CURRENT FIBRINOLITIC THERAPY IN ST-SEGMENT ELEVATION ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION Dr. Iswanto Pratanu ICCU, DR.

SOETOMO Abstract Ischemic heart disease is still the number one cause of death among men and women in the western world, with acute myocardial infarction(AMI) composing a significant portion of this events. In the US, almost one million AMI are reported annually, with approximately 50% of these occurring with ST-segment elevation. Of those patients with AMI, 225.000 will die within the first year, and those who survive will be at high risk for experiencing a related adverse outcome. Patients with ST segment elevation AMI typically require reperfusion therapy. There are two approaches to reperfusion therapy; mechanical reperfusion with percutaneous intervention, usually with stent placement, or pharmacological reperfusion with fibrinolytic therapy. Although PCI is highly effective, a successful procedure requires advanced notification to shorten reperfusion time after onset of AMI symptoms, more important, PCI is not available in every hospital, whereas thrombolytic therapy is available in even kabupaten hospital. Therefore, this drugs play an essential role in treating AMI, even in US.

Since the introduction of streptokinase, major advances in thrombolytic therapy have taken place. Mortality was improved from 20% before thrombolytic era, to 9% in thrombolytic era. But there is disadvantages of thrombolytic; (1) its use is sometimes associated with bleeding complications, (2) 10-15% clot lysis is not achieved, and only half of successfully reperfused patients have normal flow ( and in small number of them occlusion recurs before discharge). Pharmaceutical manufacturers expeditiously searched for an ideal agent with a rapid onset of action to establish patency, as well as an adequate half-life to facilitate rapid bolus administration and achieve optimum patency, maximum fibrin specificity, and minimum major bleeding. As a result, genetically engineered thrombolytics with increased fibrin specificity, as measured by decreases in plasminogen and fibrinogen levels, were studied. There are several thrombolytic drugs with some differences are available now in the market.

All available fibrin-specific thrombolytic agents have the same general mechanism of fibrinolysis. They have the property of fibrin-enhanced conversion of plasminogen to plasmin. When introduced into systemic circulation at pharmacologic concentrations, alteplase (rt-PA), reteplase (r-PA), and tenecteplase (TNK) preferentially bind to fibrin in a thrombus and catalyze cleavage of entrapped plasminogen to plasmin. This begins local fibrinolysis with limited systemic proteolysis. These agents differ from the prototype streptokinase (nonfibrin-specific) in that they enzymatically cleave plasminogen to plasmin, whereas streptokinase causes an indirect conformational change in the plasminogen molecule, which then acts as plasmin. Over the past few years large, randomized, clinical trials established rt-PA and r-PA as thrombolytics of choice for patients with acute myocardial infarction. Both have similar overall survival benefit and hemorrhagic risk. Recently, TNK was proved to decrease overall mortality rates to the same extent as rt-PA. These two drugs are marketed and are available at the same price. Cost of r-PA is also similar. Therefore, with similar overall mortality benefit and competitive pricing, choice of thrombolytic must be based on other characteristics of the drugs. Lower frequency of noncerebral major bleeding and subsequent need for blood transfusions is a distinct advantage of TNK over rt-PA. Whether TNK reduces bleeding rates versus r-PA has yet to be explored. However, since GUSTO-III found similar bleeding risk for r-PA and rt-PA, TNK may prove safer if systematically compared with r-PA. Another distinguishing characteristic in clinical trials that must be emphasized is the ability to decrease mortality when acute myocardial infarction is treated late after onset of symptoms. Fibrin specificity appears to play a major role in this setting. Thus TNK is superior to rt-PA, and GUSTO-III suggests a trend in rt-PA superiority over r-PA in improving survival for patients treated more than 4 hours after symptom onset. Available fibrin-specific thrombolytic agents are outstanding. With mortality and safety characteristics, together with ease of administration, TNK is

an excellent addition to r-PA and rt-PA. Whether advantages in reduced noncerebral bleeding and late survival benefit would be pharmaco-economically advantageous once generically available drugs are offered is not known. Anticipated survival trial data of thrombolytics in combination with antiplatelet drugs should provide significant information to establish the optimal regimen for patients with acute myocardial infarction. Either alone or in combination with other pharmacologic and catheter based intervention, much progress has been made in the treatment of AMI patients with GP IIb/IIIa inhibition. Clinical trials showed that incorporate GP IIb/IIIa inhibition enhanced epicardial flow, improved microvascular perfusion, and sustained vessel patency Coller and coworkers first reported a murine monoclonal antibody that blocked the IIb/IIIa receptor. These findings led to the engineering of a chimeric monoclonal antibody, abciximab (ReoPro), which was first studied in patients undergoing high-risk PCI. Since then, several other inhibitors that mimic the arginine-glycine-aspartic acid (RGD) binding sequences of the GP IIb/IIIa receptor have also undergone extensive clinical investigation. These include the synthetic cyclic heptapeptide eptifibatide (Integrilin) as well as peptidomimetics such as tirofiban (Aggrastat) and lamifiban (Ro 44-9883). Despite differences in pharmacodynamics, the common role of these drugs is to inhibit platelet function by occupying the fibrinogen binding site. In the TIMI 14 study, patients treated with combined abciximab and fibrinolytic therapy experienced more rapid and complete restoration of epicardial flow as well as angiographically-evident thrombus.However, when comparing all patients with 60-minute TIMI 3 flow, combination therapy also resulted in more complete ST-segment resolution. Since these findings were independent of the fibrinolytic agent used, an additional mechanism by which abciximab improved myocardial perfusion was proposed; by preventing microvascular obstruction from platelet thromboemboli and the proaggregatory effects of fibrinolysis, abciximab may improve myocardial and microvascular perfusion in addition to epicardial flow. GP IIb/IIIa inhibitors also augment intrinsic fibrinolysis, establishing a dual role for their application in acute myocardial infarction. GP IIb/IIIa inhibitors independently exhibit some

intrinsic clot-dissolving activity, and preclinical studies have demonstrated the benefit of combining GP IIb/IIIa blockade with heparin and fibrinolytic therapy in acute coronary occlusion. Theoretical advantages of "facilitated fibrinolysis" include a reduction in plasminogen activator-mediated platelet aggregability, earlier infarct-vessel patency, increased safety, and less frequent reocclusion. With plasminogen activators, fibrinolysis occurs, exposing greater amounts of thrombin that generates even further thrombin production in an autocatalytic fashion. Moreover, thrombin is the most potent activator of platelets, promoting an even more prothrombotic condition. Not only are platelets resistant to the actions of fibrinolytics, but they secrete large amounts of platelet activator inhibitor-1 (PAI1) that antagonize the effects of these agents. Along with aspirin, pharmacologic strategies incorporating fibrinolysis with GP IIb/IIIa inhibition may therefore overcome "thrombolytic resistance". The TIMI-14 investigators reported the results of a dose-ranging study randomizing 888 patients with acute myocardial infarction to abciximab alone or abciximab combined with reduced-dose regimens of alteplase or streptokinase. At 60 minutes, angiography showed a significantly higher incidence of TIMI grade 3 flow in the infarct vessel for those assigned to abciximab and alteplase compared with alteplase alone (72% vs. 43%; p = 0.0009). Similarly, the SPEED trial reported encouraging results for patients enrolled in this dose-ranging trial of full-dose abciximab with reduced doses of reteplase. Early reperfusion by angiography was achieved in a dose-dependent manner with TIMI grade 3 flow present in up to 62% of patients given abciximab and reteplase. In the second phase of the SPEED trial comparing combined abciximab and reteplase versus reteplase alone, TIMI 3 flow at 60-90 minutes was achieved in 61% of patients treated with a 60 U/kg heparin bolus and abciximab-reteplase compared to 47% for reteplase alone (p = 0.05 for comparison). Based on an earlier dose finding study yielding a TIMI 3 flow rate of 78% at 90 minutes with combined eptifibatide and alteplase, the INTRO-AMI dose confirmation phase demonstrated improved patency with combined therapy compared to alteplase alone (56% with eptifibatide/alteplase vs. 40% with alteplase; p < 0.05) In the ASSENT-3 trial,

two new therapies were compared with unfractionated heparin and full-dose fibrinolytic therapy. The experimental arms consisted of 1) low molecular weight heparin (enoxaparin) plus full-dose tenecteplase (tPA-TNK), 2) reduced-dose tPA-TNK, abciximab, and unfractionated heparin (UFH), and 3) full-dose tPATNK with UFH. Among 6,095 patients, the in-hospital occurrence of death or reinfarction was lowest in the enoxaparin group (6.8% with enoxaparin, 7.3% with abciximab, and 9.1% with UFH; p = 0.0198 for 3-way comparison). At 30 days, mortality, in-hospital reinfarction or recurrent ischemia was 11.2% in the enoxaparin group, 11.4% in the abciximab group, and 15.4% in the UFH group (p = 0.0001 for three-way comparison). Although no significant differences in the rate of stroke were observed among treatment groups, in-hospital major bleeding was greatest among patients assigned to abciximab plus tPA-TNK (3.0% with enoxaparin, 4.3% with abciximab, and 2.2% with UFH, p = 0.0005). Compared with abciximab and reduced-dose fibrinolytic, the combination of enoxaparin with t-PA-TNK appeared to be the dominant therapy, providing similar efficacy to abciximab yet lower risk for hemorrhage. Treatment with GP IIb/IIIa inhibitors has now transitioned to an era somewhere between continued rapid growth (e.g., adoption into routine therapy) and maturity (e.g., novel indications, new trials) as recent results from clinical trials have extended their application to both pharmacologic and catheter-based treatment strategies for acute ST-elevation MI. Given the increased mortality associated with reinfarction following fibrinolytic therapy, therapies that decrease the incidence of recurrent ischemia and infarct artery reocclusion are essential. However, despite the reductions in early reinfarction and recurrent ischemia observed with abciximab in GUSTO V, these benefits did not translate to improved survival at one year (8.38% vs. 8.38%; p = NS). Until a survival benefit with combined fibrinolytic and GP IIb/IIIa therapy is established, further value beyond the observed reduction in ischemic complications, including both acceptable safety and costs, will need to be established before combination therapy is promoted as routine therapy for acute MI in the absence of primary angioplasty. Additional study is also needed to clarify the disparity between the absence of decreased mortality yet improved TIMI 3 flow. Possible explanations

include an overall low-risk study population eligible for clinical trials, persistent impairment of adequate myocardial perfusion, limitations in the interpretation between biomarker results and mortality reduction, or a continued need to identify the optimal antiplatelet and fibrinolytic combination regimen. Other important issues for study with combination therapy include the increased risk of bleeding (particularly among elderly and high-risk patients), the complexity of dosing regimens, and the emphasis on accelerated treatment protocols for prompt administration. The ideal combination of fibrinolytic, antithrombin, and GP IIb/IIIa inhibitor is also uncertain. Clinical results from forthcoming trials should therefore further clarify the safety and efficacy of combined therapy in addition to its potential as a cost-effective measure. Regardless of the treatment strategy, effective platelet inhibition appears to be a critical element in rising above the "ceiling of reperfusion" and past the limitations of current therapies. While the available data should facilitate the use of adjunctive GP IIb/IIIa inhibitors as part of initial anti-thrombotic therapy for primary PCI, results from future trials should further refine the role of these agents as part of treatment algorithm for the initial pharmacologic management of patients with acute MI.

Introduction Ischemic heart disease is still the number one cause of death among men and women in the western world, with acute myocardial infarction(AMI) composing a significant portion of this events. In the US, almost one million AMI are reported annually, with approximately 50% of these occurring with ST-segment elevation. Of those patients with AMI, 225.000 will die within the first year, and those who survive will be at high risk for experiencing a related adverse outcome. Patients with ST segment elevation AMI typically require reperfusion therapy. There are two approaches to reperfusion therapy; mechanical reperfusion with percutaneous intervention, usually with stent placement, or pharmacological reperfusion with fibrinolytic therapy. Although PCI is highly effective, a successful procedure requires advanced notification to shorten reperfusion time after onset of AMI symptoms, more important, PCI is not available in every hospital, whereas thrombolytic therapy is available in even kabupaten hospital. Therefore, this drugs play an essential role in treating AMI, even in US. Since the introduction of streptokinase, major advances in thrombolytic therapy have taken place. Mortality was improved from 20% before thrombolytic era, to 9% in thrombolytic era. But there is disadvantages of thrombolytic; (1) its use is sometimes associated with bleeding complications, (2) 10-15% clot lysis is not achieved, and only half of successfully reperfused patients have normal flow ( and in small number of them occlusion recurs before discharge). Pharmaceutical manufacturers expeditiously searched for an ideal agent with a rapid onset of action to establish patency, as well as an adequate half-life to facilitate rapid bolus administration and achieve optimum patency, maximum fibrin specificity, and minimum major bleeding. As a result, genetically engineered thrombolytics with increased fibrin specificity, as measured by decreases in plasminogen and fibrinogen levels, were studied. There are several thrombolytic drugs with some differences are available now in the market.

Pathophysiology of Acute Myocardial Infarction Most myocardial infarctions are a result of an occlusive thrombus that prevents coronary artery blood flow and adequate oxygen delivery to distal tissue, leading to myocardial cell death. The longer myocardium is deprived of oxygen, the greater the amount of cell loss. Damage often occupies the entire transmural thickness of the ventricular wall. Unstable plaques of atherosclerotic coronary arteries commonly and unpredictably rupture, exposing the thrombogenic core, including collagen and other thrombogenic substances; thus begins a sequence of events encompassing thrombus formation. At the site of plaque rupture, platelets in close proximity adhere to exposed collagen by von Willebrand factor, forming a platelet blanket that lines the injured endothelium. Subsequently, release of various thrombogenic substances begins platelet activation. Thromboxane A2, formed from arachidonic acid in platelet membranes, adenosine diphosphate, and serotonin from dense granules, as well as circulating epinephrine and thrombin, induce conformational changes of the platelet receptor integrin glycoprotein (GP) IIb-IIIa. Endothelin released from exposed endothelial cells, together with a few of the mentioned and other thrombogenic substances, causes local vasoconstriction, thereby potentiating the thrombogenic environment. Activated GP IIb-IIIa binds fibrinogen, forming interplatelet bridges, leading to platelet aggregation (Figure 1).

Figure 1. After plaque rupture, transition from platelet adhesion to the vessel wall through platelet activation and aggregation with circulating fibrinogen. vWF = von Willebrand factor; GP = glycoprotein

These fibrinogen-platelet cross-links provide the framework for thrombus formation and often are called the white clot (platelet-rich) component of a coronary thrombus. The coronary thrombus is completed with the red clot (fibrin-rich) component. Because the platelet-rich plug is not stable and can be dislodged, the more permanent stabilizing contribution of fibrin is necessary. The coagulation cascade (Figure 2) begins as early as platelet adhesion to collagen. It is this system that generates fibrin, thereby forming an insoluble mesh surrounding the platelet plug and completing the coronary artery thrombus. Pharmacodynamic Properties of Fibrin-Specific Agents Mechanism of Action All available fibrin-specific thrombolytic agents have the same general mechanism of fibrinolysis. They have the property of fibrin-enhanced conversion of plasminogen to plasmin. When introduced into systemic circulation at pharmacologic concentrations, alteplase (rt-PA), reteplase (r-PA), and tenecteplase (TNK) preferentially bind to fibrin in a thrombus and catalyze cleavage of entrapped plasminogen to plasmin. This begins local fibrinolysis with limited systemic proteolysis. These agents differ from the prototype streptokinase (nonfibrin-specific) in that they enzymatically cleave plasminogen to plasmin, whereas streptokinase causes an indirect conformational change in the plasminogen molecule, which then acts as plasmin.

Figure 2. Coagulation cascade. Differences in Fibrin Specificity, Thrombolytic Potency, and Resistance to Inactivation by Plasminogen Activator Inhibitor-1 Available agents differ in fibrin specificity, thrombolytic potency, and resistance to inactivation by plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 (Table 1). As fibrin specificity decreases, circulating plasminogen becomes more prone to convert to plasmin, thus increasing the likelihood of degrading plasma proteins other than fibrin. Specifically, depletion of fibrinogen

and factors V and VIII may occur. As levels of plasmin in circulating plasma increase, available supplies of a2-antiplasmin (endogenous neutralizer of plasmin) are depleted and the risk of a systemic fibrinolytic state increases. The relative imbalance in hemostasis may result in bleeding complications during thrombolytic therapy. Three genetically engineered, fibrin-specific thrombolytic agents are approved for treatment of acute myocardial infarction. As measured by decreases in plasminogen and fibrinogen levels, r-PA, rt-PA, and TNK have increasing fibrin specificity. The newest of these, TNK, is a genetically engineered variant of rt-PA. Its name refers to the sites of amino acid modification (T103N, N117Q, KHRR 296-299 AAAA). This modification is believed responsible for the increased fibrin specificity compared with r-PA and rt-PA. Similarly, TNK has improved resistance to inactivation by PAI-1 compared with rt-PA. Plasminogen activator inhibitor-1 is an endogenous substance capable of rapidly binding and inhibiting both single-chain and two-chain endogenous tissue plasminogen activator (t-PA), and similarly inactivates r-PA and rt-PA. Amino acids in t-PA responsible for this interaction with PAI-1 were identified. The amino acid modification with TNK is believed to be responsible for improved resistance to inactivation by PAI-1. A canine model revealed thrombolytic potency of TNK to be 3-fold higher than that of rt-PA. Extrapolation of data showing the activity ratio of TNK to rt-PA being 2.5-fold higher in humans than canines implies that thrombolytic potency of TNK could be up to 8-fold higher than that of rt-PA in humans. The difference in potencies of the drugs may be explained by reduced plasma clearance of TNK. Similarly, r-PA lacks kringle-1 and epidermal growth factor domains of rt-PA and therefore has decreased binding to liver receptors, lower clearance, and longer half-life, contributing to a potential increase in potency compared with rt-PA. However, direct potency comparisons of r-PA with rt-PA or TNK are not available.

Pharmacokinetic Properties The pharmacokinetic profiles of fibrin-specific thrombolytic agents are tailored to achieve rapid coronary artery patency. The drugs are marketed for rapid bolus or infusion administration. A concise overview of specific pharmacokinetics should contribute to understanding differences in administration techniques. Because their large molecular size hampers diffusion across biologic membranes, thrombolytic drugs must be administered intravenously. Steady-state levels of r-PA and TNK are obtained rapidly with intravenous double and single bolus doses, respectively. Bolus-infusion of rt-PA is required to obtain adequate steady-state levels. With recommended dosages of all agents, plasma concentrations decrease in a biphasic manner, with a more prominent initial alpha-phase distribution half-life compared with the slower -phase elimination half-life. The a-phase is dominant, accounting for up to 66%, 69%, and 80% of total area under the curve with rt-PA, TNK, and r-PA, respectively. Compared with rt-PA, the longer half-lives of r-PA and TNK allow them to be administered as intravenous boluses as opposed to infusion. Both rt-PA and TNK are almost completely eliminated by hepatic metabolism. Saturation of hepatic receptors may be responsible for the decrease in plasma clearance observed with increasing dosages. No active metabolites of r-PA, rt-PA, or TNK have been identified after hepatic metabolism. Hepatic and renal systems are responsible for elimination of r-PA. The need for dosage adjustment in patients with compromised hepatic or renal function has not been systematically studied. However, it is necessary to exercise extreme caution in these patients. Table 2 shows comparative pharmacokinetics of the three drugs.

Drug Interactions Few drug interactions with these agents have been reported. Due to relatively short half-lives and lack of metabolic enzyme disruption, they have limited potential for pharmacokinetic interactions. Drugs that interact with thrombolytics and have gained attention are nitrates. Nitrates reportedly increase clearance of rt-PA, reducing the likelihood of reperfusion and increasing the risk of reocclusion; however, this has not been definitively confirmed. One group found that TNK was not affected by concomitant nitrate therapy. No evaluation of r-PA has been performed in this setting. Pharmacodynamic interactions must be strongly considered when administering thrombolytics. Specifically, drugs capable of causing bleeding should be administered concomitantly with extreme caution such as heparin, aspirin, low-molecular-weight heparin, GP IIb-IIIa receptor antagonists, warfarin, and other anticoagulants and antiplatelet agents. Clinical Trials

Large, well-controlled clinical trials established the efficacy of thrombolytic therapy in decreasing mortality of patients with acute myocardial infarction. Survival benefit is documented with streptokinase, anistreplase, rt-PA, r-PA, and TNK.Thrombolysis trials showed thrombolytics to be beneficial in most patients; however, approximately 25% of patients eligible for therapy do not receive it, with those at highest risk for death least likely to be treated. Therefore, it is critical to reeducate health care professionals regarding the importance of these agents in clinical practice. Patency Trials All available fibrin-specific thrombolytic drugs were evaluated for their ability to establish patency in an occluded coronary artery. These studies were specifically designed to measure patency rates, not mortality rates, as the primary outcome. Patency of the infarct-related artery was measured using a grade flow scale from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. This flow scale categorizes patency from 0-3 (no perfusion, minimal, partial, complete perfusion). A grade 3 at 90 minutes was necessary to indicate reperfusion of a coronary artery in cited trials.

Patency rates of r-PA and rt-PA were directly compared in the Recombinant Plasminogen Activator Angiographic Phase II International Dose-finding Study (RAPID-I) and RAPID-II. Dosages of rt-PA were 100 mg over 3 hours and 100 mg over 90 minutes, respectively. Since RAPIDII used the current recommended dosage, it is considered clinically more relevant than RAPID-I. In RAPID-II, 324 patients over age 18 years experiencing an acute myocardial infarction verified by electrocardiograph (ECG) and treated 12 or fewer hours from the onset of chest pain were randomized to receive r-PA or rt-PA. Aspirin 160-350 mg/day and intravenous heparin 5000-U bolus and 1000-U/hour infusion for 24 or more hours were administered as adjunctive therapy in all patients. The rPA was administered as two 10-U bolus injections separated by 30 minutes, and achieved grade 3 flow at 90 minutes in 59% of patients, compared with 45% of patients receiving front-loaded rt-PA (p=0.01). Grade 2 or 3 flow at 90 minutes and 60 minutes was superior with r-PA compared with rt-PA (p=0.03 both results). Also, need for additional intervention to restore normal patency in the first 6 hours after treatment was less with r-PA than with rt-PA (13.6% and 26.5%, p=0.004). The TIMI 10B trial was a dose-ranging angiographic trial in 886 patients, 18-80 years of age, with acute myocardial infarction treated within 12 or fewer hours. Boluses of TNK 30, 40, and 50 mg were compared with the standard 90-minute front-loaded infusion of rt-PA. As in RAPID-II, aspirin 150-325 mg/day was administered. Intravenous heparin dosing was left to the discretion of the investigator, although adherence to guidelines for heparin dosing was encouraged; that is, 5000-U bolus and 1000-U/hour infusion for patients weighing more than 67 kg, or 800 U/hour for 48-72 hours for those weighing less. An excessive intracranial hemorrhage (ICH) rate resulted in discontinuation of the TNK 50-mg arm and reduction in the heparin dosage; thus only TNK 30- and 40-mg doses were evaluated. As in RAPID-II, the primary outcome measure was angiographic determinations of flow grade at 60 and 90 minutes.

Table 3. Patency Trials

The 40-mg TNK dose and rt-PA had equal percentages of patients with grade 3 flow at the 90-minute angiographic time point, whereas TNK 30 mg produced significantly lower rates of grade 3 flow (55% and 63%, p<0.03). Angiographic assessment at 60 minutes revealed no differences in grade 3 flow rates among all groups. Grade 3 flow based on dose/body weight revealed that TNK doses of approximately 0.5 mg/kg were significantly better than lower doses (p=0.028). Overall, TIMI 10B achieved similar patency for both drugs. Results of these trials led to assumptions of relative mortality benefit among these agents (Table 3). However, large, randomized clinical trials designed to measure survival outcomes revealed the drugs' true benefits

Survival Trials Earlier trials of thrombolytic therapy stressed the importance of achieving early, complete, and sustained reperfusion after acute myocardial infarction. The first Global Use of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) trial found that rt-PA led to a 14.6% decreased relative risk reduction in 30-day mortality compared with streptokinase, the previous standard. In the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT) trial, streptokinase was compared with r-PA in 6000 patients with acute myocardial infarction. Mortality at 35 days was 9.0% with r-PA and 9.5% with streptokinase. Although mortality benefit trended toward r-PA, the limited sample size compromised the ability to achieve statistical significance. Therefore, both drugs were considered to provide similar survival benefit. As a result of these two trials, rt-PA was considered the gold standard until further investigations were conducted. The third Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries study (GUSTO-III) was the first large, randomized, multicenter study to evaluate the survival benefit of r-PA and rt-PA after acute myocardial infarction. Patients (15,060) of any age, with ECG evidence of acute myocardial infarction or new left bundle branch block treated within 6 hours of chest pain onset, were randomized to receive either r-PA as two 10-U bolus injections or accelerated rt-PA 15-mg bolus followed by 0.75mg/kg (maximum 50 mg) infusion over 30 minutes and concluding with 0.50 mg/kg (maximum 35 mg) over 60 minutes. Thrombolytic therapy was started within 6 hours of symptom onset, and the primary outcome measure was 30-day mortality. Secondary end points were combined death or disabling stroke, reinfarction, chronic heart failure, total stroke, and intracranial hemorrhage.

