P. 1
xenobiotik_2011

xenobiotik_2011

|Views: 82|Likes:
Published by Bella Perucha

More info:

Published by: Bella Perucha on Jun 16, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as RTF, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/18/2014

pdf

text

original

BUKU AJAR BIOKIMIA

METABOLISME XENOBIOTIK
PETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN

Amallia N. Setyawati Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

BUKU AJAR

METABOLISME XENOBIOTIK
Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran

Disusun oleh : Amallia N Setyawati

BAGIAN BIOKIMIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG

bahwa segala sesuatu ada kekurangannya termasuk buku ini. Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran di tingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia. Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjuk serta saran yang ada dalam buku ini. mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsip Biokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya pada pemahaman konsep klinis. Semarang. Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai saran dan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini. yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar: Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliah Biokimia.KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME. September 2011 Penulis . Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dalam penulisan buku ini.

Kimia Kedokteran. h. farmasi. managemen kanker dan kecanduan obat. setelah mengikuti mata kuliah mahasiswa diharapkan dapat memahami dan menjelaskan tentang struktur. Latihan soal Umpan balik dan tindak lanjut Ringkasan Kunci Jawaban Tugas Mandiri Membaca bahan ajar dengan seksama. Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip. berbagai proses.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik f. Susunan atau urutan bahan ajar : a. i. Kegunaan subpokok bahasan metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengerti dasar-dasar xenobiotik yang berguna tubuh manusia. dasar reaksi. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik c. . 1. fungsi dan peran berbagai molekul penyusun tubuh manusia. enzim yang berperan. dasar reaksi. toksikologi. serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. konsep 1. 5. Deskripsi singkat subpokok bahasan metabolisme xenobiotik diselenggarakan dengan tatap muka 2x50 menit pada semester III (Biokimia II). interaksi d. enzim yang berperan. tujuan. h. 2. interaksi e. i. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar : a. Tujuan Intruksional umum. managemen kanker dan kecanduan obat. toksikologi. Senarai h. konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. Pendahuluan metabolisme xenobiotik b. dan Biokimia I. berbagai proses. di dalam tatap muka mahasiswa diberikan materi dasar digesti. Prasarat mengikuti mata kuliah ini mahasiswa harus telah mengikuti mata kuliah Biologi Kedokteran. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip. farmasi. Daftar Pustaka h. tujuan.TINJAUAN SUB POKOK BAHASAN 1.

b. Membuat skema hubungan pada masing-masing subtopik. .

Mengerjakan dan mengumpulkan tugas mandiri sebelum ujian akhir semester.undip.com. e. (Tes disajikan dalam bahasa Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan memperkenalkan istilah kepada mahasiswa ketika mempelajari naskah text book).ac. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar. Pertanyaan/ketidak-jelasan dalam materi dapat merujuk pada buku ajar referensi atau dengan mengirim email pertanyaan ke: amallianuggetsiana@yahoo.id/fk/amallia setyawati/ .c. Materi tutorial tersedia online pada weblog staf: http://staff. c.

.

DAFTAR ISI PENDAHULUAN Deskripsi singkat mata kuliah Relevansi mata kuliah Standar Kompetensi Dasar Standar Kompetensi Khusus Kompetensi dasar. dasar reaksi. dasar reaksi. enzim Senarai Daftar Pustaka PENUTUP Tes formatif MCQ & clinically oriented cases Umpan balik Tindak lanjut Ringkasan Kunci jawaban tes formatif Tugas mandiri SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK . tujuan. tujuan. enzim Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip. indikator PENYAJ IAN BAHAN AJAR Pendahuluan metabolisme xenobiotik Intisari reaksi metabolisme xenobiotik Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip.

1 DESKRIPSI SINGKAT : Subpokok bahasan ini mengajak Anda memahami prinsip-prinsip Biokimia yang erat hubungannya mengenai dengan metabolisme senyawa asing (xenobiotik). 1. farmasi. . 4. toksikologi.4 TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS 1. farmasi. berbagai proses. 8. 1. dasar dalam Pemahaman metabolisme xenobiotik merupakan menjelaskan prinsip farmakologi dan terapeutik.PENDAHULUAN 1. fungsi dan peran berbagai molekul penyusun tubuh manusia.3 TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM : Setelah menyelesaikan subpokok bahasan mata kuliah (akhir semester) Anda diharapkan sudah mampu menjelaskan struktur. polutan. 2. 2 MANFAAT MATA KULIAH: Manusia dewasa ini semakin rentan terhadap berbagai paparan senyawa kimia termasuk di antaranya obat. konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. 5. toksikologi. managemen kanker dan kecanduan obat. 7. managemen kanker dan kecanduan obat. 1. penyedap makanan. Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan isoform sitokrom P450 dan hubungannya dengan interaksi antar obat Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase II metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase II metabolisme xenobiotik 3. 6. Pemahaman mengenai bagaimana xenobiotik ditangani pada level seluler penting di dalam mempelajari bagaimana suatu kerusakan kimiawi dapat muncul sebagai akibat paparan senyawa asing tersebut.

