BAB I PEANDAHULUAN

I.1. Latar belakang Penyakit mieloproliferatif / mieloproliferative disorder / MPD merupakan sekelompok penyakit yang ditandai dengan proliferasi seluler dari satu atau lebih galur sel hematologik. Ada beberapa pendapat tentang penyakit-penyakit yang termasuk kelompok ini. Casciato menyatakan bahwa MPD mencakup penyakit polisitemia vera (PV), trombositosis esensial (TE), mielofibrosis idiopatik kronik dengan metaplasia mieloid / MMM, sindroma hipereosinofilik / SHE, dan penyakit mieloproliferatif yang tidak dapat diklasifikasikan / U-MPD. Trombositosis esensial adalah peningkatan jumlah trombosit diatas 350000/ mm3 atau 400000/mm. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositosis, yaitu : kelainan primer (Trombositosis esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis. Trombositosis primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositosis esensial pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositosis esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera, Leukemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia). Insidensi penyakit ini tidak diketahui dengan pasti diperkirakan terdapat 400 orang dari 1.000.000 populasi. Jumlah kasus yang terdeteksi di Amerika adalah 6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa jumlah kasus yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat daripada yang terdeteksi. Di Minessota Tenggara didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000 penduduk / tahun. Penyakit ini lebih banyak didapatkan pada usia tua dan hanya 20% yang terjadi pada usia <40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan insidensi antara wanita dan pria sementara pada usia yang lebih muda wanita lebih banyak terkena. Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terdapat 100 orang pasien dengan trombositosis esensial memperlihatkan rerata usia pasien adalah 50 tahun dengan perbandingan pria dan perempuan 39%: 61%. Usia harapan hidup 10 tahun (di Amerika) tidak berbeda bermakna dengan populasi normal dan kematian pada penderita ini biasanya disebabkan oleh komplikasi trombotik. 1

BAB II TROMBOSIT

II.1

Definisi trombosit Trombosit adalah fragmen atau kepingan-kepingan tidak berinti dari sitoplasma megakariosit yang berukuran 1-4 mikron dan beredar dalam sirkulasi darah selama 10 hari. Gambaran mikroskopik dengan pewarnaan Wright Giemsa, trombosit tampak sebagai sel kecil, tak berinti, bulat dengan sitoplasma berwarna biru-keabu-abuan pucat yang berisi granula merah-ungu yang tersebar merata1.

Gambar. 1. Komponen darah

II.2

Proses pembentukan trombosit Trombosit diproduksi di sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit. Jadi trombosit ini bukan sel, melainkan hanya pecahan sitoplasma megakariosit saja. Megakariosit berfungsi sebagai sel induk trombosit, yang mana akan matur dan kemudian mengalami fragmentasi membentuk trombosit. Produksi trombosit dikendalikan oleh mekanisme humoral yaitu hormon Trombopoietin. Trombopoietin ini disintesis oleh hati sebanyak 90% & sisanya (10%) diproduksi di ginjal. Trombopoesis pembentukan trombosit berasal dari sel induk pluripotensial yang berubah menjadi megakarioblas kemudian promegakarioblas menjadi megakariosit di dalam sumsum tulang. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti endometotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. Kemuadian sitoplasma menjadi granuler dan trombosit dilepaskan. Setiap megakariosit

menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu dari diferensiasi sel induk (stem cell) sampai dihasilkan trombosit sekitar membutuhkan sekitar 10 hari pada manusia Trombopoesis dipengaruhi oleh hormone trombopoetin yang dihasilkan di hati dan ginjal dan sejumlah sitokin seperti: IL-11, IL-3, dan IL-6. Interval waktu dari diferensiasi stem sel sampai dihasilkan trombosit sekitar 7-10 hari dan dalam keadaan normal angka trombosit menunjukkan 150.000-400.000/L. Volume trombosit berkurang saat matang dalam sirkulasi karena trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam limfa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran trombosit sumsum tulang dapat ditangkap pada satu waktu dalam limfa normal. Trombosit berperan dalam adhesi, sekresi, dan agregasi, sehingga nantinya berperan dalam hemostatis primer yaitu pembentukan sumbat trombosit2.