No difference was seen in 30-day mortality rate between r-PA and rt-PA (7.47% and 7.24%, respectively, p=0.5). There was no difference in 24hour mortality, and both 30-day and 24-hour mortality remained consistent across subgroups. High-risk patients (elderly, anterior infarction) had slightly higher mortality with r-PA than with rt-PA (NS). The groups did not differ in overall frequency of death or disabling stroke. Rates of any stroke and hemorrhagic stroke were similar in the two groups, as were risk of serious or moderate bleeding, reinfarction, chronic heart failure, or arrhythmias. Because of these results it was concluded that, despite ease of administration and contradictory findings of previous angiographic studies, r-PA does not provide benefit over rt-PA. As a result of GUSTO-III and earlier trials, many clinicians held newer thrombolytic agents to this standard. The newest fibrin-specific thrombolytic, TNK, was compared with rt-PA in a large randomized, multicenter survival study. The Assessment of the Safety of a New Thrombolytic (ASSENT-2) trial examined the efficacy and safety of single bolus weight-adjusted doses of TNK compared with the conventional 90minute infusion of rt-PA, both in combination with low-dosage heparin. Subjects were 16,504 patients with ECG evidence of acute myocardial infarction or new left bundle branch block treated within 6 hours of symptom onset. As in GUSTO-III, all-cause mortality at 30 days was the primary end point. Weight-based TNK doses, administered as a single intravenous bolus over 5-10 seconds, were less than 60 kg, 30 mg; 60-69.9 kg, 35 mg; 7079.9 kg, 40 mg; 80-89.9 kg, 45 mg; and more than 90 kg, 50 mg. Doses of rt-PA were established in GUSTO-III. All patients without contraindications received aspirin and heparin. As mentioned, ASSENT-2 administered low dosages of intravenous unfractionated heparin: 4000-U bolus and 800U/hour infusion for patients weighing less than 67 kg, and 5000-U bolus and 1000-U/hour infusion for those weighing more than 67 kg.

Total 30-day mortality was similar between TNK and rt-PA (6.179% and 6.151%, respectively). There was no difference in overall stroke rate, in particular ICH rates, between the drugs (0.93% and 0.94%, respectively). However, noncerebral bleeding complications and blood transfusions were less frequent in the TNK group. The 30-day mortality rates indicate that single-bolus TNK was equivalent to rt-PA in terms of survival benefit. Mortality rates in ASSENT-2 were the lowest of all large thrombolytic trials. Whereas it is difficult to compare results of trials due to potential confounding variables, ASSENT-2 investigators speculated the dramatic survival benefit was likely due to the optimal therapy with concomitant drugs that decrease mortality, such as -blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, aspirin, and lowdosage weight-adjusted heparin (Table 4).

Special Considerations Results of GUSTO-III and ASSENT-2 suggest that r-PA, rt-PA, and TNK provide similar combined mortality benefit after acute myocardial infarction. However, detailed inspection of the data reveals important differences in outcomes. Whereas ASSENT-2 found no difference in intracranial hemorrhage rates, TNK was associated with decreased frequency of noncerebral major bleeding (p<0.0003) and fewer blood transfusions (p<0.0002). The higher relative fibrin specificity of TNK compared with rt-PA probably best explains this finding. In comparative trials of rt-PA and streptokinase, large discrepancies in fibrin specificity resulted in decreased noncerebral bleeding with rt-PA. Another interesting finding concerns patients treated with fibrin-specific thrombolytic agents more than 4 hours after the onset of acute myocardial infarction symptoms. In ASSENT-2, TNK decreased mortality compared with rt-PA in patients receiving late therapy (7.0% vs 9.2%, p=0.02). Similar decreases in mortality were reported in GUSTO-III comparing rtPA with r-PA (7.9% vs 9.7%, p=0.07). Once again, these findings may be attributed to the drugs' relative fibrin specificity. The ASSENT-2 investigators, based on their findings and those of TIMI-1 and GUSTO-III, concluded that higher fibrin specificity probably leads to better dissolution of the older fibrin clot and therefore to a better clinical outcome. Adverse Effects

In all cited trials the most critical adverse event was bleeding. Intracranial hemorrhage occurred at a rate less than 1% with r-PA, rt-PA, and TNK, with higher frequency in patients older than 75 years. It should be noted that in GUSTO-I streptokinase caused less ICH than rt-PA in patients 75 years of age and older. As discussed, other noncerebral major bleeding complications requiring blood transfusions occurred at a similar rate with rPA and rt-PA, and according to ASSENT-2 was significantly less with TNK. No other adverse events have been reported. Unlike streptokinase, rechallenge with fibrin-specific agents does not produce an antigenic response. Due to the life-threatening nature of bleeding complications, numerous contraindications and warnings are attached to these agents. Contraindications for r-PA, rt-PA, and TNK include active internal bleeding; intracranial or intraspinal surgery or trauma within 2 or fewer months; intracranial neoplasm, arteriovenous malformation, or aneurysm; bleeding diathesis; and severe uncontrolled hypertension. Conditions that may increase the risk of bleeding (warnings) are recent major surgery (< 10 days), cerebrovascular disease, recent (< 10 days) gastrointestinal or genitourinary bleeding, recent (< 10 days) trauma, hypertension (> 180 mm Hg systolic, > 110 mm Hg diastolic), acute pericarditis, subacute bacterial endocarditis, hemostatic defects secondary to severe hepatic or renal disease, significant liver dysfunction, pregnancy, retinopathy, current therapy with oral anticoagulants (warfarin), and septic thrombophlebitis. Although advanced age (> 75 yrs) increases the risk of bleeding, these patients still experience significant benefit from therapy.

Dosage and Administration Both r-PA and TNK are administered as rapid bolus infusions. Two rapid bolus doses separated by 30 minutes of r-PA are required for all patients; TNK is administered as a single bolus over 5-10 seconds based on weight. On the other hand, rt-PA is administered as a front-loaded bolus-infusion regimen. Once acute myocardial infarction is diagnosed appropriately by ECG, expeditious administration (preferably within 6 hours of symptom onset, as in survival trials) of all thrombolytic agents is recommended so that rapid reperfusion is established (Table 5). Dosage adjustment of r-PA, rt-PA, and TNK based on significant renal or hepatic dysfunction or increasing age is not officially recommended, primarily due to lack of investigation of these issues. However, with approximately 100% hepatic metabolism, it is unlikely that rt-PA or TNK requires dosage adjustments based on renal dysfunction alone. Due to warnings discussed earlier, rt-PA and TNK should be administered to patients with hepatic or renal dysfunction with extreme caution. As discussed, r-PA has hepatic and renal elimination and therefore should be given with caution when elimination is compromised. Although elderly patients are at increased risk for bleeding, they do obtain significant benefit from the drugs and should be considered candidates for recommended dosages until proven otherwise. Unfractionated heparin and aspirin should be administered in conjunction with these drugs. Published guidelines of the American College of Cardiology-American Heart Association recommended a lower dosage of heparin in patients receiving fibrin-specific thrombolytics: bolus of 60 U/kg (maximum 4000 U) and initial infusion of 12 U/kg/hour (maximum 1000 U/hr). Table 5. Dosing in Acute Myocardial Infarction

Role of GP IIb/IIIa In Acute Coronary Syndromes The role of the GP IIb/IIIa receptor as the final common pathway for platelet aggregation made its inhibition a pivotal transition from bench work to clinical practice. In 1983, Coller and coworkers first reported a murine monoclonal antibody that blocked the IIb/IIIa receptor. These findings led to the engineering of a chimeric monoclonal antibody, abciximab (ReoPro), which was first studied in patients undergoing high-risk PCI. Since then, several other inhibitors that mimic the arginine-glycine-aspartic acid (RGD) binding sequences of the GP IIb/IIIa receptor have also undergone extensive clinical investigation. These include the synthetic cyclic heptapeptide eptifibatide (Integrilin) as well as peptidomimetics such as tirofiban (Aggrastat) and lamifiban (Ro 44-9883). Despite differences in pharmacodynamics, the common role of these drugs is to inhibit platelet function by occupying the fibrinogen binding site. GP IIb/IIIa Inhibition In AMI: Improving Myocardial Perfusion and Downstream Microvascular Function To date, a number of studies examining the potential benefit of myocardial perfusion with GP IIb/IIIa antagonists have demonstrated improvements in distal microcirculatory flow. In the TIMI 14 study, patients treated with combined abciximab and fibrinolytic therapy experienced more rapid and complete restoration of epicardial flow as well as angiographically-evident

thrombus.However, when comparing all patients with 60-minute TIMI 3 flow, combination therapy also resulted in more complete ST-segment resolution. Since these findings were independent of the fibrinolytic agent used, an additional mechanism by which abciximab improved myocardial perfusion was proposed; by preventing microvascular obstruction from platelet thromboemboli and the proaggregatory effects of fibrinolysis, abciximab may improve myocardial and microvascular perfusion in addition to epicardial flow "Facilitated Fibrinolysis": GP IIb/IIIa Inhibitors and Fibrinolytic Therapy in ST-Elevation Infarction Considering the abundant platelet-rich thrombus present in almost all patients with acute myocardial infarction, it is intuitive that platelet inhibition with GP IIb/IIIa antagonists may be effective in this syndrome. In addition to their antiplatelet effects; however, GP IIb/IIIa inhibitors also augment intrinsic fibrinolysis, establishing a dual role for their application in acute myocardial infarction. GP IIb/IIIa inhibitors independently exhibit some intrinsic clotdissolving activity, and preclinical studies have demonstrated the benefit of combining GP IIb/IIIa blockade with heparin and fibrinolytic therapy in acute coronary occlusion. Theoretical advantages of "facilitated fibrinolysis" include a reduction in plasminogen activator-mediated platelet aggregability, earlier infarct-vessel patency, increased safety, and less frequent reocclusion. With plasminogen activators, fibrinolysis occurs, exposing greater amounts of thrombin that generates even further thrombin production in an autocatalytic fashion (Figure 5). Moreover, thrombin is the most potent activator of platelets, promoting an even more prothrombotic condition. Not only are platelets resistant to the actions of fibrinolytics, but they secrete large amounts of platelet activator inhibitor-1 (PAI1) that antagonize the effects of these agents. Along with aspirin, pharmacologic strategies incorporating fibrinolysis with GP IIb/IIIa inhibition may therefore overcome "thrombolytic resistance".

Figure 5. Increased thrombin generation and platelet activation following fibrinolytic therapy. Platelets secrete plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), a potent inhibitor of fibrinolytic therapy. Until recently, large investigations of GP IIb/IIIa antagonists in acute myocardial infarction were precluded by overriding concern for bleeding, particularly hemorrhagic stroke induced by combining GP IIb/IIIa inhibition with aspirin, heparin, and fibrinolytic therapy. However, the rates of hemorrhagic stroke have been low in trials of GP IIb/IIIa antagonists for ACS, and several early studies of combination therapy with reduced-dose fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction ensured acceptable safety with improved clinical outcomes. Conversely, the increased risk of major bleeding observed in trials evaluating full-dose fibrinolytic therapy with GP IIb/IIIa antagonists called for a reappraisal of fibrinolytic dosing. In patients treated with the monoclonal antibody m7E3 following alteplase, the dose-finding TAMI-8 study identified the relationship between GP IIb/IIIa receptor occupancy and platelet inhibition. Although doses achieving 80-90% platelet inhibition were considered optimal, major bleeding was considerably higher in patients receiving combination therapy. Combining several doses of eptifibatide with reduced-dose alteplase in the IMPACT-AMI trial, Ohman and coworkers reported significantly higher rates of TIMI grade 3 flow at 90 minutes with the highest eptifibatide dosing regimen compared with alteplase alone (66% vs. 39%; p = 0.006) without an increased

bleeding risk (Figure 6). In a subsequent trial combining full-dose streptokinase with eptifibatide and no heparin, TIMI 3 flow at 90 minutes was achieved in 4453% of patients randomized to three escalated dosages of eptifibatide, compared with 38% of patients receiving placebo. Although a dose-dependent relationship with bleeding risk was observed (requiring discontinuation of the highest eptifibatide treatment arm), rates of intracranial hemorrhage did not differ among treatment groups. The PARADIGM trial also evaluated either full-dose alteplase or streptokinase with simultaneous administration of lamifiban. Despite the more rapid ST-segment resolution associated with combined therapy, no clear benefit with regard to mortality was observed, and major bleeding was significantly greater with combination therapy. The sample sizes for these trials, however, were modest.

Figure 6. Rates of 60- to 90-minute Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 3 flow in selected trials evaluating combination fibrinolytic therapy and glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibition. With the aim of reducing hemorrhagic complications, more recent studies have evaluated the safety and efficacy of GP IIb/IIIa inhibition combined with reduced-dose fibrinolytic therapy. The TIMI-14 investigators reported the results of a dose-ranging study randomizing 888 patients with acute myocardial infarction to abciximab alone or abciximab combined with reduced-dose

regimens of alteplase or streptokinase. At 60 minutes, angiography showed a significantly higher incidence of TIMI grade 3 flow in the infarct vessel for those assigned to abciximab and alteplase compared with alteplase alone (Figure 6) (72% vs. 43%; p = 0.0009). Similarly, the SPEED trial reported encouraging results for patients enrolled in this dose-ranging trial of full-dose abciximab with reduced doses of reteplase. Early reperfusion by angiography was achieved in a dose-dependent manner with TIMI grade 3 flow present in up to 62% of patients given abciximab and reteplase (Figure 6). In the second phase of the SPEED trial comparing combined abciximab and reteplase versus reteplase alone, TIMI 3 flow at 60-90 minutes was achieved in 61% of patients treated with a 60 U/kg heparin bolus and abciximab-reteplase compared to 47% for reteplase alone (p = 0.05 for comparison). Based on an earlier dose finding study yielding a TIMI 3 flow rate of 78% at 90 minutes with combined eptifibatide and alteplase, the INTRO-AMI dose confirmation phase demonstrated improved patency with combined therapy compared to alteplase alone (56% with eptifibatide/alteplase vs. 40% with alteplase; p < 0.05) (Figure 6). More recent pivotal trials combining GP IIb/IIIa blockade with reduced dose fibrinolytic therapy continue to raise concerns for safety. Further, these large-scale trials have yet affirmed superior clinical efficacy over conventional regimens of combined full-dose fibrinolytic therapy with unfractionated or low molecular weight heparin. In the ASSENT-3 trial, two new therapies were compared with unfractionated heparin and full-dose fibrinolytic therapy. The experimental arms consisted of 1) low molecular weight heparin (enoxaparin) plus full-dose tenecteplase (tPA-TNK), 2) reduced-dose tPA-TNK, abciximab, and unfractionated heparin (UFH), and 3) full-dose tPATNK with UFH. Among 6,095 patients, the in-hospital occurrence of death or reinfarction was lowest in the enoxaparin group (6.8% with enoxaparin, 7.3% with abciximab, and 9.1% with UFH; p = 0.0198 for 3-way comparison). At 30 days, mortality, in-hospital reinfarction or recurrent ischemia was 11.2% in the enoxaparin group, 11.4% in the abciximab group, and 15.4% in the UFH group (p = 0.0001 for three-way comparison). Although no significant differences in the rate of stroke were observed among treatment groups, in-hospital major bleeding was greatest among patients assigned to abciximab plus tPA-TNK (3.0% with

enoxaparin, 4.3% with abciximab, and 2.2% with UFH, p = 0.0005). Compared with abciximab and reduced-dose fibrinolytic, the combination of enoxaparin with t-PA-TNK appeared to be the dominant therapy, providing similar efficacy to abciximab yet lower risk for hemorrhage. Similar to early trials of combination therapy with full-dose fibrinolytics and GP IIb/IIIa inhibition, apprehension over the risk of major bleeding with reduced dosages of fibrinolytics in the combination regimens remains. In the largest trial of "facilitated fibrinolysis" to date, the GUSTO-V study compared standard-dose reteplase alone with combined half-dose reteplase and full-dose abciximab in 16,588 patients with AMI. For the primary endpoint of 30-day survival, combined treatment with reteplase and abciximab offered no significant advantage over reteplase alone (5.9% with reteplase vs. 5.6% with combined therapy; p = 0.43). No patient subgroups were identified to significantly benefit with combination therapy compared with reteplase alone. Compared with the UFH group, patients receiving reteplase plus abciximab experienced significant reductions in reinfarction, recurrent ischemia, and the need for urgent PCI. Although combination therapy was associated with fewer nonfatal ischemic complications (28.6% vs. 31.7% for any complication; p < 0.0001) that included post-MI mechanical and electrical adverse events, bleeding complications (4.6% vs. 2.3%; p < 0.0001 for moderate and severe non-intracranial bleeding) were significantly more common. However, the occurrence of stroke (both nonhemorrhagic and intracranial hemorrhage) did not significantly differ between treatment groups in the overall study population Before combined therapy is adopted into routine clinical practice, the reduction in post-myocardial infarction complications demonstrated in GUSTO V must be balanced against the increased risk of bleeding, complexity of dosing, and potentially increased cost. In a prespecified analysis examining the interaction between advanced age and treatment regimen, patients > 75 years old assigned to abciximab therapy were more likely to the achieve the combined safety and efficacy endpoint compared with UFH-treated patients (p = 0.001). However, in a subgroup analysis, elderly patients receiving combination therapy in GUSTO V tended to have more frequent intracranial hemorrhage (2.1% with

combination therapy vs. 1.1% with alteplase alone; p = 0.069), reflecting similar findings in the ASSENT-3 trial (2.6% with combination therapy vs. 0.7% with tPATNK alone for patients > 75 years; p = 0.26). Results from the INTRO-AMI trial likewise showed a nonsignificant 3% intracranial hemorrhage rate among patients receiving the higher dose eptifibatide regimen combined with reduced dose fibrinolysis. Results from more recent studies examining the benefit of combination therapy are forthcoming. In the ENTIRE-TIMI 23 study, a total of 461 patients were randomized to one of four treatment strategies: 1) full-dose tPA-TNK plus UFH, 2) full-dose tPA-TNK plus enoxaparin, 3) reduced dose enoxaparin, tPATNK and abciximab, and 4) reduced dose UFH, tPA-TNK plus abciximab. Unlike ASSENT 3, neither TIMI 3 flow nor ST-segment resolution differed between the treatment groups at 60 minutes (Figure 6), although a trend for later improved epicardial flow with abciximab was observed. Although the study was not statistically powered to determine clinical efficacy, the occurrence of 30-day death, nonfatal (re)infarction, and major bleeding was lowest among regimens that included enoxaparin. In the dose-finding INTEGRITI trial, a regimen of highdose, double-bolus eptifibatide with reduced dose tPA-TNK in the dose confirmation phase was associated with trends toward improved epicardial patency and ST-segment resolution compared with reduced dosages of both eptifibatide and tPA-TNK (Figure 6). Similar to previous trials of combination therapy, however, this regimen also resulted in greater bleeding and need for transfusion, thus precluding any current recommendations for its use as standard therapy. Conclusion Available fibrin-specific thrombolytic agents are outstanding. With mortality and safety characteristics, together with ease of administration, TNK is an excellent addition to r-PA and rt-PA. It undoubtedly will pique interest and increase competition in an already highly competitive thrombolytic market. Whether advantages in reduced noncerebral bleeding and late survival benefit would be pharmaco-economically advantageous once generically available drugs

are offered is not known. Anticipated survival trial data of thrombolytics in combination with antiplatelet drugs should provide significant information to establish the optimal regimen for patients with acute myocardial infarction. Either alone or in combination with other pharmacologic and catheter based intervention, much progress has been made in the treatment of AMI patients with GP IIb/IIIa inhibition. Clinical trials showed that incorporate GP IIb/IIIa inhibition enhanced epicardial flow, improved microvascular perfusion, and sustained vessel patency Treatment with GP IIb/IIIa inhibitors has now transitioned to an era somewhere between continued rapid growth (e.g., adoption into routine therapy) and maturity (e.g., novel indications, new trials) as recent results from clinical trials have extended their application to both pharmacologic and catheter-based treatment strategies for acute ST-elevation MI. Given the increased mortality associated with reinfarction following fibrinolytic therapy, therapies that decrease the incidence of recurrent ischemia and infarct artery reocclusion are essential. However, despite the reductions in early reinfarction and recurrent ischemia observed with abciximab in GUSTO V, these benefits did not translate to improved survival at one year (8.38% vs. 8.38%; p = NS). Until a survival benefit with combined fibrinolytic and GP IIb/IIIa therapy is established, further value beyond the observed reduction in ischemic complications, including both acceptable safety and costs, will need to be established before combination therapy is promoted as routine therapy for acute MI in the absence of primary angioplasty. Additional study is also needed to clarify the disparity between the absence of decreased mortality yet improved TIMI 3 flow. Possible explanations include an overall low-risk study population eligible for clinical trials, persistent impairment of adequate myocardial perfusion, limitations in the interpretation between biomarker results and mortality reduction, or a continued need to identify the optimal antiplatelet and fibrinolytic combination regimen. Other important issues for study with combination therapy include the increased risk of bleeding (particularly among elderly and high-risk patients), the complexity of dosing regimens, and the emphasis on accelerated treatment protocols for prompt administration. The ideal combination of fibrinolytic, antithrombin, and GP IIb/IIIa inhibitor is also uncertain. Clinical results from forthcoming trials should therefore further clarify the safety and efficacy of combined therapy in addition to

its potential as a cost-effective measure. Regardless of the treatment strategy, effective platelet inhibition appears to be a critical element in rising above the "ceiling of reperfusion" and past the limitations of current therapies. While the available data should facilitate the use of adjunctive GP IIb/IIIa inhibitors as part of initial anti-thrombotic therapy for primary PCI, results from future trials should further refine the role of these agents as part of treatment algorithm for the initial pharmacologic management of patients with acute MI.

REFERENCES
1. Reimer KA, Jennings RB. The wavefront phenomenon of myocardial ischemic cell death. II. Transmural progression of necrosis within the framework of ischemic bed size (myocardium at risk) and collateral flow. Lab Invest 1979;40:633-44. 2. Falk E. Coronary thrombosis: pathogenesis and clinical manifestations. Am J Cardiol 1991;68:28B-35. 3. Davies MJ, Richardson PD, Woolf N, et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993;69:377-81. 4. Falk E, Shah PK, Fuster V, et al. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71. 5. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura 1988;332:411-14. 6. Cotran RS, Kumar V, Collins T, eds. Robbins pathologic basis of disease, 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999:121. 7. Tanswell P, Tebbe U, Neuhaus KL, et al. Pharmacokinetics and fibrin specificity of alteplase during accelerated infusions in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1992;19:1071-5 8. Ho CH, Wang SP. Serial thrombolysis-related changes after thrombolytic therapy with tPA in patients with acute myocardial infarction. Thromb Res 1990;58:331-41. 9. Cannon CP, McCabe CH, Gibson CM, et al. TNK-tissue plasminogen S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature

activator in acute myocardial infarction: results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation 1997;95:351-6. 10.Cannon CP, Gibson CM, McCabe CH, et al. TNK-tissue plasminogen activator compared with front loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Circulation 1998;98:2805-14. 11.Meierhenrich R, Carlsson J, Seifried E, et al. Effect of reteplase on hemostasis variables: analysis of fibrin specificity, relation to the bleeding complications and coronary patency. Int J Cardiol 1998;65:57-63. 12.Collen D, Stassen JM, Yasuda T, et al. Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator inhibitor-1-resistant glycosylation variant, in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog. Thromb Haemost 1994;72:98-104. 13.Keyt BA, Paoni NF, Refino CJ, et al. A faster-acting more potent form of tissue plasminogen activator. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:3670-4. 14.Thomas GR, Thibodeaux H, Erret CJ, et al. A long half-life and fibrinspecific form of tissue plasminogen activator in rabbit models of embolic stroke and peripheral bleeding. Stroke 1994;25:2072-9. 15.Madison EL, Goldsmith EJ, Gerard RD, et al. Serpin resistant mutants of human tissue-type plasminogen activator. Nature 1989;339:721-4. 16.Nordt TK, Moser M, Kohler B, et al. Augmented platelet aggregation as predictor of reocclusion after thrombolysis in acute myocardial infarction. Thromb Haemost 1998;80:881-6. 17.Boehringher Mannheim. Retevase (reteplase) package insert. Gaithersburg, MD; October 1996. 18.Modi N, Eppler S, Breed J, et al. Pharmacokinetics of a slower clearing tissue plasminogen activator variant, TNK-tPA, in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost 1998;79:134-9. 19.Tanswell P, Seifried E, Stang E, et al. Pharmacokinetics and hepatic catabolism of tissue-type plasminogen activator. Arzneimittelforschung 1991;41:1310-19. 20.Noble S, McTavish D. Reteplase: a review of its pharmacologic properties

and clinical efficacy in the management of acute myocardial infarction. Drugs 1996;52:589-605. 21.Collen D, Lijnene HR, Todd PA, et al. Tissue-type plasminogen activator: a review of its pharmacology and therapeutic use as a thrombolytic agent. Drugs 1989;38:346-88. 22.Anonymous. Thrombolytic agents. In: Drug facts and comparisons, 54th ed. St. Louis: Walters Kluwer, 2000:183-6. 23.Romeo F, Rosano GM, Martuscelli E, et al. Concurrent nitroglycerin administration reduces the efficacy of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute anterior wall myocardial infarction. Am Heart J 1995;130:692-7. 24.Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson CG, et al. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction: AngloScandinavian study of early thrombolysis (ASSET). Lancet 1988;2:52530. 25.AIMS Trial Study Group. Long-term effects of intravenous anistreplase in acute myocardial infarction: final report of the AIMS study. Lancet 1990;335:427-31. 26.Gruppo Italiano per lo Studio della Streptokinase in Myocardial Infarction (GISSI) Group. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1:397-402. 27.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2:349-60. 28.Barron HV, Bowlby LJ, Breen T, et al. Use of reperfusion therapy for acute myocardial infarction in the United States: data from the National Registry of Myocardial Infarction 2. Circulation 1998;97:1150-6. 29.TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I findings. N Engl J Med 1985;312:932-6. 30.RAPID Investigators. More rapid, complete, and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with

alteplase

infusion

in

acute

myocardial

infarction.