peroksigenasi dan Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama. karsinogenik. peroksigenasi dan reduksi. menyebutkan menyebutkan reaksi lainnya seperti deaminasi. epoksidasi.9. Mahasiswa menyebutkan menyebutkan Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam Mahasiswa dapat menjelaskan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik 1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi lain fase II: Asetilasi. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi utama fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG transferase). hidroksilasi 2. sulfasi. epoksidasi. toksi kologi. dan imunologik) 10. fase II metabolisme xenobiotik Mahasiswa prinsip 1. konjugasi glutation 1. glukuronidasi. Menyebutkan kepentingan metabolisme xenobiotik (additif. 2. polutan. Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik 1. Mahasiswa dapat menyebutkan karakteristik enzim monooksigenase atau sitokrom P450 Mahasiswa dapat xenobiotik yang berperan dalam induksi/inhibisi enzim sitokrom P450 dapat Mahasiswa dapat menjelaskan sitokrom hubungannya Mahasiswa dapat menjelaskan biokimia P450 dan isoform 2. 1.5 KOMPETENSI DASAR dan INDIKATOR KOMPETENSI DASAR Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik INDIKATOR 1. 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama fase II UDP-glucoronosyl transferase dapat menyebutkan enzim yang . dst) Menyebutkan keterkaitan metabolisme xenobiotik terhadap farmakologi dan terapeuti k. 1. 1. hidroksilasi 2. dehalogenasi. managemen kanker dan kecanduan obat Mahasiswa dapat menyebutkan organ yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menunjukkan lokasi organ tempat terjadinya metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat definisi/kegunaan fase 1 Mahasiswa dapat definisi/kegunaan fase 2 Mahasiswa dapat reaksi utama. desulfurasi. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan dalam reaksi lainnya seperti deami nasi. desulfurasi. 2. farmasi. Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap xenobioti k (farmakodi nami k. metilasi 1. dehalogenasi. 1.

Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan reaksi lain fase II: Asetilasi.metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik . glukuronidasi. sulfasi. berikatannya hapten. meti lasi Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh metabol isme xenobioti k yang dapat mengakibatkan cedera sel. dan mutasi Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh metabolisme xenobiotik di dalam aplikasi klinis khususnya pada pengaruh interaksi antar obat . transferase). konjugasi glutation 2.

Digesti Inhalasi Transdermal I ntravena Rute Masuk Metabolisme Gambar 1. dan keringat.PENYAJ IAN METABOLISME XENOBIOTIK Xenobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme. Xenobiotik (Gk xenos “asing”) merupakan semua senyawa yang asing bagi tubuh (obat. Fase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi. zat aditif. Ekskresi terjadi melalui urin xenobiotik. Sejumlah faktor yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet. dan tingkat disolusi. metilasi dan konjugasi dengan asam glukuronat. Terdapat lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik. perubahan dalam laju pengosongan lambung. lain-lain). usia. napas feses. pinositosis. mereka transpor aktif. asetilasi. motilitas usus. atau mereka adalah bahan kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari biasanya. filtrasi melalui "pori-pori" dan penyerapan limfatik. difusi pasif. tetapi tidak diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya. hidrolisis dan fasekedua berupa sulfasi. gangguan gastro flora usus. glutation dan glisin. Skema ilustrasi masuknya senyawa asing ke dalam tubuh . Xenobiotik yang dimetabolisme oleh biotransformasi atau reaksi detoksifikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam fase satu dan fase dua reaksi.

Beragam zat/senyawa asing yang dapat masuk ke dalam tubuh .Gambar 2.

000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Terdapat lebih dari 200. karsinogen kimiawi. Gambar 3. Banyak dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Golongan enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik . dan beragam senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu.Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan. Terdapat kurang lebih 30 jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik.

Metabolisme xenobiotik terbagi menjadi dua fase: .

Intisari skematis metabolisme xenobiotik INTISARI REAKSI METABOLISME XENOBIOTIK .Gambar 4.

epoksidasi. Xenobiotik yang hidrofobik akan bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi bentuk yang lebih polar. Tujuan keseluruhan dari dua fase metabolisme xenobiotik adalah untuk meningkatkan kelarutan di dalam air ( water solubility/hidrofilik) dan dengan demikian akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. walaupun tidak selalu. (2) Fase-2. desulfurasi. reaksi metabolik fase 1 akan mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis. atau metilasi. asam amino. Pada kasus tertentu. Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1. dehalogenasi. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat.(1)Fase I. reaksi utamanya berupa hidroksilasi. glutation. yang dikatalisis oleh beberapa monooksigenase atau sitokrom P450. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya seperti deami nasi.Konjugasi pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik. FASE I METABOLISME XENOBIOTIK Hidroksilasi Monooksigenas e Sitokrom P450 Hidroksilasi Deami nasi Dehalogenasi Desu lfurasi Epoksidasi Peroksigenasi Reduksi . peroksigenasi dan reduksi. senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam glukoronat.

