P. 1
Patofisiologi Dm Tipe 2

Patofisiologi Dm Tipe 2

2.0

|Views: 2,145|Likes:
Published by Yusuf Brilliant
DM tipe 2
DM tipe 2

More info:

Published by: Yusuf Brilliant on May 29, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/25/2014

pdf

text

original

PATOFISIOLOGI DM TIPE 2

DM tipe 2 dikarakteristikan dengan tiga patofisiologi : ketidak mampuan sekresi inuslin, resistensi insulin perifer dan produksi glukosa hepatik yang berlebihan. Obesitas sangat umum pada DM tipe 2. Sel adiposa mensekresi banyak produk biologi seperti leptin, TNF, asam lemak bebas, resistin dan adinopectin yang memodulasi sekresi insulin dan berkontribusi pada terjadinya resistensi insulin. Pada fase awal kelainan, toleransi glukosa masih memperlihatkan keadaan mendekati normal begitu juga dengan resistensi insulin. Hal ini dikarenakan Sel Beta Pankreas mengkompensasinya dengan peningkatan sekresi insulin. Ketika terjadi resistensi insulin dan dikompensasi dengan hiperinsulinemia dalam waktu lama, pankreas pada kebanyakan individu tidak dapat mempertahankan keadaan hiperinsulinemia sehinga membuat seseorang jatuh kedalam kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT).11 Progresifitas perjalanan penyakit dari toleransi glukosa yang normal ke toleransi glukosa terganggu pada awalnya akan ditandai dengan peningkatan level gukosa postprandial.9 Lebih jauh lagi, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik akan mengakibatkan kondisi diabetes dengan hiperglikemia puasa. Pada akhirnya kegagalan sel beta pankreas pun terjadi.1 Penanda inflamasi seperti IL-6 dan C-reactive protein sering meningkat pada DM tipe 2. Resistensi Insulin Resistensi insulin adalah penurunan kemampuan insulin untuk berkerja efektif pada jaringan target, terutama otot, hati dan lemak, ini adalah gambaran penting DM tipe 2. Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia, berat badan, etnis, lemak tubuh (terutama

abdomen), aktivitas fisik, dan obat-obatan. Dan hal ini merupakan hasil kombinasi keterlibatan genetik dengan obesitas.10 Diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas, hal ini menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin. telah terjadi

Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2, dan resistensi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes.

Polimorfisme pada IRS-1 (Insuline Reseptor Substrat) dapat berhubungan dengan intoleransi .Patogenesis resistensi insulin difokuskan pada defek sinyal Proinsulin-3-kinase. Yang diyakini sebagai penyebab utama dari resistensi insulin adalah adanya gangguan pada sinyal post reseptor yang diberikan insulin. Pada otot rangka ada terjadi penurunan lebih besar dalam penggunaan glukosa nonoxidativ (formasi glikogen) dibandingkan gangguan metabolisme glukosa oksidativ melalui glikolisis. Dasar-dasar molekuler untuk resistensi insulin masih belum jelas. ikatan insulin dan reseptornya menyebabkan translokasi GLUT4 terhadap sel membrane yang akan memfasilitasi pengambilan glukosa oleh sel. Diduga pengurangan sintesis dan translokasi GLUT4 pada otot dan sel-sel lemak menjadi penyebab dasar dari insulin resisten yang terdapat pada obesitas dan juga pada DM tipe 2. pada obesitas dan kehamilan.11 . yang akan mengurangi translokasi GLUT4 ke membran plasma. kedua efek tersebut menyebabkan terjadinya hyperglycemia. dan kadar insulin dalam serum dapat meningkat untuk mengkompensasi resistensi insulin.Pengambilan glukosa oleh jaringan subjek nondiabetic and insulin-resistant diabetic Resistensi insulin tidak hanya terjadi pada DM tipe 2. 11 Akan tetapi perubahan ini akibat sekunder dari hiperinsulinemia bukan merupakan kerusakan primer.10 Seperti diketahui.11 Resistensi insulin mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif terhadap insulin dan meningkatkan pengeluaran glukosa hati. sensitifitas jaringan terhadap insulin juga menurun (bahkan ketika tidak ada penyakit DM). Peningkatan pengeluaran glukosa hepatik utamanya akan menyebabkan peningkatan kadar glukosa puasa. Metabolisme glukosa pada jaringan tidak tergantung insulin tidak terganggu pada DM tipe 2. Penurunan jumlah reseptor insulin dan aktivitas tyrosine kinase pada otot rangka berkurang .10. Sedangkan penurunan penggunaan glukosa di perifer akan menyebabkan hiperglikemia postprandial.