Circulation

1995;91:2725-32. 31.RAPID IIInvestigators. Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase (recombinant plasminogen activator) and front-loaded, accelerated alteplase (recombinant tissue plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891-8. 32.GUSTO Angiographic Investigators. The comparative effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1615-22. 33.Simes RJ, Topol EJ, Holmes DR, et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion: importance of early and complete infarct artery reperfusion. Circulation 1995;91:1923-8. 34.INJECTInvestigators. Randomized, double blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction. Lancet 1995;346:329-36. 35.Assessment of the Safety and Efficacy of a new Thrombolytic (ASSENT2) Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354:716-22. 36.Phillips DR, Charo IF, Parisi LV, Fitzgerald LA. The platelet membrane glycoprotein IIb-IIIa complex. Blood 1988;71:831-843. 37.Pytela R, Pierschbacher MD, Ginsberg MH, et al. Platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp specific adhesion receptors. Science 1986;231:1559-1562. 38. Coller BS, Peerschke EI, Scudder LE, Sullivan CA. A murine monoclonal antibody that completely blocks the binding of fibrinogen to platelets produces a thrombasthenic-like state in normal platelets and binds to glycoproteins IIb and/or IIIa. J Clin Invest 1983;72:325-338. 39.Adgey JAA. Overview of the results of clinical trials with glycoprotein

IIb/IIIa inhibitors. Am Heart J 1998;135(Suppl):S43-S55. 40.Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Circulation 1987;76:142-154. 41.Gold HK, Garabedian HD, Dinsmore RE, at al. Restoration of coronary flow in myocardial infarction by intravenous chimeric 7E3 antibody without exogenous plasminogen activators: Observations in animals and humans. Circulation 1997;95:1755-1759. 42.Reverter JC, Beguin S, Kessels H, et al. Inhibition of platelet-medicated, tissue factor-induced thrombin generation by the mouse/human chimeric 7E3 antibody: Potential implications for the effect of c7E3 Fab treatment on acute thrombosis and clinical restenosis. J Clin Invest 1996;98:863874. 43.Antman EM, Giugliano RP, Gibson CM, et al., for the TIMI-14 Investigators. Abciximab facilitate the rate and extent of thrombolysis. Results of the TIMI 14 trial. Circulation 1999;99:2720-2732. 44.Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED) Group. Trial of abciximab with and without low-dose reteplase for acute myocardial infarction. Circulation 2000;101:2788-2794. 45.Gibson CM, de Lemos JA, Murphy SA, et al., for the TIMI Study Group. Combination therapy with abciximab reduces angiographically evident thrombus in acute myocardial infarction: A TIMI 14 substudy. Circulation 2001;103:2550-2554. 46.de Lemos JA, Antman EM, Gibson CM, et al., for the TIMI 14 Investigators. Abciximab improves both epicardial flow and myocardial reperfusion in ST-elevation myocardial infarction: Observations from the TIMI 14 Trial. Circulation 2000;101:239-243. 47.The ERASER Investigators. Acute platelet inhibition with abciximab does not reduce in-stent restenosis. Circulation 1999;100:799-806. 48.Yasuda T, Gold HK, Fallon JT, et al. Monoclonal antibody against platelet glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptor prevents coronary artery reocclusion

after reperfusion with recombinant tissue-type plasminogen activator in dogs. J Clin Invest 1988;81:1284-1291. 49.Gold HK, Coller BS, Yasuda T, et al. Rapid and sustained coronary artery recanalization with combined bolus injection of recombinant tissue-type plasminogen activator and monoclonal antiplatelet GP IIb/IIIa antibody in a canine preparation. Circulation 1988;77:670-677. 50.Topol EJ. Toward a new frontier in myocardial reperfusion therapy: Emerging platelet preeminence. Circulation 1998;97:211-218. 51.Cannon CP. Overcoming thrombolytic resistance. Rationale and initial clinical experience combining thrombolytic therapy and glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:1395-1402. 52.The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose hebparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336:1689-1696. 53.The ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy): A randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2000;356:2037-2044. 54.The EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet 1998;352:87-92. 55.Kleiman NS, Ohman EM, Califf RM, et al. Profound inhibition of platelet aggregation with monoclonal antibody 7E3 Fab after thrombolytic therapy: results of the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) 8 pilot study. J Am Coll Cardiol 1993;22:381-389. 56.Ohman EM, Kleiman NS, Gacioch G, et al. for the IMPACT-AMI Investigators. Combined accelerated tissue-plasminogen activator and platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin receptor blockade with Integrilin in acute myocardial infarction: Results of a randomized; placebo-controlled, dose-ranging trial. Circulation 1997;95:846-854. 57.Ferguson JJ. Meeting highlights: Highlights of the 21st Congress of the

European Society of Cardiology. Circulation 1999;100:e126-e131. 58.The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: The ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358:605-613. 59.GUSTO-V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination therapy with reduced fibrinolytic therapy and glycoprotein IIb/IIIa inhibition: The GUSTO V randomised trial. Lancet 2001;357:1905-1914. 60.Antman EM, Gibson M, Heidbuchel H, et al. for the ENTIRE-TIMI 23 Investigators. Fibrinolysis with adjunctive enoxaparin with or without abciximab -- results of the ENTIRE-TIMI 23 Trial. Circulation 2001;104:II538A. 61.Giugliano RP, Roe MT, Harrington RA, et al. Combination reperfusion therapy with eptifibatide and reduced dose tenecteplase for ST-elevation myocardial infarction: Results of the Integrilin and Tenecteplase in Acute Myocardial Infarction (INTEGRITI) Phase II angiographic trial. J Am Coll Cardiol 2002

PREHOSPITAL MANAGEMENT IN AMI And The IMPORTANT ROLE Of EMERGENCY ROOM Dyah Prihatini Department of Cardiology Dr. Soetomo Hospital-Faculty of Medicine, Airlangga University, Surabaya, Indonesia Abstract : Aggressive reperfusion therapy for myocardial infarction (MI) characterized by acute ST-segment elevation leads to improved patient outcome. Furthermore, use of thrombolytic therapy is highly time-dependent: reperfusion therapy is beneficial within 12 h, but the earlier it is administered, the more beneficial it is. Thus, the focus management of Acute MI consist of three phases. 1. Prehospital management 2. Emergency department management. 3. In hospital rapid identification and treatment. There are many components to the time delays between the onset of symptoms of acute MI and the achievement of reperfusion of infarct-related artery. Time delays occur with both the patient and the prehospital emergency medical system, although patient delays are more significant. This article focuses on the prehospital management of acute MI, including : (1) the rationale for rapid reperfusion in patients with acute MI, (2) the factors related to time delays in patient presentation to the hospital, and (3) strategies for reducing time delays, both patient- and medical system-based. (4) Management in hospital ER . Key words: prehospital, reperfusion, acute myocardial infarction, patient presentation delay, ER . PENDAHULUAN Pada studi di USA dan Eropa didapatkan gambaran klinis lebih dari 50% penderita meninggal karena IMA yang terjadi 1 jam setelah keluhan. Sebagian besar kematian disebabkan fibrilasi ventrikel meskipun dissosiasi elektromekanikal dapat terjadi akibat ruptur miokard terutama pada penderita usia tua. Insiden tertinggi fibrilasi ventrikel terjadi dalam 1 jam sesudah timbulnya

keluhan (Antman , 2001) Mayoritas kematian penderita PJK pada masa pre RS dan sebagian besar meninggal sebelum sempat mendapatkan pertolongan medis. Meskipun penanganan IMA tetap dipusatkan di RS dengan kelengkapan yang cukup namun penanganan terapi reperfusi yang agresif pada IMA dengan elevasi segmen ST memberi hasil yang baik bila diberikan 12 jam pertama sesudah timbulnya keluhan. Epidemiologi Data Epidemiologi di Eropa (WHO MONICA project) menunjukkan bahwa populasi <75 th, 40% kausa kematian disebabkan penyakit kardiovaskular. Kematian rerata 28 hari untuk usia 35-64 tahun disebabkan infark miokard akut diperkirakan amat tinggi. Rata-rata sepertiga kasus akut miokard infark mati sebelum mencapai rumah sakit, sebagian besar dalam jam pertama sesudah timbulnya keluhan. Rasio kematian luar RS dibandingkan dalam RS di Inggris mencapai 15,6:1 Kausa kematian dalam 4 jam pertama umumnya fibrilasi ventrikel, sedangkan pada lebih dari 12 jam terutama karena syok kardiogenik. Data epidemiologik mengurangi menunjukkan bahwa upaya penanganan pre RS lebih potensial angka kematian dibandingkan dengan upaya selama perawatan RS. Patofisiologi Hampir semua kasus IMA terjadi oleh fissura pada plaque atheromatous yang tidak stabil, disamping itu terjadi penyempitan diameter pembuluh darah koroner, penyempitan disebabkan oleh terbentuknya trombus, adhesi platelet, gumpalan fibrin, perdarahan dalam plaque, vasokonstriksi dan inflamasi adventitial.

Akibat penyempitan arteria koroner yang terjadi tiba-tiba menyebabkan iskemi intramural, otot jantung terancam mengalami perubahan tergantung dari anatomi arteria koronaria, miokard akan mengalami perubahan yang irreversibel dimulai dari sub endocardial kearah epikard disebut wave front phenomenom. Daerah yang mengalami penyempitan akan terjadi perubahan diantaranya metabolisme yang mempengaruhi terjadinya kontraksi dan relaksasi, peningkatan kadar katekolamin yang meningkatkan detak jantung, tekanan darah dan kontraktilitas, ketidakseimbangan saraf otonom akibat rasa nyeri akan memperluas daerah yang mengalami infark. Studi angiografi menunjukkan 70% kasus IMA didapatkan penyempitan arteria koronaria mulai yang ringan sampai sedang. Penelitian pada hewan menunjukkan bila sumbatan terjadi lebih dari 6 jam hanya 10%-15% otot yang mengalami iskemi yang masih hidup. Reperfusi yang dilakukan setelah 3-4 jam setelah sumbatan hasilnya tidak jelas. Pada manusia keuntungan reperfusi setelah time window dipengaruhi oleh ukuran, struktur trombus dan adanya kolateral arteria koronaria. Penanganan pre RS Pada umumnya yang dimaksud dengan serangan jantung ialah terjadinya kelainan fungsi jantung yang mengancam jiwa yang terjadi mendadak. Termasuk kategori ini adalah nyeri dada akibat iskemia miokard yang berkepanjangan, aritmia gawat simptomatik, sesak napas akut akibat kelainan jantung dan henti jantung. Diagnosa cepat dan stratifikasi penderita dengan nyeri dada akut sangat penting untuk menentukan jenis terapi atau intervensi apa yang harus dilakukan untuk menekan angka mortalitas dan morbiditas. Beberapa kendala dapat terjadi dalam penanganan IMA mulai dari timbulnya keluhan sampai penderita mendapat perawatan di ICCU. 0100090000037800000002001c00000000000400000003010800050000000b02 00000000050000000c02a501d102040000002e0118001c000000fb0214000900 00000000bc02000000000102022253797374656d0001d1020000792331fa005c 110004ee833990841b000c020000040000002d01000004000000020101001c00 0000fb02ecff0000000000009001000000000440001254696d6573204e6577205

26f6d616e0000000000000000000000000000000000040000002d01010005000 0000902000000020d000000320a110000000100040000000000d002a40120000 900040000002d010000030000000000 Pada tahun 1991 the National Heart Attack Alert Program (NHAAP) mempromosikan cara identifikasi dan terapi IMA yang cepat dengan tujuan menurunkan mortalitas dan morbiditas IMA termasuk kematian mendadak. NHAAP membagi penanganan IMA dalam 3 fase dengan dasar memperbaiki perawatan pre RS dan perawatan selama RS. Fase 1 : Faktor Penderita Keterlambatan waktu terapi karena faktor penderita yang dapat diatasi dengan pendidikan pada masyarakat tentang keluhan dan gejala serangan jantung dan bagaimana mencari pertolongan. Fase II : Komponen pre hospital EMS ( Emergency Medical System )adalah sistem yang diharapkan mengatasi masalah yang mungkin terjadi pada saat transportasi penderita dari tempat ditemukan sampai di rumah sakit tujuan/rujukan. EMS harus memiliki staf yang terampil dan mengirim penderita dalam waktu yang cepat. Fase III: Tindakan di rumah sakit Sesampai penderita di unit gawat darurat, paramedik/dokter yang menemukan penderita harus dapat membuat diagnosa IMA secara cepat dan sesegera mungkin memberi terapi reperfusi. (a). Keterlambatan terapi faktor penderita Misalnya penolakan (denial). Umumnya penderita tidak menunda mencari pertolongan bila rasa nyeri dada penurunan fungsi jantung. (b) Keterlambatan terapi komponen pre RS Antara lain cara transportasi, respon time ambulans, kelengkapan ambulans. Idealnya Ambulans dilengkapi: (1) Team terlatih dan trampil melakukan stratifikasi dan triage untuk terapi trombolitik pasien yang tanpa kontra indikasi. (2) Alat EKG 12 lead atau monitor EKG, monitor tekanan darah, pulse hebat atau ada gejala yang berat akibat

oksimetri, difibrilator, alat resusitasi, obat-obat emergensi. (3) Team/personil yang terampil melakukan BLS, ALS, ACLS, tindakan defibrilasi, penguasaan dan keterampilan pemberian obatobat emergensi. (Team ambulans terdiri 2-3 personil) Sehingga terapi definitif AMI bisa diberi tak lebih dari 60 menit dari keluhan sampai pemberian terapi. Aspek Legal Medis Sebelum melakukan tidakan/terapi perlu dijelaskan maksud/ tujuan, indikasi/kontra indikasi, efek samping, keberhasilan dan kemungkinan Inform kegagalan, dan penanganan dari pemberian obat /tindakan yang dilakukan serta disertai dengan persetujuan penderita/keluarga berupa tanda tangan consent Obat pre RS 1. Anti nyeri. Nyeri harus dihilangkan sesegera mungkin karena nyeri menimbulkan kecemasan dan rangsangan simpatis yang memperburuk iskemi miokard. Dapat diberikan derivat opiat seperti morfin 4-8 mg bisa ditambah 2 mg dengan interval waktu 5 menit sampai nyeri dada hilang, maksimum dosis 2-3 mg/kg. Cara pemberiannya titrasi dan interavena (iv), tidak dianjurkan subcutan(sc) atau intra muscular (im). 2.. Terapi mual, muntah, hipotensi dan bradikardia Mual, muntah, hipotensi dan bradikardia merupakan gejala umum fase awal serangan jantung. Hal ini mungkin akibat tonus vagus berlebihan atau efek samping dari analgetik, nitrat atau betabloker. Sering digunakan metoklopramid 10-20 mg iv, bradikardia tanpa hipotensi dapat diberikan atropin 0,5-l,5 mg. Hipotensi bisa merupakan gambaran kerusakan miokard yang berat. 3. Vasodilator

Nitrat bisa memperbaiki aliran darah koroner karena efek vasodilatasi dan menurunkan preload dengan meningkatkan venous capacitance. Tidak bisa diberikan pada penderta dengan infark ventrikel kanan yang sering menyertai infark miokard inferior. Hipotensi (bila tekanan sistolik< 90 mm Hg ) terutama yang disertai bradikardi.Indikasi yang tepat bila nyeri dada tetap ada (persisten) setelah pemberian analgetika atau ada gejala gagal jantung. Pemberian tablet dibawah lidah mempunyai efek lebih cepat tapi tidak disarankan sebagai terapi rutin. 4. Aspirin Aspirin memperbaiki prognosa IMA atau angina tidak stabil yang menimbulkan kematian penyakit kardiovaskuler. Dosis 150-300 mg diberikan bila tidak ada kontra indikasi sebaiknya diberikan dengan mengunyah tablet atau tablet enteric coated sebagai anti platelet terlihat dalam 30 menit. Aspirin sebagai obat tambahan setelah pemberian trombolitik diberikan preRS dimaksudkan untuk mencegah sumbatan ulang ( prevent early reocclusi ) 5. Betabloker Obat-obat betabloker dapat mencegah kematian dan reinfark sesudah IMA Dari beberapa penelitian dan meta analisa tahun 1985 betabloker menurunkan angka kematian segera setelah serangan 13%, menurunkan angka reinfark 20% dan terjadinya penurunan fibrilasi ventrikel dan henti jantung (cardiac arrest) 15% disamping iskemi atau takiaritmia 6. Heparin /LMWH Sebelum pemakaian secara luas obat fibrinolitik dan aspirin, sebagai terapi antitrombotik, heparin dipakai untuk fase akut setelah pemberian urokinase, tPA, rtPA. 7. ACE inhibitor IMA. Namun resiko terapi tambahan pendarahan meningkat 50%. Biasanya heparin sebagai menurunkan nyeri dada karena

Pemberian yang dimulai beberapa hari setelah IMA bertujuan menurunkan mortalitas dan reinfark pada penderita gagal jantung dan fungsi ejeksi yang rendah. Panduan yang ada tidak menganjurkan pemakaian ACE inhibitor sebagai terapi profilaksis pre RS. 8. Anti aritmia Anti aritmia seperti lidokain tidak dianjurkan sebagai profilaksis pre-RS karena tak jelas keuntungannya dalam menurunkan angka kematian 9. Oksigen Diberikan pada penderita IMA selama ditransportasi, bila saturasi oksigen < 90% . Dapat diberikan 2-4liter / menit 100% O2 dengan nasal atau masker. 10.Reperfusi medikamentosa Terapi trombolitik dapat menguntungkan karena bisa mempertahankan patensi koroner sehingga lebih banyak otot jantung bisa diselamatkan juga. Keuntungan klinik tergantung dengan waktu pemberian. Makin cepat diberikan, makin baik hasil pengobatan. MITI (The Myocardial Infarction Triage and Interventional Trial) digunakan alteplase sebagai trombolitik melibatkan 360 penderita STEMI (ST elevasi myiocard infarction) yang timbul gejala < 6jam tanpa gangguan faktor pendarahan, menunjukkan bahwa bila trombolitik diberikan 70 menit setelah timbul gejala akan meminimalkan proses infark dan komplikasinya. Pemberian Trombolitik mempunyai efek samping serius walau dilakukan dengan cara yang tepat, kerugiannya. Untuk pemberian pre RS. kriteria inklusi dan eksklusi yang lebih ketat dibandingkan bila trombolitik diberikan di RS. Penanganan komplikasi serangan jantung ( SKA ) pre RS 1. Aritmia Aritmia yang terjadi pada penderita dengan infark miokard penderita tidak hanya dilakukan tindakan atau terapi tetapi harus terdokumentasi dengan melakukan rekaman EKG 12 lead. Untuk memudahkan tindakan, guideline membagi aritmia sebagai komplikasi tetapi manfaatnya lebih banyak dibandingkan

kejadian infark miokard a. Bradiaritmia : bila didapatkan bradikardi disebabkan adanya AV Blok seperti mobitz II atau total AV blok sebaiknya dipasang transvenous pacing. Bila diambulans tidak ada, bisa diberikan SA dosis 0,53mg secara intravena b. Takiaritmia : terbagi atas takiaritmia dengan gelombang QRS yang lebar atau takiaritmia dengan gelombang QRS sempit 2. Gagal jantung akut Semua penderita dengan gagal jantung kiri seharusnya diberikan O2 , kombinasi terapi diberikan sesuai keadaan penderita yaitu diuretik IV , nitrat IV . atau diberikan di bawah lidah bila terjadi edema paru perlu pemasangan respirator. 3. Syok kardiogenik Sebelum menegakkan diagnosa syok kardiogenik harus dicari penyebab syok, apakah disebabkan 4-20g/kgBB/ menit. Dapat dikombinasi dengan norepinefrin/noradrenalin 0.5-20 g/menit atau epinefrin/adrenalin 0.5-20g/menit 4. Henti Jantung 80-90% disebabkan aritmia ventrikuler yang ganas. Penolong harus bisa mengenali dan melakukan BLS, ALS atau ACLS. Penanganan IMA di RS (IRD) Pengobatan lebih lanjut tergantung respon pengobatan awal. Sebagai contoh, pengobatan harus dilanjutkan dengan menempatkan penderita di ruang perawatan guna evaluasi menurunnya keluhan nyeri dan minimal timbulnya resolusi 50% dari elevasi segmen ST pada 60 hingga 90 menit dengan monitoring ketat tanda vital. Tertundanya pemberian trombolitik di ambulans sering terjadi karena keterlambatan EKG dan interpretasinya dan protokol bradiaritmia atau takiaritmia atau hipovolemi. Syok kardiogenik bisa diberikan dopamin 2,5-5 g/kgBB/menit, Dobutamin

pemberian yang tidak up to date sehingga memerlukan konsultasi kardilogist sebelum pemberian trombolitik. EKG seharusnya dibuat secepatnya setelah pasien tiba di IRD kemudian diberikan pada ahlinya untuk diinterpretasi. Pemasangan 2 jalur IV line harus dilakukan segera apabila di ambulans belum dipasang, pulse oksimetri terpasang dan oksigen dipertahankan saturasi >90%. Foto thoraks dilakukan untuk mengetahui kontraindikasi pemberian trombolitik misalnya diseksi aorta . Prinsip penanganan IMA adalah menyelamatkan sebanyak mungkin otot jantung yang daerahnya tidak mendapatkan suplai O2 yang cukup karena iskemi dan mencegah terjadinya komplikasi. Bila nyeri atau elevasi segmen ST terdapat tanda dipertimbangkan. Faktor yang mempengaruhi keterlambatan pemberian trombolitik di RS : (1) Jumlah pasien yang banyak (2) Datang dengan kendaraan pribadi (3) Simptom atipikal (4) Triage ragu (5) Diperiksa dokter muda/perawat yang magang (6) RS tanpa IRD dan tenaga ahlinya (7) tidak ada konsultan kardiologi (8) Ragu antara pemilihan trombolitik atau PCI. tidak menghilang setelah pengobatan trombolitik atau trombolitik ulang atau PTCA-rescue harus re-infark,

Aspirin Trombolysis Coronary occlusion Platelet aggregation

Clot formation

Nitrates Profound Myocardial ischemia

Opiat&anti emetic Pain&Fear

Increase coronary tone

Stiffened Myocardium Raised cathecolamin Nitrates

Raised End diastolic press

Vagal Tone Sympathetic tone Arrhytmia

Heart rate Contractility Blood press

Increased Myocardial work

DAFTAR PUSTAKA 1. Antman EM, Brauwald E, (2001), In: Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Ed. Heart Disease. 6th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company: pp. 1114 1231. 2. Christopher P, (1999). Prehospital Thrombolysis: An Idea Whose Time Has Come, Clin. Cardiol.22,(suppl IV). 3. Deskmond G, Brauwald E, (1994), In: Management of Acute Myocardial Infarction, Philadelphia: W.B. Saunders Company: p. 3-28 4. The task Force on The Management of Acute Myocardial infarction of the European Siociety of Cardiology. Acute Myocardial Infarction: Pre-hospital and in-Hospital management, Eur Heart J.1998, pp 1140-1164 5. Chambless L, for the WHO MONICA Project. Population versus clinical view of fatality from coronary Heart disease : Result from WHO MONICA Project 1985-1990. Circualtion 1997-96:pp.3849-59.