Gambar. 2. Pembentukan trombosit

II.3

Struktur trombosit 1. Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4m, tidak berinti 2. Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal, membias sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta (ion Ca 2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen. 3. Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat), terdapat filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan darah dan pembentukan pseudopodia.

4. Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga dapat membuat sumbatan bila terjadi perdarahan 5. Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP, kalsium, kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah. 6. Dalam sitoplasma terdapat : a. Molekul aktin, miosin, dan tromboplastin. b. Sisa retikulum endoplasmik dan aparatus golgi, tempat sintesis enzim dan menyimpan ion Ca. c. Mitokondria dan sistem enzim yang mampu membentuk ATP dan ADP. d. Sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, hormon setempat yang dapat menyebabkan reaksi pembuluh darah dan reaksi jaringan setempat. e. Faktor stabilisasi fibrin. f. Faktor pertumbuhan1.

II. 4.

Fungsi trombosit Trombosit (keping darah) berperan dalam proses pembekuan darah. Apabila darah keluar karena luka, maka trombosit akan pecah karena bergesekan dengan permukaan yang kasar dari pembuluh darah yang terluka. Didalam trombosit terdapat enzim trombokinase/tromboplastin. Enzim tersebut akan merubah protrombin(calon trombin) menjadi trombin karena pengaruh ion kalsium dalam darah. trombin akan mengubah protein darah(fibrinogen)menjadi benang-benang fibrin. Benang-benang fibrin akan menjaring akan menjaring sel-sel darah sehingga luka menutup dan tidak mengeluarkan darah. Protrombin adalah senyawa protein yang terbentuk di hati. Pembekuan senyawa ini dipengaruhi oleh vitamin k. Agar dapat berfungsi dengan baik, trombosit harus memadai dalam kuantitas (jumlah) dan kualitasnya. Pembentukan sumbat hemostatik akan berlangsung dengan normal jika jumlah trombosit memadai dan kemampuan trombosit untuk beradhesi dan beragregasi juga bagus. Jumlah trombosit normal adalah 150.000 450.000 per mmk darah. Dikatakan trombositopenia ringan apabila jumlah trombosit antara 100.000 150.000 per mmk darah. Apabila jumlah trombosit kurang dari 60.000 per mmk darah maka akan cenderung terjadi perdarahan1,2. 4

Mekanisme hemostasis dan pembekuan darah melibatkan suatu proses yang cepat : 1. Vasokontriksi pembuluh darah. Jika pembuluh darah terpotong, trombosit pada sisi yang rusak melepaskan serotonin dan tromboksan A2 (prostagladin), yang menyebabkan otot polos dinding pembuluh darah berkontraksi. Hal ini pada awalnya akan mengurangi darah yang hilang. 2. Sumbatan trombosit a. Trombosit membengkak, menjadi lengket, dan menempel pada serabut kolagen dinding pembuluh darah yang rusak, membentuk sumbatan trombosit. b. Trombosit melepaskan ADP untuk mengaktifasi trombosit

lain,sehingga mengakibatkan agregasi trombosit untuk membentuk sumbat. c. Jika kerusakan pembuluh darah kecil,maka sumbatan trombosit mampu menghentikan perdarahan. d. Jika kerusakannya besar, maka kerusakan trombosit dapat mengurangi perdarahan,sampai proses pembekuan terbentuk. 3. Pembekuan darah. Kerusakan pada pembuluh darah akan mengaktifkan protrombin aktivator. Protrombin aktivator mengkatalis perubahan protombin menjadi trombin dengan bantuan ion kalsium. Trombin bekerja sebagai enzim untuk merubah fibrinogen menjadi fibrin dengan bantuan ion kalsium. Fibri berjalan dalam segala arah dan menjerat trombosit,sel darah dan plasma untuk membentuk bekuan darah. Protrombin aktivator dibentuk melalui mekanisme a. Mekanisme ekstrisik. Pembekuan darah dimulai dari faktor eksternal pembuluh darah itu sendiri. Sel-sel jaringan yang rusak atau pembuluh darah, akan melepas tromboplastin (membran lipoprotein),yang akan mengaktivasi protrombin activator. b. Mekanisme 5ntrinsic. Untuk mengaktivasi protrombin melibatkan 13 faktor pembekuan, yang hanya ditemukan dalam darah. 4. Pembentukan jaringan ikat. Setelah pembekuan terbentuk akan terjadi pertumbuhan jaringan ikat kedalam bekuan darah untuk menutup luka secara permanen1,2.