Karena adanya penurunan regulasi insulin. resistensi insulin akan semakin meningkat. Akibatnya.glukosa. Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki berat badan berlebih. dan gangguan fungsi sel beta pankreas. Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial. selera makan. dan aktifitas fisik yang kurang. dan pengeluaran energi. peningkatan produksi glukosa dari hati. Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan peningkatan konsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah. peningkatan kemungkinan polimorfisme pada molekul post reseptor merupakan kombinasi untuk menciptakan keadaan resistensi insulin. beberapa dari hal tersebut adalah faktor genetik. terjadi resistensi insulin di otot rangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia.7 Hal ini selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. yang mana terjadi perubahan sesitivitas jaringan adiposa terhadap insulin untuk menyesuaikan berat badan.10 Pada keadaan obesitas.7.10 . terjadi suatu mekanisme perubahan metabolik yang belum jelas dimengerti. asupan makanan yang berlebihan.

yang berakibat pada peningkatan sintesis lipid (VLDL dan Trigliserid) dalam hepatosit. Hal ini juga yang menyebabkan terjadinya dislipidemia pada DM tipe 2 (peningkatan TG. peningkatan LDL). penurunan HDL. FFA dari jaringan adiposa meningkat. Penumpukkan lipid dalam hati tersebut akhirnya dapat berakhir pada penyakit perlemakan hati non-alkoholik (NAFL) dan tes fungsi hati yang abnormal.Sebagai akibat dari resistensi insulin di jaringan adiposa dan pada obesitas.10 .

dan stimulasi terus-menerus tehadap sel beta pankreas sebagai tindakan kompensasi tubuh.10 Peningkatan produksi glukosa hepatik Pada DM tipe 2. sehingga terjadi hiperglikemia persisten.Keadaan resistensi insulin secara fisiologik akan menyebabkan ketidakmampuan insulin untuk menetralisir glukosa. resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis. Patofisiologi gejala DM . yang akan menyebabkan kenaikan gula darah puasa dan penurunan penyimpanan glikogen oleh hati saat keadaan postprandial. Peningkatan produksi glukosa hepatik biasanya terjadi pada fase awal rangkaian terjadi setelah kondisi sekresi perkembangan diabetes. namun demikian mungkin juga insulin abnormal dan resistensi insulin di otot skelet.