MANAGEMENT OF HEART FAILURE IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

Dr. Mohammad Soetomo, Sp.JP (K) FIHA Bagian - SMF Penyakit Jantung & Pembuluh Darah FK Unair - RSU Dr. Soetomo Surabaya

Angka kejadian gagal jantung pada penderita Infark Miokard Akut (IMA) tidak jelas namun diperkirakan sekitar 7,2% sampai dengan 20% sedangkan angka kejadian syok kardiogenik sekitar 6,4% sampai dengan 16,6% dimana 10% terjadi saat tiba di rumah sakit dan 90% terjadi setelah masuk rumah sakit, 50% diantaranya terjadi pada 24 jam pertama. Baik angka kejadian gagal jantung maupun angka kejadian syok kardiogenik cenderung menurun dengan suksesnya terapi reperfusi awal baik secara farmakologi maupun secara intervensi bedah ataupun non bedah. Secara patofisiologi IMA terjadi nekrosis, edema, migrasi sel, perdarahan selanjutnya terbentuk jaringan ikat / fibrotik pada miokard. Seiring dengan proses di atas terjadi peningkatan wall stress, penipisan dan penarikan dinding (ekpansi) miokard selanjutnya terjadi kekakuan daerah infark dapat juga

terbentuk aneurisma, pseuda anurisma, ruptur miokard. Secara global terjadi LV dilatasi, wall stress bertambah tinggi, stroke volume menurun, sistem neurohomonal meningkat menyebabkan hiperkinetik dan hipertrofi miokard, sedang secara segmental dapat terjadi disinkronisasi, hipokinetik, akinetik, diskinetik dan hiperkinetik menyebabkan perubahan bentuk geografi ventrikel selanjutnya akan berpengaruh terhadap fungsi ventrikel. Selain terjadi kondisi seperti diatas pada penderita IMA terjadi proses perubahan sistem neurohumonal baik lokal maupun sistemik meliputi sistim tonus simpatik, sistim renin-angiotensin - aldosteron, sistem arginine vasopresin, endotilin, ANP, cytokines dan beberapa oksidan yang pada umumnya sebagai mekanisme kompensasi dan berakhir dengan efek komplikasi yang merugikan. Untuk menentukan dan mengevaluasi adanya gagal jantung pada penderita IMA kadang-kadang sulit hanya berdasarkan keluhan-keluhan penderita tanpa memperhatikan tanda-tanda klinik, foto dada, ekhokardiografi bahkan pada keadaan tertentu memerlukan pemasangan swan-ganz kateter dan kardiologi nuklir Pemeriksaan ekhokardiografi merupakan pemeriksaan ultrasonografi yang akurat , cepat dan sangat informatif terutama dengan dilengkapi color doppler. Global fungsi ventrikel ditentukan dengan metode modifikasi Simpsons. Ejection Fraction (EF) yang didapat sangat berhubungan dengan angka kematian penderita dimana angka EF makin rendah makin tinggi pula angka kematian, sedangkan lokal atau regional fungsi ventrikel ditentukan dengan menghitung skore (wall motion index), bila skore > 2.0 angka kematian aritmia berat, gagal jantung akan lebih tinggi apabila dibandingkan dengan penderita skore <2.0. Dengan pemeriksaan ekhokardiografi juga dapat menentukan komplikasi mekanik : anurisma, pseudoanurisma, ruptur miokard (papilaris, cordae tendenae, free ventrikel wall, septum), efusi perikard, trombus dan lainlain. Status hemodinamik penderita IMA harus dibedakan apakah perfusi normal atau menurun disertai adanya kongesti pulmonal atau tidak disamping itu harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan klinik yaitu adanya rales, suara S3 dan syok, juga ditentukan adanya hipovolemik, euvolemik, atau hipervolemik.

Beberapa faktor dan penyebab yang mempengaruhi timbulnya dan beratnya gagal jantung pada penderita IMA adalah : lambatnya penanganan dini terutama reperfusi pemakaian obat yang tidak terkontrol dengan berakibat makin meluasnya infark kondisi miokard sebelumnya yaitu adanya infark lama, hebernating yang luas, miokardiopati, sistem kolateral, dll luasnya dan transmural infark ekspansi infark yang luas episode dan eksaserbasi stunning ekstensi dan reinfark miokard akut adanya komplikasi mekanik antara lain : mitral regurgitasi, ruptur miokard, effusi pericard, dll. Aritmia. Gangguan elektrolit dan keseimbangan asam basa.

Penanganan gagal jantung pada penderita IMA pada prinsipnya tidak berbeda dengan penanganan gagal jantung kronik pada umumnya yaitu memperbaiki keadaan umum dan mengurangi keluhan, pengobatan etiologi dan keadaan yang memperberat, inotropik, mengurangi preload dan afterload serta pencegahan dan penanganan adanya komplikasi. Karena pada fase awal IMA keadaan sangat labil maka sebaiknya diusahakan dipilih obat-obatan yang pemberian parinteral, mempunyai efek yang cepat dan pendek serta efek farmakologis jelas. Disamping itu harus dimonitor hemodinamik dan dihindari terjadinya efek kronotropik dan takhiaritmia, exaserbasi dan prolong efek iskemik, steal phenomena, hipotensi dan syok, ektensi dan rekuren IMA, penurunan perfusi organ vital. Pemakaian circulatory support devices (IABP, PCPBD) dan pemberian inotropik yang kuwat (norepiphrine, iso proterenol) hanya untuk sementara dan dihindari memakai alat-alat maupun obat-obatan tersebut diatas dalam jangka lama tanpa ada kepastian terapi difinitif yang akan dilakukan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Braunwald E. Heart Disease. Textbook of Cardiovascular Medicine. Editor WB. Saunders Co. Toronto, 6th,2001. 2. Califf, Mark, Wagnen. Textbook. Acute Coronary Care. Second Edition 1995. 3. Desmond G Julian and Engena. Braunwald Management of Acute Myocardial Infarction 1994. 4. Richard O., Cumming MD. MHL, MSc. ACLS. Principles and Practice. Am. Int. Associat. 2003.

MANAGEMENT OF ACUTE MYOCARDIAI INFARCTION IN DIABETIC PATIENTS Nugroho, Djoko Soemantri

Departement Of Cardiology , Airlangga University Dr Soetomo Hospital Surabaya Abstract: Individuals with diabetes have an increased morbidity from acute myocardial infarction (AMI). Based on an oral glucose tolerance test (OGTT), 4045% of patients with AMI have diabetes. Factors unique to diabetes increase atherosclerotic plaque formation and thrombosis, thereby contributing to myocardial infarction. Increased oxidative stress brought about by hyperglycemia may be an important link between diabetes and vascular events. By increasing free radical production, angiotensin II increases leukocyte adhesion to the endothelium, platelet aggregation, and cytokine expression, resulting in macrophage infiltration at the site of atherosclerotic plaques, leading to increased plaque vulnerability.

Mortality among diabetic patients with acute myocardial infarction (AMI) remains high. Many factors, such as severe coronary artery disease, diabetic cardiomyopathy, disturbed autonomic balance, and decreased fibrinolytic function, may contribute to the unfavorable outcome. Other reasons relate to myocardial metabolism, characterized in diabetic patients by increased oxygen-consuming free fatty acid utilization rather than glucose oxidation. In type 2 diabetes, metabolic control is a major risk factor for future coronary heart disease. Furthermore, there is strong evidence that high blood glucose at admission predicts in-hospital mortality after AMI. In the recent Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study, the long-term prognosis in diabetic patients with AMI was improved by strict metabolic care Moreover, even with the use of early potent fibrinolytic agents, patients with diabetes continued to suffer excessive morbidity and mortality. This finding is not related to the ability of fibrinolytic agents to restore complete reperfusion or increased risk of reocclusion of the infarct-related artery. Instead, the impaired ventricular performance at the noninfarct areas and metabolic derangements during the acute phase of MI may account for the adverse outcome. The efficacy of percutaneous coronary revascularization procedures for treatment of acute MI requires further evaluation. Therapeutic approaches should consider correcting these abnormalities to afford greater survival benefit for this subset of high-risk patients. Pendahuluan Infark miokard akut merupakan salah satu penyakit yang sering didapatkan pada penderita yang datang ke rumah sakit dan merupakan penyebab kematian. Di Amerika diperkirakan penderita infark miokard akut sebanyak 1,5 juta orang per tahun dan 30 % meninggal. Lebih dari separuh meninggal pada 1 jam pertama dari onset gejala. 1 Pada penderita DM morbiditas IMA lebih tinggi dibanding populasi pada umumnya. Mortalitas penderita DM di rumah sakit dan dalam enam bulan serangan infark miokard akut terjadi duakalinya dibanding pada penderita IMA tanpa diabetes. 2

Tujuan

utama

pengobatan

infark

miokard

akut

adalah

menjaga

keseimbangan suplai oksigen dan kebutuhan oksigen, mengembalikan iskemia miokard, membatasi luasnya infark dan menurunkan kematian. Semakin cepat dilakukan reperfusi akan menghasilkan penurunan resiko kematian dan kerusakan miokard. Pada saat ini dikenal sebagai dekade time is muscle. 3 Patogenesis trombus pada infark miokard akut Ruptur plak merupakan awal proses utama terjadinya SKA. Oklusi total seringkali terjadi secara mendadak dari stenosis yang minimal. Dua pertiga kasus ruptur plak terjadi pada lesi stenosis dibawah 50% sedangkan 97% terjadi pada lesi stenosis dibawah 70%. 1 Plak yang akan mengalami ruptur mempunyai karakteristik: mempunyai lipid-rich core yang besar (>40% volume plak) fibrous cap tipis dengan sedikit kolagen, glikosaminoglikan dan matrixsynthesizing Smooth Muscle Cell (SMC) peningkatan neovaskularisasi. infiltrasi sel peradangan aktif pada cap yang tipis. 4 Trombosis lokal terjadi setelah gangguan plak yang terjadi oleh karena interaksi lipid core, smooth muscle cells (SMC), makrofag dan kolagen. Lipid core merupakan bahan paling penting untuk formasi trombus platelet rich dan bersama smooth muscle dan foam cell akan berhubungan dengan ekspresi faktor jaringan. Setelah terpapar dalam darah maka akan terjadi interaksi faktor jaringan dengan faktor VIIa yang menginisiasi kaskade reaksi enzimatik membentuk trombin dan deposisi fibrin. Karena adanya keseimbangan antara trombosis dan trombolisis endogen maka pada beberapa kasus terjadi perbaikan lesi vaskular. 1 Respon terhadap kerusakan endotel mengakibatkan terjadi agregasi platelet, vasokonstriksi dan pembentukan trombus. Trombosit tidak akan melekat pada endotel pembuluh darah yang intak . Kolagen sebagai agonis trombosit berada pada plak dan subendotel. Von willebrand adalah protein adhesif yang berada pada plasma menyebabkan trombosit yang tidak aktif dapat melekat pada endotel. Kejadian ini merupakan proses awal dalam formasi

trombus yang dipacu oleh von willebrand pada glikoprotein I B trombosit. Adesi trombosit akan diikuti aktivasi trombosit. Beberapa produk trombosit meliputi ADP, serotonin dan TX A2 sebagai pemacu aktivasi trombosit, vasokonstriksi dan proliferasi neointimal. 4 ADP berada pada granul intraselular dan dilepas pada waktu trombosit distimulasi oleh molekul adesi atau agen proagregasi. ADP yang beredar akan merangsang aktivasi ikatan fibrinogen-GP IIb/IIIa. Agregasi trombosit merupakan stadium terakhir pada pembentukan trombus. Aktivasi trombin oleh beberapa agonis mengubah GP IIb/IIIa menjadi bentuk yang mampu berinteraksi dengan protein adesif plasma (fibrinogen dan von willebrand). Aktivasi pada trombosit baru akan menyebabkan membesarnya trombus yang akan menutup lumen pembuluh darah. 4
Vulnerable Plaque Reduced collagen content Thining and Weakening of Plaque-Cap Plaque disruption Exposure of Thrombogenic plaque component
(Collagen, Lipid C ore, Macrophages, Tissue Factor)

Triggers Hemodynamic/Mechanical S tress Infection

Platelet adhesion and agregation Thrombus Coronary oclusion

collateral

Thrombin generation and fibrin formation

Vasoconstriction

Acute coronary syndromes

Gambar 1. Patogenesis trombus pada infark miokard akut. IMA pada diabetes mellitus Seringkali efek diabetes pada pembuluh darah koroner mengakibatkan percepatan aterosklerosis dan peningkatan trombosis. Beberapa faktor berperan pada waktu kondisi prediabetik, yang bersama-sama sebagai faktor resiko penyakit jantung koroner. Faktor resiko seperti hiperlipidemia, hipertensi,
4

hiperinsulinemia dan penurunan sensitivitas insulin yang berhubungan dengan sindroma resistensi insulin akan bersama-sama merangsang proses aterogenesis. Peningkatan stress oksidatif yang disebabkan oleh kondisi hiperglikemia berperan penting terhadap hubungan diabetes dengan komplikasi vaskular. Advanced glycosylated end products akan merusak nitrit oksida melalui pembentukan oksigen radikal bebas sehingga menggangu kemampuan vasodilatasi oleh endotel. Peningkatan produksi radikal bebas mengakibatkan angiotensin II merangsang adesi lekosit ke endotel, agregasi trombosit dan ekspresi sitokin yang akan menyebabkan peningkatan vulnerabilitas plak sehingga beresiko terjadi IMA. 0100090000037800000002001c00000000000400000003010800050000000b02 00000000050000000c02a501d102040000002e0118001c000000fb0214000900 00000000bc02000000000102022253797374656d0001d1020000792331fa005c 110004ee833990841b000c020000040000002d01000004000000020101001c00 0000fb02ecff0000000000009001000000000440001254696d6573204e6577205 26f6d616e0000000000000000000000000000000000040000002d01010005000 0000902000000020d000000320a110000000100040000000000d002a40120000 900040000002d010000030000000000 Gambar 2. Kondisi hiperglikemia terhadap stress oksidasi pada komplikasi diabet Pada penderita IMA dengan diabetes akan terjadi peningkatan hiperkoaguasi. Konsentrasi plasminogen activator inhibitor I (PAI I) meningkat sehingga akan mengakibatkan penurunan kemampuan fibrinolisis. Pada kondisi tersebut juga menyebabkan penurunan kemampuan endotel dalam berperan.sebagai antikoagulan. Neuropati autonomik yang terjadi pada infark akan menghasilkan gejala yang tidak khas pada penderita diabetes, hal ini membuat keterlambatan diagnosis dan pengobatan. Pada perjalanan klinis infark miokard seringkali timbul komplikasi dan akan meningkatkan mortalitas pada penderita diabetes dibanding non diabetes. Sehingga penderita IMA dengan diabetes merupakan kelompok penderita yang mempunyai resiko tinggi.

2,5

Penatalaksanaan IMA pada diabetes Pada penderita IMA dengan diabetes mempunyai kondisi yang khusus, dimana terdapat beberapa kondisi akibat kaskade hiperglikemia pada vaskular, stress oksidasi dan perubahan hemoreologi yang berbeda dibanding penderita non diabetes. Reperfusi yang dilakukan secara cepat akan menyelamatkan miokard dan kontrol kadar gula darah secara ketat akan memperbaiki kaskade hiperglikemia dan stress oksidasi. IMA dibagi 2 berdasar gambaran EKG yaitu IMA dengan elevasi segmen ST dan IMA dengan non elevasi segmen ST. Pada IMA dengan elevasi ST mempunyaai indikasi untuk pemberian sedangkan yang non elevasi ST obat trombolitik tidak ada indikasi.

Terapi trombolitik
Obat intravena trombolitik mempunyai keuntungan karena dapat diberikan melalui vena perifer. Sehingga terapi ini dapat diberikan seawal mungkin, dikerjakan dimanapun (rumah, mobil ambulan, helikopter dan unit gawat darurat) dan relatif murah. 1 Mekanisme kerja obat trombolitik melalui konversi inactive plasmin zymogen (plasminogen) menjadi enzim fibrinolitik (plasmin). Plasmin mempunyai spesifisitas lemah terhadap fibrin dan dapat melakukan degradasi terhadap beberapa protein yang mempunyai ikatan arginyl-lysyl seperti fibrinogen. Karena itu plasmin dapat menyebabkan fibrin(nogen)lisis (systemic lytic state) yang menyebabkan kecenderungan perdarahan sistemik. Dalam pengembangan obat trombolitik dibuat obat trombolitik generasi kedua yang mempunyai sifat spesifik terhadap fibrin yang bekerja pada permukaan fibrin. Plasmin hanya bekerja pada klot fibrin dengan melalui hambatan alpha2-antiplasmin. 1 Pada penderita DM karena sering disertai dengan kondisi hiperkoagulasi yang disebabkan karena peningkatan kadar PAI-1 terutama pada hiperinsulinemia atau resistensi insulin dan peningkataan TNF-, maka

pengobatan fibrinolitik sering kurang memuaskan. Direkomendasikan penderita infark miokard akut < 12 jam yang mempunyai elevasi segmen ST atau left bundle branch block (LBBB) diberikan IV fibrinolitik jika tanpa kontra indikasi. Sedangkan penderita yang mempunyai perdarahan intra kranial, stroke pada tahun terakhir atau perdarahan aktif tidak diberikan terapi fibrinolitik. Penderita infark miokard akut yang kandidat mendapat trombolitik diberikan sebelum 30 menit sejak kedatangan di rumah sakit. Dosis streptokinase diberikan 1,5 juta IU diberikan dalam tempo 30-60 menit. PTCA primer Pada penderita IMA dengan diabetes, angioplasty primer secara khusus dengan stenting koroner dan pemberian glikoprotein IIb/IIIa inhibitor akan memberikan hasil lebih baik dibanding pengobatan fibrinolisis beberapa penelitian Walaupun mendukung bahwa PTCA primer lebih efektif dibanding Mereka merekomendasikan PTCA primer sebagai

trombolitik pada penderita diabetes. Akan tetapi komite pada guideline terbaru masih belum menyetujui. alternatif terhadap terapi trombolitik apabila dilakukan pada pusat PTCA yang lengkap dan didukung ahli dalam prosedur PTCA primer dengan pengalaman mencukupi. Di amerika serikat kurang dari 20% rumah sakit mampu melakukan PTCA primer. Komite memberikan perhatian karena belum rutinnya prosedur PTCA sehingga jangan sampai menimbulkan keterlambatan reperfusi karena memyiapkan prosedur PTCA primer. 6 Terapi antiplatelet Aspirin Aspirin mempunyai efek menghambat siklooksigenase platelet secara ireversibel. Proses tersebut mencegah formasi tomboksan A2. Meta analisis oleh Antiplatelet Trialist Collaboration terhadap kematian memperlihatkan penurunan resiko > 25% Pemberian aspirin untuk dan infark miokard akut.

penghambatan agregasi platelet diberikan dosis awal paling sedikit 160 mg dan dilanjutkan dosis 80-325 mg perhari . Pemberian dosis aspirin yang lebih besar akan mengakibatkan perdarahan pada gastrointestinal. 7

Tiklopidin Tiklopidin merupakan derivat tienopiridin yang efektif sebagai pengganti aspirin untuk pengobatan sindroma koroner akut. Mekanismenya berbeda dengan aspirin. Tiklopidin menghambat agregasi platelet yang dirangsang ADP dan menghambat transformasi reseptor fibrinogen platelet menjadi bentuk afinitas tinggi. Dosis tiklopidin 250 mg diberikan dua kali sehari 8 Clopidogrel Clopidogrel merupakan derivat tienopiridin baru. Clopidogrel mempunyai efek menghambat agregasi platelet melalui hambatan aktivasi ADP dependent pada kompleks glikoprotein IIb/IIIa. Efek samping clopidogrel lebih sedikit dibanding tiklopidin dan tidak pernah dilaporkan menyebabkan neutropenia. Clopidogrel diberikan 75 mg sekali sehari. 8 Antagonis reseptor glikoprotein IIb/IIIa Antagonis glikoprotein IIb/IIIa menghambat reseptor yang berinteraksi dengan protein - protein seperti fibrinogen dan faktor von willebrand. Secara maksimal menghambat jalur akhir dari proses adesi, aktivasi dan agregasi platelet. Hasil pada penderita DM kurang memuaskan. 8

Oral Antiplatelet Agents

Different Mechanism of Action

Clopidogrel Ticlopidin Dipyridamole

X
ADP Activation

Phosphodiesterase

GP IIb/IIIa Fibrinogen Receptor

Collagen Thrombin TX A2

COX TX A2 Aspirin

Gambar 3. Mekanisme kerja obat antiplatelet. 8

Terapi antitrombin Unfractioned heparin Unfractioned heparin merupakan glikosaminoglikan yang terbentuk dari rantai polisakarida dengan berat molekul 3000-30.000. Rantai polisakarida berikatan dengan antitrombin III dan menyebabkan penghambatan trombin dan faktor Xa. Meta analisis memperlihatkan penurunan 33% insidensi infark miokard dan kematian pada penderita yang mendapat terapi kombinasi unfractioned reponse. 8 Low molecular weight heparins (LMWH) LMWH mempunyai rantai pendek (< 18 sakarida) dengan bervariasi rasio anti faktor Xa : anti faktor IIa. Lebih tinggi rasio anti faktor Xa: anti faktor IIa akan menghambat pembentukan trombin lebih baik. Agen yang mempunyai rasio anti faktor Xa: anti faktor yang rendah mempunyai hasil yang sama pada pemberian dengan unfractioned heparin. LMWH mempunyai berat molekul 2000-10.000 dalton (rata-rata 4000-6000 dalton). Preparat dengan berat molekul < 5000 dalton akan lebih dominant menghambat aktivasi factor Xa sedangkan preparat dengan berat molekul yang lebih besar akan mempunyai efek menghambat factor Xa dan factor IIa. 8 LMWH mempunyai keunggulan dibanding unfractioned heparin yaitu bioavailibilitas meningkat tiga kali dengan pemberian secara subkutan, mempunyai waktu paruh lebih panjang, durasi kerja lebih panjang, mempunyai sedikit efek pada hambatan agregasi platelet, tidak memerlukan monitoring laboratorium, menurunkan resiko trombositopenia, kurang berinteraksi dengan trombosit sehingga menurunkan resiko perdarahan. 8 Kontol kadar gula darah Pada penelitian DIGAMI didapatkan hasil penurunan mortalitas dan heparin dan aspirin dibanding pengobatan aspirin saja. Unfractioned heparin mempunyai kelemahan pada variabilitas terhadap dose-

peningkatan prognosis jangka panjang

pada penderita IMA yang dilakukan

kontrol gula darah dengan insulin secara ketat. Konsekwensi metabolik oleh resistensi insulin pada infark miokard akut dari hormon katabolik dan defisiensi insulin akibat efek adrenergik mengakibatkan peningkatan asam lemak non ester. Asam lemak tersebut berimplikasi terhadap kejadian aritmia dan juga hal ini mengakibatkan pemendekan potensial aksi, penurunan fungsi jantung dan peningkatan luas infark. Dengan koreksi kadar gula darah akan memperbaiki kondisi tersebut dan memperbaiki kondisi fibrinolosis, viskositas darah pada penderita diabetes setelah infark. 9 Stimulasi metabolik dengan insulin Peranan insulin dalam meningkatkan perubahan metabolisme anaerob menjadi aerob pada injuri reperfusi telah diteliti. Insulin mempengaruhi stimulasi aktivitas piruvat dehidrogenase (PDH) dan mencegah inhibisi aktivitas PDH setelah reperfusi. Selanjutnya pengobatan insulin menurunkan pelepasan laktat ekstraselular setelah reperfusi dan meningkatkan fosfat energi tinggi intraselular. Pada penelitian random membandingkan insulin dengan plasebo pada kardioplegia membuktikan insulin lebih cepat meningkatkan rekoveri
10

metabolisme aerob dan peningkatan fungsi ventrikel kiri setelah reperfusi Blocker

