PENYAKIT SICKLEMIA

Sicklemia bisa terjadi karena mutasi gen akibat kesalahan dalam translasi sewaktu pembentukan protein , yang kemudian proses itu mempengaruhi terbentuknya asam amino yang berakibat fatal pada struktur darah. sicklemia ini diwariskan keketurunan dan memungkinkan terjadinya lethal . Sicklemia tergolong dalam llethal resesif . Dalam sintesis protein dapat terjadi kesalahan dalam menerjemahkan kode-kode yang diterima dari DNA. Jika terjadi kesalahan penerjemahan, akibatnya protein yang disusun juga keliru sehingga enzim yang dihasilkan juga salah. Jika hal ini terjadi, maka metabolisme akan terganggu. Misalnya, kodon GAA yang seharusnya diterjemahkan menjadi asam glutamat, tetapi oleh RNA-t dibaca GUA yang diterjemahkan menjadi valin, atau dibaca AAA yang diterjemahkan menjadi lisin. Hal ini, menyebabkan polipeptida yang dihasilkan tidak sesuai dengan perintah DNA. Kesalahan ini berpengaruh pada proses pembentukan hemoglobin. Hemoglobin normal seharusnya mengandung asam glutamat, tetapi karena terjadi kesalahan dalam penerjemahan, hemoglobin mengandung valin atau lisin. Hal ini menyebabkan hemoglobin menghasilkan sel sabit. Sel sabit menyebabkan kelainan yang disebut siklemia. Siklemia diturunkan kepada keturunannya dan menyebabkan mutasi. Jadi, kesalahan RNA-t menafsirkan kode-kode genetik dari DNA juga merupakan salah satu mekanisme mutasi gen. Mutasi gen menyebabkan perubahan sifat yang diwariskan secara turun temurun. Sickle Cell Anemia disebabkan karena adanya mutasi pada rantai -globin dari hemoglobin, yang menyebabkan pertukaran asam glutamat (suatu asam amino) dengan asam amino hidrofobik valin pada posisi 6. Gen yang bertanggung jawab menyebabkan SCA merupakan gen autosom dan dapat ditemukan di kromosom nomor 11. Penggabungan dari dua subunit -globin normal dengan dua subunit -globin mutan membentuk hemoglobin S (HbS). Pada kondisi kadar oksigen rendah, ketidakhadiran asam amino polar pada posisi 6 dari rantai globin menyebabkan terbentuknya ikatan non-kovalen di hemoglobin yang menyebabkan perubahan bentuk dari sel darah merah menjadi bentuk sabit dan menurunkan elastisitasnya Dalam Genetika Siklemia merupakan syndrom keturunan yang karakternya terpaut pada kromosom Autosom seperti albino , Thalasemia , Brachidactly dll.

Hemofilia
Hemofilia adalah suatu penyakit yang diturunkan, yang artinya diturunkan dari ibu kepada anaknya pada saat anak tersebut dilahirkan. Darah pada seorang penderita hemofilia tidak dapat membeku dengan sendirinya secara normal. Proses pembekuan darah pada seorang penderita hemofilia tidak secepat dan sebanyak orang lain yang normal. Ia akan lebih banyak membutuhkan waktu untuk proses pembekuan darahnya. Penderita hemofilia kebanyakan mengalami gangguan perdarahan di bawah kulit; seperti luka memar jika sedikit mengalami benturan, atau luka memar timbul dengan sendirinya jika penderita telah melakukan aktifitas yang berat; pembengkakan pada persendian, seperti lulut, pergelangan kaki atau siku tangan. Penderitaan para penderita hemofilia dapat membahayakan jiwanya jika perdarahan terjadi pada bagian organ tubuh yang vital seperti perdarahan pada otak. Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada. Perbedaan proses pembekuan darah yang terjadi antara orang normal (Gambar 1) dengan penderita hemofilia (Gambar 2). Gambar 1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentikan perdarahan. a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Faktor-faktor pembeku da-rah bekerja membuat anyaman (benang benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.

