BAB 25

PENDAHULUAN KEMOTERAPEUTIK
Cara Mempelajari Antimikroba

Prinsip-Prinsip Umum Terapi Definisi

Konsep Penting yang Harus Dipahami

Klasifikasi Antimikroba

CARA MEMPELAJARI AIITIMIKROBA

Mahasiswa sering mengalami kesulitan dengan antibiotik, bukan karena konsep yang sulit, tetapi karena banyaknyajumlah obat dalam golongan ini. Mencoba mengingat organisme-organisme yang sensitif terhadap setiap obat juga dapat menjadi hal yang sangat memberatkan. Cobalah pendekatan ini. Pertama, pastikan Anda memahami prinsip umum terapi dan beberapa definisi. Kita akan membahas hal tersebut dalam bab ini.

176

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik

.177 .

Kedua, perhatikan golongan-golongan antibiotik dan mekanisme kerja untuk setiap golongan. Perhatikan setiap gambaran yang umum dimiliki
semua obat dalam golongan tersebut. Ketiga, pelajari efek merugikan tertentu atau gambaran khusus pemberian obat-obat dalam golongan tersebut. Apakah ada obat-obat yang menyebabkan

efek samping y angfat al? Keempat, pelajari kategori luas spektrum bakteri dan apakah ada obat dalam golongan tersebu{ yang merupakan obat pilihan unt:k penanganan

organisme tertentu. Sebagai contoh, apakah obat-obat tersebut ampuh melawan semua bakteri gram positif, tetapi tidak dapat membunuh bakteri gram negatif apa prur? Dalam hal ini, penting meninjau kembali secara cepat bakteri yang paling sering ditemukan. DapatkahAnda menyebutkan bakteri mana yang gram positif dan mana yang gram negatifl Pengetahuan kuat mengenai hal ini akan sangat membantu bila Anda ingin mencoba mempelajari antibiotik. Ingat bahwa sensitivitas bakteri terhadap antibiotik berubah dari waktu ke waktu dan pada lokasi berbeda. Hal ini kelihatannya seperti daftar panjang yang harus dipglajari, tetapi sebenarnya sangat mudah ditangani. Jangan berhenti mencoba mengingat obat-obat pilihan kedua untuk pengobatan organisme tertentu atau obAt mana yang harus digunakan bila terdapat alergi, dan sebagainya. Informasi ini dapat
ditambabkan belakangan setelah mempelajari pengetahuan dasar seperti yang
akan Anda lakukan saat ini.

PRINSIP.PRINSIP UMUM TERAPI

Unhrk menjadi antibiotik yang berguna, suatu senyawa harus menghambat pertumbuhan bakteri tanpa membahayakan inang manusia.

Pemyataan tersebut sebenarnya tidak perlu dijelaskan lagi, tetapi merupakan dasar untuk memahami sebagian besar mekanisme kerja obat-obat ini. Senyawa antibiotik harus memengaruhi beberapa aspek pada bakteri yang tidak rida di dalam sel-sel mamalia. Kita akan kembali membahasnya nanti.

O-bat harus menembus

jaringan tubuh unhrk mencapai bakteri.

.178.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Hal ini juga seharusnya sudah jelas. Sekali lagi, ini merupakan dasar untuk mengetahui apakah obat diabsorpsi secdra oral dan apakah obat akan menembus sawar darah-otak. Sebagai contoh, jika pasien menderita infeksi
gastrointestinal (GI), Anda harus memberikan obat oral yang tidak diabsorpsi oleh sahuan GI. Jadi, bakteri dit4ngani dan pasien hanya mengalami sedikit efek samping. Demikian pula, obat-obat yang digunakan untuk mengobati meningitis adalah obat-obat yang menembus sawar darah otak. Obat yang sangat efektif melaw an H aem op hilus influenz a e idakbermanfaat bagi pasien jika tidak dapat mencapai organisme tersebut.

DEFINISI
Spektrum-seperti sempit, luas, dan diperluas-adalah istilah yang
digunakan untuk menyampaikan gagasan mengenai rentang bakteri yang dilawan oleh suatu obat secara efektif.

Obat-obat yang disebut memiliki spekfum sempit adalah obat.obat yang hanya efektifmelawan satu kelas bakteri. Obat-obat disebut berspektrum luas jika efektif melawan suatu rentang bakteri. Jika senyawa berspektrum sempit dimodifikasi secara kimia (seperti menambahkan suatu rantai samping baru), dan senyawa baru yang terbentuk efektif melawan lebih banyak bakteri daripada senyawa induknya, obat baru ini dikatakan memiliki spektrum yang diperluas. Hal ini cukup mudah dipahami.

Bakteriostatik versus bakterisida-pastikan Anda mengetahui

perbedaannya.

Buku ajar sering memberikanbanyakpenekananpada apakah obat akan menghentikan pertumbuhan dan replikasi suatu bakteri (statik) ataubenarbenar membunuh bakteri tersebut (-sida). Jika obat bersifat bakleriostatik, sistem imun pasien harus menyelesaikan tugas membersihkan tubuh dari penyerang; namun, istilah-istilah ini bersifat relatifdan tidak selalu akurat. Beberapa obat dapat membunuh satu jenis mikroorganisme berbahaya (-sida)

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik

-179.

dan hanya menghentikan pertumbuhan mikroorganisme yang lain (-statik). Jadi, untuk permulaan jangan memfokuskan diri terlalu lama pada hal ini.

KONSEP PENTINGYANG HARUS DIPAHAMI

Resistensi bakteri terhadap suatu antibiotik dapat terjadi melalui mutasi, adaptasi, atau transfer gen.

Selwuhbidang resistensi bakteri telah mendapat banyak perhatian akhirakhir ini dan secara tepat pula. Banyak bakteri menjadi resisten terhadap obatobat yang tersedia. Mahasiswa perlu memahami beberapa ide mengenai mekanisme resistensi bakteri. Bakteri men galami mutasi spontan dengan fr ekuensi sekitar I dalam I 0' 6 sel. Mutasi dapat menyebabkan bakteri resisten terhadap suatu antibiotik, atau mungkin juga tidak. Adaptasi dapat terjadi melalui beberapa cara. Bakteri dapat mengubah ambilan obat dengan melakukan perubahan selubung lipopolis akarida. S elain itu bakteri dapat memperbaiki sistem transpor sehingga mengeluarkan obat

dari sel. Bakteri dapat meningkatkan metabolisme melalui jalur yang

memintas efek antibiotik.

Transfer gen terjadi melalui plasmid dan transposon. Plasmid adalah unsur-unsur genetik ekstrakromosomal (potongan asam ribonukleat [RNA] atau asam deoksiribonukleat [DNA] yang bukan bagian lcomosom). Plasmidplasmid ini dapat mengode enzim-enzim yang menginaktifkan antimikroba. Plasmid dipindahkan dari bakteri ke bakteri melalui konjugasi dan transduksi. Transposon adalah segmen-segmen materi genetik yang mengandung urutan penyisipan. Transposon-tranposon ini bergabung ke dalam susunan genetik bakteri dan dapat juga mengode enzim-enzim yang menginaktifkan antimikroba. Efek merugikan dapat berupa alergi, toksik, idiosinkrasi, atau efek yang berkaitan dengan perubahan flora tubuh normal.

.180.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa I(emoterapeutik

Efek merugikan antibiotik dikelompokkan menjadi beberapa kategori umum. Tiga kategori pertama (alergi, toksik, dan idiosinkrasi) berl4ku untuk semua obat. Kategori terakhir (perubahan flora tubuh normal) disebabkan oleh antibiotik tertentu. Pengingat: Reaksi idiosinkrasi adalah reaksi-reaksi yang tidak terkait dengan respons imun atau sifat obat yang diketahui. Contoh-contoh reaksi

idiosinkrasi mencakup hemolisis yang terjadi pada pasien-pasien yang kekurangan glukosa- 6-fosfat dehidro genas e (G- 6-PD) setelah pemberian sulfonamid, dan neuropati perifer yang terjadi setelah pemberian isoniazid pada pasien yang secara genetis bersifat asetilator lambat. Susunan kata "perubahan flora tubuh normal" biasanya menunjukkan perubahan yang terjadi dalam saluran GI. Normalnya, usus merupakan tuan rumah bagi bakteri baik yang membantu pencernaan makanan yang kita makan. Jika diberikan secara oral, senyawa antimikroba dapat membunuhbakteri-bakteri baik ini. Bakteri"bakteri lain yang resisten terhadap antimi.kroba
tersebut dapat tumbuh berlebih dan membentuk populasi kembali pada saluran cerra. Infeksi sekunder ini kadang-kadang disebut superinfeksi. Contoh yang paling sering teladi adalah pertumbuhan berlebih Clostridium dfficile. Mikroba inimenghasilkan suatu toksin yang menyebabkan gangguan yang disebut kolitis pseudomembranosa. BilaAnda baca dalam buku ajar, kemungkinanAnda akanmelihat ulasan tentang insidensi kolitis setelah mengonsumsi antibiotik tertentu.

Kombinasi senyawa-senyawa antimikroba memanfaatkan mekanisme keg'a unhrk menghasilkan efek sinergistik.