Insulin-glukosa secara akut bermanfaat untuk menekan oksidasi asam lemak bebas. Proses penekanan oksidasi asam lemak bebas akan semakin baik bila diberikan blocker. Beberapa penelitian membuktikan adanya penurunan kematian sebesar 37% pada penderita IMA dengan diabet yang diberikan blocker dan bermanfaat menurunkan resiko reinfark. 11 Nitrat Pemakaian golongan nitrat bermanfaat untuk memberikan efek vasodilator koroner. Akan tetapi pada penderita infark miokard akut inferior dengan infark ventrikel kanan seringkali disertai kondisi syok dan nitrat tidak diberikan. Pada kondisi kronis pemakaian nitrat pada penderita DM sering menyebabkan

toleransi. 11

ACE inhibitor Sudah banyak penelitian yang membuktikan bahwa pemberia ACE inhibitor pada penderita dengan IMA dapat menurunkan mortalitas. Data dari GISSI-3 menunjukkan penurunan sangat bermakna angka kematian selama 6 minggu penderita DM yang mendapat serangan infark miokard akut yang diberi lisinopril. 11 Anti lipid dan anti oksidan Pemberian yang lebih agresif kedua macam obat diatas diharapkan akan mempertahankan dan memperbaiki funsi vasomotor dan antikoagulan endotel. 11

KEPUSTAKAAN 1. Fitchett D, Goodman S, Langer A. New Advances in the Management of Acute Coronary Syndromes: Matching Treatment to Risk. CMAJ 2001; 164 (9). 2. Jacoby RM, Nesto RW. Acute myocardial infarction in the diabetic patient:

pathophysiology, clinical course and prognosis. J Am Coll Cardiol. 1992 Sep;20(3):736-44. 3. ISIS-2 (Seccond International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 1: 545-549 4. Shah PK. New Insights into the Pathogenesis and Prevention of Acute Coronary Syndromes. Am J Cardiol 1997; 79 (12B): 17-23. 5. Richard W, Nesto, Zarich S. Acute Myocardial Infarction in Diabetes Mellitus , Lessons Learned From ACE Inhibition. Circulation. 1998;97:12-15. 6. Hsu LF K H Mak, Lau KW, Sim LL et al. Clinical outcomes of patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated with primary angioplasty or fibrinolysis.. Heart 2002;88:260-265. 7. Antiplatelet Trialist Collection. Collaborative Overview of Randomised Trials of Antiplatelet Therapy. BMJ 1999; 308: 81-106. 8. White HD, Gersh BJ, Opie LH. Antithrombotic Agents: Platelet Inhibitorrs, Anticoagulants and Fibrinolytics. In Opie LH, Gersh BJ (eds). Drugs for The Heart, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders Company, 2001: 302-311 9. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus . BMJ 1997;314:1512. 10.Malmberg K,Norhammar A, Wedel H et al. Glycometabolic State at Admission: Important Risk Marker of Mortality in Conventionally Treated Patients With Diabetes Mellitus and Acute Myocardial Infarction. Circulation. 1999;99:2626-2632 11.Webster MWI aaand Scott RS. Whaat Caardiologist need to know about diabetes. Laancet 1997; 350 (suppl I): 23-28

THE ROLED OF ACE INHIBITOR IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF CORONARY ARTERY DISEASE (CAD) FOCUS: TRANDOLAPRIL M. Yogiarto

Departement Of Cardiology , Airlangga University Dr Soetomo Hospital Surabaya Abstract : Angiotensin II is believed to increase inflammation in the vessel wall by activating a variety of proinflammatory factors including adhesion molecules, cytokines, and chemokines. Tissue ACE generated in atherosclerotic plaque increases local expression of angiotensin II, and, by activating of angiotensin II receptor, promotes smooth muscle cell proliferation, formation of foam cells, and thrombogenesis. Angiotensin II stimulates production of metalloproteinases, which destroy extracellular matrix, in local vascular lesions. This may promote vulnerability of plaques and increase the risk of plaque rupture. These facts suggest that increased cardiovascular risk factor ACE inhibitor actions result in decreased proliferation and migration of smooth muscle cells, decreased accumulation and activation of inflammatory cells, decreased oxidative stress, and increased endothelial nitric oxide formation, leading to improved endothelial function. These studies suggest that ACE inhibitors exert its effect of risk reduction in cardiovascular and cerebrovascular events by blocking angiotensin II signaling, which improves endothelial dysfunction and thus prevents progression or destabilization of atherosclerotic lesions. Therefore, prevention of local RAS may be effective therapeutic strategy for preventing sudden death or myocardial infarction in patients with high risk of vascular diseases. Introduction Coronary heart disease (CHD) is a major public health problem. It is a contributor to mortality and morbidity in both westernised economies and in countries undergoing economic transition. CHD occurs because of narrowing and/or blockage of the coronary arteries. CHD may be sufficient to cause myocardial ischaemia (ischaemic heart disease, IHD) but may be present in the absence of symptoms. CHD may remain asymptomatic until it manifests as

myocardial infarction (MI), sudden death or cardiac dysfunction (such as arrhythmias symptoms. 1 or cardiac failure). Some patients may therefore suffer consequences of myocardial ischaemia without any history of warning

Evidence base and clinical guidelines in CHD Clinical guidelines relating to the management of CHD have recently addressed the management of hyperlipidaemia in primary prevention of CHD, aspirin/ antithrombotic therapy in vascular disease, management of stable angina, revascularisation therapy in stable angina and secondary prevention of CHD post-MI. Drugs for which there is evidence of mortality benefit in CHD patients include statins, aspirin, b-blockers, verapamil and ACE inhibitors. Drugs used in the management of symptoms in angina include b-blockers, calcium channel blockers, nitrates (acute and prophylactic) and potassium channel openers. The modifiable risk factors for CHD are generally accepted as smoking, poor diet, hypercholesterolaemia, obesity, excessive alcohol intake, lack of exercise, raised blood pressure and inadequate diabetes control. The need to address such factors is increased in the presence of non-modifiable risk factors such as male gender, increasing age and family history of premature CHD. Other factors relevant to the development of CHD include diabetes and Asian ethnic origin. In practice, both the process of the identification of patients at risk and the interventions have major resource implications. Both primary and secondary prevention of CHD involve similar interventions. Meta-analysis showed that administration of ACE inhibitors within 36 hours of acute MI and continued for at least four weeks was associated with a 7 per cent reduction in 30-day mortality..31 Trials involving all post-MI patients with an ACE inhibitor include ISIS 4, GISSI 3 and SAVE, while AIRE and TRACE (Trandolapril) involved only those patients with evidence of left ventricular dysfunction. 1

Fig. (1). Putative hypothesis of molecular mechanisms in cardiovascular remodeling induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis. 2

Activation of the reninangiotensin system in atherosclerosis Activation of the RAS may exert numerous adverse effects on the CV system. Traditionally, the RAS has been described as an endocrine system in which renin of renal origin acts on angiotensinogen (an acute phase protein) of hepatic origin to produce angiotensin I in the plasma, which in turn is converted by pulmonary endothelial angiotensin-converting enzyme (ACE) to ANGII. The latter is considered to be the main mediator of the physiological action of the RAS. Alternatively, ANGII can be produced directly by conversion of angiotensinogen by the tissue plasminogen activator (tPA), cathepsin G and tonin or by hydrolysis of angiotensin I by chymase and cathepsin G. More recently, the importance of local tissue RAS, other angiotensin peptides (i.e.

angiotensin III and IV) and of the interaction with other systems, such as the endogenous kallikreinkininogenkinin system, was established. Regardless of the synthesis pathway, ANGII mediates its physiological effects by binding to specific receptors located on the cell membrane of various cell types, that are all vascular cells. It has also been recognized that although the majority of ANGII actions are exerted through AT1 receptors, a seven-transmembrane domain Gprotein-coupled receptor, which is strongly expressed on vascular smooth muscle cells (VSMCs), other specific cell surface receptors, including AT2 and AT4 receptors, and angiotensin (17) are also involved in the actions of angiotensin peptides. The effects of ANGII include the following: vasoconstriction, VSMC migration, proliferation and hypertrophy; increased extracellular matrix (ECM) formation; release of thromboxane A2; and enhanced matrix metalloproteinase (MMP) production. More recent findings show effects on plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) synthesis; activation of NAD(P)H oxidases and release of proinflammatory mediators, such as interleukin-6 (IL-6). Clinical consequences of these effects include an increase in blood pressure, myocardial and vascular hypertrophy and remodelling, and, potentially, plaque growth and rupture. ANGII activates intracellular signalling pathways that promote atherosclerosis through the formation of reactive oxygen species (ROS), inflammation, growth, oxidation of LDL, endothelial dysfunction, matrix degradation and thrombosis. ROS formation seem to be pivotal for the cross-link to inflammatory processes which contribute to atherosclerotic plaque formation. ANGII stimulation leads to an AT1/NAD(P)H oxidase-dependent formation of ROS. These oxygen radicals are known activators of cytoplasmic signalling cascades, such as nuclear factor (NF)-B, mitogen-activated protein (MAP) kinases and the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway. Together, these mechanisms may enhance oxidative stress within the vessel wall and lead to the activation of redox-sensitive genes, such as those coding for proinflammatory cytokines like IL-6. Furthermore, NF-B activation by ANGII leads to increased expression of adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, vascular

adhesion molecule (VCAM)-1 and E-selectin, and chemoattractant proteins such as monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 involved in adhesion and tissue recruitment of inflammatory cells. In addition, ANGII leads to the production of autocrine growth factors such as transforming growth factor (TGF)-1 and platelet-derived growth factor (PDGF), stimulating cellular hypertrophy and proliferation of smooth muscle cells. Moreover, ANGII has important modulatory effects on vascular lipid metabolism in the vessel wall by enhancing LDL oxidation, involving the stimulation of lipoxygenase and NAD(P)H oxidase in macrophages. An additional effect of ANGII is the upregulation of the lectin-like oxidized LDL receptor (LOX)-1 on endothelial cells and macrophages, an effect that may further enhance oxidized LDL infiltration in the vessel wall. One of the earliest stages of atherosclerosis is functional abnormalities of the endothelium, named endothelial dysfunction. Enhanced shear stress produced by increased vascular load in concert with elevated levels of ANGII causes vessel wall remodelling, leading to the initiation, maintenance and destabilization of atherosclerotic lesions. Several different pathways appear to be involved: (i) upregulation of cytokines, growth factors and adhesion molecules; (ii) disturbances of lipid metabolism; and (iii) increased ROS production. In addition, inhibition of cellular growth, adhesion of proinflammatory cells and endothelial thrombogenicity occur in part through an impairment of endothelial nitric oxide (NO) secretion by ANGII, increasing oxidative stress by NAD(P)H oxidase stimulation. Thereby, endothelial dysfunction and inflammation induced by ANGII trigger each other in a self-perpetuating feedback loop. The development of atherosclerosis occurs through structural changes of the vessel wall from early migration and proliferation of smooth muscle cells up to plaque rupture. Enzymes which are involved in the degradation and reorganization of the ECM scaffold of the vessel wall called matrix metalloproteinases (MMPs) exhibit a marked local overexpression in the vulnerable shoulder region of human atheroma . Recent unpublished findings from our laboratory show ANGII-enhanced expression and activity of MMP-2 in smooth muscle cells, which may promote plaque progession towards rupture.

Finally, ANGII inhibits the fibrinolytic system and enhances thrombosis by increased production of plasminogen activator inhibitor (PAI)-1, tissue factor (TF), and platelet activation and aggregation. Taken together, various largely overlapping ANGII-activated intracellular signalling pathways promote atherogenesis at every stage of its pathophysiological process. Activation of the RAS may exert numerous adverse effects on the CV system (i.e. arterial hypertension, chronic renal failure and, potentially, atherosclerosis). Traditionally, the RAS has been described as an endocrine system in which renin of renal origin acts on angiotensinogen (an acute phase protein) of hepatic origin to produce angiotensin I in the plasma, which in turn is converted by pulmonary endothelial angiotensin-converting enzyme (ACE) to ANGII [5]. The latter is considered to be the main mediator of the physiological action of the RAS. Alternatively, ANGII can be produced directly by conversion of angiotensinogen by the tissue plasminogen activator (tPA), cathepsin G and tonin or by hydrolysis of angiotensin I by chymase and cathepsin G. More recently, the importance of local tissue RAS, other angiotensin peptides (i.e. angiotensin III and IV) and of the interaction with other systems, such as the endogenous kallikreinkininogenkinin system, was established. Regardless of the synthesis pathway, ANGII mediates its physiological effects by binding to specific receptors located on the cell membrane of various cell types, that are all vascular cells. It has also been recognized that although the majority of ANGII actions are exerted through AT1 receptors, a seven-transmembrane domain Gprotein-coupled receptor, which is strongly expressed on vascular smooth muscle cells (VSMCs), other specific cell surface receptors, including AT2 and AT4 receptors, and angiotensin (17) are also involved in the actions of angiotensin peptides. 2,3

Fig. (2). Direct effects of angiotensin II on vascular wall.2 Effects of ACE inhibitors in clinical studies Recent clinical studies have reported supporting data that ACE inhibitors are effective for treatment and prevention of vascular diseases. In the clinical studies, which have demonstrated beneficial effects of ACE inhibitors on endothelium dependent vasodilatation, function administration of ACE inhibitors or normalizes endothelial in patients with coronary diseases

hyperlipidemia. In post-myocardial infarction patients with left ventricular dysfunction, ACE inhibitors administration has been demonstrated to significantly reduce the risk of recurrent MI in several studies, including the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial, Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial, and the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) study, and sudden death in the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) . In the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study, which have determined the efficacy of the ACE inhibitor in patients with coronary artery disease without left ventricular dysfunction, the incidence of cardiovascular events (death, myocardial infarction) and strokes was significantly reduced in a broad range of highrisk patients with vascular disease or diabetes plus one other cardiovascular risk factor. In this study, ACE inhibitor treatment leads to a

modest lowering effect of blood pressure, which cannot completely account for the observed effects on risk reduction of ACE inhibitor. Together with the proarteriosclerotic effects of angiotensin II on the arterial wall, these studies suggest that ACE inhibitors exert its effect of risk reduction in cardiovascular and cerebrovascular events by blocking angiotensin II signaling, which improves endothelial dysfunction and thus prevents progression or destabilization of atherosclerotic lesions. Therefore, prevention of local RAS may be effective therapeutic strategy for preventing ACE inhibitors in atherosclerosis ACE inhibitors act by inhibiting the conversion of angiotensin I to ANGII. In addition, ACE inhibitors decrease the breakdown of bradykinin. Furthermore, ACE inhibitors, which increase tissue and plasma levels of angiotensin (17), may also improve the fibrinolytic balance by decreasing PAI-1 formation via angiotensin IV and/or reduced ANGII activation of AT4 receptors. Since tissue ACE is highly expressed in human atherosclerotic plaques, where it is localized in areas of clustered macrophages, and is significantly increased in patients with unstable angina, it has been suggested that blocking ACE will prevent plaque fissuring, thrombosis and rupture. A direct antiatherogenic effect of ACE inhibitors has also been shown in a variety of animal models. However, the largest body of evidence arises from landmark clinical trials such as the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study and the EUropean trial of Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) including patients with documented coronary artery disease (CAD) and preserved left ventricular (LV) function. Both trials demonstrated convincingly that CV events could be reduced in patients who were treated with an ACE inhibitor. These large morbidity and mortality trials clearly support the role of ACE inhibitors in the treatment of atherosclerotic vascular diseases. 3 Trandolapril in TRACE The mortality from all causes at one year was 24 percent. During the study period, 304 patients in the trandolapril group died (34.7 percent), as did sudden death or myocardial infarction in patients with high risk of vascular diseases.2,4

369 in the placebo group (42.3 percent). The relative risk of death from any cause in the trandolapril group, as compared with the placebo group, was 0.78 (95 percent confidence interval, 0.67 to 0.91; P = 0.001). The mortality curves diverged early (KaplanMeier estimate of mortality at one month, 8.8 percent in the trandolapril group and 11.2 percent in the the placebo group. In every subgroup, treatment with trandolapril was associated with a reduction in risk. There were significantly fewer deaths from cardiovascular causes in the trandolapril group than in the placebo group (226 vs. 288; P = 0.001; relative risk, 0.75; 95 percent confidence interval, 0.63 to 0.89). There were also significantly fewer sudden deaths in the trandolapril group (105 vs. 133; P = 0.03; relative risk, 0.76; 95 percent confidence interval, 0.59 to 0.98). Progression to severe heart failure occurred in 125 patients in the trandolapril group and 171 in the placebo group (relative risk, 0.71; 95 percent confidence interval, 0.56 to 0.89; P = 0.003). Heart failure developed significantly earlier in the placebo group than in the trandolapril group. Eighty-two patients receiving trandolapril and 103 receiving placebo died from heart failure. There was a trend toward a reduction in recurrent fatal or nonfatal infarction among the patients receiving trandolapril, as compared with those receiving placebo. There were 99 fatal or nonfatal reinfarctions in the trandolapril group and 113 in the placebo group (P = 0.29; relative risk, 0.86; 95 percent confidence interval, 0.66 to 1.13). At base line and after 3, 6, and 12 months, the mean wall-motion index was 1.03, 1.12, 1.16, and 1.15, respectively, in the trandolapril group and 1.03, 1.10, 1.15, and 1.18, respectively, in the placebo group. After three months, the mean change from the base-line index was 0.09 in the trandolapril group and 0.06 in the placebo group (P = 0.03). This statistically significant difference was absent at 6 and 12 months. The follow-up period was 24 to 50 months. Apart from the patients who died, 328 (37.4 percent) were withdrawn from the trandolapril group and 310 (35.5 percent) from the placebo group. The need for open-label ACE inhibition to treat heart failure was a more common reason for withdrawal in the placebo group (accounting for 75 patients) than in the trandolapril group (accounting for

48). Other important reasons for withdrawal were cough (in 39 patients in the trandolapril group and 13 in the placebo group), hypotension (in 18 and 7, respectively), and a reduction in kidney function (in 18 and 6, respectively). The most frequently reported adverse events in the trandolapril and placebo group, including those that differed significantly between the two groups. The tolerance profile of trandolapril was similar to that of other ACE inhibitors. Cough was reported frequently in both groups, probably because the patients were asked specifically about this symptom at every follow-up visit. This study has demonstrated that survival was improved among patients with left ventricular systolic dysfunction who were selected from among consecutively screened patients with myocardial infarction and treated with the ACE inhibitor trandolapril for two to four years. The improvement in survival was observed whether or not there were clinical signs of heart failure. There was an associated reduction in deaths from cardiovascular causes and sudden deaths, as well as in the development of severe heart failure. 5,6

REFERENCES 1. McGlynn S, Reid F, McAnaw J, Coronary heart disease. The Pharmaceutical Journal 2000; Vol 265 No 7108 p194-205. 2. Kitamoto S, Egashira K. Endothelial Dysfunction and Coronary Atherosclerosis. Current Drug Targets - Cardiovascular & Haematological Disorders, 2004, 4, 13-22. 3. Grote K, Drexler H, Schieffer B. Reninangiotensin system and atherosclerosis. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 770-773 4. Lonn E. Dose response of ACE inhibitors: implications of the SECURE trial. Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2001, 2:155159. 5. Torp-Pedersen C, Kober L. The effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1999; 354:9-12. 6. Kber L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the

angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670-1676.

PENATALAKSANAAN OKLUSI ARTERI PERIFER AKUT

Budi Susetyo Pikir Laboratorium Kardiologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD Dr Soetomo SURABAYA

RINGKASAN :
Iskhemia Tungkai Akut ialah terjadinya penurunan perfusi yang cepat atau mendadak yang menimbulkan keluhan dan gejala baru atau memberatnya keluhan dan gejala yang sudah ada. Iskhemia tungkai akut dapat disebabkan trombosis pada pembuluh darah yang telah mengalami atheorosklerosis atau emboli dari jantung / aneurisma aorta pada pembuluh darah tungkai yang normal.

Diagnosis dan klasifikasi berat iskhemia tungkai (derajat I, IIa, IIb dan III) berdasar klinik serta signal Doppler vena dan arteri. Angiografi dikerjakan hanya pada penderita derajat I dan IIa yang masih ada waktu sebelum dilakukan tindakan intervensi. Perlu diberikan segera pengobatan awal seperti Heparin, Analgetik, Inhalasi Oksigen, pengobatan faktor pencetus (seperti gagal jantung atau aritmia atrial/ventrikel) serta tindakan sederhana untuk memperbaiki perfusi (seperti menghindari tekanan ekstrinsik pada tumit dan prominens tulang, menghindari suhu berlebihan, koreksi hipotensi, dll). Pengobatan segera selanjutnya ialah pemberian obat trombolitik untuk restorasi patensi vaskuler. Obat trombolitik yang ada ialah streptokinase, urokinase, dan rt-PA yang harus diberikan intraarteri regional sedekat mungkin dengan trombus, kalau mungkin intratrombus. Obat trombolitik dapat diberikan sampai 14 hari setelah timbulnya gejala dengan hasil yang setara revaskularisasi pembedahan. Tindakan lain yang bermanfaat pada iskhemia tungkai akut ialah trombektomi dengan kateter dan trombektomi mekanik disamping tentunya revaskularisasi pembedahan. Mana yang dipilih tergantung keahlian dan ketersediaan fasilitas. Yang perlu diperhatikan ialah pilihan waktu yang cepat.

PENDAHULUAN :
Iskhemia Tungkai Akut ialah terjadinya penurunan perfusi yang cepat atau mendadak yang menimbulkan keluhan dan gejala baru atau memberatnya keluhan dan gejala yang sudah ada yang mengancam viabilitas tungkai (TASCa 2000 ). Di Amerika Serikat setiap tahun 60.000 pria dan 50.000 wanita terdiagnosis sebagai Ischemia Tungkai Akut. 57.6 % pria dan 69.8 % wanita berumur 65 tahun atau lebih. Insidennya juga meningkat dengan umur dan 1.5 2 kali lebih banyak pada pria dibanding wanita (Pentecost et al 1994). Pada penderita penyakit pembuluh darah perifer mungkin berkembang dari nyeri klaudikasio intermiten menjadi nyeri waktu istirahat, ulkus iskhemik dan gangren yang meskipun nampaknya bertahap, tetapi terdapat episode akut yang menunjukkan memberatnya iskhemia yang sudah ada. Pada keadaan ini

trombus merupakan faktor dominan (TASCa 2000). Iskhemia tungkai akut juga dapat terjadi betul-betul akut, pada penderita yang sebelumnya asimptomatik yang sering disebabkan emboli yang berasal dari jantung (trombus di atrium kiri atau di ventrikel kiri) (TASCa 2000).
PRESENTASI KLINIK TROMBOSIS AKUT ARTERI EKSTREMITAS BAWAH :

Gejala iskhemia tungkai akut berhubungan dengan nyeri dan fungsi tungkai. Proses terjadinya (mendadak), karena itu harus ditanyakan lama timbul nyeri, lokasi dan intensitas serta perubahan berat iskhemia. Bila terjadi sangat mendadak berhubungan dengan emboli arteri. Meskipun agak sulit untuk menentukan lama gejala pada semua penderita, namun biasanya penderita dapat menceritakan kapan gejala tersebut timbul. Hal ini penting untuk diketahui, karena Trombosis Akut yang terjadi dalam 24 jam akan memberikan respon yang baik dengan Pengobatan Trombolitik; meskipun sebagian emboli mungkin terdiri trombus lama dan plaque atherosklerosis yang kurang memberikan respon terdapat pengobatan tersebut (WPTMLI 1998). Berat Iskhemia Tungkai Akut tergantung lokasi dan berat obstruksi lumen arteri oleh trombus atau embolus baru serta kemampuan berkembangnya pembuluh darah kolateral sekitarnya (TASCa 2000). Trombosis arteri akut terjadi pada arteri yang telah mengalami atherosklerosis sebelumnya (terdapat plaque dan stenosis), sehingga mungkin sudah terdapat kolateral yang mengurangi gejala iskhemia tungkai. Sedangkan emboli terjadi mendadak pada pembuluh darah yang normal sehingga sering menimbulkan iskhemia berat yang mengancam viabilitas tungkai (TASCa 2000). Diagnosis klinik emboli arteri pada tungkai dapat diduga apabila terdapat gambaran sebagai berikut : 1. keluhan terjadi mendadak 2. diketemukan/terdapat sumber emboli (atrium kiri, ventrikel kiri, dsb) 3. tidak didahului klaudikasio intermiten 4. terdapat nadi normal dan tekanan darah sistolik Doppler yang normal pada tungkai yang tidak terkena (TASCa 2000). Trombosis arteri akut pada arteri perifer yang telah mengalami

atherosklerosis (terdapat plaque atau stenosis) merupakan penyebab umum lain iskhemia tungkai akut. Tempat umum trombosis ialah a femoralis superfisialis, meskipun dapat terjadi pada setiap tempat dari aorta sampai a digitalis pedis (TASCa 2000). Kadang-kadang faktor presipitasinya dapat berupa penurunan kecepatan aliran darah karena curah jantung yang rendah seperti pada gagal jantung kongestif atau setelah infark miokard akut yang luas. Faktor lain presipitasi trombosis yang jarang ialah faktor ekstrinsik nonatherogenik lokal seperti popliteal entrapment atau penyakit kistik adventisia. Embolisasi dari jantung atau sumber yang lain dapat membuntu arteri distal yang telah mengalami atherosklerotik yang dapat membingungkan diagnosis (TASCa 2000). Lokasi oklusi arteri mempengaruhi berat iskhemia, makin proksimal makin berat iskhemianya karena memasok darah pada daerah yang luas. Disamping itu makin proksimal kolateral makin jelek. Lokasi proksimal di a iliaka komunis memberi dampak iskhemia yang berat memberi pasokan darah daerah yang luas serta kolateral yang jelek. Kolateral daerah pelvis yang ada ialah antara a. cabang gluteal superior dari a. iliaka interna dengan a. cabang sirkumfleksa a. femoralis profunda yang disebut cruciate pathway (TASCa 2000). Luas obstruksi juga penting untuk diketahui karena mempengaruhi berat iskhemia. Makin lama obstruksi terjadi, makin banyak jalur kolateral yang buntu karena trombus akan meluas kearah kolateral yang besar selain juga kearah distal. Karena itu diperlukan pengobatan dini dengan heparin untuk mencegah meluasnya trombus tersebut (TASCa 2000). Anamnesis (Riwayat Penyakit) : Sangat penting untuk menanyakan apakah terdapat nyeri tungkai sebelumnya (riwayat klaudikasio intermiten), apakah pernah menjalani intervensi untuk penyempitan arteri tungkai dan apakah penderita mengidap penyakit jantung (fibrilasi atrium,) atau aneurisma yang merupakan sumber emboli. Penderita juga perlu ditanya adanya penyakit serius yang menyertai atau faktor risiko atherosklerosis (hipertensi, diabetes, merokok, hiperlipidemia, riwayat keluarga serangan jantung, stroke, bekuan darah atau amputasi) (TASCb 2000).