Gambar 1

a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh.

Gambar 2 A. Definisi Hemofilia Hemofilia adalah gangguan perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi herediter dan faktor darah esensial untuk koagulasi (Wong, 2003). Hemofilia merupakan penyakit pembekuan darah kongenital yang disebabkan karena kekurangan faktor pembekuan darah, yaitu faktor VIII dan faktor IX. Faktor tersebut merupakan protein plasma yang merupakan komponen yang sangat dibutuhkan oleh pembekuan darah khususnya dalam pembentukan bekuan fibrin pada daerah trauma (Hidayat, 2006). Hemofilia merupakan gangguan koagulasi kongenital paling sering dan serius. Kelainan ini terkait dengan defisiensi faktor VIII, IX atau XI yang ditentukan secara genetic (Nelson, 1999). Hemofilia merupakan gangguan koagulasi herediter atau didapat yang paling sering dijumpai, bermanifestasi sebagai episode perdarahan intermiten (Price & Wilson, 2005). Hemofilia adalah penyakit gangguan pembekuan darah yang diturunkan melalui kromosom X. Karena itu, penyakit ini lebih banyak terjadi pada pria karena mereka hanya mempunyai kromosom X, sedangkan wanita umumnya menjadi pembawa sifat saja (carrier). Namun, wanita juga bisa menderita hemofilia jika mendapatkan kromosom X dari ayah hemofilia dan ibu pembawa carrier. Hemofilia terbagi atas dua jenis, yaitu : 1. Hemofilia A yang dikenal juga dengan nama: a. Hemofilia klasik; karena jenis hemofilia ini adalah yang paling banyak kekurangan faktor pembekuan pada darah b. Hemofilia kekurangan Factor VIII; terjadi karena kekurangan faktor 8 (Factor VIII) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah.

2. Hemofilia B yang dikenal juga dengan nama: a. Christmas disease; karena di temukan untuk pertama kalinya pada seorang bernama Steven Christmas asal Kanada b. Hemofilia kekurangan Faktor IX; terjadi karena kekurangan faktor 9 (Factor IX) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah. Penderita hemofilia parah/ berat yang hanya memiliki kadar faktor VIII atau faktor IX kurang dari 1% dari jumlah normal di dalam darahnya, dapat mengalami beberapa kali perdarahan dalam sebulan. Kadang kadang perdarahan terjadi begitu saja tanpa sebab yang jelas. Penderita hemofilia sedang lebih jarang mengalami perdarahan dibandingkan hemofilia berat. Perdarahan kadang terjadi akibat aktivitas tubuh yang terlalu berat, seperti olah raga yang berlebihan. Penderita hemofilia ringan lebih jarang mengalami perdarahan. Mereka mengalami masalah perdarahan hanya dalam situasi tertentu, seperti operasi, cabut gigi atau mangalami luka yang serius. Wanita hemofilia ringan mungkin akan pengalami perdarahan lebih pada saat mengalami menstruasi.

B. Etiologi 1. Faktor kongenital Bersifat resesif autosomal herediter. Kelainan timbul akibat sintesis faktor pembekuan darah menurun. Gejalanya berupa mudahnya timbul kebiruan pada kulit atau perdarahan spontan atau perdarahan yang berlebihan setelah suatu trauma. 2. Faktor didapat Biasanya disebabkan oleh defisiensi faktor II (protrombin) yang terdapat pada keadaan berikut: 1. Neonatus, karena fungsi hati belum sempurna sehingga pembekuan faktor darah khususnya faktor II mengalami gangguan. 2. Defisiensi vitamin K, hal ini dapat terjadi pada penderita ikterus obstruktif, fistula biliaris, absorbsi vitamin K dari usus yang tidak sempurna atau karena gangguan pertumbuhan bakteri usus. 3. Beberapa penyakit seperti sirosis hati, uremia, sindrom nefrotik dan lain-lain 4. Terdapatnya zat antikoagulansia (dikumarol, heparin) yang bersifat antagonistik terhadap protrombin.