Bidang kombinasi obat merupakan bidang yang sangat memerlukan pemahaman mekanisme ke{a antimikroba. Alda dapat mengombinasikan senyawa-senyawa yang memiliki tempat keq'a berbeda.

CONTOH: Kombinasikan suatu inhibitor sintesis protein (merupakan

bakteriostatik, yaitu menghentikan perhrmbuhan sel) dengan obat yang memenganrhi sintesis dinding sel (yang mengharuskan sel membelah agar obat ini dapat beke{a). Apakah kombinasi ini rasional?

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik

.181.

JAI|/ABAN: Kombinasi ini tidakrasional. Inhibitor sintesis protein akan menghentikan perhrmbuhan sel dan mencegah pembelahan sel sehingga

obat kedua tidak akan memiliki efek (kecuali efek samping yang

mungkinterjadi).

CONTOH: Dua obat yang menghambat pembenhrkan s4atu produk metabolik penting, tetapi pada dua tempat berbeda dalam jalur
metabolik. Apakah kombinasi ini rasional?

JAWABAN: Kombinasi ini berguna. Dua obat, trimetoprim dan

sulfametoksazol, menghambat sintesis asam folat pada tahaptahap yang berbeda dalam jalur sintesis. Dalam hal ini, kedua obat tersebut saling membantu.

CONTOH: Kombinasi inhibitor sintesis dinding sel dan suatu obat yang bekerja intraselular. Apakah kombinasi ini rasional?
JAWABAN : Kombinasi ini sangat berguna. Kombinasi ini menjelaskan liombinasi penisilin dan aminoglikosida. Penisilin mengubah dinding sel dan meningkatkan penetrasi aminoglikosida.

Uji sensitivitas dan kultur

akan menentukan konsentrasi hambat

minimum (KHM) unhrk bakteri.

Cara terbaik untuk menentukan senyawa antimilcoba yang sesuai untuk seorang pasien adalah dengan membuat kultur dan mengidentifikasi organisme. Selanjutnya, laboratorium dapat melakukan uji sensitivitas organisme terhadap serangkaian antimilsoba. Dari pemeriksaan laboratoriurr! KHM dapat ditentukan, yaitu konsentrasi terendah obat yang menghambat pertumbuhan organisme. Obat yang menimbulkan sensitivitas paling tinggi pada organisme mempunyai KHM terendah. Uji sensitivitas dan kultur sangat berguna dalampernilihan senyawa antimikroba terbaik yang akan digunakan, tetapi memerlukan waktu beberapa hari bergantung pada laju perhrmbuhan

organisme.
Sekarang mari kita lihat obat-obat spesifft.

.182.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

KLASIFIKASI ANTIMIKROBA
GOLONGAN-GOLONGAN OBATANTIMIKROBA

Inhibitor

Sintesis Dinding Sel

p-Laktam
aztreonam

sefalosporin
rmrpenem

penisilin
Polipeptida

basitasin
vankomysin

Inhibitor

Sintesis Protein aminoglikosida

kloramfenikol
klindamysin malcolida (eritromysin) ketolida

,.:..*

sfrePtogramin

' I

oksazolidinon

tetasiklin
sulfonamida dan trimetoprim

Antagoni*Fotat Kuinolon dan Obat-Obat Lain kuinolon antiseptik saluran urin

Perhatikan bagaimana penggolongan obat-obat ini dalam buku aj ar Anda. Beberapa buku memfokuskan pada stnrktur dan yang lain pada mekanisme. Jangan biarkan hal tersebut membingungkanAnda. Perhatikan juga, ada dua golongan besar obat: inhibitor sintesis dinding sel dan inhibitor sintesis protein. Hal ini antara lain karena bakteri mempruryai dinding sel, sedangkan sel mamalia tidak. Juga, bakteri mempunyai unit ribosomal yang berbeda dengan sel mamalia. Oleh karena itu, menargetkan obat pada sintesis protein atau dinding sel akan membunuh bakteri, namun tidak membunuh inang.

BAB 26

INHIBITOR SINTESIS DINDING SEL

Gambaran Umum

p-Laktam
Penisilin
Sefalosporin

Karbapenem Monobaktam (Aztreonam)

Inhibitor Sintesis Dinding

Yankomysin Basitrasin
Fosfomysin

Sel

Lain

Daptomysin

183

.184.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

GAMBARAN UMUM
Penisilin, sefalosporin, vankomysin, imipenem, dan aztreonam beke{a dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri.

Anda mungkin sudahmendugahal ini darijudulbab; namun, inimemang merupakan titik kunci. Jika Anda dapat mengingat ini, Anda akan mudah mengikuti pembahasan obat-obat ini. Tahap akhir sintesis dinding sel bakteri adalah penautan silang untaiuntai peptidoglikan yang berdekatan melalui proses yang disebut tanspeptidasi. Penisilin dan sefalosporin secara struktural mirip dengan bagian terminal untai peptidoglikan dan dapat berkompetisi untuk dan berikatan dengan enzim yang mengatalisis transpeptidase danpenautan silang. Enzimenzim ini disebutprotein pengikatpenisllinQtenisilin-bincling protein,PBP). Gangguan pa dz enzim-enzim ini menyebabkan pembentukan dinding sel yang memiliki stnrktur lemah, bakteri berbentuk aneh, dan akhirnya, kematian. Sekarang, mari kita bagi inhibitor sintesis dinding se1 menjadi dua go-

strukhr kimia: p-laktam

dan

polipeptida.

;+

at, tetapi pada

ka go

ering disebut ebutmemiliki

cincin B-laktam (Gbr. 26.1), dan cincin p-laktam inilah yang menyebabkan obat-obat ini menjadi antimikroba yang efektif.

Beberapa bakteri menginaktifkan antibiotik p-laktam dengan suatu

enzim yang membuka cincin pJaham.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel

. 185.

Beberapa bakteri mengandung suatu enzim yang disebut B-laktamase, yang dapat membuka cincin p-laktam (Gbr. 26.1). Hal ini menyebabkan inaktivasi antibiotik. Cara resistensi obat yang paling sering terjadi adalah
transfer plasmid kode genetik untuk enzim p-laktamase. Terdapat p-laktamase spesifi k urtuk penisilin-disebut penisilinase--{an p Jaktamase spesifik

untuk sefalosporin-disebut sefalosporinase. Ini cukup mudah dimengerti, bukan? Inaktivasi obat-obat ini oleh pJaktamase merupakan masalah utama dan telah banyak menjadi fokus riset.

Penisilinase

Gambar 26.1 Di sini kita dapat melihat cincin laktam dan pembukaan cincin oleh penisilinase.

Inaktivasi obat-obat ini oleh p-laktamase dapat ditangani dengan dua pendekatan:

1. 2.

Berikan inhibitor p-laktamase, seperti asam klavulanat atau

sulbaktam, pada waktu yang sama. Buat modifftasi kimia pada stuktur obat sehingga obat menjadi lebih resisten terhadap itraktivasi.

Satu cara untuk meningkatkan efektivitas antibiotik pJaktam adalah memberikan inhibitor p-ldlctamase secara bersamaan. Obat yang paling sering digunakan adalah asam klavulanat dan sulbaktam. Anda juga dapat tazobaktam untuk tujuan ini. Pendekatan lain adalah memodifikasi struktur senyawa secara kimia ultuk membuat cincin p-laktam lebih sulit dibuka oleh enzim.
Sekarang, Anda tahu banyak tentang penisilin dan sefalosporin dan kita bahkan belum membuat daftar obat-obat tersebut. Lihat! Hal ini benar-benar

tidak terlalu srilit.

. 186.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

PENISILIN
Sebagi4n besar buku membagi senyawa penisilin menjadi tiga atau empat

kelompok. Kelompok yang terjadi secara alami adalah yang dihasilkan oleh kapang. Kelompok lain adalah modifikasi kimia dari penisilin asal ini untuk
mencoba memperbaiki spektrum bakteri dan memperbaiki resistensi terhadap

penisilinase (BJaktamase).

JENIS Alami

PENISILIN

SPEKTRUM
Spektmrn sempit (gram-positif);

,)PENISILING :)PENISILINV
t-\berzatinpen G

sensitif penisilinase

Resisten penisilinase

MEISILIN ') kloksasilin r)dikloksasilin

9

Spektrum sempit (gram-positif); disintesis agar bersifat resisten penisilinase

r nafsilin
loksasilin
Aminopenisilin

.AMOKSISILN 'TAMPISILIN azlosilin karbenisilin ' medosilin

;

Spektrumluas(ugabeberapaaktivitas
terhadap gram-negatif); sensitifpenisilinase

Spektrum yang diperluas'

Aktifmelawan Pseudomonas; relatif

tidak efektif melawan organisme gram

'
r

positif

piperasilin Jtikarsilin

Pertama-tama, perhatikan bahwa penisilin mudah diidentifikasi berdasarkan akhiran "-silin". Kelompok pertama mengandung penisilin G dan V. Kelompok kedua mengandung tiga oksasilin. Kelompok ketiga berawalan "am-" karena memiliki gugus amino. Kecuali metisilin dan nafsilin, yang

r
Bab 26 i Inhibitor Sintesis Dinding Sel

.187.

lain termasuk dalam kelompok terakhir. Sekali lagi, ini benar-benar tidak terlalu sulit. Usahakan mempelajari obat-obat ini berdasarkan kelompok dan ingat garis besar-umum mengenai spektrum danAnda akan dapat mengikuti
materi ini denganbaik. Absorpsi oral penisilin buruk; namun, terdapat pengecualian. Jika ada waktu dan tenaga, Anda dapat mempelajari obat-obat yang aktif secara oral.
Sebagian besar obat ini hanya menembus sawar darah-otak jika ada peradangan di tempat tersebut. Jika Anda mempunyai sedikit waktu lagi, pelajari jirga obat-obat yang dapat digunakan untuk pengobatanmeningitis.