Pemeriksaan Fisik : Perlu diperiksa 5 P, pain (nyeri), pulselessness (nadi tak teraba), pallor (pucat), paresthesia (gringgingan) dan paralysis (lumpuh). 1. Pulselessness (Nadi tak teraba) : Palpasi nadi pada tungkai dari proksimal sampai bagian paling distal. Perlu juga memeriksan bagian tungkai yang kontralateral. Pulsus kaki mungkin normal pada mikroembolism karena plaque atherosklerosis atau emboli kholesterol (TASCb 2000). 2. Pallor (Warna dan suhu kulit) : Periksa warna dan suhu tungkai. Pada awal mungkin terlihat pucat, tetapi selanjutnya akan terjadi sianosis. Tungkai teraba dingin, sedangkan tungkai kontralateral teraba hangat. Derajat perubahan warna dan suhu dapat merupakan dasar batas terjadinya obstruksi yang perlu dihubungkan dengan pemeriksaan palpasi nadi. Pemeriksaan lain yang penting ialah tes balikan kapiler (capillary return), yaitu memeriksa kembalinya aliran pada jaringan subpapiler kulit setelah ditekan. Pada iskhemia tungkai akut balikan kapiler lambat atau negatif. Bila negatif menunjukkan adanya iskhemia tungkai yang berat. Adanya pengisian vena atau tidak juga merupakan tanda penting, terutama yang dapat dilihat pada bagian dorsal kaki (dorsal pedis) (TASCb 2000). 3. Paresthesia (Hilangnya fungsi sensorik) : Hilangnya sensorik berupa gringgingen. 4. Paralysis (Hilangnya fungsi motorik) : Adanya gangguan fungsi motorik menunjukkan adanya iskhemia tungkai tingkat lanjut yang mengancam viabilitas tungkai. Hal ini berhubungan dengan kenyataan bahwa pergerakan kaki terutama oleh otot tungkai proksimal. Untuk mengetahui gangguan gerakan ringan, dibandingkan dengan tungkai kontralateral (TASCb 2000). Berat dari Iskhemia Akut Tungkai Bawah dapat diklasifikan sebagai berikut :

Tabel 1. Klasifikasi Berat Iskhemia Tungkai Bawah menurut SVS / SCVS

Kla s
I IIa IIb III

Kategor i
Viable Menganca m Menganca m Menganca m

Deskripsi

Balikan Kapiler

Paralisis Otot

Hilangnya Sensori
Tidak Ada Sebagian Sebagian Lengkap

Signal Doppler Arteri

Terdengar Tak Terdengar Tak Terdengar Tak Terdengar

Vena
Terdengar Terdengar Terdengar Tak Terdengar

Tidak mengancam segera Dapat diselamatkan bila diobati Dapat diselamatkan, bila

Tak Terganggu Tak TergangguLambat Lambat-Tak Ada Tak Ada

Tidak Ada Tidak Ada Sebagian Lengkap

diobati sebagai darurat Amputasi Primer sering diperlukan

Tabel dikutip dari : Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218. SVS /SCVS : Society of Vascular Surgery / Society of Cardiovascular Surgery

Belum ada standar untuk membedakan akut dan khronik berdasar waktu; SIR (Society of Interventional Radiology) (Patel et al 2001) mengusulkan sebagai berikut : A) Hiperakut ( < 24 jam) B) Akut A ( 1 7 hari ) C) Akut B ( 8 14 hari ) D) Subakut ( 14 hari 3 bulan ) E) Khronik ( > 3 bulan )

Diagnosis Banding Iskhemia Tungkai Akut : Keadaan yang menyerupai iskhemia tungkai akut ialah Vasopasme arteri tungkai, curah jantung rendah pada gagal jantung, trombosis vena dalam akut (DVT = deep venous thrombosis) dan neuropati kompresif akut (TASCb 2000). Tabel 2. Diagnosis Banding Iskhemia Tungkai Akut.
Keadaan yang menyerupai Iskhemia Tungkai Akut Gagal Jantung (terutama) bila disertai penyakit oklusi arteri perifer khronik Trombosis Vena Dalam Akut (Acute Deep Vein Thrombosis) Neuropati Kompresif AKut

Sebab Nonatherosklerotik Iskhemia Tungkai Akut Trauma Artri (terutama iatrogenik) Diseksi Aorta/Arterial Arteritis dengan trombosis (misal arteritis sel raksasa, tromboangitis Obliterans) - Trombosis spontan yang berhubungan dengan keadaan hiperkoagulabel - Kista poplitea dengan trombosis - Popliteal entrapment dengan trombosis - Vasospasme dengan trombosis (misal ergotisme) Sebab-sebab Iskhemia Iskhemia Akut pada penderita atheroskleoris Trombosis dari arteri atherosklerosis yang stenosis Trombosis graft pintas arteri Emboli dari jantung, aneurisma, atau stenosis kritikal di sebeleah proksimal (termasuk emboli kholesterol atau amboli atherotrombotik sekunder karena prosedur endovaskuler Trpmbosis pada aneurisma (terutama aneurisma poplitea

Tabel dikutip dari : Trans Atlantic Inter-Society Consensus Working Group on the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC-PAD). Acute Limb Ischemia. Evaluation. J Vasc Surg. 2000; 31 (Suppl 1, Part 2) : S136-S144.

PENGOBATAN ISKHEMIA TUNGKAI AKUT : Iskhemia Tungkai Akut merupakan keadaan darurat. Tindakan yang cepat akan menyelamatkan tungkai, karena itu hindarkan tindakan diagnostik yang tidak perlu. Laju amputasi 6 % dalam 12 jam pertama, 12 % antara 13-24 jam dan 20 % setelah 24 jam. PENATALAKSANAAN AWAL ISKHEMIA TUNGKAI AKUT : 1. Heparin Pemberian Heparin dini menurunkan morbiditas dan mortalitas. Heparin bertujuan untuk mencegah perluasan trombus, sedangkan pada emboli dapat mencegah emboli lebih lanjut. Kecuali pada penderita yang menjalani anestesi epidural dan spinal, pemberian heparin dapat ditunda. 2. Analgetik penting diberikan untuk mengatasi nyeri 3. Inhalasi oksigen mungkin berguna 4. Pengobatan gagal jantung atau aritmia atrial dan ventrikuler yang ada harus segera diberikan. 5. Tidak ada bukti obat vasoaktif bermanfaat. Begitu pula simpatektomi. 6. Tindakan sederhana untuk memperbaiki perfusi harus diberikan sebelum

atau sesudah dilakukan revaskularisasi, bahkan kadang-kadang dapat menghindari pembedahan pada penderita risiko tinggi dengan viabilitas marginal. Hal ini termasuk menghindari tekanan ekstrinsik pada tumit dan prominens tulang, menghindari suhu berlebihan (dingin akan menginduksi vasokonstriksi, sedangkan panas akan meningkatkan laju metabolik dan kebutuhan sirkulasi), meningkatkan oksigenasi jaringan, koreksi hipotensi, dll) (TASCc 2000). PROSEDUR ENDOVASKULER UNTUK ISKHEMIA TUNGKAI AKUT : A. PENGOBATAN TROMBOLISIS : Tujuan pengobatan trombolitik ialah mengambil/menghilangkan tromboemboli yang patologi dan restorasi patensi vaskuler. Batasan trombolitik terapeutik ialah secara enzimatik menginduksi atau mempercepat larutnya tromboemboli. Pada kebanyakan penderita selanjutnya memerlukan pengobatan endovaskuler dan pembedahan. Karena itu pengobatan trombolitik memerlukan pendekatan multidisiplin yang melibatkan angiologist, hematologist, interventional radiologist dan bedah vaskuler (WPTMLI 1998). Angiografi dilakukan hanya pada penderita derajat I dan IIa yang masih ada waktu sebelum melakukan tindakan intervensi. Pengobatan awal yang dipilih ialah pengobatan trombolitik dengan arahan kateter, terutama pada derajat I dan IIa. Pilihan tergantung lokasi dan anatomi lesi, lama oklusi, tipe bekuan darah (embolus atau trombus), risiko penderita (komorbiditas), dan risiko prosedur (embolektomi dengan anestesi lokal atau bedah pintas arteri dengan aneseti umum). Harus diperhatikan adanya kontraindikasi terhadap trombolitik (TASCc 2000). Pengambilan bekuan dengan kateter akan menghindari atau mengurangi bedah terbuka. Bila kawat penuntun (guidewire) dapat melewati trombus dapat dilakukan trombolitik intratrombus yang ternyata lebih efektif. Bila gagal, infus regional obat trombolitik dengan kateter berada proksimal dari trombus dapat dilakukan, yang sebaiknya tidak lebih 6 jam. Bila terdapat gejala klinik yang memburuk, merupakan pertanda perlunya dilakukan revaskularisasi bedah (TASCc 2000).

INDIKASI PENGOBATAN TROMBOLISIS : Iskhemia Tungkai Yang Mengancam : Oklusi Arteri Tungkai Akut : Oklusi Arteri Tungkai Akut merupakan ancaman terhadap tungkai dan bahkan kematian pada penderita dewasa. Trombolisis yang diarahkan dengan kateter merupakan bagian dari strategi untuk menghilangkan trombus dan emboli untuk restorasi perfusi. Reperfusi tekanan rendah yang bertahap, mungkin lebih baik dibandingkankan reperfusi mendadak dengan tekanan tinggi. Pada pembuluh darah arteri yang terjadi trombosis akut, penyakit dasar sering dapat ditemukan dan harus dikoreksi segera setelah trombolisis berhasil dengan baik. Terdapat masalah lain pada Oklusi Arteri Akut yang menjalani revaskularisasi yaitu terjadinya reperfusion injury. Penderita tanpa dasar penyakit arteri perifer yang mengalami oklusi emboli akut pada bifurkasi femoral, mungkin terjadi iskhemia berat kedua ekstremitas bawah yang memerlukan intervensi segera (WPTMLI 1998). Oklusi Khronik : Bila terjadi Oklusi Trombotik atau Emboli Akut pada arteri femoralis yang stenosis, mungkin mengalami progresi ringan dari gejala khronik yang sudah ada dan gangguan hemodinamik sedang saja. Pada penderita Oklusi Arteri Khronik yang mengalami iskhemia tungkai jangka panjang (lebih dari 14 hari), revaskularisasi pembedahan lebih superior dibandingkan trombolisis (WPTMLI 1998). Oklusi Bypass Graft : Prosedur pembedahan terbuka merupakan pendekatan umum pada Oklusi Bypass Graft untuk revisi atau penggantian graft. Trombolisis dapat diberikan sebagai pengobatan awal. Untuk selanjutnya apakah memerlukan penggantian graft atau pengobatan endovaskuler tergantung kelainan dari graft tersebut

(kelainan neointima atau atherosklerotik, kelainan difus atau fokal). Penelitian membuktikan bahwa trombolisis merupakan pilihan untuk restorasi graft yang mengalami oklusi < 14 hari (WPTMLI 1998). Emboli dalam Arteri Tungkai yang Normal : Kebanyakan penderita memerlukan kualitas pencitraan yang baik sebelum intervensi. Diagnosis klinik emboli arteri tungkai akut dapat diperkirakan berdasarkan hal-hal berikut : 1. gejala klink yang timbul mendadak 2. terdapat sumber emboli (misal : fibrilasi atrium) 3. tidak terdapat klaudikasio sebelumnya 4. pulsa nadi dan tekanan darah sistolik dengan Doppler tungkai yang kontraletaral normal. Penderita yang memenuhi kriteria seperti diatas dengan Iskhemia Akut Tungkai (tungkai pucat), terdapat embolus proksimal yang memerlukan tromboembolektomi segera yang biasanya dengan intervensi bedah. Bila embolektomi dikerjakan tanpa pencitraan, pengambilan bekuan darah tidak sempurna pada 30 % kasus. Emboli distal mungkin dapat diobati dengan aspirasi kateter perkutan atau trombolisis. Ekhokardiografi sebelum lisis tidak mutlak dikerjakan, karena risiko embolisasi dari jantung selama prosedur pengobatan tidak akan bertambah (WPTMLI 1998). Trombolisis Intraoperatif : Pada umumnya pengobatan trombolitik dianggap kontraindikasi pada penderita yang baru mengalami pembedahan. Tetapi penelitian terakhir menunjukkan bahwa trombolisis intraoperatif merupakan pengobatan tambahan berharga pada pembedahan tromboembolektomi terbuka. Demikian pula pada tindakan pengobatan endovaskuler (trombektomi dengan kateter balon), dapat dihilangkan sering masih terdapat trombus sisa intralumen yang pengobatan trombolitik tanpa meningkatkan dengan

komplikasi perdarahan perioperatif. Suatu penelitian membuktikan bahwa infus regional dengan bolus 125.000, 250.000 dan 500.000 IU Urokinase cukup aman dan dapat menghancurkan kompleks fibrin (D-dimer yang meningkat) tanpa deplesi fibrinogen. Mortalitas juga menurun dibandingkan plasebo. Trombolisis intraoperatif juga berguna untuk lisis emboli kecil yang lepas selama tromboembolektomi mekanik yang tak mungkin dicapai dengan cara tersebut (WPTMLI 1998). Trombolisis pada penatalaksanaan Komplikasi Endovaskuler Akut : Oklusi akut pada tempat angioplasti terjadi pada 2-3 % penderita yang menjalani angioplasti balon perkutan. Salah satu penyebab umum ialah terjadinya intimal flap yang biasanya diatasi dengan kateter balon tekanan rendah, atherektomi, atau penempatan stent intraarterial. Komplikasi trombosis akut mungkin terjadi pada saat melakukan tindakan tersebut yang dapat ditangani dengan pengobatan trombolisis (WPTMLI 1998) INDIKASI LAIN : Klaudikasio Intermiten Penetalaksanaan penderita dengan klaudikasio intermiten ditujukan untuk kehidupan penderita sehari-hari. Pada penderita dengan klaudikasio ringan dan sedang tanpa menggangu kehidupan sehari-hari, intervensi trombolisis jelas tidak dianjurkan. Pada penderita dengan klaudikasio berat yang sangat mengganggu kehidupan sehari-hari kegunaan trombolisis juga terbatas (WPTMLI 1998).

Mikroembolisasi Distal (Trash Foot) : Belum ada penelitian yang menunjang pemberian trombolisis pada keadaan seperti ini (WPTMLI 1998) KONTRA-INDIKASI PEMBERIAN TROMBOLITI K :

Kontraindikasi pengobatan Trombolitik dapat dilihat pada tabel dibawah ini : Tabel 3. Kontraindikasi Trombolisis pada Iskhemia Tungkai Akut. Kontraindikasi
A Absolut : 1. Kejadian serebrovaskuler (termasuk TIA) dalam 2 bulan ini. 2. Diastesis perdarahan aktif 3. Perdarahan gastrointestinal yang baru 4. Menjalani bedah syaraf (intrakranial atau spinal) dalam 3 bulan ini 5. Trauma intrakranial dalam 3 bulan ini Relatif Mayor : 1. Menjalani resusitasi kardiopulmoner dalam 10 hari terakhir 2. Bedah besar nonkardioaskuler atau trauma dalam 10 hari terakhir 3. Hipertensi tak terkontrol > 180 mmHg sistolik atau > 110 mmHg diastolik 4. Pungsi pembuluh darah yang tidak kompresibel 5. Tumor intrakranial 6. Baru saja menjalani bedah mata Minor : 1. 2. 3. 4.

gagal hati, terutama penderita dengan koagulopati Endokarditis bakteri Kehamilan Retinopati hemoragik diabetes

Modifikasi dari NIH Consensus Development Conference (1980) Dikutip dari : Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218.

PENGOBATAN TROMBOLISIS :
Cara Pemberian Obat Trombolisis berdasar tempat injeksi : Infus Intravenous Sistemik : Yang dimaksud pemberian obat trombolitik intravenous ialah melalui vena

perifer (seperti yang digunakan pada Trombosis Arteri Koroner dan Emboli Paru). Sekarang tak digunakan lagi karena laju keberhasilan lisis rendah dengan laju komplikasi yang tinggi dibandingkan infus intrarterial (WPTMLI 1998). Infus Intraarteri Regional : Pengobatan trombolitik dapat diberikan pada penderita dengan trombus sampai umur 14 hari dengan hasil yang setara dibandingkan pembedahan. Penelitian pada penderita dengan iskhemia tungkai akut antara 24 jam dan 14 hari, laju penyelamatan tungkai setelah 1 bulan 87 % dengan pembedahan dibandingkan 90 % dengan trombolisis (TASCc 2000). Dengan kateter intrarteri yang diletakkan dalam pembuluh darah yang buntu dan ujung distalnya proksimal dari trombus. Dengan cara ini dihasilkan laju keberhasilan lisis awal yang tinggi dengan komplikasi yang kecil. Guidewire traversal test : Guidewire dilewatkan sepanjang trombus sebelum dimulai infus yang lama dengan kateter ditanam dibagian proksimal trombus. Infus Intratrombus : Obat trombolitik diberikan melalui kateter yang ditanam dalam trombus. Kegagalan untuk menanamkan kateter kedalam trombus mungkin merupakan prediksi kegagalan lisis. Intratrombus bolusing atau lacing : Istilah bolusing dan lacing digunakan secara bergantian. Kateter dengan satu lubang pada ujung kateter ataupun lubang multipel pada sampingnya diletakkan pada bagian paling distal dari trombus. Kateter ditarik perlahan sepanjang trombus, sambil diberikan sejumlah besar obat trombolitik, dilanjutkan dengan pemberian obat trombolitik kontinyu secara perlahan. Dengan memakai urokinase dan t-PA (tissue plasminogen activator) dengan cara tersebut nampaknya lebih baik dari cara infus kontinyu saja intrarterial Cara Infus Obat Trombolitik : Infus Kontinyu : Obat rombolitik diberikan secara kontinyu dengan dosis tetap. Cara ini merupakan cara standar pada infus intratrombus. Dapat didahului maupun tidak didahului dengan teknik bolus.

Stepwise Infusion : Setelah menempatkan ujung kateter pada proksimal trombus, infus diberikan dengan dosis tetap dalam waktu pendek. Setelah trombus bagian proksimal lisis, kateter dimajukan begitu seterusnya sampai semua trombus mengalami lisis. Cara ini membutuhkan kerja keras dan perlu menempatkan penderita di laboratorium angiografi selama pengobatan. Graded Infusion : Dimulai dosis tinggi pada beberapa jam awal pemberian kemudian dosis diturunkan secara perlahan. Dengan cara ini pengobatan trombolitik mejadi lebih pendek. Forced periodic (contoh : pulse-spray): Menyemprotkan dengan tekanan paksa obat trombolitik kedalam trombus supaya terfragmentasi sehingga permukaan untuk bekerjanya obat trombolitik lebih luas. Dengan cara ini dapat mempercepat lisis dan memperpendek waktu pengobatan. Sekali terjadi aliran darah antegrade , nampaknya tidak diperlukan lagi infus pulse spray ulangan dan cukup diberikan infus kontinyu lambat saja. Trombolisis Farmakomekanik : Kombinasi dengan memecahkan trombus secara mekanik dan infiltrasi obat trombolitik kedalam trombus secara bersamaan. Pemecahan trombus dapat dilakukan dengan kateter pulse-spray, kateter mikroporus dan kateter dengan balon diujungnya yang didisain untuk pemberian obat secara lokal. Sistim Kateter : Ada beberapa sistim kateter yang didesain secara spesifik untuk infus obat trombolitik. Kebanyakan berkaliber 5 Fr. Standar kateter mempunyai satu lubang akhir pada ujung kateter. Tetapi banyak kateter baru yang mempunyai lubang samping multipel pada bagian distal kateter yang dapat sepanjang 5-20 cm dan tergantung desain ujungnya dapat tertutup maupun terbuka. 1998). OBAT TROMBOLITIK : Pemakaian Klinik : Obat trombolitik yang sudah digunakan secara klinik untuk penderita Tetapi belum ada bukti meyakinkan sistim kateter mana yang lebih baik (WPTMLI

dengan oklusi arteri tungkai ialah Streptokinase (SK), Urokinase (UK), tissuePlasminogen merupakan Activator kompleks (rt-PA, ekuimolar alteplase. SK dan Sedangkan Anistreplase human yang lyspara-anisoylated

plasminogen (APSAC) dan Reteplase yang merupakan mutan rt-PA sampai saat ini belum digunakan untuk oklusi arteri tungkai (WAPTMLI 1998). Tabel 4. Skema Dosis Trombolisis
1 Obat Infus Kontinyu Streptokinase Urokinase Dosis rendah Dosis Tinggi rt-PA 2 Infus stepwise Streptokinase Urokinase Graded-infusion Urokinase Modifikasi 4 Intratrombus bolusing atau lacing Urokinase rt-PA Skema Dosis 5.000IU/jam (kadang dengan dosis awal 20.00040.000 IU selama 20 menit) 10.000 IU/jam Skema bervariasi sampai 100.000 IH/jam(kadang dengan dosis loading yang bervariasi pula) Terutama graded infusion O,25 10 mg/jam 0,025-1 mg/kg/jam 1.000-3000 IU setiap 2,3, 5-15 menit 3.000-4.000 IU setiap 3-5 menit 4.000 IU/menit sampai terjadi aliran antegrade 1.000 IU/menit sampai lisis lengkap 4.000 Iumenit sampai terjadi aliran antegrade 1.000-2.000 IU/menit sampai lisis lengkap
Hess et 1985,1986 asl 1982;Lamer

120.000-250.000 IU dosis lacing 60.000 IU dosis lacing diikuti skema McNamara 250.000 IU dosis lacing dikuti 50.000 IU/jam 3 x 5 mg (5-10 menit interval) dikuti dengan 0,05 mg/kg/jam 0,33 mg/ml; 0,2 ml setiap 15 detik selama 15 menit, selanjutnya setiap 30 detik

Forced periodic (pulse-spray) infusion Urokinase rt-PA

25.000 IU/ml 0,2 ml setiap 30 detik selama 20 menit, selanjutnya setiap 60 detik 20.000 IU/cm panjang oklusi (microhole balloon catheter) 25.000 IU/10 cm trombus, diikuti graded infusion 0,5 mg/ml; 0,2 ml setiap 30 detik selama 20 menit, kemudian setiap 60 detik 0,5-1 mg/cm panjang oklusi (microhole balloon catheter) 50.000-150.000 bolus pelan atau infus selama 30 menit 250.000-500.000 IU bolus pada bagian distal 1.000-2.000 IU/menit kedalam trombus distal 250.000 IU selama 30 menit 375.000 IU selama 30 menit 3 x 5 mg bolus selama 30 menit

Trombolisis Intraoperatif Streptokinase Urokinase rt-PA

Dikutip dari :

Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia.

Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218.