5. Disseminated intravascular coagulation (DIC).

C.Patofisiologi Hemofilia adalah penyakit koagulasi darah kongenital karena anak kekurangan factor pembekuan VII (hemofiliaA) atau faktor IX (hemofilia B atau penyakit Christmas). Keadaan ini adalah penyakit kongenital yang diturunkan oleh gen resesif X-linked dari pihak ibu. Faktor VIII dan faktor IX adalah protein plasma yang merupakan komponen yang diperlukan untuk pembekuan darah, faktor-faktor tersebut diperlukan untuk pembentukan bekuan fibrin pada tempat pembuluh cedera. Hemofilia berat terjadi bila kosentrasi factor VIII dan IX plasma kurang dari 1%. Hemofilia sedang terjadi bila kosentrasi plasma antara 1% dan 5%, dan hemofilia ringan terjadi bila kosentrasi plasma antara 5% dan 25% dari kadar normal. Manifestasi klinisnya bergantung pada umur anak dan hebatnya defisiensi factor VIII dan IX. Hemofilia berat ditandai perdarahan kambuhan, timbul spontan atau setelah trauma yang relative ringan. Tempat perdarahan paling umum adalah di dalam persendian lutut, siku, pergelangan kaki, bahu, dan pangkal paha. Otot yang paling sering terkena adalah fleksor lengan bawah, gastroknemius, dan iliopsoas. Karena kemajuan dalam bidang pengobatan, hampir semua pasien hemofilia diperkirakan dapat hidup normal (Betz & Sowden, 2002). Kecacatan dasar dari hemofilia A adalah defisiensi factor VIII antihemophlic factor (AHF). AHF diproduksi oleh hati dan merupakan factor utama dalam pembentukan tromboplastin pada pembekuan darah tahap I. AHF yang ditemukan dalam darah lebih sedikit, yang dapat memperberat penyakit. Trombosit yang melekat pada kolagen yang terbuka dari pembuluh yang cedera, mengkerut dan melepaskan ADP serta faktor 3 trombosit, yang sangat penting untuk mengawali system pembekuan, sehingga untaian fibrin memendek dan mendekatkan pinggir-pinggir pembuluh darah yang cedera dan menutup daerah tersebut. Setelah pembekuan terjadi diikuti dengan sisitem fibrinolitik yang mengandung antitrombin yang merupakan protein yang mengaktifkan fibrin dan memantau mempertahankan darah dalam keadaan cair. Penderita hemofilia memiliki dua dari tiga faktor yang dibutuhkan untuk proses pembekuan darah yaitu pengaruh vaskuler dan trombosit (platelet) yang dapat memperpanjang periode perdarahan, tetapi tidak pada tingat yang lebih cepat. Defisiensi faktor VIII dan IX dapat menyebabkan perdarahan yang lama karena stabilisasi fibrin yang