BAB III TROMBOSITOSIS

III. 1. Definisi Jumlah trombosit normal berkisar antara 150000-450000 x 106 cell/mm3. Bila jumlah platelet lebih besar dari 2 SD diatas rata-rata disebut trombositosis. Beberapa kepustakaan menyebutkan trombositosis dengan jumlah yang bervariasi antara 4001000 x109/L. Angka kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui, Sutor dalam beberapa penelitian menjumpai trombositosis pada anak 3-13% yang dirawat di rumah sakit dan pada anak 1,5% yang berobat jalan. Jumlah trombosit yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapat dikelompokkan dalam 3 keadaan, yaitu : Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma dysplasia Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan (usia trombosit yang memanjang yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan) Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer. Klasifikasi tombositosis berdasarkan jumlah trombosit adalah3 : 1. Trombositosis ringan : 500-700 x 105/l 2. Trombositosis sedang : 700-900 x 105/l 3. Trombositosis berat : > 900 x 105/l 4. Trombositosis ekstrem : > 1000 x 105/l Tabel. 1. Penelitian trombositosis3 Penelitian predominan Sutor dan (1992) Jumlah pasien Hank 227 Trombosit (x 109) >500 >800 >800 >500 >900 >500 >800 >500 >700 >500 >1000 Kelompok usia 25% < 2 bulan 72% < 2 tahun 90% < 3 tahun 80% < 2 tahun 65% < 2 tahun 40% < 6 bulan Median 13 bulan Median 22 bulan

41 Addiego dkk (1974) 10 Haine dkk (1988) 10 Chan dkk (1989) 94 Vora dan Lileyman 458 (1993) 38 Health dan Pearson 119 (1989) 15 Yohannan (1994) 663 Bus dkk (1994) 82

75% < 10 tahun 50% < 1 tahun 6

Trombosistosis dapat terbagi menjadi trombositosis reaktif dan primer. Pada trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopoetin terhadap trombosit dan megakariosit abnormal sehingga terdapat peningkatan kadar trombopoetin bebas dalam plasma. Megakariosit menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin yang akhirnya menyebabkan peningkatan produksi trombosit. Trombositosis reaktif terjadi karena produksi berlebih dari sitokin proinflamasi seperti (IL)-1, IL-6, dan IL-11 yang muncul pada inflamasi kronik, infektif, dan keganasan. terdapat suatu penyakit dasar yang akan merangsang peningkatan sintesis trombopoetin dengan mediator berbagi sitokin diantaranya IL-6 yang selanjutnya akan meningkatkan aktivitas megakariosit memproduksi trombosit. Walau sama-sama terjadi peningkatan produksi trombosit, terdapat perbedaan diantara keduanya. Pada trombositosis primer tidak terdapat suatu penyakit dasar, umumnya ditemukan splenomegali, gambaran darah tepi pasien berupa trombosit raksasa, dengan fungsi trombosit yang mungkin abnormal. Selain itu pada sumsum tulang dapat terlihat hiperplasia megakariositik. Pada trombositosis reaktif penyakit dasar sering kali muncul, tidak terdapat splenomegali, gambaran darah tepi menunjukan trombosit yang normal dan fungsi yang normal5.

