogren sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Efek keseluruhan methotrexate pada SLE aktivitas penyakit tampaknya sederhana 30 dan tidak digunakan untuk keterlibatan sistem organ utama. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk hepatotoksisitas (termasuk fibrosis) kerusakan, paru, myelosupresi, dan, jarang, ruam Organ .31 fotosensitif penyakit yang berhubungan

dengan toksisitas metotreksat, oleh karena itu,memiliki potensi untuk menjadi bingung dengan penyakit SLE aktivitas. Hematopoietic stem cell transplantasi Intensif imunosupresi dengan kemoterapi diikuti oleh hematopoietik autologous atau alogenik transplantasi sel induk (HSCT) penyelamatan telah berhasil diuji anekdot untuk pasien dengan yang berat lupus dan penyakit autoimun lainnya. ini adalah hipotesis bahwa hal ini menginduksi "ulang" dari sistem kekebalan tubuh, penelitian melaporkan normalisasi dari repertoar sel T, pergeseran dari memori ke sel B dominasi naif, dan perbaikan lainnya serologis penanda penyakit. Namun, risiko untuk transplantasi terkait kematian tetap serius keprihatinan Sel B ditargetkan strategi SLE adalah penyakit yang ditandai oleh produksi autoantibodi. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa perkembangan autoantibodi mendahului pengembangan manifestasi klinis, di banyak kasus oleh beberapa tahun . Namun, hanya beberapa dari autoantibodies telah terbukti untuk memainkan langsung kontributor peran untuk patogenesis. Hilangnya toleransi pada beberapa tingkat kontribusi untuk terlalu aktif B sel respon. Tidak benar pembebasan apoptosis kotoran dan kekebalan kompleks dapat menyebabkan berlebihan antigen stimulasi. Hal ini dapat lebih diperburuk oleh sinyal costimulatory meningkat disediakan oleh T sel. Sejumlah strategi telah berusaha untuk mengurangi respon sel B tersebut terlalu aktif. B sel deplesi Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric diarahkan terhadap CD20, penanda permukaan dewasa B sel. Pengobatan dengan rituximab menginduksi deplesi sirkulasi sel B, penetrasi efek ini ke organ limfoid sekunder kurang terukur dan kemungkinan sulit dicapai. Rituximab awalnya dikembangkan untuk pengobatan yang nonHodgkin limfoma dan tetap menjadi bagian penting dari rejimen pengobatan untuk beberapa jenis limfoma dan leukemia.36 limfositik kronis Dalam 2006, FDA persetujuan diberikan untuk penggunaan rituximab untuk mengobati rheumatoid arthritis, persetujuan juga diberikan pada tahun 2011 untuk pengobatan ANCA terkait vaskulitis. Rituximab telah memperoleh penerimaan pada pengobatan banyak penyakit autoimun lainnya, termasuk idiopatik / kekebalan-dimediasi thrombocytopenic purpura (ITP), hemolitik autoimun anemia, multiple sclerosis, pemphigus vulgaris, dan Sjogren syndrome. Yang penting, CD20 tidak diekspresikan pada plasma sel, dan karena sel-sel plasma tidak langsung habis dengan terapi rituximab, efek pada sirkulasi patogen tingkat autoantibody merupakan variabel. Efektivitas cepat rituximab dalam klinis tertentu skenario (sering jauh lebih awal dari yang terukur berubah dalam tingkat antibodi) menunjukkan alternative mekanisme aksi. Satu hipotesis adalah pembersihan yang rituximab-opsonized melengkapi sel B pengalihan, makrofag, neutrofil dan dari ginjal dan lainnya Target organ, B deplesi sel yang cepat juga akan mempengaruhi aktivasi sel T dan inflamasi produksi sitokin . Pilot studi rituximab di SLE yang menjanjikan. Mencapai 38,39 Sebuah tinjauan off-label penggunaan juga menyarankan signifikan respon Harga dan peningkatan serologis spidol .40 Sayangnya, dua besar secara acak, double-blinded fase II / III percobaan menunjukkan tidak ada keunggulan rituximab atas terapi standar dan tidak mencapai primer