tidak memadai. Masa perdarahan yang memanjang, dengan adanya defisiensi faktor VIII, merupakan petunjuk terhadap penyakit von willebrand. Perdarahan pada jaringan dapat terjadi dimana saja, tetapi perdahan pada sendi dan otot merupakan tipe yang paling sering terjadi pada perdarahan internal. Perubahan tulang dan kelumpuhan dapat terjadi setelah perdarahan yang berulang-ulang dalam beberapa tahun. Perdarahan pada leher, mulut atau dada merupakan hal yang serius, sejak airway mengalami obstruksi. Perdarahan intracranial merupakan salah satu penyebab terbesar dari kematian. Perdarahan pada gastrointestinal dapat menunjukkan anemia dan perdarahan pada kavum retroperitoneal sangat berbahaya karena merupakan ruang yang luas untuk berkumpulnya darah. Hematoma pada batang otak dapat menyebabkan paralysis (Wong, 2001). Ganguan pembekuan darah itu dapat terjadi; Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada. Perbedaan proses pembekuan darah yang terjadi antara orang normal(gambar 1) dan penderita hemofilia (gambar 2). Gambar 1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentikan perdarahan. Setiap sel di dalam tubuh memiliki struktur struktur yang disebut kromosom (chromosomes). Didalam ilmu kimia, sebuah rantai kromosom yang panjang disebut DNA. DNA ini disusun kedalam ratusan unit yang di sebut gen yang dapat menentukan beberapa hal, seperti warna mata seseorang. Setiap sel terdiri dari 46 kromosom yang disusun dalam 23 pasang. Salah satu pasangnya dikenal sebagai kromosom seks, atau kromosom yang menentukan jenis kelamin manusia. Wanita memiliki dua kromosom X dalam satu pasang, dan pria memiliki satu kromosom X, dan satu kromosom Y dalam satu pasang.

D. Manifestasi klinis 1. Masa bayi (untuk diagnosis) a. Perdarahan berkepanjangan setelah sirkumsisi b. Ekimosis subkutan diatas tonjolan-tonjolan tulang (saat berumur 3-4 bulan) c. Hematoma besar setelah infeksi d. Perdarahan dari mukosa oral e. Perdarahan jaringan lunak 2. Episode perdarahan (selama rentang hidup) a. Gejala awal, yaitu nyeri b. Setelah nyeri, yaitu bengkak, hangat dan penurunan mobilitas 3. Sekuela jangka panjang Perdarahan berkepanjangan dalam otot dapat menyebabkan kompresi saraf dan fibrosis otot.

E.Komplikasi 1. Timbulnya inhibitor. Inhibitor adalah cara tubuh untuk melawan apa yang dilihatnya sebagai benda asing yang masuk . Hal ini berarti segera setelah konsentrat faktor diberikan tubuh akan melawan dan akan menghilangkannya.Suatu inhibitor terjadi jika sistem kekebalan tubuh

melihat

konsentrat

faktor

VIII

atau

faktor

IX

sebagai

benda

asing

dan

menghancurkannya. Pada penderita hemofilia dengan inhibitor terhadap konsentrat faktor, reaksi penolaksan mulai terjadi segera setelah darah diinfuskaan. Ini berarti konsentrat faktor dihancurkan sebelum ia dapat menghentikan pedarahan. 2. Kerusakan sendi akibat perdarahan berulang. Kerusakan sendi adalah kerusakan yang disebabkan oleh perdarahan berulang di dalam dan di sekitar rongga sendi. Kerusakan yang menetap dapat disebabkan oleh satu kali perdarahan yang berat (hemarthrosis). Namun secara normal, kerusakan merupakan akibat dari perdarahan berulang ulang pada sendi yang sama selama beberapa tahun. Makin sering perdarahan dan makin banyak perdarahan makin besar kerusakan. Sendi yang paling sering rusak adalah sendi engsel seperti : 1. Lutut 2. Pergelangan kaki

3. Siku Sendi engsel ini hanya mempunyai sedikit perlindungan terhadap tekanan dari samping. Akibatnya sering terjadi perdarahan. Sendi peluru yang mempunyai penunjang lebih baik, jarang terjadi perdarahan seperti : 1. Panggul 2. Bahu Sendi pada pergelangan tangan, tangan dan kaki kadang kadang mengalami perdarahan. Namun jarang menimbulkan kerusakan sendi. 3. Infeksi yang ditularkan oleh darah Dalam 20 tahu terakhir, komplikasi hemofilia yang paling serius adalah infeksi yang ditularkan oleh darah. Di seluruh dunia banyak penderita hemofilia yang tertular HIV, hepatitis B dan hepatitis C. Mereka terkena infeksi ini dari plasma, cryopresipitat dan khususnya dari konsentrat factor yang dianggap akan membuat hidup mereka normal (Betz & Sowden, 2002).

