PATOFISIOLOGI DM TIPE 2

DM tipe 2 dikarakteristikan dengan tiga patofisiologi : ketidak mampuan sekresi inuslin, resistensi insulin perifer dan produksi glukosa hepatik yang berlebihan. Obesitas sangat umum pada DM tipe 2. Sel adiposa mensekresi banyak produk biologi seperti leptin, TNF, asam lemak bebas, resistin dan adinopectin yang memodulasi sekresi insulin dan berkontribusi pada terjadinya resistensi insulin. Pada fase awal kelainan, toleransi glukosa masih memperlihatkan keadaan mendekati normal begitu juga dengan resistensi insulin. Hal ini dikarenakan Sel Beta Pankreas mengkompensasinya dengan peningkatan sekresi insulin. Ketika terjadi resistensi insulin dan dikompensasi dengan hiperinsulinemia dalam waktu lama, pankreas pada kebanyakan individu tidak dapat mempertahankan keadaan hiperinsulinemia sehinga membuat seseorang jatuh kedalam kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT).11 Progresifitas perjalanan penyakit dari toleransi glukosa yang normal ke toleransi glukosa terganggu pada awalnya akan ditandai dengan peningkatan level gukosa postprandial.9 Lebih jauh lagi, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik akan mengakibatkan kondisi diabetes dengan hiperglikemia puasa. Pada akhirnya kegagalan sel beta pankreas pun terjadi.1 Penanda inflamasi seperti IL-6 dan C-reactive protein sering meningkat pada DM tipe 2. Resistensi Insulin Resistensi insulin adalah penurunan kemampuan insulin untuk berkerja efektif pada jaringan target, terutama otot, hati dan lemak, ini adalah gambaran penting DM tipe 2. Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia, berat badan, etnis, lemak tubuh (terutama

abdomen), aktivitas fisik, dan obat-obatan. Dan hal ini merupakan hasil kombinasi keterlibatan genetik dengan obesitas.10 Diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas, hal ini menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin. telah terjadi

Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2, dan resistensi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes.

10 Seperti diketahui. Sedangkan penurunan penggunaan glukosa di perifer akan menyebabkan hiperglikemia postprandial. Polimorfisme pada IRS-1 (Insuline Reseptor Substrat) dapat berhubungan dengan intoleransi .11 Resistensi insulin mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif terhadap insulin dan meningkatkan pengeluaran glukosa hati. sensitifitas jaringan terhadap insulin juga menurun (bahkan ketika tidak ada penyakit DM).11 . Peningkatan pengeluaran glukosa hepatik utamanya akan menyebabkan peningkatan kadar glukosa puasa. pada obesitas dan kehamilan.Patogenesis resistensi insulin difokuskan pada defek sinyal Proinsulin-3-kinase. dan kadar insulin dalam serum dapat meningkat untuk mengkompensasi resistensi insulin. Pada otot rangka ada terjadi penurunan lebih besar dalam penggunaan glukosa nonoxidativ (formasi glikogen) dibandingkan gangguan metabolisme glukosa oksidativ melalui glikolisis. kedua efek tersebut menyebabkan terjadinya hyperglycemia.10. Dasar-dasar molekuler untuk resistensi insulin masih belum jelas. Diduga pengurangan sintesis dan translokasi GLUT4 pada otot dan sel-sel lemak menjadi penyebab dasar dari insulin resisten yang terdapat pada obesitas dan juga pada DM tipe 2. Yang diyakini sebagai penyebab utama dari resistensi insulin adalah adanya gangguan pada sinyal post reseptor yang diberikan insulin. 11 Akan tetapi perubahan ini akibat sekunder dari hiperinsulinemia bukan merupakan kerusakan primer. ikatan insulin dan reseptornya menyebabkan translokasi GLUT4 terhadap sel membrane yang akan memfasilitasi pengambilan glukosa oleh sel. Penurunan jumlah reseptor insulin dan aktivitas tyrosine kinase pada otot rangka berkurang .Pengambilan glukosa oleh jaringan subjek nondiabetic and insulin-resistant diabetic Resistensi insulin tidak hanya terjadi pada DM tipe 2. Metabolisme glukosa pada jaringan tidak tergantung insulin tidak terganggu pada DM tipe 2. yang akan mengurangi translokasi GLUT4 ke membran plasma.

yang mana terjadi perubahan sesitivitas jaringan adiposa terhadap insulin untuk menyesuaikan berat badan.glukosa. Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan peningkatan konsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah. dan aktifitas fisik yang kurang. terjadi suatu mekanisme perubahan metabolik yang belum jelas dimengerti. beberapa dari hal tersebut adalah faktor genetik. resistensi insulin akan semakin meningkat.7. peningkatan produksi glukosa dari hati.7 Hal ini selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. selera makan. Karena adanya penurunan regulasi insulin. dan gangguan fungsi sel beta pankreas. dan pengeluaran energi. Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki berat badan berlebih. asupan makanan yang berlebihan. Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial.10 . terjadi resistensi insulin di otot rangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia. peningkatan kemungkinan polimorfisme pada molekul post reseptor merupakan kombinasi untuk menciptakan keadaan resistensi insulin. Akibatnya.10 Pada keadaan obesitas.