Penisilin diekskresi melalui sekresi tubulus yang dapat diblok oleh

probenesid.

Sebagian besar penisilin diekskresi melalui sekresi tubulus aktif. Pemblokan sekresi tubulus merupakan cara yang relatif sederhana untuk memperpanjang kerja obat ini. Probenesid dapat diberikanbersama dengan penisilin, dan memblok sekresi tubulus.

Efek merugikan golongan penisilin yang paling penting adalah reaksi hipersensitivitas. Efek ini dapat fatal.

Semua penisilin dapat menimbulkanreaksi alergi. Reaksi-reaksi tersebut

dibagi menjadi tiga jenis: segera, dipercepat, dan lambat. Reaksi segera
merupakan reaksi paling berat. Reaksi segera terjadi dalam 20 menit setelah pemberian parenteral dan terdiri atas ketakutan, gatal (pnrritus), parestesia (mati rasa dan kesemutan), mengr, sesak napas/rasa tercekik, demam, edema, dan urtikaria menyeluruh (ftrve). Reaksi tersebut dapat menyebabkan hipotensi, syok, hilang kesadatan, dan kematian. Reaksi hipersensitivitas segera terhadap penisilin tampak dimediasi oleh antibodi imunoglobulin E (IgE) terhadap determinanminor. ' Reaksi dipercepat muncul l-72 jam setelatr pemberian obat dari terutama berupa utikaria (live).

.188.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Reaksi larnbat lebih sering terjadi pada penggrmaan penisilin semisintefik dan muncul 72 jam sampai beberapa minggu setelah pemberian obat. Reaksi

ini terutama berupa ruam kulit.

SEFALOSPORIN
Obat-obat ini digolongkan menjadi beberapa generasi. Tidak mungkin mempelajari semua nama obat [tetapi hampir semua berawalan sef "cef' atau "ceph"l,jadifokus pada perbedaan aritargenerasi dan coba pelajari tiga nama untuk setiap generasi. Saya sudah membuat daftar obat dalam tiap generasi, yaitu obat-obat yang lebih sering digunakan saja.

JENIS

SEFALOSPORIN

SPEKTRI]M

pertama SEFAZOLIN. SEFALEKSIN Generasi kedua SEFAKIOR

Generasi

Spektrum sempit sama denganpenisilin spektrum luas; sensitif terhadap pJaktamase

Aktivitas terhadap organisme gram

negatifmeningkat; stabilitas meningkat

SEFAMANDOL SEFOKSITIN
Generasi

ktiga SEFOTAKSIM

Spektrum lebih luas dan lebih resisten terhadap p-laktamase

SEFTAZIDIM
SEFTRTAKSON

Generasikeempat

sefepim sefrirom

Aktivitasterhadapgram-positifdangramnelatif, teruthmamelawanPseudomonas
aeruginosa;termasukterhadap organisme gram negatif yang memiliki pola resisten
pada banyak obat.

Percaya atau tidak, daftar tersebut merupakan sebagian besar dari infor-' masi yang harus Anda ketahui. Tambahkan beberapa fakta mengenai absorpsi,

distribusi, dan eliminasi dan Anda akan memiliki pengetahuan luar biasa.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel

.189.

Beberapa obat ini dapat diberikan per oral (seperti sefaleksin dan sefaklor). Anda dapat mempelajari obat-obat ini jika Anda ingin mencoba.
Pada umumnya, sefalosporin generasi ketiga (dan beberapa generasi

kedua) menembus sistern saraf pusat (SSP) dan dapat digunakan untuk mengobati meningitis.

Sefalosporin generasi ketiga digunakan secara luas untuk pengobatan dan profilaksis infeksi pada pasien-pasien rawat inap. Obat-obat generasi keempat dirancang untuk ditargetkan pada organisme yang resisten terhadap banyak obat. Obat-obat ini relatifnontoksik. Berikut inibeberapa fakta yang penting dipelajari.

1. Dapat terjadi
penisilin.

beberapa alergi silang dengan senyawa-senyawa

2. 3.

Beberapa sefalosporin mempunyai efek antivitamin K (perdarahan). Beberapa sefalosporin dapat menyebabkan reaksi mirip-disulfuam

karena memblok oksidasi alkohol, yang menyebabkan akumulasi asetaldehid. Suatu obat yang berhubungan dengan sefalosporin, yaitu lorakarbef, karenamemiliki nama yang sangatberbeda. Anda harus mempelajari nama obat ini bersama sefalosporin lain, meskipun secara teknis, obat ini termasuk golongan lain (karbasefem).
saya sebutkan di sinihanya

KARBAPENEM
Golongan antibiotik pJaktam ini terdiri atas imipenem, ertrapenem, dan meropenem. Semua diberikan secara intravena.

IMIPENEM ditambah dengan SILASTAIIN adalah antibiotik plaktam spektumluas.

Imipenem adalah
suah.r

antibiotik. Obat ini dihidrolisis oleh dipeptidase'

ginjal pada brush border lumen epitel tubulus proksimal (yaitu, di dalam

.190.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

ginjal) menjadi metabolit i'ang agak toksik dan tidak aktif sebagai suatu
antimikroba. Silastatin menghambat dipeptidase ginjal. Oleh karena itu, dua senyawa ini selalu diberikan bersamaan. Meropenem lebih stabil terhadap peptidase ginjal dan tidak perlu diberikan bersama dengan silastatin.

MONOBAKTAM (AZTREONAM)
Isnlah monobaHam menwrjukkan stmkhu kimia golongan pJaktam baru. Satu-satunya yang saat ini tersedia adalah aztreonam.

AZTREONAM adalah obat yang efektif terhadap bakteri gram

negatif aerob, termasuk
organisme gram positif.
Ps

eudomonas, tetapi tidak efektifmelawan

Aztreonam adalah contoh obat berspektrum sempit dan sangat resisten terhadap kerja p-laktamase. Obat ini mempruryai spektrum yang luar biasa, terutama dibandingkan dengan BJaktam lain. Jadi, menyimpan fail informasi ini dalam bank memori Anda merupakan ide yang baik.

INHIBITOR SINTESIS DINDING SEL LAIN

Beberapa obat yang teralhir ini adalah inhibitor-inhibitor sintesis dinding sel, tetapi bukan senyawa pJaktam.

VANKOMYSIN
Vankomysin dan turunan terbarunya, teikoplanin, adalah glikopeptida

yang menghambat sintesis dinding sel dengan mencegah polimerisasi

peptidoglikan linear.

VANKOMYSN hanya efektif terhadap organisme gram positif.

Obat ini diabsorpsi sangat buruk bila diberikan secara oral.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel

.191 .

Vankomysin dapat menyebabkan ototoksisitas terkait dosis yapg menimbulkan tinitus (berdenging), tuli terhadap nada tinggi, berkurangnya pendengaran, dan kemungkinan hrli. Keadaan ini cukup serius sehingga harus dihafal.

BASITRASIN
Basitrasin adalah suatu campuran polipeptida yang menghambat sintesis dinding sel. Obat ini digunakan secara topikal.

Basitrasin berikatan dengan pembawa lipid yang mengangkut prekursor dinding sel ke dinding sel yang sedang tumbuh. Oleh karena itu, obat ini dapat digolongkan sebagai inhibitor sintesis dinding sel. Karena mempunyai efek nefrotoksisitas serius, basitrasin hanya digunakan secara topikal.

FOSFOMYSIN
Fosfomysin menghambat salah satu dari tahap pertama sintesis pepti; doglikan (yaitu, dinding sel) dengan menghambat enzim enolpiruvil transferase. Obat ini digunakan untuk pengobatan infeksi saluran urin yang tidak disertai komplikasi.

DAPTOMYSIN
Daptomysin adalah suatu antibiotik lipopeptida dengan spektrum aktivitas menyerupai vankomysin. Daptomysin berikatan dengan membran bakteri dan menyebabkan depolarisasi bakteri. Kehilangan potensial membran menyebabkan kematian bakteri. Jadi, obat ini tidak benar-benar inhibitor sintesis dinding sel, tetapi mempunyai fungsi yang menyerupai inhibitor.