Fenilketonuria
Fenilalanin adalah salah satu dari 9 asam amino essensial yang terdapat pada semua protein makanan seperti daging , telur, ikan, susu, keju dan dalam jumlah yang sedikit pada sereal, sayuran dan buah-buahan. Fenilalanin sangat diperlukan oleh tubuh kita untuk membuat protein tubuh. Di dalam saluran pencernaan, protein makanan dicerna menjadi asam amino sebelum diserap. Asam amino ini diperlukan untuk membuat protein tubuh atau diubah menjadi asam amino jenis lain. Fenilalanin selain merupakan bahan baku protein tubuh juga diubah menjadi salah satu asam amino non essensial yang disebut tirosin, yang nantinya juga akan diolah menjadi protein tubuh. Proses perubahan dari fenilalanin menjadi tirosin memerlukan enzim yang disebut enzim fenilalanin hidroxilase. PKU (Fenilketonuria) adalah suatu penyakit metabolisme dari salah satu jenis asam amino pembentuk protein yaitu, fenilalanin yang menyebabkan gangguan pertumbuhan dan retardasi mental. Pada PKU, enzim fenilalanin hidroxilase tidak berbentuk sehingga mengakibatkan jumlah fenilalanin di dalam darah yang berlebihan. Fenilalanin yang berlebihan ini dapat mengganggu proses pertumbuhan, terutama pertumbuhan dan perkembangan sistem saraf pusat di otak sehingga mengakibatkan retardisi mental. Selain itu kegagalan metabolisme fenilalanin juga mengganggu pembentukan pigmen kulit maupun rambut serta pembentukan hormon-hormon yang amat dibutuhkan tubuh sehingga rambut menjadi tipis dan kulit pucat. Ukuran kepala yang kecil (mikrosefal) juga salah satu gejala klinisnya. Tidak terbentuknya enzim fenilalanin hidroxilase disebabkan oleh kelainan pada gen yang mengatur pembentukan enzim fenilalanin hidroxilase. Penyakit ini disebut Fenilketonuria karena ditemukan hasil metabolisme fenilalanin, yaitu fenilketon pada air kemih (urin). Fenilketon ini menyebabkan bau yang khas pada air kemih. Gajala ini yang pertama kali dideteksi pada penderita PKU, sehingga sampai saat ini disebut fenilketonuria yang artinya fenilketon pada urin.

Hal yang harus dilakukan pada penderita PKU A. Pengaturan asupan protein Penderita PKU mempunyai kesulitan untuk metabolisme fenilalanin, namun asam amino pembentukan protein ini mutlak diperlukan bagi tubuh, sehingga harus tetap dikonsumsi sampai batas yang diperlukan oleh tubuh, sehingga kadarnya dalam darah tidak berlebih. Pengaturan asupan protein (diet) yang segera dilakukan pada minggu-minggu pertama kehidupan akan membuat perkembangan otak bayi tetap normal. Pengaturan ini harus tetap dilakukan dengan ketat selama masa tumbuh kembang anak (0-2 tahun). Untuk bayi < 4 bulan dapat diberikan: Susu rendah fenilalanin secukupnya dilanjutkan dengan ASI sesuai keinginan bayi. Atau Susu bayi biasa dalam jumlah sedikit dilanjutkan dengan Susu rendah fenilalanin sesuai keinginan bayi. Untuk usia > 4 tahun bulan dapat diberikan: Makanan padat secara bertahap sesuai dengan perkembangan usianya. Makanan yang sebaiknya dihindari adalah: susu biasa, keju, telur, daging, ikan dan makananmakanan lain yang mengandung protein tinggi. Minuman atau makanan yang mengandung pemanis buatan harus dihindari. Jenis makanan yang dapt diberikan secara bebas adalah: sayur, buah, makanan instan seperti sereal dan mie serta makanan lain yang tidak mengandung fenilalanin.