atau sekunder endpoints. Analisis post hoc tidak menunjukkan bahwa mungkin ada pengurangan flare parah pada pasien yang diobati dengan rituximab. Meskipun hasil mengecewakan keseluruhan, kedua studi tersebut tercatat memiliki signifikan desain kekurangan yang membatasi mereka applicability. Selain itu, strategi menggabungkan rituximab dengan siklofosfamid administrasi, terutama pada pasien dengan sedang hingga lupus yang berat, mungkin masih telah pantas .45 Meskipun biasanya ditoleransi dengan baik, merugikan peristiwa yang berkaitan dengan rituximab termasuk infus yang berat reaksi, termasuk yang berhubungan dengan manusia antichimeric antibodi (HACA). rituximab, seperti terapi imunosupresif lainnya, adalah terkait dengan laporan multifokal progresif leukoencephalopathy, sebuah virus yang jarang tapi fatal ensefalitis .46 Evaluasi lain antibodi anti-CD20, ocrelizumab, dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan pada infeksi yang serius. Lain B sel-depleting Strategi ini termasuk antibodi diarahkan terhadap CD22 (diekspresikan pada sel B dewasa), CD19 (diekspresikan seluruh pengembangan sel B dari pro-B precursor

untuk dewasa sel B), dan plasma sel-depleting terapi. Epratuzumab, anti-CD22 monoklonal manusiawi antibodi, juga memiliki efek penghambatan pada sel B sinyal dan kini menjalani tahap studi III untuk pengobatan SLE. B sel sitokin aktivasi B aktivasi sel dan fungsi juga telah berhasil ditargetkan dalam pengobatan SLE. Sitokin B limfosit stimulator (BLyS), juga dikenal sebagai B cell activating factor dari keluarga TNF (Baff), adalah diproduksi oleh sel-sel myeloid dan menyediakan yang diperlukan sinyal untuk pematangan sel B, kelangsungan hidup, dan immunoglobulin produksi. Reseptor BLyS / Baff (BAFFR) ditemukan pada sebagian besar jenis sel B dan effectorTcells.Asecond reseptor, Taci (transmembran aktivator dan CAML interactor), dinyatakan pada sel B diaktifkan dan menjembatani sinyal untuk menginduksi kelas beralih rekombinasi. APRIL (proliferasi suatu inducing ligand), sebuah sitokin yang mirip dengan BLyS / Baff, juga mengikat Taci untuk menengahi efek tumpang tindih (Gambar 1) .48 Kedua BLyS / Baff dan APRIL dapat mengikat a reseptor sel ketiga pematangan antigen (BCMA), meskipun afinitas BLyS / Baff untuk BCMAis relative lemah. Taci mutasi telah dikaitkan dengan variabel umum immunodeficiency (CVID) dan CVID terkait autoimunitas .49,50 Beberapa kondisi telah dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi tingkat BLyS / Baff, termasuk autoimun penyakit seperti lupus, penyakit alergi, dan beberapa infections. Belimumab, antibodi monoklonal sepenuhnya manusiawi melawan Baff, telah disetujui untuk mengobatibangan SLE didasarkan pada dua terkontrol secara acak besar trialsv, BLISS 52 dan BLISS 76. dalam BLISS 52, lebih banyak pasien yang menerima belimumab memenuhi ambang batas untuk respon klinis dibandingkan dengan mereka menerima plasebo, dan ada flare lebih sedikit yang belimumab diobati kelompok .52 BLISS 76 menunjukkan manfaat serupa di 52 minggu, walaupun perbedaan dari plasebo itu tidak great.53 manfaat ini hilang oleh 76 minggu. Khususnya, pasien dengan berat lupus nefritis aktif atau lupus SSP dikeluarkan dari kedua percobaan. Kekhawatiran lain adalah bahwa semua pasien, termasuk kelompok pembanding plasebo, menerima penekanan latar belakang agresif kekebalan dan, oleh karena itu, tingkat respons yang tinggi dilihat keseluruhan mungkin telah menutupi beberapa efek obat. Belimumab diterima dengan baik di kedua percobaan. BLyS / Baff sinyal juga telah ditargetkan melalui penggunaan reseptor Taci larut. Atacicept adalah protein perpaduan menggabungkan ekstraseluler domain Taci dengan bagian Fc dari