10 . Hal ini juga yang menyebabkan terjadinya dislipidemia pada DM tipe 2 (peningkatan TG. peningkatan LDL).Sebagai akibat dari resistensi insulin di jaringan adiposa dan pada obesitas. penurunan HDL. Penumpukkan lipid dalam hati tersebut akhirnya dapat berakhir pada penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NAFL) dan tes fungsi hati yang abnormal. yang berakibat pada peningkatan sintesis lipid (VLDL dan Trigliserid) dalam hepatosit. FFA dari jaringan adiposa meningkat.

namun demikian mungkin juga insulin abnormal dan resistensi insulin di otot skelet. dan stimulasi terus-menerus tehadap sel beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh. Patofisiologi gejala DM .Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan ketidakmampuan insulin untuk menetralisir glukosa. Peningkatan produksi glukosa hepatik biasanya terjadi pada fase awal rangkaian terjadi setelah kondisi sekresi perkembangan diabetes. yang akan menyebabkan kenaikan gula darah puasa dan penurunan penyimpanan glikogen oleh hati saat keadaan postprandial. sehingga terjadi hiperglikemia persisten.10 Peningkatan produksi glukosa hepatik Pada DM tipe 2. resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis.

6 Hiperglikemia pada diabetes melitus terjadi akibat penurunan pengambilan glukosa darah ke dalam sel target.6.8 Dehidrasi dapat berkelanjutan pada hipovolemia dan syok.6 Jadi. maka glukosa dalam jumlah bermakna mulai dibuang atau terekskresi ke dalam urin yang disebut glukosuria.6.6 Dan perubahan volume sel akibat keadaan hiperosmotik ekstrasel yang menarik air dari intrasel dapat mengganggu fungsi sel-sel dalam tubuh. serta AKI akibat kurangnya tekanan filtrasi glomerulus.8 Sejumlah besar data menunjukkan bahwa resistensi insulin memainkan peran utama dalam terjadinya intoleransi glukosa dan diabetes.8.6 Keberadaan glukosa dalam urin menyebabkan keadaan diuresis osmotik yang menarik air dan mencegah reabsorbsi cairan oleh tubulus sehingga volume urin meningkat dan terjadilah poliuria. dan resistensi telah terjadi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes. [81] [82] [83] [84] [85] [86] Penelitian prospektiv menunjukkan bahwa resistensi insulin memprediksi terjadinya diabetes. dengan akibat peningkatan konsentrasi glukosa darah setinggi 300 sampai 1200 mg per 100ml. masalah yang akan ditemui terutama adalah hiperglikemia dan hiperosmolaritas yang terjadi akibat efek insulin yang tidak adekuat.8 Kadar glukosa plasma yang tinggi (di atas 180 mg%) yang melewati batas ambang bersihan glukosa pada filtrasi ginjal. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. [87] berat badan. dan ini sering juga disertai dengan kolapsnya sirkulasi. Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2.6 Keadaan defisiensi glukosa intrasel ini juga akan menimbulkan rangsangan terhadap rasa lapar sehingga frekuensi rasa lapar meningkat (polifagi). [82] [83] Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen. lemak tubuh (terutama . Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia. Penimbunan glukosa di ekstrasel akan menyebabkan hiperosmolaritas. sehingga timbul rasa haus terus-menerus dan membuat penderita sering minum (polidipsi).8. yaitu jika jumlah glukosa yang masuk tubulus ginjal dalam filtrat meningkat kira-kira diatas 225mg/menit.6.Pada keadaan defisiensi insulin relatif.4. salah satu gambaran diabetes yang penting adalah kecenderungan dehidrasi ekstra sel dan intra sel.7 Hal ini juga diperberat oleh adanya peningkatan produksi glukosa dari glikogen hati sebagai respon tubuh terhadap kelaparan intrasel.8 Pengeluaran cairan tubuh berlebih akibat poliuria disertai dengan adanya hiperosmolaritas ekstrasel yang menyebabkan penarikan air dari intrasel ke ekstrasel akan menyebabkan terjadinya dehidrasi. etnis.4.6 Karena itu juga terjadi kehilangan Na dan K berlebih pada ginjal.