B. Kontrol kadar fenilalanin secara teratur Usia 0-3 tahun : tiap minggu atau 1x / 2 minggu Usia 3-7 tahun : 1x / 2 minggu Usia >7 tahun : 1x / bulan

Penyakit PKU dapat dideteksi sedini mungkin dengan tes skrining, yang dilakukan dengan pemeriksaan darah pada bayi baru lahir atau berumur 3 hari atau minimal 36 jam atau 24

jam setelah pemberian susu pertama. Dengan diagnosis/skrining dan diet sedini mungkin gangguan pertumbuhan dan retardasi mental dapt di cegah dan anak diharapkan akan tumbuh dan berkembang secara normal. Dalam fungsinya sehari-hari, enzim fenilalanin hidroksilase akan mengubah asam amino fenilalanin menjadi tirosin. Bila enzim tersebut tidak ada atau tidak berfungsi, tentu saja reaksi perubahan tersebut tidak akan terjadi. Akibatnya, kadar fenilalanin dalam tubuh akan meningkat jauh di atas normal dan kadar tirosin tentunya menjadi di bawah normal. Kadar fenilalanin yang tinggi inilah yang menjadi biang keladi persoalan sehingga aspartam harus menanggung beban tanda peringatan. Kadar fenilalanin yang tinggi dalam darah dapat membahayakan perkembangan otak anak. Akibatnya, anak dapat mengalami retardasi mental. Memang sejarah penemuan fenilketonuria pun diawali dengan penelitian pada anak yang mengalami retardasi mental tersebut. GALAKTOSEMIA Galaktosemia merupakan salah satu inborn errors metabolism pada karbohidrat yang dapat bersifat fatal serta mengancam jiwa selama periode bayi baru lahir. Galaktosemia merupakan kelainan genetik yang jarang ditemui dan merupakan kelainan genetik yang diturunkan secara autosom resesif, artinya seorang anak harus mewarisi satu gen yang mengalami defek dari masing-masing orangtua agar manifestasi dari kelainan ini muncul. Galaktosemia dibagi menjadi 3 tipe, yaitu : 1. Tipe 1 (Galaktosemia klasik), merupakan kasus yang paling sering terjadi dan merupakan bentuk kasus yang sangat berat. Hal ini disebabkan karena defisiensi galaktosa-1 fosfat uridil transferase (GALT) 2. Tipe 2 (defisiensi galaktokinase), disebabkan karena defisiensi galaktosa kinase (GALK/GALK1) 3. Tipe 3 (defisiensi galaktosa epimerase), disebabkan karena defisiensi galaktosa-6-fosfat epimerase (GALE)

Galaktosemia mempunyai gambaran klinis berupa aminoaciduria, hepatomegali, ascites. Hipoglikemia merupakan tanda yang paling jelas dari kelainan ini. Sedangkan gejala dari galaktosemia antara lain kejang, iritabel, letargi, susah makan, berat badan yang sulit naik, jaundice dan muntah. Septikemia (infeksi darah oleh bakteri E.coli) diduga penyebab dari gejala yang muncul. Galaktosemia tipe II menyebabkan masalah klinis yang lebih sedikit daripada galaktosemia tipe klasik. Bayi yang menderita galaktosemia tipe II akan menderita katarak dan juga komplikasi jangka panjang. Tanda dan gejala galaktosemia tipe II bervariasi mulai dari yang
ringan hingga berat dan dapat juga terjadi katarak, pertumbuhan dan perkembangan yang terhambat, ketidakmampuan itelektual, penyakit hati dan masalah pada ginjal. Bayi dengan galaktosemia yang terus diberi air susu ibu dapat (ASI) membuat gejala semakin berat dalam beberapa hari pertama setelah lahir. Galaktosemia dapat menimbulkan komplikasi jangka panjang berupa kegagalan ovarium prematur dan gambaran neuropsikiatrik seperti gangguan fungsi kognitif, kesulitan belajar, perubahan perilaku seperti kecenderungan menarik diri dari lingkungan dan kesulitan berbicara, katarak, sirosis hati, retardasi mental, septikemia oleh bakteri E.coli, tremor dan fungsi motorik yag tidak dapat dikendalikan, ataksia, serta penurunan kepadatan mineral tulang.