6. salah satu gambaran diabetes yang penting adalah kecenderungan dehidrasi ekstra sel dan intra sel. maka glukosa dalam jumlah bermakna mulai dibuang atau terekskresi ke dalam urin yang disebut glukosuria.8. [82] [83] Resistensi insulin menunjukkan adanya gangguan respon biologis terhadap insulin baik yang diberikan eksogen atau insulin endogen.6 Keadaan defisiensi glukosa intrasel ini juga akan menimbulkan rangsangan terhadap rasa lapar sehingga frekuensi rasa lapar meningkat (polifagi).6 Karena itu juga terjadi kehilangan Na dan K berlebih pada ginjal. dan resistensi telah terjadi bertahun-tahun sebelum timbulnya diabetes. yaitu jika jumlah glukosa yang masuk tubulus ginjal dalam filtrat meningkat kira-kira diatas 225mg/menit. sehingga timbul rasa haus terus-menerus dan membuat penderita sering minum (polidipsi).6. serta AKI akibat kurangnya tekanan filtrasi glomerulus.8 Dehidrasi dapat berkelanjutan pada hipovolemia dan syok.6 Keberadaan glukosa dalam urin menyebabkan keadaan diuresis osmotik yang menarik air dan mencegah reabsorbsi cairan oleh tubulus sehingga volume urin meningkat dan terjadilah poliuria. masalah yang akan ditemui terutama adalah hiperglikemia dan hiperosmolaritas yang terjadi akibat efek insulin yang tidak adekuat. lemak tubuh (terutama .6 Dan perubahan volume sel akibat keadaan hiperosmotik ekstrasel yang menarik air dari intrasel dapat mengganggu fungsi sel-sel dalam tubuh.Pada keadaan defisiensi insulin relatif.8 Pengeluaran cairan tubuh berlebih akibat poliuria disertai dengan adanya hiperosmolaritas ekstrasel yang menyebabkan penarikan air dari intrasel ke ekstrasel akan menyebabkan terjadinya dehidrasi.7 Hal ini juga diperberat oleh adanya peningkatan produksi glukosa dari glikogen hati sebagai respon tubuh terhadap kelaparan intrasel.4.4.6. 6 Hiperglikemia pada diabetes melitus terjadi akibat penurunan pengambilan glukosa darah ke dalam sel target. Resistensi insulin ditemukan pada pasien dengan DMT2. dan ini sering juga disertai dengan kolapsnya sirkulasi. dengan akibat peningkatan konsentrasi glukosa darah setinggi 300 sampai 1200 mg per 100ml. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh sejumlah faktor termasuk usia.8 Kadar glukosa plasma yang tinggi (di atas 180 mg%) yang melewati batas ambang bersihan glukosa pada filtrasi ginjal.8 Sejumlah besar data menunjukkan bahwa resistensi insulin memainkan peran utama dalam terjadinya intoleransi glukosa dan diabetes.6 Jadi. Resistensi insulin dimanifestasikan penurunan stimulasi oleh insulin untuk transportasi dan metabolisme glukosa dalam sel lemak dan otot rangka dan oleh gangguan penekanan keluaran glukosa hati. etnis. Penimbunan glukosa di ekstrasel akan menyebabkan hiperosmolaritas. [81] [82] [83] [84] [85] [86] Penelitian prospektiv menunjukkan bahwa resistensi insulin memprediksi terjadinya diabetes. [87] berat badan.8.

[95] [96] [97] Namun. which is degraded more readily by the kidney.[321] The triglyceriderich HDL is hydrolyzed by hepatic lipase. which results in the generation of small HDL. resulting in the accumulation of atherogenic small. The triglycerides are transferred to low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL).abdomen). Part of the post-translational regulation may be due to insulin and fatty acid– mediated increases in microsomal triglyceride transfer protein levels that catalyze the transfer of lipids to apolipoprotein B and decrease the ubiquination-dependent degradation of apolipoprotein B. lemak total dibandingkan lemak intra-abdominal lebih kuat lemak intraabdomen terkait dengan resistensi insulin dan sejumlah variabel metabolik penting. resulting in low HDL concentrations. Hubungan obesitas dengan DMT2 telah diakui selama beberapa dekade. The overproduction of VLDL triglyceride results in increased transfer of VLDL triglyceride to HDL particles in exchange for HDL cholesterol esters mediated by the cholesterol ester transfer protein. leading to increased free fatty acid (FFA) flux to the liver and increased VLDL production. dan pada kedua jenis kelamin. resulting in low HDL levels in serum. probably as a result of increased lipolysis in the visceral adipose tissue.[98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] Hubungan lemak intraabdominal dengan metabolisme abnormal tidak didefinisikan secara jelas The physiologic basis for this abnormal lipid profile appears to be overproduction of apolipoprotein B–containing VLDL particles. insulin. termasuk glukosa plasma. which results in increased circulating triglyceride concentrations. sehingga terjadi perubahan peningkatan masuknya asam lemak bebas (FFA) ke dalam hati dan peningkatan produksi VLDL. The triglyceride-rich LDL particle is stripped of the triglycerides. yang menyiratkan bahwa jumlah absolut dari lemak tubuh berpengaruh terhadap sensitivitas insulin. Derajat pertama diabetes tipe 2 memiliki resistensi insulin bahkan pada saat mereka tidak obesitas. The apolipoprotein B production by the liver is primarily post-translational[309] and augmented by insulin and by the increased availability of FFAs in the portal circulation. and the VLDL particle gains cholesterol esters by the action of the cholesterol ester transfer protein (CETP). The suppression of lipoprotein lipase and very-low-density lipoprotein (VLDL) production by insulin is defective in insulin resistance. meningkat dengan meningkatnya kandungan lemak tubuh dari sangat kurus ke obesitas. Trigliserida berubah menjadi low-density lipoprotein (LDL) . Dasar fisiologi untuk hasil yang abnormal pada profil lipid terjadi karena produksi yang berlebihan dari apolipoprotein B yang mengandung partikel VLDL. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi trigliserida yang bersirkulasi meningkat. dense LDL particles. Sebuah hubungan yang erat antara obesitas dan resistensi insulin terlihat pada semua kelompok etnis dan ditemukan. dan mungkin resistensi insulin. menunjukan kuatnya komponen genetik dalam pengembangan resistensi insulin.di semua usia. dense LDL particles found in insulinresistant subjects. [82] [88] [89] . kolesterol total plasma dan konsentrasi trigliserida. dan obat-obatan. dan penurunan high density plasma lipoprotein (HDL). Cholesterol ester transfer protein–mediated exchange of VLDL triglyceride for LDL cholesterol esters and subsequent triglyceride hydrolysis by hepatic lipase probably result in generation of the small. [ Penekanan lipoprotein lipase dan produksi very-low-density lipoprotein (VLDL) terganggu oleh insulin terganggu pada resistensi insulin. aktivitas fisik. This leads to increased catabolism of HDL particles by the liver and loss of apolipoprotein (Apo) A. [92] [93] [94] Sejumlah studi epidemiologi besar menunjukkan bahwa risiko diabetes.