B.AB 27

INHIBITOR SINTESIS
PROTEIN
Gambaran Umum

Aminoglikosida Tetrasiklin

Makrolida
Streptogramin dan Oksazolidinon

Kloramfenikol Klindamysin

GAMBARAN UMUM
balteri dibandingkan dalam
Komponen sintesis protein, termasuk ribosom, agak berbeda dalam sel sel mamalia. Hal ini menerangkan selektivitas golongan obat ini terhadap bakteri. Beberapa buku ajar dan pengajar 192

llab

27 /

Inhibitor Sintesis Protein

.193.

rnengusahakan agar mahasiswa mengetahui subunit ribosomal mana yang herikatan dengan golongan obat ini; namun, hal tersebut bukan yang paling

penting. JikaAnda telah mengetahuinya, cobalah untuk tidak melupakan hal lcrsebut. Jika Anda harus berjuang keras untuk memahami antimikroba pada sudut pandang ini, simpan fakta ini untuk masa mendatang. Obat-obat ini rnemerlukan pengikatan pada protein intraselular (subunit ribosomal). Oleh krrena itu, obat-obat ini perlu mendapatkan jalan masuk ke dalam sel. Rute rrtama resistensi bakteri adalah memblok gerakan obat ke dalam sel.

Golongan inhibitor sintesis protein meliputi:

. . . . . . . .

Aminoglikosida (bakterisida) Tehasiklin Makrolida (misalnya, eritromysin)

Ketolida
Streptogramin Oksazolidinon

Kloramfenikol
Klindamysin

Nama-nama golongan ini terkait strrkfurkimia senyawa-senyawa dalam sctiap golongan, tetapi jangan terlalu khawatir mengenai mengingat nama golongan. Di sini, lebih penting bila kita mengetahui masing-masing nama
obat.

AMINOGLIKOSIDA
GENTAMISIN TOBRAMISYN
amikasin kanamysin neomysrn

netilmisin
streptomysin

.194.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeu

Perhatikan bahwa nama semua obat ini berakhiran "-mysin" atau " misin", kecuali amikasin; namun, perusahaan-perusahaan obat tela

melempariAnda dengan suatu bola'melengkung di sini, karena klindamysin dan semua makrolida (eritromysin, klaritromysin, dan sebagainya) j berakftiran '1mysin". Jadi, coba bandingkan sebentar flaftar nama obat di sini dengan yang akan dibahas selanjutnya dalam bab ini. Pastikan bahwa
Anda dapat mengenali suatu nama tertentu masuk dalam golongan mana.

Aminoglikosida adalah antimikroba spektrum luas; namun, bakteri

anaerob biasanya resisten terhadap obat-obat ini.

Beberapa bakteri menggunakan sistem transpor bergantung oksigen untuk membawa arninoglikosida ke dalam sel. Bakteri anaerob (metabolismenya tidak didasarkan pada oksigen) tidak mempunyai sistem ini. Oleh karena itu, bakteri ini biasanya resisten terhadap aminoglikosida.

Sebagian besar aminoglikosida harus diberikan secara parenteral. Obatobat ini merupakan senyawa-senyawa yang sangat polar dan relatif tidak larut

dalam lemak. Aminoglikosida tidak mudah menembus sebagian besar sel tanpa bantuan dari penisilin atau suatu sistem transpor. Ingat kembali sinergisme antara penisilin dan aminoglikosida yang te-

lah diterangkan dalam Pendahuluan Kemoterapi (lihat Bab 25). Penisilin menyebabkan kelainan dinding sel yang memungkinkan aminoglikosida
mendapatkan jalan masuk ke dalam bakteri.

Aminoglikosida mempunyai toksisitas neuromuskular, nefrotoksisitas, dan ototoksisitas. Batas keamanan obat-obat ini kecil. Hal tersebut berarti konsentrasi toksik hanya sedikit lebih tinggi daripada konsentrasi terapeutik.

Bab 27 / Inhibitor Sintetis Protein

. 195.

Ototoksisitas dapat terjadi baik pada koklear (pendengaran) maupun pada vestibular. Gejala-gejala mencakup tinitus (berdenging), tuli, vertigo atau cara berjalan tidak stabil, dan berkurangnya pendengaran frekuensi tinggi. Toksisitas koklear disebabkan oleh destruksi selektifsel-sel rambut luar dalam organ Corti. Nefrotoksisitas disebabkan oleh ambilan cepat obat oleh sel-sel tubulus proksimal. Sel-Sel tubulus proksimal kemudian mati. Nefrotoksisitas akut
bersifat reversibel. Neurotoksisitas disebabkan oleh blokade pelepasan asetilkolin prasinaps pada taut neuromuskular. Selain itu, te4'adi beberapa blokade pascasinaps. Keadaan ini menyebabkan kelemahan dan depresi pernapasan.

TETRASIKLIN

TETRASIKLIN

klortetasiklin
demoklosiklin doksisiklin

minosiklin
oksitehasiklin

Nama obat-obat ini mudah dikenali karena semua berakhiran'1siklin". Serupa dengan aminoglikosida, tetrasiklin berakumulasi dalam sitoplasma

melalui sistem transpor yang bergantung energi. Sistem transpor ini tidak ada dalarn sel-sel mamalia. Resistensi terhadap tetrasiklin terjadi bila bakteri mengalami mutasi melalui suatu cara yang membuat bakteri tersebut tidak
dapat mengakumulasi obat.

Tetrasiklin adalah antibiotik spektrum luas.

Tetrasiklin berguna untuk pengobatan infeksi organisme fakultatif gram negatif dan gram positif serta bakteri anaerob.

.196.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Tetrasiklin juga telah digunakan unnrk mengobati penyakit riketsia (demam berbintik Rocky Mountain), penyakit akibat klamidia, kolera, penyakit Lyme (spiroket), dan prieumonia mikoplasma.

Perhatikan bahwa tetrasiklin berguna untuk pengobatan beberapa penyakit aneh, terutamayang disebabkan oleh riketsia dan spiroket.
Makanan mengganggu absorpsi tetrasiklin.

Kecuali terhadap doksisiklin dan minosiklin, makanan mengganggu absorpsi senyawa tetrasiklin. Tetrasiklin membentuk kelat yang tidak dapat larut dengan kalsium, magnesium, dan logam-logam lain. Oleh karena itu, tidak dianjurkan menggunakan antasida ketika mengonsumsi tetrasiklin.

Efek samping utama tetasiklin disebabkan oleh penggabungan senyawa-

senyawa ini ke dalam gigi dan tulang. Obat-obat ini menyebabkan gigi berubah wama dan dapat memperlambat pertumbuhan tulang. Untuk alasan ini, tetasiklin tidak dianjurkan untuk dikonsumsi anak-anak atau wanita
hamil. Terjadi peningkatan insidensi reaksi terbakar matahari abnormal pada orang yang minum tetasiklin.
,

MAKROLIDA
ERITROMYSIN
azihomysin

klaritromysin diritromysin
troleandomysin

Bab 27 / Inhibitor Sintetis Protein

.197 .

Nama-nama ini mudah dikenali karena semua berakhiran "-omysin", dan sebagian besar berakhiran '1tromysin". Oleh karena itu, golongan obat ini

mudah dibedakan dengan aminoglikosida yang berakhiran "-mysin". Eritromysin dan turunan-tumnannya biasanya diabsorpsi dengan baik bila diberikan secara oral.

Eritromysin dan turunan-turunannya sangat berguna untuk

pengobatan pasien-pasien yang menderita infeksi Mycoplasma, pneumonia, penyakit legionnaire, infeksi klamidia, difteri, dan
perhrsis.

Buku-buku memberikan deskripsi berbeda-beda mengenai eritromysin

sebagai obat pilihan untuk beberapa penyakit ini. Lihat buku ajar atau catatan kuliah Anda dan beri perhatian khusus terhadap penyakit-penyakit yang perlu Anda ketahui. Perhatikan bahwa banyak penyakit ini masuk dalam kategori infeksi aneh.

Bandingkan dan bedakan tetrasiklin dan eritromysin. Jika Anda tidak

dapat ingat dan seseorang menanyakan obat pilihan unn*mengobati riketsia atau penyakit legiormaire, tebak tetrasiklin atau eritromysin. Lebih baik lagi,

pelajari beberapa kegunaan aneh ini. Satu kalimat yang kadang-kadang digunakan untuk membantu menghapal nama organisme yang ditangani dengan eritromysin sebagai obat pilihan adalah Legionnaires Camp on My
B

rder (L egion el I a, C ampy I o b act er, dan My c op I asm a, B o rd ete I I a). Makrolida mempunyai beberapa efek samping serius-tidak ada efek yang perlu ditulis dalam kotak tersendiri. Gangguan GI sering teq'adi, tetapi
o

Anda telah menebaknya, benar? Terdapat golongan antibiotik yang relatif baru, ketolida, yang berasal dari makrolida. Ketolida pertama adalah telitromysin. Perhatikan bahwa nama

obat ini berakhiran "-mysin". Bakteri yang telah mengalami resistensi terhadap makrolida sering masih sensitif terhadap ketolida. Telitromysin juga mempunyai aktivitas melawan patogen respirasi intraselular.