Reaksi ini dikatalisis oleh monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut: . Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed.Gambar 5. Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi Isoform sitokrom P450 melaksanakan serangkaian xenobiotik pada metabolisme fase-1 1. genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom P450. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif.

dan retinoid. Sitokrom P450. asam lemak. Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450.RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat. produk petroleum. sedangkan subfamili yang sama (2) (3) (4) Seperti hemoglobin. dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya. senyawa endogen. dan polutan (seperti campuran PCB). Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. Simbol CYP menunjukkan singkatan sitokrom. Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus. Hal ini tersedia dan luas dipergunakan berdasarkan struktur homologi. Terdistribusi luas pada beragam spesies. seperti steroid. eikosanoid. Pada liver dan jaringan lainnya. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450 RH + O2 R-OH + H2O Isoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim. Dinyatakan homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%. diperlukan adanya sistem nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. tetapi diperkirakan ada pada seluruh jaringan.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. bila memiliki kemiripan 55%. hadir pada membran . karsinogen. (1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan. pestisida. dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya. Senyawa lainnya. Sitokrom P450. Sistem nomenklatur sebagai yang famili: dipergunakan bila memiliki adalah:CYP(famili)Y(subfamili). tersusun atas hemeprotein.

adrenodoxi n reduktase dan protein besi-sulfur non-heme. Sistem mitokondrial sitokrom P450 berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan NADP-flavoprotei n. pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. Sebagai gambaran.halus retikulum endoplasama. Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450. sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein. Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya. Jika pada saat yang bersamaan. Pada kelenjar adrenal. (6) (7) (5) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi. Maka kurang-lebih dalam 5 hari. (5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam retikulum endoplasma di liver manusia. di mana lipid terutama terdapat pada membran retikulum endoplasma. Lipid yang sesuai merupakan jenis fosfatidilkolin. Pada sistem mikrosomal hepatik. sebab . Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan interaksi obat. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5 hari. Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. adalah ketika pasien mengkonsumsi antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. Hal ini tentunya akan menjadi permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih terbatas dalam spesifisitas substratnya. level CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Sebagai tambahan. beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. ditemukan di mitokondria sama seperti pada retikulum endoplasma. NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450. yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. sebagai contoh pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5 hari.

dan mengurangi ketergantungan nikotin. karena alasan ini mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs).bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun segera. Telah dilaporkan bahwa individu dengan alel null. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari CYP2A6. . tertentu menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh. mencegah. mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. sehingga dapat terjadi konsekuensi tak diinginkan. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap nikotin kurang. yang memiliki gangguan metabolisme nikotin. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan terhadap zat tersebut. P450 menunjukkan dan polimorfisme (obat obat adalah CYP2D6. yang diinduksi oleh konsumsi etanol. Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang dikenal sebagai karsinogen. dan yang terlibat dari dalam (sebuah CYP2D6 metabolisme antiarrhythmic debrisoquin antihipertensi Polimorfisme sparteine oxytoxic). yang tampaknya lebih tergantung rokok. Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul. Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2. yang terlibat dalam metabolisme nikotin. Menjadikan pemikiran untuk membantu.

subtrat.Tabel 1. Isozim sitokrom P450. induser dan inhibitornya .

Hal ini membuat lebih larut dalam air. Semua hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua . fenol. Terlibat dalam atas metabolisme banyak banyak senyawa endogen (Misalnya.FASE II METABOLISME XENOBIOTIK Pada tahap 1 reaksi. P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. steroid). reaksi dimana xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti asam glukuronat. dan berbagai glucuronosyltransferass. Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik. hadir dalam kedua endoplasma retikulum dan sitosol. dan steroid. xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar. sehingga bertindak senyawa. anilin. mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi. UDP-glukuronat Asam adalah donor glucuronyl. Katalis yang serbaguna. sulfat. A. termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. derivatif dihidroksilasi. atau glutation. GLUKURONIDASI Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya. meprobamate (obat penenang). benzoat asam. dan pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu. Pada tahap 2 reaksi. Molekul seperti 2acetylaminofluorene (karsinogen). akibatnya. adalah katalis.

glycolipids. Gambar 6. sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat. otak. Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya. glukosaminoglikan. Reaksi glukuronidasi Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya. Semua hemoprotein. dan fenol adalah sulfat. sirosis). ini senyawa yang disebut "sulfat aktif." Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik. termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. mempengaruhi metabolisme obat. Donor sulfat dalam dan lainnya terlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya. dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat. Glukuronat yang mungkin melekat pada oksigen. steroid). Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). produk mereka mutagenik atau karsinogenik. Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II. untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. sulfation steroid.5’phosphosulfate (Pap) . SULFASI Beberapa alkohol. sehingga . arylamines. Dalam beberapa kasus. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. genotipe profil P450 pasien (misalnya. B.jaringan. nitrogen. Banyak diinduksi. dan paru-paru. termasuk usus kecil. atau belerang kelompok substrat yang digunakan. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas.

Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (Hormon steroidogenik). dan paru-paru. dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat. arylamine. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua jaringan. ini senyawa yang disebut "sulfat aktif. Dalam beberapa kasus. nitrogen.5’phosphosulfate (Pap) . akibatnya. asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH . Banyak diinduksi. dan fenol adalah sulfat. Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya. sirosis). B. Katalis yang serbaguna. Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II. sulfation steroid. sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat. glukosaminoglikan. termasuk usus kecil. Donor sulfat dalam dan lainnyaterlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya. mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi." Asam amino+ GSHγ asam amino . genotipe profil P450 pasien (misalnya.asam amino glutamil + Cysteinylglycine Gambar 7. untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. glycolipids. mempengaruhi metabolisme obat. otak. produk mereka mutagenik atau karsinogenik. atau belerang kelompok substrat yang digunakan. SULFASI Beberapa alkohol. Konjugasi sulfat Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma.bertindak atas banyak senyawa. P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. Glukoronat yang mungkin melekat pada oksigen.

GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting terhadap racun tertentu senyawa. yang merupakan bagian molekul). Sejumlah dari xenobiotik elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut: R+GSH R-S-G dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. Jika xenobiotik berpotensi beracun tidak terkonjugasi untuk GSH. RNA. enzim memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai penyakit hepatobilier. atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan sel yang serius. sistein. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir dalam jaringan manusia. sitosol dan dalam jumlah yang lebih rendah di jaringan lain. seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah γglutamyltransferase (GGT). dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit. .yang diresintesis dari cysteinylglycine. Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal dan sel ductal empedu. KONJUGASI DENGAN GLUTATION Gl utation (γ-glutami l-cystei nylglyci ne) adalah sebuah tripeptide terdi ri dari asam glutamat. mereka akan bebas untuk berikatan kovalen dengan DNA. dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok sulfhidril dari sistein nya. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. C.

Glutation memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam metabolisme xenobiotik. kadang-kadang yang memerlukan penyesuaian berbagai dosis obat untuk pasien dengan gangguan ini. D. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam. termasuk golongan asetilasi. adenosylmethionine sebagai donor metil. 1. sebuah konjugasi L-acetylcysteine.Gambar 8. yang kemudian diekskresi kan dalam urin. . sirosis hati) dapat mempengaruhi aktivitas obat-metabolisme enzim. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir dalam sitosol dari berbagai jaringan. Metilasi Sedikit xenobiotik yang dikenakan metilasi oleh methyltransferase. asetil-KoA (asetat aktif) adalah donor asetil. menggunakan S1. dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil. xenobiotik tertentu dapat menghambat menyebabkan induksi enzim.CoA) ditambahkan ke grup amino dari sisa cysteinyl bagian. Berbagai penyakit (misalnya. sehingga individu yang diklasifikasikan sebagai acetylators cepat atau lambat. Asetilasi: X + Asetil-KoA X + Asetil-KoA Asetil transferase X: reaksi xenobiotik Sifat polimorfisme enzim  TOKSIK X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA dimana X merupakan xenobiotik. Adapun asetilasi lain reaksi. digunakan dalam pengobatan TB. Polimorfik jenis acetyltransferase ada. Reaksi LAINNYA Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi. Sekali lagi. Konjugasi glutation Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus.Metabolit atau merangsang kegiatan enzim metabolisme xenobiotik. ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan tertentu yang diberikan kepada pasien. Obat isoniazid. khususnya hati. dan pengaruh laju pembersihan obat-obatan seperti isoniazid dari darah.

Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel. termasuk obat. yang dapat mengakibatkan kematian sel. Efek samping xenobiotik dapat dibagi menjadi 3: Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik). sianida). . Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation peroksidase) Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya.RESPON METABOLISME XENOBIOTIK Benzo[α]pi ren memerl ukan aktifasi Monooksigenase  Karsinogeni k (tidak langsung) Senyawa yang mengalami Alkilasi  langsung bereaksi dengan DNA (Karsinogenik langsung) Monooksigenase Substrat Prokarsinogen________________ Epoksida + H2O______________ reaktif) Epoksida hidroksilase Senyawa Epoksida Dihidrodiol (tidak Gambar 9. ada beberapa xenobiotik. Di sisi lain.