IgG manusia. Seperti APRIL sinyal melalui Taci, atacicept bisa memberikan manfaat tambahan atas belimumab. Awal Studi eksplorasi atacicept pada pasien SLE memiliki menunjukkan bukti prinsip, dengan penurunan sel B dan imunoglobulin (Ig) levels. Tahap II / III uji sedang berlangsung. Briobacept merupakan protein fusi rekombinan dengan dua Baff reseptor yang melekat pada bagian FcIgG. Studi briobacept pada manusia belum belum diterbitkan. B sel tolerogens Strategi lain yang inovatif telah menargetkan patogen autoantibodi sendiri. Edratide adalah peptida sintetik yang mengikat melengkapi tersebut menentukan wilayah anti-DNA antibodies.56 Dalam model tikus, peptida ini dapat digunakan untuk menginduksi toleransi pada tikus ditantang dengan anti-DNA antibodi. 57 Sebuah studi kecil sembilan pasien SLE menunjukkan peningkatan penanda serologis dan aktivitas penyakit setelah pengobatan dengan edratide.58 Namun, Tahap II studi tidak memenuhi titik akhir utama selama masa pengobatan 26 minggu. Abetimus (sebelumnya LJP-394) merupakan sintetik obat yang terdiri dari empat double-stranded oligonukleotida yang mengikat anti-ganda untai DNA (dsDNA) antibodi. Senyawa ini juga dapat cross-link reseptor sel pada sel B membuat antibody untuk dsDNA, merangsang kematian atau anergi ini patogen cells.59 Untuk alasan ini, diharapkan bahwa abetimus akan bertindak sebagai sel B Initial "tolerogen." Studi pada manusia menunjukkan bahwa abetimus berkurang anti-dsDNA titer antibodi di SLE patients. Tahap III uji coba terkontrol secara acak menunjukkan sedikitPenyakit flare dan skor penyakit ditingkatkan aktivitaspada kelompok yang menerima abetimus, sayangnya, Titik akhir primer (waktu menyala ginjal) tidakmet.63 A lebih besar tindak lanjut studi dihentikan karena jelas kurangnya efektivitas. Fc reseptor modulasi Ada beberapa reseptor yang berbeda untuk wilayah Fc IgG. Sebagian besar mengaktifkan fungsi, namun Fc? RIIB sinyal melalui immunoreceptor tirosin berbasis Motif hambat (ITIM) dan karenanya memiliki hambat efek ketika terikat kekebalan-complexed IgG. Fc? RIIB diekspresikan pada sel B, makrofag, granulosit, dan sel dendritik. polimorfisme dalam Fc? RIIB berhubungan dengan SLE di beberapa populasi. anti-inflamasi

efek intravena imunoglobulin (Iv1gb, digunakan untuk mengobati beragam kondisi autoimun, dapat dimediasi sebagian dengan mengikat Fc? RIIB.66 Target Fc? RIIB langsung melalui antibodi monoklonal, reseptor silang, dan teknik lainnya telah diusulkan untuk pengobatan keganasan sel B; mirip pendekatan mungkin juga berguna untuk pengobatan dari autoimunitas Sitokin diarahkan terapi interleukin 6 Interleukin 6 (IL-6) adalah sitokin proinflamasi disekresikan oleh sel T diaktifkan, monosit, endotel sel, dan fibroblas. IL-6 memainkan berbagai peran dalam kedua sistem imun adaptif dan bawaan namun sangat penting untuk mengaktifkan nya dan membedakan efek pada sel B dan T. level IL-6 meningkat pada pasien dengan SLE serumof dan berkorelasi dengan penyakit activity.68 IL-6 polimorfisme juga telah dijelaskan pada beberapa pasien dengan SLE. Tocilizumab adalah monoklonal manusiawi antibodi diarahkan terhadap reseptor IL-6 yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis pada tahun 2010. Sebuah fase I percobaan tocilizumab pada 16 pasien SLE menunjukkan signifikan peningkatan aktivitas penyakit bagi kebanyakan pasien, meskipun neutropenia adalah efek samping yang sering .71 Tumor necrosis factor Infliximab adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap tumor necrosis factor (TNF-?), yang lain proinflamasi sitokin. Perkembangan infliximab dan lainnya anti-TNF agen telah memiliki signifikan berdampak pada pengobatan rheumatoid arthritis. Seperti