STREPTOGRAMIN DAN OKSAZOLIDINON

Terdapat sepasang golongan baru inhibitor sintesis protein. Salah satu adalah streptogramin. Obat pertama dalam golongan ini adalah kombinasi

.198.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

dalfopristin dan kuinupristin. Kedua senyawa ini selalu diberikanbersamaan karena bekerja secara sinergistik untuk menghambat fungsi ribosom. Golongan lain adalah oksazolidinon-secara membanggakan diwakili oleh linezolid. Obat-obat ini menghambat sintesis protein dengan mengganggu translasi. Aktivitas dominan linezolid adalah melawan organisme gram positifaerob dan disetujui unhrk infeksi yang resisten terhadap vankomysin. Obat ini juga merupakan inhibitor monoamin oksidase (MAO). Pengurangan aktivitas MAO menyebabkan peningkatan konsentrasi norepinefrin dan dapat menaikkan tekanan darah.

KLORAMFENIKOL
Kloramfenikol adalah antibiotik spektum luas, efektifmelawan sebagian besar bakteri aerob dan anaerob, kecuali Pseudomonas aeruginosa.

KLORAMFENIKOL menyebabkan depresi sumsurri tulang dan anemia aplastik yang biasany a fatal.

Kloramfenikol disediakan urtuk infeksi yang mengancam nyawa karena obat ini merniliki efek merugikan yang serius dan mengancam nyawa. Depresi sumsum tulang terkait dosis dapat terjadi dan anemia reversibel terkait dosis
pemah dilaporkan. Anemia aplastik idiosinlcrasi ( I dalam 40 000 kasus) dapat terj adi yang biasany a fat al.
.

Bab 27 / Inhibitor Sintesis Protein

. 199.
sindro-m bayi abu-abu,

KLORAMFENIKOL dapat menyebabkan yangseingfatal.

Klotamfenikol diabsorpsi secara oral, menembus cairan serebrospinal (CSS), dan diinaktifkan dalam hati melalui konjugasi. Bayi-bayi mengalami penurunan kenvrmpuan mengkonjugasi kloramfenikol, yang menyebabkan kadar tinggi dalam darah. Bayi-bayi mengalami distensi abdomen, muntah, sianosis, hipotermia, respirasi berkurang, dan kolaps vasomotor.

KLINDA]\/IYSIN
Obat-obat

ini (klindamysin dan linkomysin) kadang-kadang disebut

linkosamida didasarkan pada stuktur kimianya. Perhatikan bahwa obat-obat ini berakhiran "-mysin", tetapi tidak terkait dengan aminoglikosida atau

makrolida. Linkomysin jarang digunakan, jadi fokuskan mengingat

klindamysin. Aktivitas antibakteri klindainysin serupa dengan eritromysin.

'

Klindamysin menernbus sebagian besar j aringan, termasuk tulang. Obat ini mempunyai aktivitas melawan bakteri anaerob.

Klindamysin telah dimasukkan dalam daftar obat pilihan untuk infeksi GI anaerob. Penggunaan klindamysin menyebabkan kolitis pseudomemb'ranosa karena Clostridium dificile resisten terhadap Hindamysin.

BAB 28

ANTAGONIS FOLAT
IVlekanisme Kerja

Gambaran-Gambaran Khusus

MEKAIUSME KERJA
Untuk memahami mekanisme ke{a golongan obat ini, pertama-tama kita perlu meninjau sintesis asam folat (Gbr. 28.1). Bakteri tidak dapat mengabsorpsi asam folat, tetapiharus membuat asam folat dari PABA (asamparaaminobenzoat), pteridin, dan glutamat. Untuk manusia, asam folat merupakan suatu vitamin. Kita tidak dapat menyintesis asam folat. Hal tersebut menyebabkan jalur metabolik ini menjadi suatu target yang baik dan selektif untuk senyawa-senyawa antimilaoba.

Sulfonamida dan trimetoprim menghambat sintesis folat di dua

tempat berbeda.

200

Bab 28/Antagonis Folat

.201 .

Skuktur sulfonamida mirip dengan PABA. Sulfonamida memblok

penggabungan PABA ke dalam asam dihidropteroat. Trimetoprim mencegah

reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat dengan menghambat enzim dihidrofolat reduktase. Enzim ini terdapat di dalam manusia, tetapi
trimetoprim mernpunyai afinitas lebih rendah rmtuk enzim manusia. Terdapat contoh lain inhibitor folat reduktase yang akan kita bahas nanti (pirimetamin dan metoteksat).

H,N

+
CH

dihidropteroat

t-)
reduktase

Gugus pterin Dihidrofolat

tru
Gainbar 28.1

(:::::::::::-

Fl{
(dihidrofola0

(-1

(etrahidiofola$ reduktase

Gambar ini memperlihatkan sintesis asam folat, untuk tinjauan.

KombinaSi sulfonamida dan timetoprim bersifat sinergistik. Kedua obat ini jarang digunakan sendiri. Sulfariretoksazol adalah senyawa sulfonamida yang digunakan dalam kombinasi dengan trimetoprim karena keduanya mempunyai waktu paruh yang cocok.

TRIMETOPRIM kotimoksazol sulfasetamida

SULFAMETOKSAZOL sulfadiazin
sulfapiridin
sulfasalazin sulfrsoksazol

.202.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Antagonis-antagonis folat ini merupakan senyawa-senyawa berspektrum luas yang efektif melawan organisme grampositif dan gmm negatif.

Terdapat sulfonamida lai4 silakan lihat dalambuku ajarAnda. Perhatikan bahwa sulfasalazin juga digunakan untuk mengobati penyakit radang usus (lihat Bab 42).

GAMBARAN.GAMBARAN KHUSUS
Kombinasi sulfametoksazol dan trimetoprim, disebut kotrimoksazol, kemungkinan merupakan obat yang pdling sering digunakan dalam golongan ini. Kotrimoksazol digunakan untuk mengobati infeksi saluran urin dan pneumonitis Pneumocystis carinii, di antara keadaan lain.

BAB 29

KUINOLON DAN ANTISEPTIK SALURAN URIN

Obat-Obat dalam Golongan ini

Kuinolon
Metenamin

OBAT.OBAT DALAM GOLONGAN INI

Kuinolon adalah suatu golongan antimikroba yang relatif baru yang semula digunakan terutama untuk mengobati pasien dengan infeksi saluran kemih. Oleh karena itu, banyak buku memasukkan obat-obat ini secara
bersamaan dalam satu golongan.

203

.204.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

KUINOLON SIPROFLOKSASIN trovafloksasin

enoksasin levofloksasin norfloksasin ofloksasin

sparfloksasin

gatifloksasin gemifloksasin lomefloksasin moksifloksasin

KUINOLON
Untuk saat ini, nama-nama obat dalam golongan ini mudah dikenali. Obat-obat baru yang akan muncul dalam beberapa tahun mendatang
diharapkan juga mudah dikenali.

Obat-obat tersebut dimasukkan dalam kategori terpisah karena mempunyai stnrktur berbeda dan mekanisme keg'a berbeda. Obat-obat ini menghambat asam deoksiribonukleat (DNA) girase sehingga menghambat sintesis DNA. DNA girase adalah enzim pada bakteri yang menyebabkan terbukanya dan terbentuknya superheliks pada DNA. Ini merupakan satusatunya golongan antibakteri yang menghambat replikasi DNA. Pendekatan ini lebih lazim digunakan untuk obat-obatan antivirus dan antikanker.

r
Bab 29 / Kuinolon dan Antiseptik Saluran Urin

.205.

Obat-obat ini dianggap senyawa-senyawa antimilsoba spektrum luas.

Asam nalidiksat adalah obat yang pertama kali tersedia dan merupakan antiseptik saluran urin yang efektif (obat ini mensterilkan urrn). Senyawasenyawa yang lebih baru dalam golongan ini dapat digunakan untuk mengobati berbagai infeksi bakteri, yang mencakup infek5i saluran napas bagian bawah, infeksi tulang ddn sendi, dan prostatitis. Beberapa efektif melawan Pseudomonas aeruginosa dan aktif secara oral.

Kuinolon digunakan untuk mengobati infeksi GI, pernapasan, dan urogenital yang sering terjadi yang disebabkan oleh berbagai
orgapisme gram negatif.

Kuinolon mengharnbat sintesis DNA melalui ke{a spesifik pada DNA

girase.

METENAMIN
Jika saat ini Anda sudah cukup terbebani dengan materi ini, lewatkan obat ini. Metenamin adalah conto}nprodrug yang menarik. Pada pH asam, obat ini dihidrolisis menjadi amonia dan formaldehida. Formaldehida bersifat letal pada bakteri. Oleh karena itu, metenamin merupakan obat bakterisida.

BAB 31

OBAILOBAT ANTIFUNGI
Penggolongan

Antifungi Poliena Antifungi Azol

Kaspofungin

Terbinafin dan Griseofulvin

PENGGOLONGAN
Banyak infeksi fungi terjadi pada jaringan yang memiliki sedikit vaskularisasi atau pada struktur-struktur avaskular seperti lapisan permukaan kulit, lcuku, dan rambut. Fungi tumbuh lambat sehingga lebih sulit dibunuh daripada bakteri, yang pembelahan selnya dapat menjadi target untuk antimikroba. Faktor-faktor inang berperan penting pada penentuan prognosis infeksiinfeksi oleh fungi karena banyak fungi bersifat oportunistik. Senyawa-

senyawa antifungi pada dasarnya membantu sistem imun inang dalam melawanfrrngi.