protein atau enzim yang terlibat dalam beberapa fungsi seluler kritis seperti fosforilasi atau pengaturan dari permeabilitas dari membran plasma. Beberapa bahan kimia (misalnya. Kegiatan dari monooksigenase dan lainnya enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam . maka efek pada tingkat seluler bisa jadi lebih berat. mengubah antigenisitas nya. Xenobiotik juga dapat menghasilkan hapten.Gambar 10. misalnya. Jika makromolekul untuk yang mengikat xenobiotik reaktif sangat penting bagi kelangsungan hidup sel jangka pendek. * * Sasaran ini mencakup makromolekul DNA. RNA. dan protein. Antibodi yang dihasilkan kemudian dapat merusak sel. spesies reaktif dari xenobiotik mungkin mengikat protein. Ketiga. molekul kecil yang dengan sendirinya tidak merangsang sintesis antibodi tapi akan tetapi bergabung dengan antibodi bila terbentuk. Kedua. RNA dan Protein Hapten merangsang produksi Antibodi  Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA Kanker. reaksi spesies diaktifkan karsinogen kimia dengan DNA dianggap sangat penting dalam karsinogenesis kimia. benzo [α] pyrene) memerlukan aktivasi oleh monooxygenase dalam retikulum endoplasma untuk menjadi karsinogenik (Disebut karsinogen tidak langsung). Reaksi toksik xenobiotik Keterangan Gambar: * Pengikatan kovalen dengan Makromolekul Sel  Merusak DNA.

Produk monooksigenase pada beberapa substrat prokarsinogen adalah epoksida. Di dalam Deaminasi Dehalogena si sel. Sebagai struktur protein yang relevan dan polimorfisme mereka diungkapkan. Era baru rancangan obat dibangun di atas informasi yang diperoleh dari genomik dan proteomik. membangun model dan teknik lainnya akan mengizinkan desain obat yang memperhitungkan normal protein target dan polimorfisme mereka. Salah satu dari kelompok enzim yang mengkatalisis pembentukan gugus hidroksil pada substrat dengan penggabungan satu atom Desulfurasi Hidrofilik . DNA probe mampu mendeteksi mereka akan disintesis. Epoksida sangat reaktif dan mutagenik atau karsinogenik atau keduanya. Tindakan untuk menghilangkan halogen dari bahan kimia berbahaya atau terkontaminasi dengan membuat menjadi kurang beracun." Bahan kimia lainnya (Misalnya. DNA umumnya terletak di dalam inti sel. memungkinkan skrining individu untuk polimorfisme yang berpotensi membahayakan sebelum memulai terapi obat.retikulum endoplasma dengan demikian membantu untuk menentukan apakah senyawa tersebut menjadi karsinogenik atau "didetoksifikasi. adalah sejenis asam nukleat yang tergolong biomolekul utama penyusun berat kering setiap organisme. Pada setidaknya sampai batas tertentu. obat-obatan akan dibuat khusus untuk individu berdasarkan profil genetik mereka. SENARAI DNA DNA (bahasa Inggris deoxyribonucleic acid). Proses penghilangan unsur belerang (sulfur). Enzim epoksida hidroksilase penting untuk diketahui suatu efek protektif terhadap karsinogen tertentu. Hidrolase epoksida seperti sitokrom P450. Senyawa yang dapat berikatan dengan air karena Hidroksilase bentuknya yang polar. Suatu reaksi kimiawi pada metabolisme yang melepaskan gugus amina dari molekul senyawa asam amino. berbagai agen alkylating) dapat bereaksi secara langsung (direct karsinogen) dengan DNA tanpa menjalani aktivasi intraseluler. juga ada pada membran RE.

. Publications. dengan delokalisasi elektron yang sesuai. 4. 2000.. Lieberman M. Basic Concepts in Biochemistry. Alih Bahasa Pendit B. Marks A. Smith C. The McGraw – Hill Companies Inc. et al. 2000. Gilbert H. D. Marks’ Basic Medical Biochemistry A Clinical Approach Second Edition.. D. 1996. DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 2005. Lippincott Williams & Wilkins. Appleton & Lange. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition. 2006..M... Willey Liss A John Willey & Sons. Murray R. Devlin T. 5.. Biokimia Kedokteran Dasar... Konjugasi Reaksi di mana terbentuknya ikatan ganda atau triple dalam senyawa kimia.. Marks A. Marks D.. L. F. Zubay G. . 1998. Biochemistry Fourth Edition. 6.. U.. Inc. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Harper’s Biochemistry 25th ed. 3. K.(monooxygenase) atau dua atom (dioxygenase) oksigen dari O2. Smith C. Peroksidase Suatu hidrogen enzim yang mengkatalisis transfer oksigen dari peroksida untuk substrat yang sesuai dan dengan demi kian mengoksidasi substrat. M. The McGraw – Hill Companies Inc. bagian dari molekul.B.