III. 2. Etiologi Trombositosis disebabkan karena sumsum tulang belakang mengalami kelainan sehingga menghasilkan begitu besar sel yang membentuk trombosit dan melepaskan banyak trombosit dalam darah. Trombosit memegang peranan penting dalam pembekuan darah pada saat terjadi perdarahan atau luka. Dalam batas normal sumsum tulang belakang memproduksi trombosit 150.000 hingga 450.000 per mikroL. Bila trombosit berlebihan lama kelamaan berpeluang menimbulkan kanker, kehilangan darah akut, kekurangan zat besi atau anemia4. Berdasarkan etiologi, trombositosis dibagi dalam 2 kelompok, yaitu : 1. Trombositosis Primer/autonom (Esential) 2. Trombositosis Sekunder (Reaktif)3

Trombositosis essensial (TE) Trombositosis essensial (primer) disebut juga dengan trombositemia, ialah keadaan dengan jumlah trombosit lebih dari 1000 x 109 / l. Trombosit pada umumnya terlihat besar dan abnormal pada darah tepi, masa perdarahan memanjang dan 7

agregasi trombosit biasanya abnormal. Keadaan ini sangat jarang pada anak, lebih sering dijumpai pada decade usia 50-60 tahunan. Trombositosis esensial disebabkan oleh adanya defek pada sel induk (stem-cell) dan dihubungkan dengan Myeloproliferative Disorder seperti Idiopatic Trombosithemia, Policytemia Vera (PCV), Chromic Myeloid Leukemia (CML) dan Megalofibrosis Idiopatic3.

Trombositosis reaktif (TR) Trombositosis reaktif (sekunder), jumlah trombosit > 500 x 109 / l tetapi < 1000 x 109 / l. Morfologi trombosit normal, jumlah megakariosit meningkat dengan ukuran lebih kecil dari normal. Kondisi ini lebih banyak pada usia kurang dari 20 tahun. Trombositosis sering terjadi pada bayi prematur dan setelah infeksi, terutama meningitis. Karakteristik trombositosis pada usia muda dengan timbulnya sindroma mukokutaneus kelenjar limfe (penyakit kawasaki). Faktor predisposisi untuk terjadinya trombositosis reaktif adalah infeksi akut atau kronik, hipoksemia, pembedahan, trauma, penyakit keganasan, perdarahan, defisiensi besi, stress, suntikan epinefrin (adrenalin) dari splenektomi. Pada TR, umumnya terjadi peningkatan pelepasan sitokin sebagai respon terhadap infeksi, inflamasi, vaskulitis, trauma jaringan dan faktor lain ; trombopoitin (TPO) dan interleukin 6, suatu sitokin primer untuk pembentukkan trombosit, akan meningkat sebagai respon awal dan merangsang peningkatan trombosit3. Tabel. 2. Perbadaan TE dan TR3 Usia Lama Asal TE Umumnya > 20 th Selalu > 40 th Lebih 2 tahun Defek sel induk TR Umumnya < 20 th Hari / minggu, kadang2 bulan Reaksi thdp hipoksemia, infeksi, kehilangan trombosit, pergeseran dari pool platelet Sangat jarang Sangat jarang Sangat jarang Jarang Kebanyakan < 1000 Besar, normal Normal Normal Rendah 8

Gejala mikrovaskular Trombosis Perdarahan Splenomegali Jumlah trombosit (x 109 L) Morfologi trombosit Fungsi trombosit Distribusi trombosit Iron stress

Selalu Selalu Selalu Selalu Kebanyakan > 1000 Besar, dismorpik Terganggu Meningkat Normal