2tt

t )11

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Pada umumnya, kelarutan obat-obat ini buruk sehingga distribusi ke

tempat keq'a sering menjadi masalah. Pikirkanmasalah-masalah ini saatAnda mempelajari obat-obat antifirngi. Sama dengan antimikroba, pikirkan masalah

inang versus organisme penyerang. Obat harus menyerang organisme

penyerang (asing) saja dan tidak menyerang sel-sel inang (manusia). Klasifikasi dapat dilakukan dengan beberapa cara. Salah satu cara yang paling jelas untuk mengklasifikasikan obat-obat ini adalah berdasarkan aktivitas melawan infeksi flurgi sistemik atau infeksi fungi permukaan. Infeksi sistemik mencakup penyakit-penyakit seperti koksidioidomikosis atau blastomikosis yang menyebar. Infeksi mikosis permukaan mencakup infeksiinfeksi oleh dermatofit pada kulit, rambut, dan kuku. Cara yang lebih baik meng golongkan antifungi adalah b erdasarkan mekanisme kerja. Selanjutnya, bila obat-obat baru dikembangkan, Anda mempunyai tempat untuk menyimpan informasi tersebut di dalam ingatanAnda.

AZOL
Imidazol (2N)

POLIENA AMFOTERISINB
nistatin

LAIN-LAIN
kaspofungin flusitosin griseofulvin terbinafin tolnaftat

topikal 'butokonazol

klotimazol
ekonazol

oksikonazol
sulkonazol

topikal dan sistemik

KETOKONAZOL
mikonazol Triazol (3N) sistemik

FLUKONAZOL

ITRAKONAZOL
VORIKONAZOL
terkonazol

Bab 31 / Obat-Obat Antifungi

.213.

ANTIFUNGI POLIENA
Antifungi poliena (AMFOTERISIN B dan nistatin) bekerja dengan
mengikat ergosterol, yaitu sterol utama pada membran fungi.

Amfoterisin B adalah senyawa antifungi yang harus Anda ketahui lebih baik daripada yang lain; namun, ingat bahwa nistatin juga merupakan senyawa poliena dan mempunyai mekanisme kerja yang sama. Kedua obat ini bekeq'a dengan cara berinteraksi dengan ergosterol, yaitu sterol utama pada membran fi:ngi. Sel-sel mamalia juga mengandung sterol (terutama kolesterol); namun, afinitas ergosterol unhrk amfoterisin lebih besar daripada kolesterol. Begitu obat terikat dengan ergosterol, te4'adi gangguan fi.rngsi membran dan elektolit dapat keluar dari sel. Meskipun tidak penting untuk mengingat struktur setiap senyawa dalam golongan ini, lihatlah sebentar struktw amfoterisin B dalam

Gbr.3l.1.

OOHHO

OHOHOOH

Gambar 31.1 Struktur amfoterisin B. Bukankah tampak sangat mirip dengan suatu lipid?

AMFOTERISIN B paling sering digunakan untuk mengobati infeksi

oleh fungi dan ragi yang menyebar dan serius, terutama pada pasien yang mengalami gangguan imun.

.2'l-4 .

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Nistatin terlalu toksik unhrk digunakan secara sistemik. Penggwraannya terbatas pada pengobatan topikal un.t.tk Candida albicans.

Toksisitas AMFOTERISIN B yang paling serius dan paling sering

terjadi adalah nefrotoksisitas.

Nefrotoksisitas bergantung pada dosis dan durasi terapi. Dengan

mempedahankan hidrasi pasien tetap baik, nefrotoksisitas dapat menurun. Demam, menggigil, dan takipnea sering teq'adi setelah dosis awal pemberian

amfoterisin B.

AMFOTERISIN B tidak diabsorpsi dari salwan gastointestinal (GI) sehingga harus diberikan secara intavena atau topikal.

ANTIFUNGIAZOL
ini diberi nama azol karena adanya struktur cincin bagian dari setiap obat ini (Gbr. 31.2). Azol dibagi menjadi dua kelompok: imidazol yang memiliki dua nitrogen pada cincin azol dan triazol yang memiliki. tiga niho gen pada cincin. P erhatikan bahwa semua nama obat berakhiran"-azo7". Hal tersebut menyebabkan senyawasenyawa ini mudah dikenali.
Senyawa-senyawa
azoT yang merupakan

Senyawa-senyawa antifungi azol adalah senyalva-senyawa fungistatik spektrum luas yang bekef a dengan menghambat sintesis ergo

sterol.

Obat-obat ini menghambat sintesis ergosterol fungi dengan menghambat

14-cr.-demetilase.

Dibandingkan dengan imidazol, ftiazol cenderung mempunyai efek samping lebih sedikit, distribusi obat lebih baik, dan interaksi obat lebih

Bab 31 / Obat-Obat Antifungi

.215.

sedikit. Perhatikan juga bahwa imidazol terutama (meskipun tidak eksklusif)

aktif secara topikal, sedangkan triazol aktif secara sistemik.

R_C_N

/>
\zt"t

R-C-N /N\

\zt't

Cincin azol memiliki

2 nikogen

Cincin azol memiliki 3 nitrogen

flukonazol Gambar 31.2

Sebelah kiri adalah imidazol yang memiliki dua nitrogen pada cincin azol dan sebelah kanan adalah tiazol yang memiliki tiga nitrogen pada cincin azol.

KASPOF'UNGIN
Kaspofungin adalah senyarva.antifrrngi intavena yang termasuk dalam

golongan antifungi baru yang disebut ekinokandin. Kaspofungin

diindikasikanuntukpengobatankandidiasis dnn s5pelgilosis yiing cenderung menyebar dengan cepat dan berbahaya. Kasfofrrngin secara nonkompetitif menghambat sintesis utarna komporrm diading sel fungi, beta-(1,3)-o-glukara yang tidak terdapat dalam dinding sel mamalia.

TERSINAF'IN DAII GRISE OFI.]LVIN

Obat-obat

ini sangat menarik dari sudut pandang pemberian obat. Ja-

ringan target adalah jaringan-jaringan yang tidak memiliki banyak vaskularisasi: rambut, kulit, dan kuku. Akan tetapi, obat-obat ini diberikan
secara oral dan tidak dipakai secara topikal..

.216.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeu

Terbinafin dan tolnaftat menghambat skualena epoksidase, yang babkan akumulasi skualena di dalam sel-sel firngi. Terbinafur efektif tungi kuku dan kulit.

Griseofulvin secara spesifik berikatan dengan keratin pada sel-sel kursor keratin sehingga sel-sel tersebut resisten terhadap infeksiinfeksi fungus. Infeksi dermatofrt hanya dapat disembuhkan bila rambut, kuku, kulit yang terinfeksi diganti oleh keratin baru yang mengandung gri vin. Itu sebabnya mengapa pengobatan harus diteruskan uutuk jangka tu yang lama.

BAB 32

OBAT-OBAT

ANTELMINTIK
Penggolongan

Obat-Obat yang Digunakan Melawan Sestoda dan Trematoda Obat-Obat yang Digunakan Melawan Nematoda Obat-Obat yang Digunakan Melawan Filaria

PENGGOLONGAN
Obat-obat

ini efektif melawan cacing (helmin). Pada manusia, cacing

dapat berada di dalam lumen usus atau mengalami siklus hidup yang kom-

pleks dan melibatkan pergerakan di selumh tubuh. Bentuk infektif dapat

herupa cacing dewasa dan cacing imatur. Siklus hidup cacing sangat bergantung pada koordinasi neuromuskular, produksi energi, dan integritas mikrotubular. Sebagian besar obat anticacing mempunyai target pada satu dari tiga area ini. 217

.218.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Cara paling mudah menggolongkan obat-obat ini adalah dengan mempertimbangkan penggolongan yang tepat untuk cacing. Helmin (cacing) digolongkan menjadi tiga golongan: sestoda (cacing pipih), nematoda (cacing gelang), dan trematoda (luke). Jika Anda perhatikan tabel cacing dan obat pilihan unhrk tiap infeksi cacing berikut, Anda akan melihat beberapa pola.

HELMIN
Sestoda (cacing pipih dan cacing pita) Tremato da (fl u ke fsk'rstos omiasis I )

OBAT PILIHAN

PRAZIKUANTEL PRAZIKUANTEL
ALBENDAZOLatau MEBENDAZOL PIRANTEL
dietilkarbamazin

Nematoda Cacing gelang (Cacing cambuk, Cacing jarurn, Cacing tambang)

Filariasis

Ivermeklin

OBAT:OBAT YANG DIGTINAKAN MELAWAN SESTODA DAN '

NEMATODA
o

PRAZIKUANTEL adalah

bat

pilihan ttnnilr..sebagian besar infeksi

hematoda (fluke) dan banyak infeksi sestoda.