Broad specificity C. A. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebut C. Alkilasi E.1TES FORMATIF LATIHAN SOAL Berikut ini benar untuk reaksi flavoprotein monooksigenase: A. Reaction is located in smooth endoplasmic reticulum A. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakah yang dominan terganggu. nyeri perut. A. Katalisis reaksi sama dengan P450 B. S-adenosyl methionine B.PENUTUP 3. A. A & B benar 6. Oksidasi.... & C benar 2. B & C are true Soal Kasus 4-5 Nyonya Sri. 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah. Cytochrom P450 B. Oksidasi. Inducible B. Acetyltransferase E. A& C benar E.. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism.. These characteristic are true regarding to the phase II of xenobiotik metabolism. 4. Gluthathione S-transferase A. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh CO D. Memiliki inti heme C. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepala yang sering dan konsumsi alkohol. Polymorphic (allelic variants) D.. Konjugasi C. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah. A & C are true 1. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450 B. A. Substantial decrement in hydrophilicity B. Oksidasi. Sulfotransferase 5. B. A.. Hidrolisis. A. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus ini D. Neutralization of active metabolic intermediates C. B & C are true E. Hidrolisis B... Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas. Asetilasi D.. tampak kuning. Hidrolisis 3.. A& B benar E. A. Hidrolisis. .

dan kemudian metabolit sekunder konjugasi aktif dengan glukuronat atau asam sulfat. dan keringat. CYP450 monooxygenases b. feses. B. diikuti dengan ekskresi dalam empedu atau urin. Monoamine and diamine oxidases d. 3. A. a. dan terjadi terutama di hati. reduksi. Aldehyde dehydrogenase c. Ini terdiri dari deaktivasi dan sekresi xenobiotik. Sebuah contoh dari kelompok enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik mikrosomal xenobiotik adalah sitokrom P450. C are true E. Benzo[α]pyrene requires activation by monooxygenase B. Enzim yang memetabolisme xenobiotik sangat penting untuk . The importance is to determine whether such compound is to become carcinogenic or detoxified D. hidrolisis dan / atau hidrasi xenobiotik). Apabila kurang dari 80% maka mahasiswa diharapkan mempelajarikembali dengan mengacu pada buku rujukan dalam penulisan buku ajar ini. A & B are true 7. Hal tersebut dapat berjalan melalui rute sekresi urine. The enzyme(s) is/are classified as microsomal metabolic. Above all are true 8. The activation of benzo[α]pyrene takes place in smooth endoplasic reticulum C. 3..E. napas. A.. atau glutation.2 UMPAN BALIK Mahasiswa dapat menjawab 80% pertanyaan dari test formatif di atas.4 RINGKASAN Tubuh manusia menghilangkan xenobiotik oleh metabolisme xenobiotik.3 TINDAK LANJUT Apabila mahasiswa sudah dapat menjawab pertanyaan secara benar dengan penguasaan 80% sampai dengan 100% maka dapat melanjutkan pada materi selanjutnya. Peroxidases e. Enzim hepatik bertanggung jawab atas metabolisme xenobiotik dengan mengaktifkan pertama mereka (oksidasi. The statements below are describing the chemical carcinogenesis in xenobiotic metabolite A. and C are true 3.

3. E 3.5 KUNCI JAWABAN 1. E A E A A B 7. Raunio H. drug metabolism by gastrointestinal flora A. Asam benzoat E. drug stability in gastric acid A. 4. Hakkola J.6 TUGAS MANDIRI (dikumpulkan sebelum ujian semester pada bagian Biokimia FK Undip) Nama : NIM : 1. B. A. 5. Phenol Penjelasan soal 2. C are true Penjelasan soal 3. Pasanen M. dan C benar C. A 8. B are true E... Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfat aktif . drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity) B. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption A. Anilin D. 6. A dan B benar B.industri farmasi. . Pelkonen O. B. A. 3. A. karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi obat. 2.

including in utero death. Slow acetylators are more subject to certain toxin effect B. Fetal extrahepatic tissues.28(1 ):35-72. A. Gluthathione S-transferase B. Many xenobiotics... Crit Rev Toxicol 1998 Jan. Dihydrodiol A. Mercapturic acid Penjelasan soal 6. Acetyltransferase E... the adrenal. A. It influences clearance rate of drugs C. and production of functional abnormalities. Abstract: Practically all lipid-soluble xenobiotics enter the conceptus through placental transfer. C are true Penjelasan soal 4.. B. initiation of birth defects. contain small amount of CYP enzymes B.Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit: role in intrauterine toxicity.. Cysteinylglycine B. Sulfotransferase Penjelasan soal 5. 40. Semiquinone imine E. The statement (s) below is/are true to explain the finding of abstract review above: A. including a number of clinically used drugs. A. The class of oxygenases which has requirements for both an oxidant (molecular Oxygen) and a reductant (Reduced NADP) is. Active sulfate C. are known to cause unwanted effects in the embryo or fetus. The enzyme epoxide can exert a protective effect against certain carcinogens. Genetic polymorphism of acetyltransferase in xenobiotic metabolism . Cytochrom P450 A. A. S-adenosyl methionine C. Maternal cigarette smoking may induce CYP B. by reaction catalyzation to become. A.. Significant xenobiotic metabolism occurs also during organogenesis (after 8 weeks of gestation). There should be dose increment for slow acetylators . C are true E.