Reagen fase akut (IL-6, Normal CRP, fibrinogen) III. 3. Patofisiologi

Meningkat, bila trombositosis akbt infeksi

Trombopoetin merupakan hormon kunci dalam pengaturan diferensiasi dan proliferasi megakariosit. Walaupun demikian beberapa sitokin seperti Interleukin1, interleukin 6 dan interleukin 11 juga berperan dalam proses ini yang bekerja sinergi dengan trombopoetin. Trombopoetin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombosit mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena berkurangnya pengikatan

trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur produksi trombosit. Pada Trombositosis esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit. Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositosis esensial diduga disebabkan karena : a. b. Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit penderita trombositosis esensial . Pada trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopetin terhadap trombosit dan megakariosit abnormal, sehingga terhadap peningkatan kadar trombopoetin bebas di plasma. Walaupun reseptor trombopoetin (c-MPL) berkurang, tetapi kadar megakariosit menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin, yang akhirnya peningkatan megakariositopoetik dan trombosit. Mutasi somatic tunggal protein tirosin kinase Janus kinase (JAK 2) terlihat bertanggung jawab terhadap berbagai gambaran trombositosis primer termasuk trombositosis esensial. Data terakhir memperlihatkan bahwa JAK 2 ini berperan terhadap berkurangnya c-MPL5.

III. 4. Gejala dan tanda Trombositosis tidak memiliki gejala yang terlihat atau dirasakan secara fisik.karena itu perlu dilakukan pengecekan darah secara rutin untuk mengetahui jumlah trombosit dari sumsum tulang belakang. Tingginya jumlah trombosit bisa menjadi indikasi trombositosis4. Dua dari 3 pasien trombositosis tidak menunjukkan keluhan pada saat diagnosis ditegakkan; dapat dijumpai pembesaran limpa pada 60% dari kasus, pembesaran hati juga dapat dijumpai. Pada sepertiga pasien ditemukan adanya kejadian thrombohaemorhhagic. Dapat dijumpai adanya transient cerebral ischemia, dengan kelemahan, sakit kepala, parestesia, pusing, dan fenomena fasial, dapat terjadi iskemia perifer dengan trombosis pada jari kaki dan ujung jari yang kadang-kadang membutuhkan tindakan amputasi. Dapat terjadi komplikasi berupa stroke, serangan jantung dan terbentuknya bekuan darah pada lengan dan tungkai3. Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak berbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi esensial dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti demam, berkeringat dan penurunan berat badan. Kelainan fisik yang dapat ditemukan : Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie, perdarahan traktus gastrointestinal berulang Manifestasi trombosis (18-84 % penderita) o banyak ditemukan pada orang tua o trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis, priapism (trombosis vena penis), emboli paru o trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita,

splenonegali moderate ditemukan pada 20-50 % penderita 10

Hepatomegali Limfadenopati (jarang) Ulkus peptikum, varises gaster dan esophagus Gout Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark multipel di plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi plasenta6.

III. 5. Kriteria diagnostik Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria diagnosis Trombositosis esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria diagnosis tersebut menjadi. 7 Kriteria diagnostik Trombositosis Essensial.7 1. 2. Jumlah trombosit > 600.000/mm3 Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg, wanita < 32 ml/kg) 3. Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin normal atau MCV (mean corpuscular volume) normal 4. 5. Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi BCR/ABL Fibrosis kolagen pada sumsum tulang : tidak ada atau kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan reaksi lekoeritroblastik Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi 6. Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis

III. 6. Diagnosis Pada pasien dengan gejala/tanda adanyat rombositosis perlu dilakukan pemeriksaan darah dan untuk memastikan diagnosis, aspirasi sumsum tulang juga dapat dilakukan3.

11

III. 7. Diagnosis banding Diagnosis banding trombositosis esensial adalah semua penyebab

trombositosis sekunder/reaktif dan gangguan mieloproliferatif lainnya. Pada trombositosis reaktif sering ditemukan adanya penyakit dasar dan tidak ditemukan adanya keadaan trombosis/ hemoragis serta splenomegali. Trombositosis reaktif antara lain :8 1. 2. fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin sekunder : infeksi inflamasi neoplasma perdarahan rebound setelah trombositopeni asplenia (anatomik atau fungsional) anemi defisiensi Fe post operasi Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositosis esensial dan trombositosis reaktif adalah :.8 Tabel. 3. Perbedaan Trombositosis esensial dan trombositosis reaktif Gambaran klinis/ laboratorium Trombositosis esensial Trombosis/ perdarahan Splenomegali Peningkatan reaktan fase akut (IL-6, CRP, fibrinogen) Fibrosis reticulum pada sumsu tulang Kelompok megakariosit pada sumsum tulang Primer hematopoiesis Pembentukan koloni spontan Kelainan sitogenik + + + + + + + Trombositosis reaktif +