METABOLISME NORMAL GALAKTOSA

Gambar 1. Metabolisme galaktosa

Galaktosa yang berasal dari metabolisme gula yang terkandung di dalam susu, laktosa (suatu disakarida dari glukosa dan galaktosa), akan mengalami fosforilasi oleh galaktokinase (GAL) menjadi galaktosa-1-fosfat. Epimerisasi dari galaktosa-1-fosfat menjadi glukosa-1- fosfat (G1P) membutuhkan transfer UDP dari uridin difosfoglukose (UDP-glukose) yang dikatalisa oleh galaktosa-1-fosfat uridil transferase. Hal ini menghasilkan UDP-galaktosa dan G1P. UDPgalaktosa di epimerisasi menjadi UDP-glukosa oleh UDP-galaktosa-4 epimerase. UDP akan ditukar dengan fosfat menghasilkan glukosa-1-fosfat yang kemudian akan diubah menjadi G6P oleh fosfoglukose mutase.

PATOGENESIS GALAKTOSEMIA Galaktitol dan galaktosa-1-fosfat merupakan dua metabolit dari galaktosa. Galaktitol terdapat di dalam urin, lensa okuler dan jaringan lainnya serta dapat menyebabkan menyebabkan terjadinya katarak sedangkan galaktosa-1-fosfat akan menyebabkan gejala klinis lainnya. Nilai galaktitol pada urin lebih dari 78 mmol/mol kreatinin merupakan kondisi yang abnormal. Pada galaktosemia terjadi defisiensi enzim galaktosa uridil transferase (GALT) dan enzim ini dapat ditemukan pada eritrosit (sel darah merah) dan jaringan lainnya. Enzim GALT memiliki dua fungsi biokimia. Fungsi yang pertama yaitu mengubah UDP-glukosa menjadi glukosa-1-P. UMP-GALT intermediate akan dibentuk dan mengikat galaktosa-1-fosfat (gal-1-P) serta menghasilkan UDP-galaktosa. Keseluruhan reaksi ini akan membatasi tingkat produksi heksosa terhadap modifikasi post translasi dari glikoprotein dan glikolipid. Ketika aktivitas enzim GALT berkurang maka akan terjadi gal-1-P, galaktosa dan galaktitol. Gal-1P akan berkompetisi dengan UTP-dependent glucose-1-P pyrophosphorylase untuk mengurangi produksi UDP-glukosa sehingga jumlah UDP-glu dan UDP-gal akan berkurang yang kemudian akan menyebabkan glikosilasi protein dan glikolipid yang abnormal. Galaktosa akan diubah menjadi galaktitol di dalam sel dan menghasilkan efek osmotik seperti pembengkakan serat lensa yang dapat menyebabkan katarak dan pembengkakan neuron yang dapat menyebabkan pseudotumor serebri. Ditinjau dari segi molekuler, galaktosemia disebabkan oleh mutasi pada gen GALT pada galaktosemia tipe I, gen GALK1 pada tipe II dan gen GALE pada tipe III. Gen tersebut berfungsi dalam berbagai fungsi yang dibutuhkan untuk membuat enzim yang penting dalam proses metabolisme galaktosa. Galaktosa akan dipecah menjadi glukosa, bentuk gula sederhana lainnya

dan molekul lainnya dengan keberadaan enzim tersebut sehingga tubuh dapat dengan mudah mengubah produk ini dan menggunankannya sebagai sumber energi. Terdapat dua tipe mutasi pada gen GALT yaitu tipe pertama dimana terjadi eliminasi komplit dari aktifitas enzim yang dihasilkan oleh GALT yang disebut dengan galaktosemia klasik. Tipe kedua dari mutasi ini adalah mutasi pada gen GALT dimana terjadi reduksi dalam aktifitas enzim yang disebut dengan varian duarte galaktosemia. Varian duarte galaktosemia disebabkan oleh N314D. Homozigot dari N314D akan mengurangi aktifitas GALT menjadi hanya 50% dan penderita varian duarte cenderung akan memiliki gambaran klinis galaktosemia yang lebih ringan. Lokasi