Contraceptive effectiveness: Cytochromes and induction. Steiser PW. Mc Guinnes ME. Chapter 6 p.D. US Pharmacist. 20:119. East Norwalk: CT: Appleton and Lange.20:342. Acute acetaminophen toxicity during alcohol chronic use. Oscaron M. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Gant NF.125 1. The placental hormones in: William Obstetrics. White PC. A. J. Glistrap LC. Endocr Rev 21:245. and Munar MY. Brunner LJ.com) 3. C are true Penjelasan soal TUGAS MENYUSUN ESAY (2 halaman) dengan memilih 1 bahan rujukan topik di bawah ini 1. 1997. uspharmacist. A&B are true D. Leveno KJ. and McLellan RA. M. Ingelman-Sundberg.B. Hankins GDV. Clark SL. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment. Mac Donald PC. 2. 1999 . Clin Psychopharmacol. 20th ed. Shader RI. (http://www. Trends Pharm Sci. 2000 5. and Oesterheld JR. Meyer MM. 2000 Cunningham FG.

opioat). stimulan).SELAMAT BELAJAR SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1 Interaksi obat pada perokok tembakau Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. dengan perbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk di antara SNP (single nucleotide). kafein (alkaloid xantin. dan diduga terkait dengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparin dengan antitombin III. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaan dan penilaian terapi obat. haloperidol (anti-psi koti k). Enzim yang diinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkan aktivasi metabolik karsinogen. insersi. Ruj ukan: . Individu perokok dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. Juga ditemukan bahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbon monoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1. Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksi oleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi). yang kebanyakan menunjukkan efek stimulan nikotin. imipramine (anti depresi). Senarai: Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi. propranolol (anti hipertensi. sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnya efek analgesi untuk beberapa jenis opioid. berulangnya sekuen. PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokok tembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1. tacrine (antikolinesterase). Interaksi farmokdinamik juga telah dijelaskan. Terdapat polimorfisme genetika pada kemampuan dalam menginduksi CYP1A1. CYP1A2 merupakan enzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapa prokarsinogen. CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik yang ditemukan pada paru dan plasenta. flecainide (anti aritmia) dan estradiol ( sex hormone). dengan beberapa bukti menunjukkan kemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalam percobaan klinis golongan obat baru. Beberapa obat yang menginduksi metabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator). β-blocker). pentazoci ne (antagonis narkotik. Perokok dikaitkan dengan efek penurunan tekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensi golongan beta bloker. delesi dan rekombinasi. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasi beberapa karsinogen. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapat memperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan.

36(6):425-38. Clin Pharmacokinet. yang memberikan level plasma obat sub-efektif dan akhirnya dapat berakibat kegagalan kontrasepsi. John’s adalah tanaman herbal. Johnson’s wart juga menginduksi aktivitas CYP3A4. An update. Contoh lain obat yang juga menginduksi CYP3A4 juga adalah preparat antikonvulsan. Induksi sistem P450 dapat memberikan efek samping obat akibat dari terbentuknya metabolit toksik Sebagai contoh. Drug interactions with tobacco smoking. pada kasus depresi.Zevin S. Rebusan bunga dan daunnya digunakan untuk pengobatan. obat anti protease HIV. oleh suatu preparat obat anti TB. KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 2 INDUKSI SITOKROM P450: INTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPING Induksi spesifik sitokrom P450 dapat menurunkan efek terapeutik obat dikarenakan peningkatan level P450 yang dapat menurunkan metabolisme obat dikarenakan peningkatan level P450 menaikkan rate metabolisme dan dengan demikian inaktivasi dan/atau ekskresi obat. Sehingga wanita yang mengkonsumsi ethinyl estradiol sebagai pilihan kontrasepsinya perlu untuk dengan penyesuaian kenaikan dosis ataupun juga melengkapi dengan metode kontrasepsi lainnya. obat imunosupresi siklosporin. Benowitz NL. 1999 J un. kecemasan. fenitoin dan karbamazepin. ethinyl estradiol. Selain itu agen herbal St. keletihan. Obat obatan yang dapat terganggu metabolisme di dalam tubuh antara lain adalah kontrasepsi oral (ethinyl estradiol). kehilangan nafsu makan. Johnson’s wart: St. . obat statin (anti kolesterol). induksi oleh CYP3A4. Senarai: St. rifampin dapat meningkatkan eliminasi preparat kontraseptif oral.

dan seasonal affective disorder (SAD). attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD). berderbar-debar.kesulitan tidur. obsessive-compulsive disorder (OCD). Ruj ukan: .