Dosis dan Pilihan Obat Trombolitik : Dapat dilihat pada tabel diatas. Batasan keberhasilan trombolitik : Penilaian primer keberhasilan pengobatan trombolitik pada iskhemia ekstremitas bawah ialah penderita hidup tanpa amputasi. Penilaian sekunder keberhasilan trombolitik dinilai dari restorasi aliran darah (antegrade flow) melalui lisis trombus yang lengkap atau hampir lengkap yang dinilai dengan alat pencitraan obyektif (Dupleks ultrasonografi atau alat yang lain). British Thrombolysis Study Group membedakan keberhasilan tomblisis menjadi 4 tingakat yaitu lisis lengkap, lisis kurang lengkap tetapi berguna secara klinik, lisis kurang lengkap dan klinik kurang bermanfaat serta kegagalan lisis (WPTMLI 1998). Hal lain yang harus dicatat dan dilaporkan ialah lama dan berat iskhemia ekstremitas bawah, dan laju komplikasi dari tindakan tersebut (WPTMLI 1998). Segera terjadi restorasi aliran darah, harus dilakukan angiografi untuk menentukan fungsi anatomi vaskuler dan ialah dupleks daerah penyakit yang memerlukan ultrasound intravaskuler, pengobatan. Alat pemeriksaan lain yang berguna untuk menilai anatomi dan vaskuler ultrasonografi, pengukuran tekanan intraluminal invasif (pull-back pressure) dan pengukuran tekanan darah segmental noninvasif (WPTMLI 1998).

PENGOBATAN TAMBAHAN :
Obat Tambahan : Antikoagulan : Antikoagulan diberikan sebagai pengobatan awal untuk mencegah meluasnya trombus serta mengurangi emboli ulang (TASCb 2000). Antikoagulan tidak mencegah mulainya pengobatan trombolisis. Juga tidak ada data/penelitian yang mendukung berguna tidaknya heparinisasi selama trombolisis. Diperkirakan

pemberian heparin yang bersamaan akan mencegah terjadinya trombosis perikateter yang dapat diberikan sistemik atau sekitar kateter. Setelah trombolisis mungkin dapat diberikan antikoagulan oral. Walau kegunaan antikoagulan jangka panjang belum dibuktikan, tetapi biasanya diteruskan sampai lesi dasar dapat dikoreksi. Pemberian antikoagulan jangka panjang diberikan bila penyebab dasar tidak diketahui atau tidak dapat dikoreksi (WPTMLI 1998). Aspirin : Penderita dengan penyakit pembuluh darah perifer menunjukkan 2-3 kali peningkatan kematian karena penyakit jantung. Analisis meta pada 125 penelitian menunjukkan bahwa obat antiplatelet menurunkan kejadian vaskuler fatal dan nonfatal sebesar 25 %. Aspirin dapat diteruskan pada penderita yang menjalani trombolisis. Aspirin mungkin juga dapat memperlambat progresi atherosklerosis dan terjadinya komplikasi trombotikpada tungkai penderita dengan penyaki arteri tersebut (WPTMLI 1998). Teknik dan Prosedur Tambahan : Kecepatan dan efektifitas trombolisis intrarteri jangka panjang dapat ditingkatkan menggunakan teknik tambahan. Ada dua teknik tambahan yang dikerjakan bersamaan dengan trombolisis : 1. Trombektomi Aspirasi Perkutan dan Trombektomi Mekanik Perkutan. Mengambil material yang tidak larut atau memperkecil trombus untuk mempercepat restorasi aliran darah. Fragmen tromboemboli dihisap dengan kateter atau dilakukan tromboembolektomi mekanik. Cara lain dengan injeksi saline jet spray dan hisapan eksternal tambahan atau high-speed rotating impeller. Perlu diperhatikan bahwa teknik mekanik tersebut masih bersifat eksperimental. 2. Angioplasti Perkutan. Mengoreksi lesi dasar penyebab trombus pada waktu atau sekitar prosedur trombolisis. Kegagalan untuk menemukan dan mengoreksi lesi dasar akan dihubungkan dengan patensi vaskuler yang jelek jangka panjang (WPTMLI 1998).

REVASKULARISASI PEMBEDAHAN : Revaskularisasi pembedahan segera dikerjakan pada iskhemia tungkai akut derajat IIb atau awal derajat III. Embolektomi dengan kateter maupun Revasularisasi Pembedahan merupakan pilihan pada Emboli arteri nonatherosklerotik, mana yang lebih baik perlu dipertimbangkan waktu serta ketersediaan fasilitas dan hasil penelitian lebih lanjut. Pada iskhemia tungkai akut derajat III yang lanjut tidak ada pilihan lain kecuali amputasi (TASCc 2000). Tabel 5. Patensi, penyelematan
Patensi (%) Alat Rilinger et al 1997 Reeker et al, 1996 Wagner et al, 1997 Amplatz Hydrolyser Angiojet n 40 28 50 95 93 90 Pasca Bedah 30 hari 50 76 95 89 94 0 4 0

tungkai

dan

mortalitas

setelah

trombektomi mekanik perkutan.

Penyelamatn tungkai (%) 30 hari Moratalitas (%) 30 hari

Tabel dikutip dari : Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218.

Tabel

6.

Perbandingan

trombolisis

dengan

arahan

kateter

dan

revaskularisasi pembedahan pada iskhemia tungkai.

Hasil pada Trombolisis dengan arahan kateter Penderit a Rochester 1994 STILE 1994 TOPAS 1996 12 bulan 6 bulan 12 bulan 57 246 144 Penyelamat an tungkai (%) 82 88,2 82,7 Mortalitas (%) 16 6.5 13,3 Revaskularisasi Pembedahan Penderita 57 141 54 Penyelamat an tungkai (%) 82 89,4 81,1 Mortalitas (%) 42 8,5 15,7

Tabel dikutip dari : Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218.

MONITORING DAN KOMPLIKASI TROMBOLISIS :

Monitoring (Pemantauan) Trombolisis :

Penderita yang menjalani trombolisis harus dipantau oleh dokter dan paramedis yang ahli serta fasilitas yang mendukung untuk prosedur trombolisis dan risiko yang mengikutinya. Penggunaa tes selama trombolisis masih kontroversi. Kadar fibrinogen yang rendah suatu tanda meningkatnya risiko perdarahan tetapi tidak memprediksi terjadinya perdarahan secara tepat, dan perdarahan dapat terjadi paad penderita dengan kadar fibrinogen normal. Pemeriksaan hemoglobin dan hematokrit mungkin berguna untuk mengetahui adanya perdarahan minor. Juga dianjurkan untuk pemantauan fungsi ginjal dan jumlah kemih (WPTMLI 1998). Komplikasi Trombolisis : Perdarahan : Perdarahan sistemik dan intrakranial merupakan komplikasi paling bermakna dari pengobatan trombolitik. Analisis pada 19 penelitian prospektif 1401 penderita 8, risiko stroke perdarahan 1 %, perdarahan mayor (menyebabkan hipotensi, mmerlukan transfusi atau memerlukan pengobatan spesifik lainnya) pada 5,1 % dan perdarahan minor pada 14,8 %. Tetapi pada penelitian ini tidak ada kontrol plasebo (Berridge et al 1989). Pada British Thrombolysis Study Group sebanyak 1157 penderita, ditemukan insiden stroke perdarahan dan iskhemik 2,3 %, separuhnya terjadi selama prosedur trombolisis (WPTMLI 1998). Pada penelitian acak yang membandingkan pembedahan dan trombolisis, menunjukkan insiden perdarahan intrakranial 1,2 % pada pembedahan dan 2,1 % pada trombolisis (STILE Investigators 1994, Ouriel et al 1996). Meskipun insiden komplikasi perdarahan lebih rendah pada pemberian Alteplase dibandingkan Streptokinase (Berridge et al 1989), tetapi tidak terdapat perbedaan bermakna komplikasi perdarahan antara Alteplase dan Urokinase (STILE Investigators 1994). Kebanyakan perdarahan selama trombolisis terjadi pada tempat pungsi arteri atau vena. Perdarahan perikateter juga umum terjadi, terutama pada fase lanjut dan mungkin berasal multifaktorial. Tetapi untungnya perdarahan lokal

minor saja dan mudah dikontrol dengan penekanan daerah lokal yang lama. Bila perdarahan pada tempat masuknya kateter, dapat diganti dengan kateter yang lebih besar atau menempatkan vascular sheath sekitar kateter atau jeratan secara pembedahan (WPTMLI 1998). Perdarahan kedalam ruang retroperitoneal karena waktu pungsi arteri tembus kedinding posterior, mungkin tak terdeteksi sampai terjadi hipotensi. Perdarahan retroperitoneal dan intraabdomen mungkin juga terjadi spontan. Timbulnya gejala abdominal atau nyeri punggung atau anemia yang timbul mendadak tanpa terlihat kehilangan darah yang jelas, harus segera mencari adanya hematoma intraabdomen atau retroperitoneal (WPTMLI 1998). Adanya perdarahan traktus renal dalam bentuk hematuria makroskopik jarang, dan mungkin tanda pertama adanya tumor ginjal atau kandung kemih. Perdarahan gastrointestinal juga jarang dan mungkin terlihat atau mungkin tersembunyi. Adanya perdarahan gastrointestinal yang nyata biasanya karena penderita menderita ulkus peptikum yang tak terdeteksi (WPTMLI 1998). Tak peduli asal sumber perdarahan, penatalaksanaan mengikuti pola standar : 1. menghentikan pengobatan trombolitik dan antikoagulan 2. berikan faktor koagulan (plasma beku segar, cryoprecipitate, ,dll) dan darah serta 3. pembedahan hanya untuk evakuasi hematoma yang menekan jaringan sekitarnya atau untuk reparasi kerusakan vaskuler yang terus mengeluarkan darah. 4. pada perdarahan yang mengancam kehidupan, biasanya pemberian obat untuk merubah status fibrinolitik seperi tranexamic acid atau epsilonaminocaproic acid walaupun kegunaannya masih kontroversi. 5. bila terdapat defisit neurologi, pengobatan trombolitik segera dihentikan dan ditentukan dengan CT-scan apakah terjadi stroke trombotik atau perdarahan (WPTMLI 1998). Embolisasi Distal dan Trombosis Perikateter : Pengobatan trombolitik mungkin menyebabkan lepasnya fragmen trombus ke distal. Emboli kecil mungkin tanpa keluhan atau nyei sesaat saja. Tetapi

fragmen yang besar yang membuntu arteri tibia distal atau arteri kaki akan berbahaya, apalagi bila disertai terjadinya trombosis retrograde. Gangguan tungkai akut karena meningkatnya iskhemia selama trombolisis umum terjadi. Bila erjadi embolisasi distal, pengobatan trombolitik diteruskan. Yang perlu dilakukan ialah memasukkan kateter lebih distal, dosis bolus baru, atau meningkatkan dosis. Mungkin diperlukan apirasi trombus atau pembedahan bila trombolisis tidak memperbaiki kondisi klinik. Bila terjadi trombosis perikateter, pengobatan trombolitik diteruskan mungkin melalui sheat proksimal. Bila trombus lepas pada saat sistim kateter dilepas, intervensi bedah mungkin diperlukan (WPTMLI 1998). Anafilaksis : Jarang terjadi anafilaksis yang disebabkan obat trombolisis, tetapi alergi mungkin timbul akibat pemberian Streptokinase yang berupa flushing, vasodilatasi, bintik kemerahan dan hipotensi. Tidak jelas hal ini akibat alergi sebenarnya atau bukan, reaksi akan hilang bila obat dihentikan dan diberikan hidrokortison serta antihistamin. Reaksi lambat Streptokinase termasuk serum-like illness seperi nyeri sendi, demam dan hematuria mikroskopik yang dapat terjadi 10-21 hari setelah pengobatan. Biasanya keadaan benigna, meskipun dilaporkan adanya gangguan ginjal permanen (WPTMLI 1998).

RINGKASAN :
Iskhemia Tungkai Akut ialah terjadinya penurunan perfusi yang cepat atau mendadak yang menimbulkan keluhan dan gejala baru atau memberatnya keluhan dan gejala yang sudah ada. Iskhemia tungkai akut dapat disebabkan trombosis pada pembuluh darah yang telah mengalami atheorosklerosis atau emboli dari jantung / aneurisma aorta pada pembuluh darah tungkai yang normal. Diagnosis dan klasifikasi berat iskhemia tungkai (derajat I, IIa, IIb dan III) berdasar klinik serta signal Doppler vena dan arteri. Angiografi dikerjakan hanya pada penderita derajat I dan IIa yang masih ada waktu sebelum dilakukan

tindakan intervensi. Perlu diberikan segera pengobatan awal seperti Heparin, Analgetik, Inhalasi Oksigen, pengobatan faktor pencetus (seperti gagal jantung atau aritmia atrial/ventrikel) serta tindakan sederhana untuk memperbaiki perfusi (seperti menghindari tekanan ekstrinsik pada tumit dan prominens tulang, menghindari suhu berlebihan, koreksi hipotensi, dll). Pengobatan segera selanjutnya ialah pemberian obat trombolitik untuk restorasi patensi vaskuler. Obat trombolitik yang ada ialah streptokinase, urokinase, dan rt-PA yang harus diberikan intraarteri regional sedekat mungkin dengan trombus, kalau mungkin intratrombus. Obat trombolitik dapat diberikan sampai 14 hari setelah timbulnya gejala dengan hasil yang setara revaskularisasi pembedahan. Tindakan lain yang bermanfaat pada iskhemia tungkai akut ialah trombektomi dengan kateter dan trombektomi mekanik disamping tentunya revaskularisasi pembedahan. Mana yang dipilih tergantung keahlian dan ketersediaan fasilitas. Yang perlu diperhatikan ialah pilihan waktu yang cepat.

KEPUSTAKAAN :
1. Pentecost MJ, Criqui MH, Dorros G, et al. A Statement for Health Professionals from a SpeciaL Writing Group of the Councils on Cardiovascular Radiology, Arteriosclerosis, Cardio-Thoracic and Vascular Surgery, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention, the American Heart Association. Guidelines for Peripheral Percutaneous Transluminal Angioplasty of the Abdominal Aorta and Lower Extremity Vessels. Circulation 1994;89:511-531. J Vasc Interv Radiol 2003;14:S495-S515. 2. Patel N, Sacks D, Patel RI, et al. SIR Reporting Standards for the Treatment of Acute Limb Ischemia with the use of Transluminal Removal of Arterial Thrombus. J Vasc Interv Radiol 2001;12:559-570. J Vasc Interv Radiol 2003;14:S543-S465. 3. Berridge DC, Niakin GS, Hopkinson BR. Local low-dose intra-arterial

thrombolytic therapy, the risk of major stroke and haemorrhage. Br J Surg 1989; 76 : 1230-1232. 4. Ouriel K, Veith FJ, Sasahara AA for the TOPAS Investigators. Thrombolysis on peripheral artery surgery. (TOPAS) : phase I results. J Vasc Surg 1996; 23 : 64-75. 5. The STILE Investigators. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischaemia of the lower extremity. The STILE trial. Ann Surg 1994;220 : 251-268. 6. Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of Lower Limb Peripheral Arterial Occlusion A consensus document. Am J Cardiol 1998; 81 : 207-218. J Vasc Interv Radiol 2003;7 : S337-S349. 7. Weitz JI, Byrne J, Clagett P, et al. AHA Medical/Scientific Statements. Diagnosis and Treatment of Chronic Arterial Insuficiency of the Lower Extremities : A Critical Review. Circulation 1996; 94 : 3026-3049. 8. Strandness D Jr and Eidt JF. Peripheral Vascular Disease. Circulation 2000; 102 : IV46-IV51. 9. Trans Atlantic Inter-Society Consensus Working Group on the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC-PAD)a. Acute Limb Ischemia. Definition and Nomenclature for Acute Limb Ischemia. J Vasc Surg. 2000; 31 (Suppl 1, Part 2) : S135. 10.Trans Atlantic Inter-Society Consensus Working Group on the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC-PAD)b. Acute Limb Ischemia. Evaluation. J Vasc Surg. 2000; 31 (Suppl 1, Part 2) : S136S144. 11.Trans Atlantic Inter-Society Consensus Working Group on the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC-PAD). Acute Limb Ischemia. Treatment for Acute Limb Ischemiac. J Vasc Surg. 2000; 31 (Suppl 1, Part 2) : S150-S162. 12.Trans Atlantic Inter-Society Consensus Working Group on the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC-PAD)d. Acute Limb Ischemia. Clinical trial issues in Acute Limb Ischemia. J Vasc Surg.

2000; 31 (Suppl 1, Part 2) : S164-S167.

THE ROLE OF PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL ANGIOPLASTY FOR CRITICAL LIMBS ISCHEMIA (CLI) I Gde Rurus Suryawan Department of Heart & Vascular Disease, Diagnostic and Interventional Division, Airlangga University, School of Medicine-Dr.Soetomo General Hospital, Surabaya. Introduction. The sudden interruption of arterial blood flow by an acute embolic or thrombotic occlusion, unless promptly recognized and treated, is almost certain to cause irreversible damage to the organ supplied by the obstructed artery (1). Acute and subacute thromboembolic and local thrombotic ischemic events of the limbs are still some of the most frequent reasons for amputation (2). Fortunately, the threatened organ can be salvaged in most cases by early diagnosis, an accurate differential diagnosis, and prompt, appropriate treatment (1,2,3) Peripheral Artery Obstructive Disease (PAOD) is a common manifestation of atherosclerosis.

The incidence of peripheral artery obstructive disease is 20 % in patients older than 65 years and is, therefore, increasing dramatically as the population ages. Approximately 30 % to 50 % of patients with PAOD become symptomatic, resulting in 4 million to 6 million American suffering from claudication. Fifteen percent to 30 % of patients with lower extremity arterial disease will progress from intermittent claudication to Critical Limbs Ischemia (CLI) over the course of their disease. CLI was associated with an extremely poor prognosis: only about half of the patients will survive without major amputation 1 year after the onset of CLI (25 % will have died and 25 % will required major amputation) (4). Acute and subacute thromboembolic and local thrombotic iscehemic events of the limbs are still some of the most frequent reasons for amputation (4,5,6). Peripheral artery obstructions have traditionally been treated with bypass graft surgery. Although highly effective, these surgical interventions are associated with a substantial procedure-related risk for the patient. In metaanalysis of studies published, the aggregated operative mortality rate was 3.3 % and the aggregated systemic morbidity rate was 8.3 % (7). Percutaneous Transluminal Angioplasty (PTA) has been developed as a less invasive treatment alternative and it has proved to be an effective treatment technique for the treatment of focal artery stenosis. PTA was associated with high immediate technical success. It has been improved significantly (up to 95 %) especially with the use of adjunctive stent placement. The patency rates of 80 % to 90 % after 5 years (7). The most important goal for interventions in severe PAOD is to restore straight-line, pulsatile blood flow, which will relieve pain, limbs salvage and achieve wound healing (8). Definition of Critical Ischemic Limbs (CLI) The definitions of CLI vary within literatures. The modified International Vascular Symposium Working Party defined severe rest pain as that which required opiate analgesia for 4 weeks and either an ankle pressure < 40 mm Hg or tissue necrosis or digital gangrene. The First European Working Group defined severe rest pain as that requiring

opiate analgesia for 2 weeks, or ulceration or gangrene, or ankle pressure systolic < 50 mmHg. The most common definition that generally use is, The second European Consensus Document that defined persistently recurring ischemic rest pain as that which required analgesia > 2 weeks and an ankle systolic pressure < 50 mm Hg, and/or a toe systolic pressure < 30 mm Hg, or ulceration or gangrenes of the foot or toes and an ankle systolic pressure < 50 mm Hg or toe systolic pressure < 30 mm Hg (6). CLINICAL CLASIFICATION OF PERIPHERAL ARTERY OBSTRUCTIVE DISEASE (PAOD) Clinical classification of peripheral artery disease is very important for the management and treatment strategy of PAOD. Fontaine introduce a simple classification as follows (9) Stage I Stage II Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV : No Symptoms : Intermitten claudication : Pain-free walking more than 200 m : Pain-free walking less than 200 m : Rest pain : Critical ischemia (ulcers, necrosis)

Clinical categories of Limbs Ischemia according to Rutherford and Becker are known as Rutherford-Becker Classification (8,9). ________________________________________________________________ ________ Grade Criteria
0 hyperemi test I AP 1 Mild Claudication Complete Treadmill exercise, 0 Asymptomatic Normal treadmill or reactive

Category

Clinical Description

Objective

after exercise < 50 mmHg, but > 25 mmHg ________ 2 ________ 3 Severe Claudication Can not complete treadmill exercise and AP after exercise < 50 mmHg ______________________________________________________________________________ ________ II barely pulsatile ankle or metatarsal PVR, toe pressure < 30 mmHg ______________________________________________________________________________ ________ III metatar ulcer, focal gangrene with diffuse pedal edema ________ 6 Major tissue loss extending above transmetatarsally; functional foot no longer salvageable Same as catagory 5 sal PVR flat or barely pulsatile; toe pressure < 40 mmHg 5 Minor tissue loss-non healing Resting AP < 40 mmHg, ankle or 4 Ischemic Rest Pain Resting AP < 40 mmHg, flat or Moderate Claudication Between Catagories 1 and 3 ______________________________________________________________________________ lower than resting value ______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

AP= ankle Pressure; PVR= pulse volume recording; TP= toe pressure; * Treadmill protocol 2 miles per hour, 12 % constant grade INTERVENTIONAL TREATMENT OF CRITICAL LIMBS ISCHEMIA Revascularization must be performed promptly to preserve the limb. In the past, amputation and mortality has been the grim prospect for patients with severe peripheral arterial disease. However, now days with the recent revolutionary advances in endovascular therapy, the future of many of these patients is considerably better.

Some of the advantage of interventional treatment over surgery to treat peripheral artery disease are 1) the procedure can be repeated, if needed, 2) they avoid the potential complication of general anesthesia, 3) they may less systemic stress, and 4) they may result in fewer serious complication for very ill patient population (8) The goals of Revascularization in CLI are; to restore straight-line, pulsatile arterial blood flow, thereby relief pain and salvage the limbs and allowing the wound to heal (8) Detecting the extent and location of the disease prior to intervention is crucial. CLI is often multilevel, diffuse, and distal, which makes thorough and accurate treatment challenging. Indication for Revascularization(10) 1). Disabling claudication 2). Ischemic rest pain 3). Limbs threatening ischemia Revascularization of the Illiac Artery Illiac artery obstructions have traditionally been treated with aorto-femoral or aorto-bifemoral graft surgery. Although highly effective, these surgical interventions are associated with high risk mortality (3.3 %) and morbidity (8.3 %) (7). Percutaneous Transluminal Angioplasty (PTA) has been developed as a less invasive treatment alternative and it has proved to be an effective technique for the treatment of focal iliac artery stenosis. The immediate procedural success rate has improved significantly (up to 95 %), especially with the use of adjunctive stent placement. The long term patency (5 years) was 80-90 % comparable to surgical treatment (7). The procedural success was highly influenced by the lesion morphology. The Trans Atlantic Inter Society Consensus (TASC) has classified the iliac lesion

morphology as follows (7); TASC Type A Illiac-lesions : Single lesion < 3 cm of the Common Illiac Artery (CIA) or External Illiac Artery (EIA (unilateral/bilateral) TASC Type B Illiac-lesions : Single stenosis 3-10 cm in lenght, not extending into the CFA Total of two stenosis < 5 cm long in the CIA and/or EIA and not extending into Common Femoral Artery (CFA) Unilateral CIA occlusion

TASC Type C Illiac-lesions : Billateral 5-10 cm long stenoses of the CIA and/or EIA, not extenting into CFA Unilateral EIA occlusion not extending into CFA Unilateral EIA stenosis extending into the CFA Billateral CIA occlusion Diffuse, multiple unilateral stenoses involving the CIA, EIA, and CFA 10 cm) Unilateral occlusion involving both the CIA and EIA Billateral EIA occlusion Diffuse disease involving the aorta and both the iliac arteries Illiac stenoses in a patient with an abdominal aortic aneurysm or other requiring aortic or iliac surgery. The TASC recommend that the endovascular procedure is the treatment of choice for type A lesions, and surgery is the procedure of choice for type D lesion. More evidence is required to make any firm recommendation for lesions type B and C Femoropopliteal Artery Intervention

TASC Type D Illiac-lesions : (usually >

lesion

The technical success of endovascular revascularization procedures and long-term patency rates vary according to the lesion characteristic. Treatment of short (<5 cm) occlusions yield better result than treatment of long (>10 cm) occlusion or stenosis. The presence of patent runoff vessel correlates with longterm benefits, reflected in the improved outcome in patients with milder symptoms. Provisional stent implantation (for suboptimal PTA results) remains the endovascular treatment of choice for femoropopliteal disease. Stenting should be done incase of suboptimal results of PTA, flow limiting dissection, or abrupt occlusion after balloon angioplasty. Balloon angioplasty alone of the femoro-popliteal arterial system can be accomplished with a high success and low complication rate. Stenting of this vessel has not shown to yield superior long-term patency rate than angioplasty alone. The procedural success of PTA for femoro-popliteal artery was obtained in 96 %, however the patency rate decreased to 62 % for 1 year follow-up (11). A. Superficial Femoral Artery (SFA) Intervention Atherosclerosis of Superficial Femoral Artery (SFA) is the most common site of peripheral involvement. The role of endovascular intervention of SFA is still to be defined (11,12). The Trans Atlantic Inter Society Consensus (TASC) classified SFA lesions according to complexity and length. The committee has proposed an algorithm and recommendation for SFA Intervention. Percutaneous Transluminal Angioplasty (PTA) was recommended for TASC type A lesions, and bypass surgery for TASC type D lesion, whereas type B and type C lesions are considered amendable to either technique (12).