beberapa pasien SLE telah dilaporkan memiliki peningkatan TNF-? tingkat, strategi ini juga telah diadili di success.72 lupuswith patientswith anekdot Namun, fase II / III persidangan dihentikan sebelum waktunya. Obat-induced lupus dipicu oleh infliximab juga merupakan fenomena yang diakui, lanjut membatasi antusiasme untuk pendekatan ini interleukin 10 IL-10 merupakan sitokin penghambat yang dihasilkan oleh limfosit dan monosit. Peran IL-10 pada SLE adalah belum didefinisikan tidak sempurna: meskipun kemampuannya untuk downregulate aktivasi sel T dan produksi sitokin, IL-10 juga mempromosikan Ig perpindahan kelas dan antibodi sekresi. IL-10 tingkat telah ditemukan ditingkatkan pada pasien dengan SLE dan anti-IL-10 antibodi monoklonal menunjukkan efek menguntungkan dalam kecil studi enam patients.75 Interleukin 17 dan 23 Sel T mensekresi IL-17 telah dijelaskan untuk bermain peran patogenik dalam sejumlah kondisi autoimun, termasuk SLE, multiple sclerosis, dan psoriasis. Th17 sel, subset dari populasi sel T helper, adalah produsen utama dari IL-17, meskipun CD8 + dan sel T lainnya juga telah dilaporkan untuk mensekresikan IL-17. Produksi IL-17 di perifer jaringan berfungsi sebagai sinyal inflamasi lokal, mendorong rekrutmen dan aktivasi kekebalan lainnya efektor sel. Sebagai contoh, sel-sel mensekresi IL-17 dapat ditemukan menginfiltrasi ginjal pasien pada lupus nephritis.76 tingkat serum IL-17 juga meningkat pada SLE patients.77 patogen The Peran IL-17 di SLE telah didukung oleh tikus model lupus.78, 79 Meskipun anti-IL-17 terapi belum diteliti pada pasien dengan SLE, sebuah antibodi anti-IL-17 monoklonal sekarang di uji klinis untuk pengobatan psoriasis, arthritis, dan uveitis. IL-23, sebuah sitokin penting untuk diferensiasi dan proliferasi sel Th17, telah ditargetkan untuk pengobatan psoriasis.Ustekinumab, suatu monoclonal antibodi terhadap IL-23, menunjukkan superioritas atas inhibitor TNF dalam percobaan singkat pasien dengan psoriasis.81 Apakah hasil ini dapat diekstrapolasi untuk pengobatan SLE masih harus dilihat Interferon- Beberapa laporan telah menunjukkan peningkatan jenis- Saya interferon (IFN) sinyal pada pasien dengan SLE berdasarkan array ekspresi gen menunjukkan upregulation IFN-diinduksi gen .82 Ini telah disebut yang "interferon tanda tangan." IFN-? tingkat juga lebih tinggi pada pasien dengan SLE .83,84 berlebihan IFN-? produksi ini terutama disebabkan TLR stimulasi sel dendritik plasmacytoid; konsekuensi kelebihan ini meliputi aktivasi limfosit meningkat dan upregulation molekul costimulatory dan sitokin lainnya. Neutrofil pada pasien SLE menunjukkan peningkatan tingkat "NETosis," bentuk yang berbeda dari kematian sel, melepaskan nuclearmaterial yang merangsang plasmacytoid dendritik sel untuk menghasilkan IFN-? .Sebuah uji coba fase Ia menunjukkan bahwa tanda tangan di IFN pasien lupus dapat dimodifikasi oleh antiIFN-? monoklonal antibody.86 Aphase II studi saat ini berlangsung. Costimulation Kelebihan produksi autoantibodi di SLE adalah multifaktorial. Selain sel sitokin, stimulasi B aktivasi membutuhkan interaksi costimulatory beberapa dengan sel T. Kedua CD4 + dan CD8 + T sel dari pasien SLE mengungkapkan tingkat yang lebih tinggi dari CD40L; B sel dari pasien ini juga mungkin lebih sensitive untuk CD40: CD40L stimulation.87, 88 Sebuah studi awal antibodi anti-CD40L monoklonal dalam lima SLE pasien