Individual dengan defisiensi CYP2D6 fungsional tidak mampu melakukan reaksi ini dan tidak dapat mencapai efek analgesik kodein Beberapa contoh polimorfisme yang disampaikan di atas menggarisi bahwa polimorfisme genetika dapat menghasilkan protein P450 dengan gangguan. dan 1% populasi Asia memiliki defisiensi lokasi katalitik aktif. and Oesterheld JR. Terdata kurang lebih 14-22% orang Asia. Dryer DA. 67: 451. Clin Psychopharmacol. Contraceptive effectiveness: Cytochrome and induction. dan kodein (anti nyero golongan narkotika).36% populasi Kaukasia. obat yang dikonsumsi per-pral pada kasus stroke iskemik atau serangan jantung iskemik. C. CYP2C19 melakukan hidroksilasi C4 dari enansiomer S untuk inaktivasi efek fisiologis. Kurang lebih 5-10% populasi Kaukasia. serta 3% populasi Kaukasia kekurangan bentuk aktif CYP2C19. Kantor E. Shader RI.D. Absennya CYP2C9 pada metabolisme Swarfarin. Clin Pharmacol. and Burstein AH. Pada kodein. 4-7% orang Afrika dan Afrika-Amerika. Metabolisme buruk dari obat ini memberikan efek sedasi yang lebih berat dari dosis normalnya. Ther. Sebagai tambahan terhadap debrisoquine (anti hipertensi). dextromethorphan (anti batuk). 0. dan Afrika Amerika.Roby. dan dapat . sparteine (anti aritmia). Anderson G.A. CYP2C9*3 merupakan variasi allel di mana asam amino isoleusin disubstitusi oleh leucin pada residu AA ke-359 dan berakibat pada kehilangan aktivitas enzim yang substansial.2000 KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 3 POLIMORFISME GENETIKA ENZIM CYP450 Polimorfisme CYP2C9 terjadi pada <0. individu yang normal akan mengubah 10% kodein menjadi morfin dengan katalisasi demeti lasi-O.20:1 19. 0. yang memiliki resiko terbentuknya clot yang mengancam hidup. 2000. Polimorfisme genetika dikaitkan dengan CYP2C19 telah ditunjukkan pada individu dengan kemampuan metabolisme mefenitoin yang digunakan pada pengobatan epilepsi. 8% Afrika. Warfarin diketahui dimetabolisme oleh CYP2C9 untuk eliminasi.003% populasi Afrika atau Afrika-Amerika.08% Asia. J. St John’s wort: Effect on CYP3A4 activity. amitryptiline (anti depresan trisiklik). kematian. Level plasma obat harus dipertahankan dalam range spesifik karena jumlah yang berlebih juga mengakibatkan perdarahan yang tak terkontrol dan kemungkinan.

Konsumsi al kohol (ethanol) dan acetaminophen merupakan substrat metabolisme bagi CYP2E1. Sep. Clin Pharmacol Ther. Thummel KE. M. The complex interaction between alkohol and acetaminophen. Nelson SD.60(3):241-6 KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 4 . Trends Pharm. Diketahui bahwa NAPQ1 merupakan metabolit elektrofilik toksik bagi hepatosit. Oscarson M and Mc Lellan RA. Acetaminophen digunakan sebagai agen analgesik dan antipiretik.akan mengalami kenaikan. Konsumsi alkohol akan meningkatkan 22% CYP2E1. Senarai: Alel:Setiap variasi gen yang dapat menempati posisi yang sama (lokus) pada suatu kromosom Rujukan: Ingelman-Sandberg. CP2E1 terinduksi dan jumlah Nacetyl-p-benzoquinoeimine (NAPQ1 )-lihat gambar di bawah. sehingga bila pada saat yang bersamaan dengan dengan konsumsi alkohol yang bersamaan maka metabolisme acetaminophen pada individu tersebut akan tertunda akibat kompetisi ikatan. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drig treatment. Hal yang sebaliknya terjadi bila acetaminophen diminum beberapa jam (tidak lebih dari 7 jam) setelah konsumsi alkohol. 1996. hal ini justru akan mengakibatkan kenaikan produksi senyawa NAPQ1. bila konsumsi alkohol dan acetaminophen dilakukan pada saat yang bersamaan dengan menggunakan landasan pemikiran kompetisi ikatan. Sci. 20:342. Pada konsumsi alkohol kronik. 1999 PERANAN CYP2E1 PADA ACETAMINOPHEN YANG MENGINDUKSI TOKSISITAS LIVER Acetaminophen merupakan obat yang dikonsumsi luas di masyarakat dan termasuk jenis obat over the counter. yang meningkatkan resiko kerusakan sel hepar (lihat gambar) Ruj ukan: Slattery JT. Namun demikian. pemilihan waktu konsumsi alhohol dan acetaminophen ditengarai juga dapat memberikan keuntungan.memberikan permasalahan terapeutik berupa akumulasi obat yang tidak dapat dimetabolisme.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->