12

Penyakit gangguan mieloproliferatif lainnya yakni polisitemia vera, mielofibrosis idiopatik, leukemia granulositik kronik, leukemia eosinofilik kronik dan leukemia netrofilik kronik. Berikut tabel perbedaan karakteristik penyakit mieloproliferatif kronik; Tabel. 4. Perbedaan karakteristik penyakit mieloproliferatif kronik Trombositosis Esensial Hemoglobin Leukosit (x109/l) Trombosit (x109/l) Eritrosit berinti Alkali fosfatse Leukosit Sum-sum tulang Fibroblast Splenomegali (%) Transformasi blastik (%) Pemeriksaan khusus Tes fungsi platelet abnormal Masa eritrosit Eritropoetin Marrow imaging Normal/ Bervariasi 600-2500 jarang normal hiperseluler Megakariosit Negatif - 40- 50% 5% Polisitemia vera 12-25 450-800 jarang Biasanya hiperseluler Cadangan Fe negatif 80% 10-15% - 80-99% 5-20% Melofibrosis Idiopatik 450-100 450-1000 Umum Normal- Fibrosis, dry tap

Berikut adalah diagnosis banding trombositosis primer dengan trombositosis sekunder3. Trombositosis primer atau autonom Sindrom mieloproliferatif o Trombositopeni essensial o Polisitemia vera o Leukemia myeloid kronik o Metaplasia myeloid o Sindroma -5q o Anemia sideroblastik idiopatik Trombositosis sekunder atau reaktif Penyakit inflamasi o Infeksi akut o Demam rematik akut 13

o Artritis rematoid o Spondilitis angkylosing o Kolitis ulseratif o Penyakit Celiac o Tuberkulosis o Sarkoidosis o Hepatitis kronik o Osteomielitis kronik o Pengaruh obat o Epinefrin o Vinca alkaloid o Terapi pada defisiensi besi atau vitamin B 12 o Passively addicted neonates Kelainan imun o Penyakit pembuluh darah kolagen o Penyakit Graft-versus-host o Sindroma nefrotik Gangguan hematologi o Defisiensi besi o Defisiensi vitamin E o Anemia hemolitik kronik dan hemoglobinopati o Trombositopeni yang diikuti rebound Neoplasma o Limfoma o Penyakit Hodgkin o Neuroblastoma o Hepablastoma o Tumor solid anak-anak yang lain o Karsinoma Asplenia fungsional atau bedah dan lain-lain o Setelah pendarahan atau kehilangan darah saluran cerna o Setelah tindakan bedah o Setelah latihan 14

o Penyakit Caffey o Sindroma Kawasaki

III. 8. Pengobatan Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositosis esensial sebagai berikut:9 1. Resiko rendah : a. hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi) b. aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler (misalnya eritromelalgia) 2. Resiko tinggi : a. Sitoreduksi b. hidroksiurea sebagai pilihan pertama c. pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia muda ( < 40 tahun) pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun) Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis a. Obat-Obat Sitoreduksi o Hidroksiurea Hidroksiurea menjadi pilihan terapi Trombositosis esensial karena efektivitasnya dan efek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil. Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah 500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlah trombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan perdarahan.9 Efek samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni berhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama beberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus, ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit. Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21 %.9 Peningkatan resiko terjadinya leukemia pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalam 15

penggunaannya

pada

terapi

Trombositosis

esensial.

