Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

NOVEMBER 2012

ASAM VALPROAT

ANGGA CHAERULLAH ASMARA PUTRA 110 208 120

FAKULTAS KEDOKTRAN UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA MAKASSAR 2012

PENDAHULUAN Antikonvulsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epileptic seizure). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan antiepilepsi; sebab obat ini jarang digunakan untuk gejala konvulsi lain. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk terapi epilepsi telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbital diketahui mempunyai efek antikonvulsi spesifik, yang berarti efek antikonvulsinya tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di Indonesia fenobarbital ternyata masih digunakan, walaupun di luar negeri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (difenilhidantoin), sampai saat ini masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi. Di samping itu karbamazepin yang relatif baru makin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenobarbital pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun kemampuan kognitig lebih kecil. Obat antiepilepsi terdiri atas beberapa golongan antara lain: (1) golongan hidantoin, (2) golongan barbiturat, (3) golongan oksazolidindion, (4) golongan suksinimid, (5) karbamazepin, (6) golongan benzodiazepin, (7) asam valproat, (8) antiepilepsi lain seperti: fenasemid dan penghambat karbonik anhidrase. ASAM VALPROAT Valproat (dipropilasetat, atau 2 propilpentanoat) terutama efektif untuk terapi epilepsi umum, dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron, akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium. Efek antikonvulsi valproat didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat (GABA) di dalam otak. Pemberian valproat per oral cepat diabsorpsi dan kadar maksimum serum tercapai setelah 1 3 jam. Dengan masa paruh 8 10 jam, kadar darah stabil setelah 48 jam terapi. Jika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu 15 jam. Biotransformasi depamida menjadi valproat berlangsung in vivo, tetapi jika dicampur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira-kira 70% dari dosis valproat diekskresi di urin dalam 24 jam.

INDIKASI Asam valproat adalah obat pilihan utama untuk pengobatan epilepsi umum seperti serangan umum lena (petit mal), untuk serangan mioklonik, serangan tonik-klonik umum, dan juga epilepsi parsial misalnya bangkitan parsial kompleks, terutama bila serangan ini merupakan bagian dari sindrom epilepsi umum primer. Sedangkan terhadap epilepsi fokal lain efektivitasnya kurang memuaskan. Obat ini juga dapat digunakan untuk semua jenis serangan lainnya. Penggunaan untuk anak kecil harus dibatasi karena obat ini bersifat hepatotoksik. Valproat telah diakui efektivitasnya sebagai obat untuk bangkitan lena, tetapi bukan merupakan obat terpilih karena efek toksiknya terhadap hati. Valproat juga efektif untuk bangkitan mioklonik dan bangkitan tonik-klonik. DOSIS DAN DOSIS AWAL Obat ini dapat diberikan sekali, 2 kali atau 3 kali sehari. Dosis awal yang biasa diberikan 400 500 mg sehari dan dapat denaikkan sebanyak 200 250 mg setiap minggu. DOSIS RUMAT Dosis rumat biasanya untuk pasien dewasa berkisar antara 600 1500 mg sehari dan untuk anak-anak 30 50 mg/kgBB/hari. INTERAKSI OBAT Interaksi obat dengan valproat biasa didapatkan. Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena terjadi penghambatan hidroksilasi fenobarbital, suatu efek yang penting adalah meningkatnya kadar fenobarbital bila digunakan bersamaan dengan valproat dan kombinasi kedua obat ini dapat menimbulkan sedasi. Kombinasi dengan fenitoin dan dengan karbamazepin dapat meningkatkan kadar kedua obat ini. interaksinya dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. Kombinasi asam valproat dengan klonazepam dihubungkan dengan timbulnya status epileptikus bangkitan lena. Sedangkan kombinasi dengan aspirin dapat menaikkan kadar valproat.

EFEK SAMPING Toksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap susunan saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas. Efek samping yang kronik dapat berupa mengantuk, perubahan tingkah laku, tremor, hiperamonemia, bertambahnya berat badan, rambut rontok, penyakit perdarahan, gangguan lambung (formulasi bersalut non-enterik) Efek hematologis. Aplasia sumsum tulang yang berat tetapi jarang juga telah dilaorkan pada penggunaan etosuksimid, benzodiazepin dan valproat. Eosinofilia dengan ruam kulit dan demam dapat juga terjadi sebagai bagian reaksi hipersensitivitas terhadap banyak obat antikonvulsi. Reaksi imunologis yang jarang terjadi termasuk purpura trombositopenia autoimun akibat terapi valproat. Efek hepatologi. Efek samping yang jarang tapi berbahaya dari valproat adalah gagal hati akut yang seringkali fatal. Mekanisme reaksinya yang tidak biasa ini belum jelas. Efek samping ini terjadi terutama pada anak yang biasanya menerima terapi multipel, dalam 6 bulan pertama pengobatan dan mungkin berhubungan dengan telah adanya kelainan dasar metabolisme. Efek samping ini harus dibedakan dengan kenaikan enzim hati yang sepintas dan ringan yang sering terjadi akibat valproat (pada kira-kira 30% kasus) yang secara klinis tidak bermakna. Efek idiosinkratik akut berupa pankreatitis hemoragik fatal pernah dilaporkan. Karena berbahai efek ini, dokter wajib memonitor secara klinis semua pasien yang menerima valproat dan mempertimbangkan dengan seksama kebutuhan dari obat tersebut pada pasien dengan katagori berisiko tinggi (tetapi pemeriksaan biokimia rutin pada pasien yang asimpthomatik tidak begitu bermanfaat).

Efek neurologis. Valproat dapat menyebabkan mengantuk hebat dan kelambanan mental, terutama tetapi tidak selalu hanya bila digunakan bersama-sama dengan fenobarbital. Mekanisme hal ini tidak jelas, tetapi kemungkinan berhubungan dengan hiperamonemia akibat valproat. Tremor dapat terjadi pada pasien yang mendapat terapi valproat kronik. Efek metabolik dan endokrin. Valproat secara konsisten menyebabkan hiperamonemia sebagai fenomena yang berkaitan dengan dosis karena menghambat siklus enzim urea. Derajat kenaikan amonia serum bervariasi cukup besar dan mungkin bergantung pada faktor genetik. Makna klinis hiperamonemia yang diindusi oleh obat tidak seluruhnya jelas, tetapi mungkin karena kurang mendapat perhatian. Keadaan ini dapat berupa letargi, hilang nafsu makan, nausea atau muntah dan terapi valproat harus dihentikan jika timbul gejala-gejala tersebut. Hiperglisinemia, hiperaminoasiduria dan defisiensi karnitin relatif telah juga dilaporkan, mungkin mempunyai makna klinis yang kecil dan disebabkan karena gangguan metabolisme seluler. Valproat merupakan asam lemak rantai pendek dan mempunyai banyak efek metabolik yang potensial karena hambatan enzim mitokondria, yang banyak belum diteliti secara formal. Valproat kadang-kadang menimbulkan amenorea dan menstruasi tidak teratur. Efek pada rambut dan jaringan ikat. Valproat dapat mempunyai beberapa efek yang aneh terhadap pertumbuhan rambut. Penipisan atau pengeritingan rambut bukan tidak biasa dan bisa berat, kadang-kadang menimbulkan botak total. Perubahan ini kadang-kadang sementara, tetapi kadang-kadang perlu penghentian terapi. Perubahan rambut biasanya terjadi dalam 6 bulan setelah mulai pengobatan.