menunjukkan penurunan IgG dan anti-DNA antibodi tingkat lama setelah treatment.89 Gangguan dari CD40: interaksi CD40L juga menjanjikan dalam studi awal pasien dengan ITP, 90 dan 28 pasien dengan lupus proliferatif nephritis.91 Namun, studi terakhir ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan kejadian tromboemboli. Alasannya untuk efek samping tak terduga masih belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan aktivasi platelet oleh anti-CD40Lcontaining kekebalan complexes.92 lain tahap II studi antibodi anti-CD40L yang berbeda tidak menunjukkan efek yang menguntungkan dan tidak memenuhi utamanya endpoint. Costimulatory interaksi melalui CD28 pada sel T pada B7 diekspresikan pada sel B merupakan penting aktivasi jalur (Gambar 2). Sitotoksik limfosit T antigen-4 (CTLA-4), diekspresikan pada peraturan Sel T dan sel T diaktifkan lainnya, adalah suatu homolog dari CD28 yang memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk B7 dibandingkan CD28 itu sendiri. Abatacept, protein fusi dari CTLA-4 ekstraseluler domain dengan bagian Fc dari Ig, mengambil keuntungan dari afinitas ini dengan mengganggu CD28 ini: B7 interaksi, sehingga menghambat baik B dan aktivasi sel T. Abatacept adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Sebuah IIb terakhir fase studi Abatacept pada pasien dengan nonmengancam jiwa SLE menunjukkan penurunan ringan pada flare yang serius, lebih jelas pada pasien dengan arthritis.94 Namun, primer dan sekunder endpoints (flare total dan waktu untuk flare) tidak terpenuhi. Belatacept adalah sama CTLA-4 perpaduan protein dengan afinitas lebih tinggi untuk B7, melainkan sekarang disetujui untuk pencegahan transplantasi ginjal rejection.95 Sebaliknya, CTLA-4 mentransmisikan suatu penghambat sinyal pada sel T yang telah ditargetkan untuk lain tujuan terapeutik: antibodi monoclonal memblokir CTLA-4 digunakan untuk menambah antitumor sel T tanggapan untuk pengobatan ofmelanoma.A efek samping dari blokade ini, bagaimanapun, adalah potensiasi fenomena autoimun Diinduksi T-cell costimulator (ICOS) merupakan anggota keluarga CD28 dari costimulatory molekul, diekspresikan pada sel T diaktifkan serta sebagai sel NK. Interaksi antara ICOS dan yang ligan B7 terkait peptida 1 (B7RP1) memainkan penting peran dalam perkembangan Th17 dan folikel T helper sel. T sel dari pasien dengan SLE express tingkat yang lebih tinggi dari ICOS dibandingkan dengan kontrol normal. 97 Awal laporan studi menunjukkan fromanimal bahwa memblokir ICOS: B7RP1 interaksi mungkin berguna untuk pengobatan penyakit autoimun Sebuah antibodi monoklonal manusiawi terhadap B7RP1 saat ini sedang diselidiki dalam fase I studi. T sel dan target sel sinyal Intrinsik kelainan sel T juga memainkan penting peran dalam patogenesis SLE. T cell disfungsi dalam SLE telah ditandai pada beberapa tingkat, dari yang costimulatory interaksi dengan sel B yang berlebihan IL-17 sekresi. SLE pasien yang diturunkan T sel ("SLE Sel T ") sel T juga mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari IL-2 bila dibandingkan dengan kontrol normal .100 Meskipun alasan untuk ini ekspresi IL-2 menurun tidak sepenuhnya dipahami, IL-2 diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel T peraturan, dilaporkan kekurangan pada pasien SLE .101 Cacat dalam IL-2may, Oleh karena itu, berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dalam lupus pasien. Banyak jalur sinyal intraseluler, mungkin terbaik ditandai dalam sel T, telah dilaporkan untuk menjadi abnormal pada SLE. Strategi diuraikan sebagai berikut Sejauh menargetkan sitokin, reseptor, dan sel tertentu jenis telah diperlukan penggunaan protein biologis. Sebaliknya, sinyal intraseluler lebih mudah setuju untuk modulasi oleh inhibitor molekul kecil. Ini inhibitor adalah biasanya lebih mudah untuk dosis dan mengelola, dan mungkin memiliki sisi lebih menguntungkan Profil efek. Syk Limpa tirosin kinase (Syk) adalah komponen penting untuk transduksi sinyal melalui reseptor sel B. Syk juga ditemukan dalam sejumlah jenis sel