Gambar 2. Tanda panah menunjukkan lokasi gen GALT pada kromosom. Gen GALT terletak pada lengan pendek kromosom 9 pada posisi 13 (9p13). Lebih tepatnya lagi gen GALT terletak pada pasangan basa 34,646,634 dengan pasangan basa 34,650,573 pada kromosom 9. DIAGNOSIS GALAKTOSEMIA Diagnosis galaktosemia dapat dilakukan dengan cara melakukan pemeriksaan laboratorium: 1. Diagnosis prenatal dengan cara mengukur konsentras enzim galaktosa-1-fosfat uridil transferase. Pada galaktosemia klasik aktifitas enzim GALT kurang dari 5% dari nilai kontrol dan nilai gal-1-P eritrosit lebih dari 10 mg/dl. Pada varian duarte galaktosemia, aktifitas enzim GALT biasanya 5% lebih tinggi dan sekitar 25% dari nilai kontrol. 2. Tes elektroforesis GALT isoelektrik merupakan diagnosis molekuler yang spesifik. Alel GALT yang paling sering terjadi pada ras kaukasian adalah mutasi pada Q188r sedangkan pada ras kulit hitam mutasi sering terjadi pada S1351. 3. Kultur darah pada infeksi bakteri (sepsis karena E.coli) 4. Pengukuran aktifitas galaktosa-1-fosfat uridil transferase pada eritrosit (sel darah merah).

5. Deteksi keton pada urin 6. Assay multipel enzim dari galaktosemia pada eritrosit menggunakan ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

DAFTAR PUSTAKA 1. Sunehag A, Tigas S, Haymond MW (January 2003). Contribution of plasma galactose and glucose to milk lactose synthesis during galactose ingestion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (1): 2259. doi:10.1210/jc.2002-020768. PMID 12519857 6356

2. Isselbacher KJ, Anderson EP, Kurahashi K, Kalckar HM (1956). Congenital galactosemia, a single enzymatic block in galactose metabolism. Science 13 (123):

3. Segal S, Berry GT: Disorders of galactose metabolism. In: The metabolic and molecular bases of inherited diseases: (Edited by: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D) McGraw-Hill, Inc. 1995, 1:967-1000

4. Waggoner D, Buist N, Donnell G: Long-term prognosis in galactosemia: Results of a survey of 350 cases. J Inherit Metab Dis 1990, 13:802-818

5. Elsal J, Louis, II, MD, FFACMG (October 2010). Galactosemia. Classic Galactosemia, GALT Deficiency, Galactose-1-Phosphate Miller Uridyltransferase of Deficiency. Includes: Variant

Galactosemias. 51625. 7. Kolatkar,

School

Medicine

Miami

University.

6. Bosch AM (August 2006). Classical galactosaemia revisited. J. Inherit. Metab. Dis. 29 (4): doi:10.1007/s10545-006-0382-0. Nikheel Dr. Aldose Rudctase PMID Inhibitors. Your Total 16838075 Health.

http://yourtotalhealth.ivillage.com/aldose-reductase-inhibitors.html 8. Waggoner D, Buist N, Donnell G: Long-term prognosis in galactosemia: Results of a survey of 350 cases. J Inherit Metab Dis 1990, 13:802-818 9. Fensom AH, Benson PF, Blunt S (November 1974). Prenatal diagnosis of galactosaemia. Br Med J 4 (5941): 3867. doi:10.1136/bmj.4.5941.386. PMC 1612460. PMID 4154122