portal insulin suppresses glucose production by inhibiting glycogenolysis through an increase in phosphodiesterase activity [369] [370] or changes in the assembly of protein phosphatase complexes. Pada resistensi insulin. Perubahan VLDL menjadi HDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein.dan high-density lipoprotein (HDL). Trigliserida yang kaya HDL di hidrolisis oleh hepatic lipase. In addition. [371] [372] Insulin can also directly suppress gluconeogenesis by inhibiting the activation of phosphoenolpyruvate carboxykinase transcription through the insulin-dependent phosphorylation of the forkhead transcription factor (Foxo1 and perhaps FoxoA2). Thus. sequestering it in the cytoplasm. .[368] In its direct action. yang menyebabkan HDL serum menurun. Dengan demikian. yang lebih mudah terdegradasi oleh ginjal. hasil resistensi r insulin perifer dan hati adalah produksi glukosa yang abnormal oleh hati. Selain itu. Pada aksi langsung insulin menekan produksi glukosa dengan menghambat glikogenolisis dengan melalui peningkatan aktivitas phospodiesterase atau perubahan pembentukan kompleks protein fosfatse. fungsi insulin menghambat glikogenolisis terganggu. kemampuan insulin untuk menekan lipolisis di jaringan adiposa dan sekresi glukagon oleh sel alfa terganggu sehingga glukoneogenesis meningkat. 30-10 ). dan VLDL. yang menghasilkan small HDL. insulin inhibition of glycogenolysis is impaired. Selanjutnya trigliserida akan dihidroslisis oleh hepatic lipase yang menyebabkan partikel dense LDL yang bersifat aterogenic Insulin decreases endogenous glucose production by direct and indirect mechanisms ( Fig. Perubahan VLDL menjadi LDL kolesterol ester dimediasi oleh kolesterol ester transfer protein. Insulin juga dapat langsung menghambat glukoneogenesis dengan menghambat aktivasi transkripsi phosphoenolpyruvate carboxykinase melalui insulin-dependent fosforilasi In insulin resistance. [ Insulin menurunkan produksi glukosa hepatik dengan cara langsung dan tak langsung. insulin's ability to suppress lipolysis in adipose tissue and glucagon secretion by alpha cells in the islet results in increased gluconeogenesis. both hepatic and peripheral insulin resistance results in abnormal glucose production by the liver.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->