lain, termasuk makrofag, neutrofil, sel mast, dan trombosit. Terlalu aktif sinyal melalui bermain Sykmay peran dalam patogenesis lupus. Yang normal sel T mengekspresikan CD3? sebagai bagian dari reseptor sel T (TCR) sinyal kompleks. CD3? dalam sinyal gilirannya melalui tirosin kinase zeta terkait protein 70 (ZAP70). Di Sebaliknya, SLE T sel mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari CD3? , menggantikan reseptor alternatif, FCR?, pada TCR complex.102 FCR? sinyal melalui Syk lebih dari ZAP70, dan sel T dalam SLE menunjukkan tingkat dari Syk expression.103 fluks Kalsium disebabkan oleh sinyal melalui FCR? dan Syk adalah baik kuat dan lebih cepat dibandingkan dengan sel T normal, dan dapat berkontribusi ke fenotipe sel T yang terlalu aktif terlihat pada SLE. Fostamatinib, inhibitor Syk, dikoreksi ini menyimpang sinyal in vitro. In vivo, fostamatinib dilemahkan baik kulit temuan dan penyakit ginjal pada lupus-rawan mice.104 Meskipun tidak ada uji coba inhibitor Syk di SLE, penggunaan fostamatinib untukmengobati penyakit lainnya, termasuk ITP dan limfoma, adalah saat ini sedang diselidiki. Fostamatinib juga aman dan efektif dalam uji coba tahap II dari pasien pada arthritis.105 arthritis Meskipun efek samping Profil dilihat dengan fostamatinib sejauh ini telah

relatif jinak, ekspresi di mana-mana Syk sedemikian berbagai jenis sel menjamin hati pemeriksaan efek penghambatan Syk sebelum digunakan secara luas pada manusia. Jak Kinase Janus (Jak) adalah tirosin kinase yang jembatan sinyal antara reseptor sitokin dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi STAT) protein. Berbagai kombinasi dari Jak dan STAT protein aktivasi menyebabkan upregulation berbeda pola ekspresi gen. Tipe I IFN, untuk Misalnya, sinyal melalui kinase Jak Jak1 dan TYK2 untuk mengaktifkan STAT1 dan STAT2. Sebaliknya, IL- 6 sinyal terutama melalui Jak1 dan JAK2 untuk mengaktifkan STAT3 dan STAT1. Tofacitinib, inhibitor Jak yang menunjukkan preferensi untuk Jak1 dan JAK3 (dan tingkat yang lebih rendah JAK2), menghambat baik Th1 dan Th17 diferensiasi dalam vitro.106 Sebuah fase III percobaan tofacitinib pada pasien rheumatoid arthritis bertemu semua primer endpoint untuk keberhasilan, meskipun hasil belum menjadi published.107 fase Sebuah IIa sebelumnya sidang dari 264 pasien secara acak untuk menerima berbagai dosis tofacitinib selama enam minggu menunjukkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik, tanpa efek samping yang serius events.108 Salah satu keprihatinan yang diangkat dengan penghambatan Jak nonselektif telah penggunaan bersama kinase di beberapa jalur sinyal. Seperti JAK3 sangat penting untuk IL-2 sinyal dan hasil kekurangan JAK3 di yang berat immunodeficiency, inhibitor lebih selektif mungkin memiliki risiko lebih kecil untuk immunocompromise. Sebuah fase IIb percobaan LY3009104, inhibitor selektif dari Jak1 dan JAK2, untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah sedang berlangsung. IL-2 relatif rendah tingkat di SLE dapat menyebabkan penurunan jumlah peraturan T cells.109 Mungkin, karena itu, secara khusus berguna untuk menghindari JAK3 penghambatan dalam pengobatan lupus. kalmodulin kinase Kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase (CaMKs) adalah serin-treonin kinase diketahui terlibat dalam peraturan Jak / STAT aktivasi. dalam manusia makrofag, inhibitor CaMK menurun STAT1? aktivasi tanggapan terhadap IFN-? .77 CaMKs juga telah telah terlibat dalam regulasi IL-2 produksi. Cacat dalam IL-2 produksi sel T SLE adalah sebagian karena peningkatan ekspresi siklik yang AMP respon elemen modulator (CREM). CREM mengikat promotor IL-2 gen, bertindak sebagai repressor transkripsi. Ini peningkatan ekspresi CREM pada gilirannya sekunder untuk peningkatan CaMKIV ktivitas di SLE ACaMKinhibitor cells.110 T telah diuji pada lupus-rawan tikus, KN-93 secara signifikan dikurangi baik nefritis dan penyakit kulit dalam tikus . kalsineurin Seperti dijelaskan sebelumnya, sel T dari pasien SLE menunjukkan suatu kalsium meningkat fluks respon terhadap aktivasi, menyebabkan hiperaktif kalsineurin / NF-AT sinyal. Kalsineurin inhibitor, seperti siklosporin dan tacrolimus, kadang-kadang digunakan sebagai lini kedua agen dalam terapi SLE. Meskipun sejumlah percobaan menunjukkan keberhasilan yang baik untuk kedua induksi dan terapi pemeliharaan, penggunaan siklosporin dan tacrolimus dibatasi oleh toksisitas ginjal pada pasien mereka dengan nefritis, serta sejumlah lainnya Sisi effects.112 Baru-baru ini, dipyridamole, inhibitor agregasi trombosit yang digunakan dalam pencegahan stroke, juga ditemukan untuk mempengaruhi sinyal kalsineurin. SLE T Sel treatedwith dipyridamole menunjukkan penurunan IL-17 produksi dan upregulation CD40L. dipyridamole juga tertunda dan dilemahkan penyakit manifestasi pada lupus-rawan tikus Rho kinase Peradangan jaringan membutuhkan sel homing, migrasi, dan adhesi. T sel dari pasien dengan lupus mengungkapkan varian isoform dari adhesi membran CD44 molekul. Inparticular, CD44v3andCD44v6 isoform mendominasi di SLE T cells.114 CD44 sinyal melalui mitra intraseluler yang Ezrin, radixin, andmoesin (secara kolektif dikenal sebagai ERM), yang juga tergantung pada fosforilasi oleh kinase rho (ROCK). Fosforilasi ERM meningkat dalam sel T SLE dan berkorelasi dengan adhesi ditingkatkan dan migrasi 0,115 Sebuah inhibitor ROCK-spesifik mengurangi baik pembentukan kutub dan adhesi SLE T sel. Baru-baru ini, ROCK2 ditemukan untuk mengatur IL-17 produksi dan diferensiasi Th17 melalui fosforilasi interferon peraturan factor-4 (IRF-4). Pengobatan lupus-rawan tikus dengan fasudil, inhibitor ROCK, mengakibatkan penurunan IL-17 dan IL-21 produksi serta kurang proteinuria.116 Fasudil juga memiliki sifat vasodilatasi, dan saat ini tahap I penyelidikan untuk pengobatan fenomena Raynaud. Lainnya

imunomodulator strategi oksidatif stress Dimediasi radikal bebas kerusakan telah diusulkan untuk berkontribusi pada patogenesis lupus. reaktif oksigen spesies yang dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme dapat kerusakan DNA dan komponen selular lainnya, memicu normal apoptosis dan nekrosis. Dalam baru-baru in Studi dari 72 pasien SLE dan 36 cocok sehat kontrol, pasien SLE menunjukkan signifikan lebih tinggi serum tingkat penanda stres oksidatif, dan tingkat ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Oksidan kerusakan SLE adalah likelymultifactorial dalam etiologi, dengan pengaruh iuran dari diet, lingkungan eksposur, dan polimorfisme genetic di pathways.118 metabolisme Nacetylcysteine (NAC) adalah antioksidan kuat yang telah membaik kelangsungan hidup dalam model tikus lupus, dan ada Kasus laporan penggunaannya pada pasien dengan SLE.119, 120 Sebuah fase I percobaan NAC untuk pengobatan SLE adalah saat ini sedang berlangsung. T cell disfungsi pada lupus juga dipengaruhi oleh metabolisme oksidatif mitokondria normal. Limfosit pasien fromSLE menunjukkan produksi yang lebih tinggi intermediet oksigen reaktif, lowerATP konten, dan meningkatkan tingkat necrosis.121 mitokondria potensi transmembran dikendalikan oleh yang mammaliantarget dari rapamycin (mTOR). Pengobatan pasien SLE dengan rapamycin, mTOR suatu inhibitor (juga dikenal sebagai sirolimus), menyebabkan normalisasi dari CD3? ekspresi dan fluks kalsium dalam T cells.122 Lupus rawan tikus yang diobati dengan sirolimus menunjukkan proteinuria berkurang, nefritis, dan antidsDNA antibodies.123 