Pertama-tama, berikut ini adalah tinjauan singkat mengenai cacing. Sestoda adalah cacing pita. Cacing ini pipih dan bersegmen. Kepalanya memiliki pengisap. Lawa berkembang menjadi dewasa di dalam usus halus. Oleh karena itu, pengobatan dapat dibatasi pada usus halus. Trematoda adalahfluke. Jika Anda ingat kembal| fluke bergerak di seluruh tubuh; terdapatfluke darah danflukehati, dan seba gatnya. Oleh karena, itu, pengobatan perlu mencapai sirkulasi sistemik untuk meny erarg fluke.,. Mekanisme ke{a prazikuantel tidak diketahui. Obat ini dipostulatkan
mengubah f,rngsi membran cacing dan meningkatkan pemreabittas membran. Obat ini diabsorpsi setelah pemberian oral. Itu sebabnya mengapa obat ini, dapat bekerja pada trematoda (fluke) yang menyebabkan skistosomiasis.

Bab 32 i Obat-Obat Antelmintik

.219.

OBAT.OBAT YANG DIGTINAKAN MEI.AWAN NEMATODA

Pengobatan infeksi nematoda (cacing gelang) terdiri atas (untuk
sebagian besar)

ALBENDAZOL, MEBENDAZOL,

atau

PIRANTEL.

Kecuali filaria.

Nematoda terdiri atas kumpulan cacing yang lebih beragam. Secara keseluruhan, nematoda adalah cacing gelang karena memanjang dan silindris (bundar). Kelompok ini meliputi cacing cambuk, cacing janu4 dan cacing tambang. Sebagian besar pasien yang terinfeksi nematoda dapat diobati dengan menggunakan mebendazol atau pirantel. Golongan khusus nematoda yang dapat dibahas secara terpisah: filaria. Pasien-pasien filariasis diobati dengan dua obat lain.

ALBENDAZOL dan MEBENDAZOL menghambat polimerisasi

tubulin dalam cacing.

Obat-obat ini berikatan dengan p-tubulin dan menghambat polimerisasi tubulin, yang mengganggu motilitas dan replikasi. Obat-obat ini dapat diberikan secara oral, dan sangat sedikit diabsorpsi dari salwan gastrointestinal

(GI).

PIRANTEL menyebabkan cacing mengalami paralisis.

OBAT.OBAT YANG DIGIJNAKAI\ MELAWAN FILARIA

Filariasis diobati (utthrk sebagian besar) dengan dietilkarbamazin atau ivermektin.

.220.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Filaria adalah cacing seperti benang yang ditemukan dalam darah dan jaringan. Cacing ini ditularkan melalui gigitan lalat atau nyamuk. Pada awal infeksi, cacing bergerak melalui sistem limfatik.

Dietilkarbamazin

adaTah ob at

pilihan untuk hlariasis limfatik.

Dietilkarbamazin tidak diperda$angkan di Amerika Serikat. Obat ini tampaknya mengubah permukaan filaria sedemikian rupa sehingga lebih
rentan terhadap fagositosis oleh sistem rmun rnang.

Ivermektin menyebabkan otot cacing mengalami paralisis dan

merupakan obat pilihan untuk onkosersiasis (filariasis kutan).

Ivermektin lebih dikenal di dunia kedokteranhewan, tetapi mempunyai manfaat pada pengobatan onkosersiasis. Obat ini tampaknya memblok transmisi yang dimediasi asam y-aminobutirat (GABA) dalam organisme
penyerang tanpa efek apa pun pada inang.

BAB 33

OBAILOBAT ANTIVIRUS
Penggolongan

Obat-ObatAnti-HIV
Obat-Obat yang Digunakan untuk Pengobatan Influenza

Antivirus Lain

PENGGOLONGAN
Tiga pendekatan dasar dilakukan untuk mengontrol penyakit-penyakit yang disebabkan oleh virus. Vaksinasi digunakan untuk usaha mencegah dan mengonhol penyebaran penyakit. Kemoterapi (fokus farmakologi) digwrakan
runtuk mengobati gejala-gejala penyakit virus dan usaha mengelinrinasi virus dari tubuh. Pendekatan terakhir, stimulasi mekanisme resistensi alami inang <ligunakan untuk mempersingkat durasi penyakit. Masalah pada kemoterapi mirip dengan masalah yang telah dibahas untuk senyawa-senyawa antimikroba dan antifungi. Setiap kali kita mencoba nrembunuh organisme penyerang (asing), terdapat masalah apakah obat dapat nrengenali dan membedakan organisme penyerang dengan inang. Untuk

227

.222.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

memahami senyawa-senyawa antivirus, kita perlu meninjau siklus hidup vinrs dan memperkirakan sisi yang dapat diganggu atau diblok oleh obat:
1. Pelekatan dan penetrasi virus ke sel inang. Pelepasan selubung genorn virus di dalam sel inang. 3. Sintesis komponen virus di dalam sel inang.
7

4. Perakitan partikel virus. 5. Pelepasan virus rurtuk menyebar dan menyerang sel-sel lain.
Sebagian besar obat yang saat ini tersedia memblok protein virus spesifik yang terlibat dalam sintesis komponen virus di dalam sel inang.

OBAT.OBAT ANTI-HIV
INHIBITOR TRANSKRIPTASE BALIK
Nukleosida Nonnukleosida Nukleotida

INHIBITOR INHIBITOR

PROTEASE
amprenavir

FTJSI

enfuvirtida

abakavir amprenavir di&aoqF delavirdin

lamivudiil efavnerz

indinavir tenofovir nelfinavir ritonavir

adefovir sakuinavir
atazanavir

stavudin
zidovudin

nevirapin

zalsitabin emtrisitabin

lopinavir
fosamprenavir

Sebagai pengingat, virus imunodefisiensi manusia (human immnunodeficiency virus,HfV), yaitu virus yang menyebabkan sindrom defisiensi imrur

dapatan (acquired immune deficiency syndrome,AlDs), merupakan suatu rehovirus asam ribonukleat (RNA). Ini berarti virus tersebut mempunyai enzim spesifik yang disebut transkriptase ballk(reverse transcriptase,Nl).

Enzim ini merupakan target utama obat-obat yang berefftasi melawan HIV.

Inhibitor RT nukleosida, nukleotida, dan nonnukleosida menghambat pembentukan DNA virus dari RNA oleh RT.

Bab 33 / Obat-Obat Antivirus

.223 .

Inhibitsr RT dibagi menjadi.beberapa kelompok, yaitu didasarkan pada kemiripan sbr:ktur obat-obat tersebut dengan nukleosida./nukleotida. Analog nukleosida berhubungan dengan timidin dan adenosin. Setelah tiga kali mengalami fosforilasi, senyawa ini bergabung dengan DNA virus pada saat transkripsi balik RNA virus. Akan tetapi, karena tidak benar-benar sama dengan nukleosida alami, teq' adi penghentian dini pemanj angan DNA. Inhibitor RT nukleotida bekefa dengan cara yang sama, namun senyawa-senyawa ini merupakan senyawa yang telah terfosforilasi. Inhibitor nonnukleosida juga menghentikan enzim RT, tetapi tidak dengan meniru kerl'a nukleosida alami. Mutasi enzim RT sangat cepat. Penggunaan sekurang-kurangnya dua inhibitor RT secara bersamaan memperlambat munculnya virus yang resisten.

Inhibitor protease mengganggu pemrosesan protein virus sehingga mencegah pembentukan partikel virus baru.

Enzim protease HfV terlibat pada pematangan partikel virus yang baru terbentuk. Obat-obat ini mempunyai sejumlah e?ek samping, yang meliputi perubahan deposisi lemak dan kelainan metabolik.

Enfuvirtida memblok fusi partikel virus dengan sel target.-

Enfiwirtida adalah suatu analog protein HIV yang memediasi fusi dengan membran sel. Bila berikatan di tempat protein HIV, enfuvirtida memerangkap partikel virus dan membentuk struktur yang mencegah fusi parlikel virus dengan sel-sehingga disebut inhibitor fusi. Enfuvirtida harus diberikan melalui injeksi.

tipel yang terdiri atas dua inhibitor RT dan satu inhibitor protease saat ini merupakan pengobatan paling efektif untuk HIV.
Terapi

c774c

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

OBAGOBAT YANG DIGTINAKAN IINTUK PENGOBATAN

INFLUENZA
Cara utama perlindungan terhadap influenza selalu dengan vaksinasi. Obat-obat baru yang efektif mengobati influenza saat ini mulai tersedia.

INHIBITOR NEURAMINIDASE

AMANTADIN rimantadin

oseltamivir zanamivir

AMANTADIN digunakan unhrk mencegah

influenza tipe A.

dan mengobati infeksi

Jika mulai diberikan dalam 48 jam onset penyakit, amantadin mempersingkat durasi gejala sekitar separuhnya. Penggunaan amantadin dibatasi oleh timbulnya resistensi yang cepat dan oleh efek merugikan obat.

Inhibitor newaminidaselnemblok pelepasan virus influenza dari selsel yang terinfeksi.

Golongan yang lebih baru, disebut inhibitor neuraminidase, bekeq'a

dengan menghambat suatu enzim yang terletak pada permukaan virus yang

merusak ikatan antara virus dan protein pada permukaan sel sehingga memungkinkan pelepasan partikel virus yang terbentuk. Tempat aklif enzim neuraminidase adalah tempat yang sangat terjaga baik pada influenza tipe A maupun tipe B. Inhibitor neuraminidase berikatan dan memblok tempat aktif tersebut. Penggunaan senyawa-senyawa ini dilaporkan mempersingkat durasi penyakit simtomatik jika obat mulai diberikan dalam 30 jam onset
gejala.