Hidroksiurea

merupakan obat non-alkilating, pada awalnya dianggap tidak bersifat mutagenik. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang, didapatkan kejadian leukemia akut antara 3,5-10 % setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositosis esensial dan Polisitemi vera.9 Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi leukemia akut adalah : 1. Kelainan sitogenetik: Kira-kira 5 % penderita Trombositosis esensial mempunyai kelainan. 2. Sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi 17p merupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasus Trombositosis esensial yang mengalami transformasi menjadi leukemia mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi hidroksiurea.9 3. Adanya mielofibrosis.9 4. Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.9 o Busulfan Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasi megakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan dengan respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah jumlah trombosit normal, kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian intermiten. Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang, pigmentasi kulit, amenore dan fibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi leukemia akut pada pemberian busulfan pada Trombositosis esensial, pertimbangan adanya kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.9 b. Interferon Rekombinan interferon (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping mutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efek antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produk megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas.9 Dosis interferon yang digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada fase induksi , biasanya 16

berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %. Dosis pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan respon komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3), biasanya 3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari.9 Efek samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms, kelemahan , mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala gastrointestinal dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid. Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. Tidak ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN.9 Meskipun adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi terutama pada penderita Trombositosis esensial usia muda.9 c. Anagrelide Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efek inhibisi agregasi trombosit melalui
9.

penghambatan

cyclic

nucleotide

phosphodiesterase dan phospholipase A

Pada dosis yang lebih rendah ,

anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerja anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi leukosit dan eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan, kerja utama anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.9 Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian dosis disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3. Peningkatan dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak boleh melebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian. Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %), takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung kongestif (2%). Efek vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairan dan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash Sekitar 16 % dari 424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderita Trombositosis esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. d. Obat antitrombosit Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita Trombositosis esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi digital atau serebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover 17

trombosit dan gejala klinik eritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan serius pada penderita Trombositosis esensial. Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositosis esensial, beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lain merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). Pengobatan utama pada TR adalah mengobati penyakit primernya. Pada pasien muda yang tanpa gejala, perlu monitoring dengan atau tanpa medikamentosa. Tidak ada terapi spesifik untuk anak. Obat-obat alkylating agent dan radioterapi dapat meningkatkan kejadian leukemia tranformasi. Pemakaian hydroxiurea dapat dipertimbangkan pada anak dengan episode trombotik atau perdarahan. Pemakaian aspirin dan dypiridamole sebagai penghambat agregasi trombosit dapat

dipertimbangkan pada pasien TE. Pada keadaan kegawatan seperti kondisi dengan perdarahan hebat dengan jumlah trombosit > 1000 x 109 / L dapat dipertimbangkan tindakan plateletpheresis3. Medikamentosa, dapat berupa : 1. Anti platelet agent Asam asetil salisilat : 80-160 mg/po, dosis tunggal, atau Dypiridamol : 3-6 mg/kgbb/hari, po, dosis terbagi

2. Obat penurun trombosit : Hidroksiurea : 20-30 mg/kgbb, po, dosis tunggal Anagrelide (dalam penelitian) : 0,5-1 mg/hari, po, atau Interferon 2a

III. 9. Prognosis Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositosis esensial adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita). Pada beberapa kasus , Trombositosis esensial mengalami transformasi menjadi penyakit mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi leukemi akut. Kelangsungan hidup penderita trombositosis esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama. 18

DAFTAR PUSTAKA

1. Gandasoebrata, R., 1992, Penuntun Laboratorium Klinik, Bandung: Dian Rakyat 2. Waterbury, Larry, 1998, Buku Saku Hematologi, Jakarta; EGC 3. IDAI, 2010 Buku Ajar Hematologi-Onkologi, Jakarta: Sagung seto 4. Dasar Patologis penyakit ed 7, 2005 Mitchell, Kumar, Abbas & Fausto, Jakarta: EGC 5. Davey, Patrick. At a Glance Medicine, 2005, Jakarta : Erlangga, 6. Schafer AI. Trombositosis and Essential Trombosithemia. In : Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York : McGraw Hill, 2001 : 1541-1549. 7. Vardiman JW. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-302. 8. BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York: Mc Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Trombosithemia. 9. Means RT. Polycythemia vera. Wintrobes clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p.2258-72.

19