Dalam laporan awal, tujuh dari sembilan pasien SLE refrakter terhadap imunosupresi konvensiona menunjukkan peningkatan penyakit egiatan skor setelah treatmentwith sirolimus.124 Tahap II uji coba sirolimus di nefritis SLE dan lupus sedang berlangsung. epigenetik modifikasi Cacat gen tunggal menjelaskan sebagian kecil dari SLE pasien. Semakin banyak regulasi, epigenetic pola ekspresi gen telah ditunjukkan untuk mempengaruhi lupus patogenesis. Dalam limfosit SLE, gen menunjukkan keadaan hypomethylated keseluruhan dibandingkan dengan kontrol normal. Hypomethylation berkorelasi dengan peningkatan ekspresi dari sejumlah gen sebelumnya terlibat dalam patogenesis SLE, termasuk IL-10, CD154/CD40L, dan fosfatase protein Ekspresi 2A.125-127 Gene juga diatur oleh modifikasi nukleosom, termasuk histon asetilasi, ubiquitination, dan fosforilasi, antara lain. Histon asetilasi khususnya telah diteliti dalam pengembangan penyakit autoimun. Sebagai contoh, CREM represi IL-2 transkripsi dalam sel T SLE dimediasi dengan perekrutan deacetylase histon 1 (HDAC1) kepada Administrasi promoter.128 IL-2 gen dari suatu HDAC inhibitor dilemahkan penyakit pada dua yang berbeda tikus model lupus.129 aplikasi Namun, dari hasil ini untuk penyakit manusia memerlukan investigasi lebih lanjut. melengkapi regulasi Kelainan pelengkap adalah fitur mani dari SLE, terutama lupus nefritis. Melengkapi protein memainkan berbagai baik pelindung dan proinflamasi peran dalam lupus. berlebihan kekebalan deposisi kompleks memberikan kontribusi terhadap kerusakan ginjal. Eculizumab, sebuah antibodi monoklonal yang mengikat C5, mencegah pembelahan untuk C5 dan C5b, telah diuji dalam iskemia-reperfusi cedera, paroksismal nocturnal hemoglobinuria, dan idiopatik bermembran nefropati. Pendekatan ini secara signifikan peningkatan nefritis pada model tikus lupus, 130 dan fase I studi eculizumab pada pasien SLE adalah juga menggembirakan. Namun, uji coba tahap II pada akhirnya dihentikan Pulsa seperti reseptor Klorokuin dan hydroxychloroquine, seperti yang disebutkan di atas, berasal bagian dari kegiatan mereka dalam lupus melalui penghambatan sinyal TLR. Khususnya, TLR9 aktivasi dengan double-stranded DNA CpG diperkirakan mendorong terlalu aktif IFN-? sinyal terlihat di SLE.Much Oleh karena itu perhatian difokuskan pada pengembangan lebih inhibitor TLR kuat. Oligonukleotida dengan nonstimulatory urutan DNA memiliki telah digunakan dengan sukses di kedua uji in vitro untuk memblokir TLR7 dan TLR9 aktivasi, serta improvemanifestations penyakit autoimun lupus-rawan mice.132 Sebuah fase I percobaan DV1179, oligonukleotida yang TLR inhibitor, diharapkan mulai akhir tahun ini. kesimpulan Persetujuan belimumabheralds sebuah era baru bagi pengobatan SLE. Kumulatif penelitian selama masa lalu beberapa dekade telah menghasilkan banyak wawasan ke dalam spesifik gangguan pada sistem kekebalan

tubuh pasien lupus. Hal ini sering ditekankan antara dokter yang SLE adalah penyakit heterogen. Dengan kebutuhan dalam SLE penelitian, individu variasi yang ditemukan pasien SLE lebih sering pada sering umum untuk mewujudkan suatu "fenotipe lupus." Pada kenyataannya, masing-masing individu pasien mungkin memiliki seperangkat berbeda kekebalan kelainan yang telah memuncak dalam presentasi dari SLE. Dengan pemahaman yang lebih baik dari kelainan, dan pengembangan biomarker untuk memprediksi korelasi klinis, terapi bertarget seperti yang dijelaskan di sini (Tabel 1) mudah-mudahan akan memungkinkan untuk rejimen pengobatan individual isesuaikan dengan sistem kekebalan tubuh masingmasing pasien. dan dengan demikian toksisitas terkait dengan saat ini berbasis luas imunosupresi mungkin suatu hari nanti dapat dihindari.