sehingga terjadi perubahan peningkatan masuknya asam lemak bebas (FFA) ke dalam hati dan peningkatan produksi VLDL. and the VLDL particle gains cholesterol esters by the action of the cholesterol ester transfer protein (CETP). aktivitas fisik.[98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] Hubungan lemak intraabdominal dengan metabolisme abnormal tidak didefinisikan secara jelas The physiologic basis for this abnormal lipid profile appears to be overproduction of apolipoprotein B–containing VLDL particles. Derajat pertama diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas. insulin. dan obat-obatan.di semua usia. Trigliserida berubah menjadi low-density lipoprotein (LDL) . The triglyceride-rich LDL particle is stripped of the triglycerides. probably as a result of increased lipolysis in the visceral adipose tissue. dan mungkin resistensi insulin. The apolipoprotein B production by the liver is primarily post-translational[309] and augmented by insulin and by the increased availability of FFAs in the portal circulation.abdomen). [95] [96] [97] Namun. leading to increased free fatty acid (FFA) flux to the liver and increased VLDL production. dan pada kedua jenis kelamin. Cholesterol ester transfer protein–mediated exchange of VLDL triglyceride for LDL cholesterol esters and subsequent triglyceride hydrolysis by hepatic lipase probably result in generation of the small. which results in increased circulating triglyceride concentrations. dense LDL particles. termasuk glukosa plasma. which is degraded more readily by the kidney. dense LDL particles found in insulinresistant subjects. meningkat dengan meningkatnya kandungan lemak tubuh dari sangat kurus ke obesitas. [82] [88] [89] . lemak total dibandingkan lemak intra-abdominal lebih kuat lemak intraabdomen terkait dengan resistensi insulin dan sejumlah variabel metabolik penting. resulting in low HDL levels in serum. The overproduction of VLDL triglyceride results in increased transfer of VLDL triglyceride to HDL particles in exchange for HDL cholesterol esters mediated by the cholesterol ester transfer protein. menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin. Hubungan obesitas dengan DMT2 telah diakui selama beberapa dekade. The triglycerides are transferred to low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL). Dasar fisiologi untuk hasil yang abnormal pada profil lipid terjadi karena produksi yang berlebihan dari apolipoprotein B yang mengandung partikel VLDL.[321] The triglyceriderich HDL is hydrolyzed by hepatic lipase. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi trigliserida yang bersirkulasi meningkat. The suppression of lipoprotein lipase and very-low-density lipoprotein (VLDL) production by insulin is defective in insulin resistance. resulting in low HDL concentrations. dan penurunan high density plasma lipoprotein (HDL). which results in the generation of small HDL. kolesterol total plasma dan konsentrasi trigliserida. Sebuah hubungan yang erat antara obesitas dan resistensi insulin terlihat pada semua kelompok etnis dan ditemukan. This leads to increased catabolism of HDL particles by the liver and loss of apolipoprotein (Apo) A. Part of the post-translational regulation may be due to insulin and fatty acid– mediated increases in microsomal triglyceride transfer protein levels that catalyze the transfer of lipids to apolipoprotein B and decrease the ubiquination-dependent degradation of apolipoprotein B. resulting in the accumulation of atherogenic small. [ Penekanan lipoprotein lipase dan produksi very-low-density lipoprotein (VLDL) terganggu oleh insulin terganggu pada resistensi insulin. yang menyiratkan bahwa jumlah absolut dari lemak tubuh berpengaruh terhadap sensitivitas insulin. [92] [93] [94] Sejumlah studi epidemiologi besar menunjukkan bahwa risiko diabetes.

[368] In its direct action. Pada aksi langsung insulin menekan produksi glukosa dengan menghambat glikogenolisis dengan melalui peningkatan aktivitas phospodiesterase atau perubahan pembentukan kompleks protein fosfatse. . sequestering it in the cytoplasm. both hepatic and peripheral insulin resistance results in abnormal glucose production by the liver. Thus. yang menyebabkan HDL serum menurun. kemampuan insulin untuk menekan lipolisis di jaringan adiposa dan sekresi glukagon oleh sel alfa terganggu sehingga glukoneogenesis meningkat. insulin inhibition of glycogenolysis is impaired. Perubahan VLDL menjadi HDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein. In addition. [371] [372] Insulin can also directly suppress gluconeogenesis by inhibiting the activation of phosphoenolpyruvate carboxykinase transcription through the insulin-dependent phosphorylation of the forkhead transcription factor (Foxo1 and perhaps FoxoA2). Trigliserida yang kaya HDL di hidrolisis oleh hepatic lipase. yang lebih mudah terdegradasi oleh ginjal. Dengan demikian. Pada resistensi insulin. [ Insulin menurunkan produksi glukosa hepatik dengan cara langsung dan tak langsung. insulin's ability to suppress lipolysis in adipose tissue and glucagon secretion by alpha cells in the islet results in increased gluconeogenesis. Selain itu. 30-10 ). dan VLDL. yang menghasilkan small HDL. portal insulin suppresses glucose production by inhibiting glycogenolysis through an increase in phosphodiesterase activity [369] [370] or changes in the assembly of protein phosphatase complexes. fungsi insulin menghambat glikogenolisis terganggu.dan high-density lipoprotein (HDL). Selanjutnya trigliserida akan dihidroslisis oleh hepatic lipase yang menyebabkan partikel dense LDL yang bersifat aterogenic Insulin decreases endogenous glucose production by direct and indirect mechanisms ( Fig. hasil resistensi r insulin perifer dan hati adalah produksi glukosa yang abnormal oleh hati. Perubahan VLDL menjadi LDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein. Insulin juga dapat langsung menghambat glukoneogenesis dengan menghambat aktivasi transkripsi phosphoenolpyruvate carboxykinase melalui insulin-dependent fosforilasi In insulin resistance.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful