PATOFISIOLOGI DM TIPE 2

DM tipe 2 dikarakteristikan dengan tiga patofisiologi : ketidak mampuan sekresi inuslin, resistensi insulin perifer dan produksi glukosa hepatik yang berlebihan. Obesitas sangat umum pada DM tipe 2. Sel adiposa mensekresi banyak produk biologi seperti leptin, TNF, asam lemak bebas, resistin dan adinopectin yang memodulasi sekresi insulin dan berkontribusi pada terjadinya resistensi insulin. Pada fase awal kelainan, toleransi glukosa masih memperlihatkan keadaan mendekati normal begitu juga dengan resistensi insulin. Hal ini dikarenakan Sel Beta Pankreas mengkompensasinya dengan peningkatan sekresi insulin. Ketika terjadi resistensi insulin dan dikompensasi dengan hiperinsulinemia dalam waktu lama, pankreas pada kebanyakan individu tidak dapat mempertahankan keadaan hiperinsulinemia sehinga membuat seseorang jatuh kedalam kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT).11 Progresifitas perjalanan penyakit dari toleransi glukosa yang normal ke toleransi glukosa terganggu pada awalnya akan ditandai dengan peningkatan level gukosa postprandial.9 Lebih jauh lagi, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik akan mengakibatkan kondisi diabetes dengan hiperglikemia puasa. Pada akhirnya kegagalan sel beta pankreas pun terjadi.1 Penanda inflamasi seperti IL-6 dan C-reactive protein sering meningkat pada DM tipe 2. Resistensi Insulin Resistensi insulin adalah penurunan kemampuan insulin untuk berkerja efektif pada jaringan target, terutama otot, hati dan lemak, ini adalah gambaran penting DM tipe 2. Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia, berat badan, etnis, lemak tubuh (terutama

abdomen), aktivitas fisik, dan obat-obatan. Dan hal ini merupakan hasil kombinasi keterlibatan genetik dengan obesitas.10 Diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas, hal ini menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin. telah terjadi

Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2, dan resistensi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes.

Patogenesis resistensi insulin difokuskan pada defek sinyal Proinsulin-3-kinase.11 . Dasar-dasar molekuler untuk resistensi insulin masih belum jelas. dan kadar insulin dalam serum dapat meningkat untuk mengkompensasi resistensi insulin. 11 Akan tetapi perubahan ini akibat sekunder dari hiperinsulinemia bukan merupakan kerusakan primer. Penurunan jumlah reseptor insulin dan aktivitas tyrosine kinase pada otot rangka berkurang . kedua efek tersebut menyebabkan terjadinya hyperglycemia. Yang diyakini sebagai penyebab utama dari resistensi insulin adalah adanya gangguan pada sinyal post reseptor yang diberikan insulin. pada obesitas dan kehamilan.10. Metabolisme glukosa pada jaringan tidak tergantung insulin tidak terganggu pada DM tipe 2. Polimorfisme pada IRS-1 (Insuline Reseptor Substrat) dapat berhubungan dengan intoleransi . Peningkatan pengeluaran glukosa hepatik utamanya akan menyebabkan peningkatan kadar glukosa puasa. Sedangkan penurunan penggunaan glukosa di perifer akan menyebabkan hiperglikemia postprandial. Pada otot rangka ada terjadi penurunan lebih besar dalam penggunaan glukosa nonoxidativ (formasi glikogen) dibandingkan gangguan metabolisme glukosa oksidativ melalui glikolisis. Diduga pengurangan sintesis dan translokasi GLUT4 pada otot dan sel-sel lemak menjadi penyebab dasar dari insulin resisten yang terdapat pada obesitas dan juga pada DM tipe 2. sensitifitas jaringan terhadap insulin juga menurun (bahkan ketika tidak ada penyakit DM). ikatan insulin dan reseptornya menyebabkan translokasi GLUT4 terhadap sel membrane yang akan memfasilitasi pengambilan glukosa oleh sel.11 Resistensi insulin mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif terhadap insulin dan meningkatkan pengeluaran glukosa hati. yang akan mengurangi translokasi GLUT4 ke membran plasma.10 Seperti diketahui.Pengambilan glukosa oleh jaringan subjek nondiabetic and insulin-resistant diabetic Resistensi insulin tidak hanya terjadi pada DM tipe 2.

Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan peningkatan konsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah. Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial. peningkatan kemungkinan polimorfisme pada molekul post reseptor merupakan kombinasi untuk menciptakan keadaan resistensi insulin.glukosa. yang mana terjadi perubahan sesitivitas jaringan adiposa terhadap insulin untuk menyesuaikan berat badan. dan gangguan fungsi sel beta pankreas. Akibatnya. terjadi suatu mekanisme perubahan metabolik yang belum jelas dimengerti. selera makan. peningkatan produksi glukosa dari hati. resistensi insulin akan semakin meningkat. Karena adanya penurunan regulasi insulin.10 Pada keadaan obesitas. dan aktifitas fisik yang kurang. terjadi resistensi insulin di otot rangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia. dan pengeluaran energi.7.10 . asupan makanan yang berlebihan.7 Hal ini selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki berat badan berlebih. beberapa dari hal tersebut adalah faktor genetik.

peningkatan LDL). penurunan HDL. FFA dari jaringan adiposa meningkat. yang berakibat pada peningkatan sintesis lipid (VLDL dan Trigliserid) dalam hepatosit.Sebagai akibat dari resistensi insulin di jaringan adiposa dan pada obesitas. Penumpukkan lipid dalam hati tersebut akhirnya dapat berakhir pada penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NAFL) dan tes fungsi hati yang abnormal.10 . Hal ini juga yang menyebabkan terjadinya dislipidemia pada DM tipe 2 (peningkatan TG.

dan stimulasi terus-menerus tehadap sel beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh.10 Peningkatan produksi glukosa hepatik Pada DM tipe 2. yang akan menyebabkan kenaikan gula darah puasa dan penurunan penyimpanan glikogen oleh hati saat keadaan postprandial. namun demikian mungkin juga insulin abnormal dan resistensi insulin di otot skelet. Patofisiologi gejala DM . sehingga terjadi hiperglikemia persisten. resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis. Peningkatan produksi glukosa hepatik biasanya terjadi pada fase awal rangkaian terjadi setelah kondisi sekresi perkembangan diabetes.Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan ketidakmampuan insulin untuk menetralisir glukosa.

6 Keberadaan glukosa dalam urin menyebabkan keadaan diuresis osmotik yang menarik air dan mencegah reabsorbsi cairan oleh tubulus sehingga volume urin meningkat dan terjadilah poliuria. [82] [83] Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen. salah satu gambaran diabetes yang penting adalah kecenderungan dehidrasi ekstra sel dan intra sel. 6 Hiperglikemia pada diabetes melitus terjadi akibat penurunan pengambilan glukosa darah ke dalam sel target. [81] [82] [83] [84] [85] [86] Penelitian prospektiv menunjukkan bahwa resistensi insulin memprediksi terjadinya diabetes. sehingga timbul rasa haus terus-menerus dan membuat penderita sering minum (polidipsi).4. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia.8 Pengeluaran cairan tubuh berlebih akibat poliuria disertai dengan adanya hiperosmolaritas ekstrasel yang menyebabkan penarikan air dari intrasel ke ekstrasel akan menyebabkan terjadinya dehidrasi.6. Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2.8.6. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. yaitu jika jumlah glukosa yang masuk tubulus ginjal dalam filtrat meningkat kira-kira diatas 225mg/menit.6 Dan perubahan volume sel akibat keadaan hiperosmotik ekstrasel yang menarik air dari intrasel dapat mengganggu fungsi sel-sel dalam tubuh.6 Keadaan defisiensi glukosa intrasel ini juga akan menimbulkan rangsangan terhadap rasa lapar sehingga frekuensi rasa lapar meningkat (polifagi). etnis. dan ini sering juga disertai dengan kolapsnya sirkulasi. serta AKI akibat kurangnya tekanan filtrasi glomerulus.4.6 Karena itu juga terjadi kehilangan Na dan K berlebih pada ginjal.6 Jadi.8. masalah yang akan ditemui terutama adalah hiperglikemia dan hiperosmolaritas yang terjadi akibat efek insulin yang tidak adekuat. Penimbunan glukosa di ekstrasel akan menyebabkan hiperosmolaritas.8 Dehidrasi dapat berkelanjutan pada hipovolemia dan syok.6. [87] berat badan. dan resistensi telah terjadi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes. dengan akibat peningkatan konsentrasi glukosa darah setinggi 300 sampai 1200 mg per 100ml.8 Sejumlah besar data menunjukkan bahwa resistensi insulin memainkan peran utama dalam terjadinya intoleransi glukosa dan diabetes.7 Hal ini juga diperberat oleh adanya peningkatan produksi glukosa dari glikogen hati sebagai respon tubuh terhadap kelaparan intrasel. lemak tubuh (terutama .Pada keadaan defisiensi insulin relatif. maka glukosa dalam jumlah bermakna mulai dibuang atau terekskresi ke dalam urin yang disebut glukosuria.8 Kadar glukosa plasma yang tinggi (di atas 180 mg%) yang melewati batas ambang bersihan glukosa pada filtrasi ginjal.

probably as a result of increased lipolysis in the visceral adipose tissue. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi trigliserida yang bersirkulasi meningkat. leading to increased free fatty acid (FFA) flux to the liver and increased VLDL production. insulin. The apolipoprotein B production by the liver is primarily post-translational[309] and augmented by insulin and by the increased availability of FFAs in the portal circulation. which is degraded more readily by the kidney. dense LDL particles. The triglycerides are transferred to low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL). Part of the post-translational regulation may be due to insulin and fatty acid– mediated increases in microsomal triglyceride transfer protein levels that catalyze the transfer of lipids to apolipoprotein B and decrease the ubiquination-dependent degradation of apolipoprotein B. resulting in the accumulation of atherogenic small.di semua usia. resulting in low HDL levels in serum. dan penurunan high density plasma lipoprotein (HDL). lemak total dibandingkan lemak intra-abdominal lebih kuat lemak intraabdomen terkait dengan resistensi insulin dan sejumlah variabel metabolik penting. dense LDL particles found in insulinresistant subjects. The triglyceride-rich LDL particle is stripped of the triglycerides. Cholesterol ester transfer protein–mediated exchange of VLDL triglyceride for LDL cholesterol esters and subsequent triglyceride hydrolysis by hepatic lipase probably result in generation of the small. aktivitas fisik. The suppression of lipoprotein lipase and very-low-density lipoprotein (VLDL) production by insulin is defective in insulin resistance. dan mungkin resistensi insulin. This leads to increased catabolism of HDL particles by the liver and loss of apolipoprotein (Apo) A. resulting in low HDL concentrations. [ Penekanan lipoprotein lipase dan produksi very-low-density lipoprotein (VLDL) terganggu oleh insulin terganggu pada resistensi insulin. menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin. kolesterol total plasma dan konsentrasi trigliserida. dan obat-obatan. [92] [93] [94] Sejumlah studi epidemiologi besar menunjukkan bahwa risiko diabetes. meningkat dengan meningkatnya kandungan lemak tubuh dari sangat kurus ke obesitas.abdomen). which results in the generation of small HDL. yang menyiratkan bahwa jumlah absolut dari lemak tubuh berpengaruh terhadap sensitivitas insulin. Sebuah hubungan yang erat antara obesitas dan resistensi insulin terlihat pada semua kelompok etnis dan ditemukan. sehingga terjadi perubahan peningkatan masuknya asam lemak bebas (FFA) ke dalam hati dan peningkatan produksi VLDL. which results in increased circulating triglyceride concentrations. [82] [88] [89] . Derajat pertama diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas. Dasar fisiologi untuk hasil yang abnormal pada profil lipid terjadi karena produksi yang berlebihan dari apolipoprotein B yang mengandung partikel VLDL. The overproduction of VLDL triglyceride results in increased transfer of VLDL triglyceride to HDL particles in exchange for HDL cholesterol esters mediated by the cholesterol ester transfer protein.[98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] Hubungan lemak intraabdominal dengan metabolisme abnormal tidak didefinisikan secara jelas The physiologic basis for this abnormal lipid profile appears to be overproduction of apolipoprotein B–containing VLDL particles. [95] [96] [97] Namun. Hubungan obesitas dengan DMT2 telah diakui selama beberapa dekade.[321] The triglyceriderich HDL is hydrolyzed by hepatic lipase. Trigliserida berubah menjadi low-density lipoprotein (LDL) . termasuk glukosa plasma. and the VLDL particle gains cholesterol esters by the action of the cholesterol ester transfer protein (CETP). dan pada kedua jenis kelamin.

insulin inhibition of glycogenolysis is impaired. Perubahan VLDL menjadi LDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein. Selanjutnya trigliserida akan dihidroslisis oleh hepatic lipase yang menyebabkan partikel dense LDL yang bersifat aterogenic Insulin decreases endogenous glucose production by direct and indirect mechanisms ( Fig. [371] [372] Insulin can also directly suppress gluconeogenesis by inhibiting the activation of phosphoenolpyruvate carboxykinase transcription through the insulin-dependent phosphorylation of the forkhead transcription factor (Foxo1 and perhaps FoxoA2).[368] In its direct action. Perubahan VLDL menjadi HDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein. Pada aksi langsung insulin menekan produksi glukosa dengan menghambat glikogenolisis dengan melalui peningkatan aktivitas phospodiesterase atau perubahan pembentukan kompleks protein fosfatse. . dan VLDL. insulin's ability to suppress lipolysis in adipose tissue and glucagon secretion by alpha cells in the islet results in increased gluconeogenesis. Trigliserida yang kaya HDL di hidrolisis oleh hepatic lipase. sequestering it in the cytoplasm. In addition.dan high-density lipoprotein (HDL). Dengan demikian. kemampuan insulin untuk menekan lipolisis di jaringan adiposa dan sekresi glukagon oleh sel alfa terganggu sehingga glukoneogenesis meningkat. both hepatic and peripheral insulin resistance results in abnormal glucose production by the liver. Thus. Selain itu. Pada resistensi insulin. yang lebih mudah terdegradasi oleh ginjal. [ Insulin menurunkan produksi glukosa hepatik dengan cara langsung dan tak langsung. fungsi insulin menghambat glikogenolisis terganggu. Insulin juga dapat langsung menghambat glukoneogenesis dengan menghambat aktivasi transkripsi phosphoenolpyruvate carboxykinase melalui insulin-dependent fosforilasi In insulin resistance. yang menghasilkan small HDL. 30-10 ). yang menyebabkan HDL serum menurun. hasil resistensi r insulin perifer dan hati adalah produksi glukosa yang abnormal oleh hati. portal insulin suppresses glucose production by inhibiting glycogenolysis through an increase in phosphodiesterase activity [369] [370] or changes in the assembly of protein phosphatase complexes.