Bab 33 / Obat-ObatAntivirus

.225.

ANTIVIRUS LAIN
ANTIVIRUS LAIN

HERPES
ASIKIOVIR famsiklovir
gansiklovir vidarabin (ara-A)

RSV RIBAVIRIN
Palivizumab

sidofovir valasiklovir
valgansiklovir

ASIKIOVIR digunakan untuk mengobati penderita infeksi

herpes.

Agar efektif, asiklovirharus diaktifkan melalui tiga kali fosforilasi.

Asiklovir digunakan secara topikal, intavena, dan oral untuk pengobatpenderita infeksi herpes. Sama dengan inhibitor RT nukleosida anti-HfV, asiklovir harus mengalami tiga kali fosforilasi untuk menjadi suatu derivat aktif. Asiklovir tifosfat menghambat DNApolimerase virus herpes. Sejurnlah obat "siklovir" lain juga digunakan untuk mengobati infeksi Herpes.
an

RIBAVIRIN digunakan untuk pengobatan virus sinsitial respirasi

(RSV) pada bayi dan anak kecil.

Mekanisme kerja ribavirin tidak diketahui, tetapi kemungkinan sebagai antimetabolit. Obat ini digwrakan dalam benhrk aerosol untuk pengobatan RSV pada anak kecil. Ribavirin dapat diberi I abel obat pilihan. Paliviztttnab adalah antibodi monoklonal yang dihumanisasi. Palivizumab merupakan antibodi terhadap suatu glitoprotein pada permukaan virus. Obat ini diberikan sebagai suatu injeksi pada awal musim RSV pada anak-anak berisiko tinggi untuk memberikan kekebalan pasif.

BAB 34

OBATLOBAT

ANTIPROTOZOA
Penggolongan

Metronidazol
Senyawa-Senyawa

Antimalaria

Pertimb angan Terapeutik

GambaranKhusus

PENGGOLONGAN
Untuk menyederhanakan diskusi, obat-obat antimalaria dimasukkan
dalam bagian terpisah pada akhir bab ini. Beberapa penyakit akibat protozoa

yang lebih sering terjadi dimasukkan dalam tabel berikut.

226

Bab 34 / Obat4bat Antiprotozoa

.227 .
PENYAKIT
Amebiasis (diare)

PROTOZOA
histolytica coli Trichomonas vaginalis Giardia lamblia Leishmania Trypanosoma brucei Trypanosoma cruzi
Entamoeba

Balantidium

Disentribalantidial
Trikomoniasis (infeksi genital) Giardiasis (diare)
Leismaniasis (tigajenis)

PenyakittidurAfrika
Penyakit Chagas (Amerika Selatan)

Di antara obat-obat yang digunakan untuk pengobatan penyakit-penyakit ini, metonidazolmerupakan salah satuyang paling penting untuk diketahui. Di antara penyakit dalam daftar, yang paling sering terjadi di Amerika Serikat adalah trikomoniasis dan giardiasis; kedua penyakit ini diobati dengan metonidazol. Penjelasan ini bersama dengan penjelasan yang lebih detail akan diuraikan secara panjang. Anda perlu mengetahui adanya obat-obat lain dan di mana menemukan informasi mengenai pengobatan untuk penyakitpenyakit ini.

OBAT-OBAT AIITIPROT OZO A

METRONIDAZOL
dehidroemetin

kuinakrin

natium stiboglukonat
surarnrn

eflomitin
emetin

atovakuon

iodokuinol
melarsoprol nifurtimoks pentamidin

meglumin antimonat
benzrridazol nitazoksanida

METRONIDAZOL (
METRONIDAZOL efektif untuk pengobatan trikomoniasis vaginal,
giardiasis, dan semua benhrk amebiasis.

.228.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemo

Metronidazol adalah salah satu obat paling efektif melawan anaerob dan beberapa spesies protozoa. Obat ini sangat efektif p pengobatan trikomoniasis. Metronidazol menembus dinding sel bakteri protozoa, tetapi tidak dapat masuk sel-sel mamalia. Obat harus diakti begitu memasuki sel. Enzim pengaktif, nitroreduktase, hanya ditemu dalam organisme anaerob. Metronidazol tereduksi menghambat repl asam deoksiribonukleat (DNA) dengan menyebabkan pemutusan DNA
menghambat perbaikan DNA. Efek samping yangpaling sering terjadi adalahmual, muntah, dan di

Obat

ini

dapat membuat urin berwarna gelap atau merah-coklat

menyebabkan rasa logam dalam mulut. Metronidazol dapat menyebabkan reaksi mirip-disulfiram bila diminum dengan alkohol. Efek mirip-disulfuarn meliputi keram abdomen, muntah, kemerahar! atau sakit kepala setela{

minum alkohol.
S

NYAWA-

NYAWA ANT IMAL ARIA

Malaria disebabkan oleh protozoa sel tunggal, yaitu plasmodium. dapat lebih dari 50 spesies plasmodia, tetapi hanya empat yang menginfe manusia: Plasmo dium malariae, P lasmodium ovale, Plasmo dium vivax, dan Plasmodiumfalciparam. P. vivax memiliki prevalensi paling tinggi, tetapi P. falciparum adalah bentuk malaria paling serius dan letal. Untuk memahami obat-obat malaria dan alasan di balik pengobatalpasienmalaria, penting mengetahui siklus hidup organisme malaria (Gbr. 34.1
Perhatikan bahw ahanja P. vivax dan P. ovale yangdapat menetap hati. Oleh karena itu, pasien yang terinfeksi spesies ini dapat kambuh.

Nyamuk

Hati dan aliran darah

\
P. vivax

Gambar 34.1
Sebagai pengingat, siklus hidup protozoa penyebab malaria ditampilkan di sirii. Plasmodium vivax dai
P I a s m o d iu m ov
a

P ovale
Bentuk

le rneruprkm

seksual+

dua spesies yang dapat

Fase eritrositik

menetap di dalam hati.

Bab 34 / Obat-Obat Antiprotozoa

r 11O r

PERTIMBANGAN TERAPEUTIK
Gejala-gejala dianggap disebabkan oleh bentuk eritrositik parasit. Oleh karena itu, eliminasi bentuk aseksual ini akan menghilangkan gejala-gejala. Obat-obatan yang melakukan ini disebut senyawa-senyawa supresif atau skizontisida.

Timbulnya organisme yang resisten klorokuin menjadi perhatian kesehatan utama; namun, nuansa pengobatan organisme-organisme resisten

ti-

dak akan dibahas di sini. Pertama-tama, Anda harus mencoba memahami mengapa organisme sensitif. Dalampelajaranpenyakit infeksius selanjubrya,
pelajari mengenai organisme resisten.

OBATANTI-MALARIA

KLOROKUIN

PRIMAKUIN

hidroksiklorokuin
meflokuin pirimetamin

KUININ
doksisiklin

Unh:k mengobati semua galur, kecuali yang resisten terhadap klorokuin, klorokuin merupakan obat pilihan oral. Ini seharusnya mudah diingat. Untuk penggunaan parenteral, kuinidin dan kuinin adalah obat-obat pilihan. Artemeter, komponen aktif herba Cina, merupakan pilihan alternatif.

GAMBARAN KHUSUS

PRIMAKUIN efektif melawan bentuk-bentuk dalam hati (eksoeri-

tositik)

dan membunuh gametosit.

Karena efektifrtas melawan fase dalamhati, primakuin sering digunakan untuk profiiaksis atau pencegahan kambuh

.230.

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik'

PRIMAKTIIN dapat menyebabkan anemia hemolitik pada pasien

yang mengalami defrsiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (g./ucose-

6-phosphate dehydrogenasq G6PD).

Apakah Anda ingat enzim G6PD? Dalam biokimia, Anda mungkin

mempelajari bahwa beberapa orang mengalami defisiensi enzim ini dan harus menghindari pemakaian obat-obat tertentu. Primakuin adalah salah satu obat yang harus dihindari. Ini merupakan informasi yang penting (walaupun agak

spesifik).

Klorokuin, dalam dosis rendah, tidak terlalu toksik; namun, dalampengobatan dosis tinggi atau durasi lama, obat tersebut dapat menyebabkan toksisitas pada kulit, darah, dan mata. (Catatan: Keadaan ini berbeda dari mual, munta\ dan diare standar). Obat terkonsentrasi dalam stukhrr-skuktur yang mengandung melanin; hal ini dapat menyebabkan deposit di kornea dan kebutaan. Mekanisme kerja kuinin tidak diketahui. Kuinin berasal dari kulit kayu pohon sinkona, dan nama sinkona yang diberikan untuk menggambarkan toksisitas kuinin-sinkonisme-menunjukkan asal senyawa ini. Sinkonisme terdiri atas berkeringat, telinga berdenging, gangguan pendengara4 penglih belum mengerti artinya, N,

Y
masuk ke daerah endemik malaria yang sensitif

dandiare).
s

bagi para p.lurrcoog yangl

I

klorokuin.