Femorropopliteal TASC classification (12)

TASC Catagory TASC A Morphology * Single stenosis up to 3 cm * No involvement of SFA origin or distal popliteal Treatment Recommendation Endovascular

________________________________________________________________ ________
TASC B * single stenosis or occlusions 3-5 cm Endovascular or * not involving distal popliteal Surgery * Heavily calcified lesion up to 3 cm * Multiple lesions (stenoses/occlusions) each < 3cm * Single or multiple lesions with poor tibial runoff to improve inflow for distal surgical bypass ______________________________________________________________________________ ________ TASC C * Single stenoses or occlusion greater than 5 cm Endovascular or * Multiple stenoses/occlusions each 3-5 cm calcificattion Surgery ______________________________________________________________________________ ________ TASC D Complete common femoral or SFA occlusion or complete Popliteal and proximal tibial occlusion Surgery

Superficial Femoral Artery Treatment Algorithm (adapted from 12)

TASC anatomic Classsification

TASC type A, B, C

TASC type D

PTA Unsuccesfull succesfull

Trombus dominant Age of lesion <30 day >30 day

Plaque dominant Lesion lenght

<10 cm
PTA direct stenting

>10 cm

Fibrinolysis Stent PTA

laser

PTA coated /covered stent

Survailance

B. Popliteal and Tibial Intervention PTA has widely employed for the treatment of iliac and femoral artery obstructive disease, however its use in patients with stenoses or occlusion in popliteal, infragenouidal and tibial artery is limited because the validity of transcutaneous intervention in these arteries is uncertain and controversially discussed. Meanwhile the data regarding surgical treatment in this particular site to restore the down stream flow has not been encouraging (5,14). With the advent of transcutanous interventional technique and improvement of the equipment, the immediate success rate and long-term patency of transcutaneous intervention is increasing (14). The data obtained by Dorros et.al demonstrated that clinical success (relief of rest pain or improvement of lower-extremity blood flow) of PTA in CLI patients were 94 % and 91 % of the limbs were salvage. On five-year clinical follow-up, 58 % patient survived, 18 % have had amputation and 8 % undergone bypass

surgery (6). Therefore, infrapopliteal intervention has considered being safe and effective for patients with critical limbs ischemia (6). Summary Peripheral Arterial Disease is a common manifestation of atherosclerosis. Critical Limbs Ischemia is the most severe clinical manifestation of peripheral arterial disease of the lower extremities. The incidence of CLI has been increasing as the population ages and as the consequence of increasing of diabetes mellitus and tobacco use. CLI is associated with high risk of mortality and morbidity. Todays therapeautic advances are changing the way we evaluate and treat this common and often fatal disease. With recent revolutionary advances in endovascular therapy, the future for many of these patients is considerably better. Percutaneous Transluminal Angioplasty has considered being safe and effective to relief rest pain, restoring pulsatile blood-flow and salvaging the limbs.

REFERENCES 1. Rudofsky G. Peripheral Arterial Disease: Acute Ischemic Syndromes. In: Pan Vascular Medicine. Springer, New York 2002, Eds. Lanzer P and Topol E. p.1351-1361 2. Zeller T. Recanalization of Thrombotic Arterial and Bypass Occlusions Using a Mechanical Thrombectomy Device. In: Proceeding The Paris Course on Revascularization 2003. Eds. Marco J, et.al. p. 511-522. 3. Akbari CM. Diabetes and Critical Limbs Ischemia. Endovascular Today February 2004; 66-69

4. Pasternak RC, Criqui MH, Benjamin EJ, et.al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Writing Group I: Epidemiology. Circulation 2004;109:2605-2612. 5. Biamino G. Tibioperoneal Stenting. Endovascular Today. February 2004; 58-662 6. Dorros G, Jaff MR, Dorros AM. Tibioperoneal (Outflow Lesion) Angioplasty can Be Used as Primary Treatmet in 235 Patients With Critical Limbs Ischemia- Five Yer Follow. Circulation 2001;104:2057-2062. 7. Scheinert D, Branlich S, Biamino G. Recanalization of the Pelvic Arteries. In: Proceeding The Paris Course on Revascularization 2003. Eds Marco J, et.al. p. 497-509. 8. Jaff M R, and Biamino G. Critical Limbs Ischemia. Endovascular Today Feb 2004;45-48 9. Schulte KL. Conservative Treatment of Peripheral Artery Disease (PAD). In: Proceeding The Paris Course on Revacularization 2003. Eds. Marco J, et.al. p341-345. 10.Battman M A, Dake MD, Hopkins N,et.al. Atherosclerosis Vascular Disease Conference. Writing Group VI: Revascularization. Circulation 2004;109:2643-2650. 11.Silva JA, and White CJ. Basic Skills in Peripheral Vascular Intervention. In:Proceeding Book The Paris Course on Revascularization 2003.Eds. Marco J, et.al. p.385395. 12.Gorsuch J, Gray BH. Superficial Femoral Artery Stenting. In: Proceeding The Paris Course on Revascularization 2003. Eds. Marco J, et.al. p. 523531. 13.Buchbinder M, and Logan J. Treating the Superficial Femoral Artery. Endovascular Today. February 2004;18-20

PENYAKIT JANTUNG KATUP Whats new Iwan N Boestan Wenni E, Arief W, Dwiharsi, Muzakkir Abstract Over the past decade Valvular heart disease especially rheumatic heart disease remain problem. Mortality and morbidity is still high in developing countries. The disease was described as disorders hemodynamic and anatomic

of the heart. The pathofisiology: disturbance of pressure, volume over load and combining of two factors. All valvular heart diseases place a hemodynamic burden on the left or right ventricle, or on both ventricles, which is initially tolerated as the cardiovascular system compensates for the overload .How ever, hemodynamic overload eventually leads to muscle dysfunction and congestive heart failure ,and sometimes sudden death, remains controversial. The pulmonary circulation changes still reversible at the beginning if it continues in a long-term can caused irreversible changes. In this condition all the treatment medicaments and interventions cannot be optimally. As a cardiologist the understanding of the classification of Valvular heart disease is very important to make a decision of the timing for intervention and could predict the out come. Mechanical intervention and medicaments on Valvular Obstruction lesion only for the symptomatic relief. due to unpredictable homodynamic changes (anemia, infection, arrhythmia) can cause death. The final result depend on the stadium of the disease and left ventricle damage, early detection of the disease can give better hope and optimal treatment. PENDAHULUAN Dalam kurun waktu 50 tahun terakhir, telah terjadi perubahan pola penyebab penyakit jantung katup, yakni penurunan yang nyata dari insiden penyakit jantung rematik dan peningkatan penyakit katup degeneratif yang berkaitan dengan usia. Walaupun begitu penyakit jantung rematik masih merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas. WHO dalam publikasinya yang terakhir memperkirakan lebih dari 12 juta penduduk dunia menderita demam rematik atau penyakit jantung katup dan lebih dari 400.000 kasus kematian pertahun, hal ini didapatkan terutama pada usia anak-anak dan dewasa muda. Penyakit jantung katup dapat memberikan perubahan hemodinamik pada jantung kiri, jantung kanan atau keduanyal. Pada awalnya sistem kardiovaskular

masih dapat mengkompensasi kondisi jantung dengan beban yang berlebihan. Namun pada tahap akhir bebah yang berlebihan ini akan menyebabkan gangguan fungsi otot dan berakibat terjadinya gagal jantung kongestif serta tidak jarang berakhir dengan kematian mendadak.

PENYAKIT JANTUNG KATUP Penyakit jantung katup merupakan istilah untuk menggambarkan gangguan fungsi jantung akibat abnormalitas struktur atau fungsi dari katup jantung. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat keparahan lesi dari katup tidak berhubungan dengan clinical outcome dari penyakit jantung katup, akan tetapi lebih banyak ditentukan oleh respon ventrikel kiri terhadap beban tersebut (beban volume atau beban tekanan). Atas dasar itu diambil kesepakatan bahwa ventrikel kiri pada penyakit jantung katup mempunyai peranan sangat penting dan bisa dianggap sebagai end-organ damage. Sebagai contoh, pada penderita dengan aorta atau mitral regurgitasi kronis, outcome setelah tindakan bedah dapat diprediksi dari hasil pemeriksaan fungsi sistolik ventrikel kiri. Penderita yang disertai gangguan fungsi ventrikel pasca koreksi bedah, didapatkan fungsi ventrikelnya tidak mengalami perbaikan atau bahkan mungkin memburuk. Pemahaman mengenai klasifikasi sangat penting untuk diketahui oleh karena berkaitan dengan mortalitas dan morbiditas penderita. Hasil penelitian epidemiologis menunjukkan penderita dengan status fungsional klas 2, angka mortalitas morbiditas jauh lebih rendah dibandingkan dengan status fungsional klas 3-4. Oleh karena itu apapun macam lesi dari katup jantung (stenosis atau regurgitasi) apabila masuk kategori 4, harus dilakukan pengobatan sesegera mungkin (masuk rumah sakit) dalam upaya menurunkan menurunkan angka mortalitas dan morbiditas. Pada dasarnya lesi katup yang bersifat obstruktif harus segera dilakukan tindakan mengingat perubahan hemodinamik sering terjadi dan sukar diduga maupun diatasi terutama bila dipacu oleh faktor mencetus (infeksi, anemia dan aritmia). RESPON MIOKARD TERHADAP BEBAN TEKANAN ATAU BEBAN VOLUME

Beban volume meregangkan miokard sehingga terjadi dilatasi ventrikel, sedangkan beban tekanan meningkatkan stres pada dinding jantung yang akan berakibat terjadinya peningkatan ketebalan miokard Respon jantung terhadap beban tekanan atau volume dibagi menjadi tiga fase : Fase pertama (developing hypertrophy) Fase kedua (compensatory hypertrophy) Fase ketiga (heart failure):

Pada kondisi akut antara beban tekanan dan beban volume terjadi perbedaan respon selular dan molekular. Pada beban tekanan akan terjadi peningkatan sintesis myosin heavy-chain sekitar 30%, sedangkan beban volume berhubungan dengan penurunan degradasi myosin heavy-chain. Pada kondisi kronis, perubahan fase ini terjadi secara bertahap, sehingga tanpa disadari, setiap peningkatan beban akan diikuti mekanisme kompensasi yang adekuat sehingga tidak menimbulkan keluhan walaupun kegagalan fungsi ventrikel. Kompensasi yang terjadi bisa berupa hipertrofi konsentrik (beban tekanan) atau hipertrofi eksentrik (beban volume), adanya fase kompensasi ini akan menyebabkan kontraksi ventrikel dan ejeksi akan tetap terjaga dengan baik. Tahap akhir dari fase kompensasi ini adalah fase peralihan dimana akan terjadi gangguan ventrikel kiri dan berakhir dengan gagal jantung. LESI KATUP YANG MENYEBABKAN BEBAN TEKANAN 1. Aorta Stenosis Pada kondisi akut aorta stenosis fase-fase kompensasi tidak berjalan dengan baik sehingga tidak memungkinkan terjadinya toleransi terhadap perubahap hemodinamik. Peningkatan secara mendadak tekanan sistolik ventrikel kiri disaat kompensasi hipertrofi belum terjadi akan menyebabkan peningkatan tekanan pada dinding yang hebat pada fase akhir sitolik. Ejeksi ventrikel akan menurun sehingga tidak mampu untuk mempompa darah melewati obstruksi (katup) dan akan berakibat penurunan secara mendadak dari cardiac output dan akan terjadi hipotensi sistemik. Contoh klinis aorta stenosis akut adalah akut trombosis pada penderita yang memakai katup protesa aorta. Pada aorta stenosis kronis (native valvular aortic stenosis) umumnya respon terhadap beban tekanan ventrikel kiri menyebabkan hipertrofi konsentrik,

berupa peningkatan ketebalan miokard (tanpa perubahan dimensi ataupun volume ventrikel). Hipertrofi ventrikel kiri terjadi secara bertahap selama beberapa tahun, sesuai dengan stenosis berat. Secara gender didapatkan perbedaan yang signifikan terhadap derajat dan pola hipertrofi. Karakteristik hipertrofi aorta stenosi pada wanita ditandai dengan dimensi ventrikel yang kecil, peningkatan ketebalan dinding, fungsi sistolik masih normal atau hiperkontraktil dan gangguan fungsi diastolik. Sedangkan pada pria ditandai dengan dilatasi dari ruang jantung dengan ketebalan dinding normal atau sedikit meningkat serta gangguan fungsi sistolik. Pada aorta stenosis terkompensasi, tidak menyebabkan gangguan pada dinding jantung meskipun telah terjadi peningkatan tekanan ventrikel kiri, hal ini disebabkan terjadi peningkatan rasio antara ketebalan dinding dengan dimensi ruang jantung. Pada keadaan dimana kompensasi hipertrofi masih adekuat, maka afterload ventrikel kiri akan normal meskipun didapatkan aorta stenosis. Tingkat keparahan stenosis yang meningkat secara bertahap, memungkinkan mekanisme kompensasi hipertrofi ventrikel kiri, sehingga dapat mempertahankan ejeksi ventrikel dalam jangka waktu yang lama, terutama bagi populasi dewasa dimana progresifitas penyakitnya lambat. Gangguan fungsi diastolik pada aorta stenosis terjadi akibat penebalan dinding dan peningkatan kolagen ventrikel kiri. Sedangkan gangguan fungsi sistolik lebih banyak diakibatkan oleh faktor afterload yang berlebihan dan penurunan kontraktilitas atau kombinasi kedua faktor tersebut. Terapi Pada penderita aorta stenosis asimtomatik, terapi medis ditujukan untuk mencegah komplikasi, melakukan edukasi ke penderita serta pengenalan sedini mungkin terjadinya keluhan. Apabila gejala/keluhan timbul, diperlukan tindakan pembedahan segera dalam upaya memperpanjang harapan hidup dan mengurangi keluhan. Terapi farmakologi hanya diberikan pada penderita simtomatik dimana karena kondisi adanya penyakit penyerta tidak memungkinkan untuk dilakukan operasi atau bagi mereka yang menolak peningkatan derajat obstruksi katup aorta, tetapi tidak semua penderita akan mengalami hipertrofi, meskipun dengan

dilakukan operasi. Pada penderita aorta stenosis berat dengan keluhan pilihan terapi yang utama adalah penggantian katup. Idealnya penggantian katup dilakukan sebelum terjadi gangguan fungsi ventrikel kiri yang berat. Setelah penggantian katup, didapatkan ketebalan dan massa dinding ventrikel kiri akan menurun sekitar 30% dalam kurun waktu 10 bulan dan akan terus menurun hingga beberapa tahun. Pada penderita aorta stenosis berat yang tidak terkompensasi, pemberian nitroprusside sebelum dilakukan penggantian katup terbukti dapat memperbaiki hemodinamik apabila MAP < 60 mmHg. Penggantian katup tetap diindikasikan walaupun didapatkan gangguan fungsi ventrikel kiri yang berat, mortalitas operasi yang tinggi (15%) dan adanya resiko disfungsi miokard menetap. Balloon aortic valvulotomy bukan pilihan yang dianjurkan, tapi hanya berfungsi sebagai tindakan paliatif, kecuali dalam keadaan terpaksa. 2. Mitral Stenosis Kelainan anatomi yang khas pada MS ditandai dengan adanya fusi, pemendekan korda tendinea, fibrosis, penebalan daun katup mitral dan kalsifikasi. Hal ini berakibat terjadinya peningkatan tekanan pada atrium kiri dan vaskularisasi paru. Peningkatan tekanan atrium kiri yang berlangsung lama (kronis) akan menyebabkan pembesaran ruang atrium kiri secara bertahap. Disamping itu akan menyebabkan peningkatan tekanan secara pasif pada vena pulmonal dan arteria yang berakhir dengan terjadinya hipertensi pulmonal. Hipertensi pulmonal lebih banyak disebabkan oleh karena terjadinya peningkatan darah secara pasif ke paru-paru yang seterusnya akan memacu terjadinya reaksi vasokonstriksi arteri pulmonalis dan perubahan morfologi pembuluh darah paru. Secara histologi pada hipertensi pulmonal akibat mitral stenosis ditemukan penebalan dari tunika media otot arteri dan arteriol diikuti dengan penebalan tunika intima. Perubahan ini kemungkinan masih bersifat reversibel dengan penurunan tekanan intravaskular. Apabila hipertensi pulmonal sangat tinggi dan berlangsung lama akan menyebabkan terjadinya nekrosis fibroid dan arteritis, berkurangnya nukleus sel otot halus, penumpukan fibrin di dinding arteri

dan didapatkan sel-sel radang. Perubahan patologis ini merupakan gambaran akhir dimana kondisi hipertensi pulmonal menjadi ireversibel. Berdasarkan hal tersebut diatas intervensi sebaiknya dilakukan sedini mungkin untuk menghindari kemungkinan-kemungkinan kerusakan yang bersifat menetap. Hipertensi pulmonal yang kronis menyebabkan terjadinya hipertrofi dan dilatasi dari ventrikel kanan, serta berakhir menjadi gagal jantung kanan. Proses selanjutnya akan menyebabkan trikuspid regurgitasi akibat annulus katup mengalami dilatasi. Terapi Penderita MS diterapi secara medis dengan tujuan untuk mencegah terjadinya komplikasi, megurangi keluhan dan selanjutnya menentukan waktu yang tepat untuk intervensi mekanik.

LESI KATUP YANG MENYEBABKAN BEBAN VOLUME

1. Aorta Regurgitasi Gambaran hemodinamik AR kronis adalah kombinasi beban volume dan beban tekanan pada ventrikel kiri. Stroke volume ventrikel kiri meningkat, hal ini dicapai dengan dilatasi ventrikel secara progresif dengan mekanisme peningkatan volume akhir sistolik dan akhir diastolik, Pada AR akut, terjadi peningkatan aliran diastolik kedalam ventrikel kiri sehingga menyebabkan peningkatan yang nyata tekanan akhir diastolik. Kardiak output menurun, sebagai kompensasinya akan terjadi takikardi untuk mengoreksi penurunan stroke volume. Edema paru teradi akibat peningkatan tekanan akhir diastolik ventrikel kiri dan mengakibatkan peningkatan tekanan vena paru. Terapi . 1. Medis Vasodilator, dapat menurunkan afterload dan memperbaiki kondisi ventrikel kiri Beta bloker, untuk kasus AR dengan aneurisma aorta, tetapi hati-hati karena dapat menghambat takikardia kompensasi >Intervensi AR berat akut biasanya memerlukan operasi darurat, karena tejadinya kongesti paru akut Disarankan tindakan pembedahan apabila didapatkan salah satu dari imensi ventrikel kiri end-sistolik > 55 mm imensi ventrikel kiri end-diastolik > 75 mm raksi ejeksi ventrikel kiri < 55% 2. Mitral Regurgitasi AVR tidak mengembalikan fungsi ventrikel kiri menjadi normal Pasien dengan AVR disarankan untuk menggunakan beta bloker jangka panjang Kontraindikasi penggunaan intra-aortic balloon pump

Mitral regurgitasi akan menyebabkan beban volume ventrikel kiri yang terjadi sebagai akibat dari peningkatan total stroke volume ventrikel kiri, dimana sebagian darah akan dipompa ke aorta dan sebagian lagi retrograde melalui katup mitral. Sebagai akibat terbaginya aliran darah ke atrium kiri dan aorta saat sistolik menyebabkan cardiak output akan berkurang, ventrikel kiri akan bekerja lebih keras lagi untuk memenuhi sirkulasi sistemik. Dilatasi atrium kiri pada penderita MR merupakan mekanisme kompensasi terhadap peningkatan aliran volume yang masuk atrium kiri pada saat sistolik. MR akut atau MR yang memburuk secara tiba-tiba, akan menyebabkan terjadinya peningkatan mendadak aliran volume regurgitan yang masuk ke atrium kiri sehingga berakibat terjadi peningkatan tekanan atrium kiri dengan hasil akhir menimbulkan hipertensi pulmonal. Pada kondisi ini dimensi atrium kiri dan ventrikel kiri dapat normal dan pengosongan ventrikel kiri lebih sempurna sehingga cardiac output tetap dipertahankan. Pada MR kronis terkompensasi, volume diastolik ventrikel kiri meningkat dan fraksi ejeksi masih normal sehingga volume akhir sistolik dalam batas normal atau sedikit meningkat. Afterload sering ditemukan menurun pada penderita dengan mitral regurgitasi yang disebabkan oleh karena adanya ejeksi ke atrium kiri (low impedance). Kondisi seperti ini dimana terdapat rendahnya afterload akan mampu menjaga performance ejeksi, dan kondisi ini akan mengaburkan tanda-tanda disfungsi kontraktil. Jadi, pada mitral regurgitasi kronis, fraksi ejeksi pada umumnya dalam batas normal. Meskipun didapatkan peningkatan massa ventrikel kiri pada mitral regurgitasi kronis, tetapi derajat peningkatan jauh lebih kecil dibanding pada AS atau AR. Disfungsi kontraksi dapat terjadi pada awal penyakit sebelum didapatkan keluhan. Karakteristik dekompensasi ventrikel adalah peningkatan dimensi akhir diastolik dan akhir sistolik. Fraksi ejeksi menurun tetapi masih dalam batas normal, sehingga kadang-kadang kita mengalami kesulitan dalam fungsi sistolik ventrikel. Penggantian katup mitral mengakibatkan pemburukan ejeksi ventrikel kiri sekitar 5-10 unit fraksi ejeksi. Hal ini dapat dicegah dengan memelihara annulus mengenali awal disfungsi kontraksi. Akhirnya, peningkatan tekanan dinding menyebabkan dilatasi ventrikel dan pemburukan

mitral dan kontinuitas otot papilar. Bagaimanapun juga, penurunan kontraktilitas preoperatif, dilatasi ventrikel kiri persisiten, peningkatan tegangan dinding ventrikel dan penurunan fraksi ejeksi dapat diperkirakan saat postoperatif. Terapi Pada MR akut, penatalaksanaan adalah medis dan operasi yang bersifat emergensi. Awalnya penderita distabilisasi dengan menurunkan afterlod secara intravena (nitropruside) atau dilakukan intraaortic ballon pump untuk mengoptimalkan penurunan afterload dan menjaga aliran darah koroner. Intervensi pembedahan diperlukan untuk mengoreksi lesi regurgitan dan proses penyakit yang mendasari. Pada MR kronis berat, intervensi pembedahan meningkatkan outcome jangka panjang dan menghilangkan keluhan. Operasi pembedahan pada MR karena dilatasi ventrikel kiri dan disfungsi sistolik pada kardiomiopati dilatatif, atau penyakit iskemik stadium akhir, masih controversial, dengan kekuatiran terjadi pemburukan fungsi ventrikel kiri postoperative sebagai akibat peningkatan afterload dan hilangnya annulus mitral yang normal dan kontinuitas otot papilaris. Terapi medis penderita MR meliputi vasodilator, digunakan untuk meningkatkan cardiac output dan menurunkan tekanan pengisian ventrikel kiri, tetapi tidak bermanfaat asimtomatik Ringkasan Penyakit jantung katup khususnya jantung rheuma masih merupakan masalah utama dibidang kesehatan dimana angka morbiditas dan mortalitasnya masih cukup tinggi. Kelainan ini ditandai dengan gangguan hemodinamik dan anatomik dari jantung serta berakibat kelainan secara sistemik. Secara patofisiologi munculnya gangguan ini disebabkan karena adanya beban tekanan dan beban volume atau keduanya. Terjadinya gangguan hemodinamik dan anatomis sirkulasi paru pada awalnya bersifat reversibel bila berlanjut dalam waktu lama maka kerusakan yang terjadi bersifat irreversibel. Pada kondisi ini apapun jenis tindakan tidak pada penggunaan jangka panjang, terutama pada pasien

akan

memberikan

hasil

yang

optimal.

Pengobatan

dapat

bersifat

medikamentosa dan intervensi (operatif dan kateterisasi). Sebagai seorang kardiolog pemahaman akan klasifikasi penyakit jantung katup sangat penting untuk diketahui hal ini dikaitkan dengan tindakan (timming for intervention) yang akan diambil serta memperkirakan outcome, angka morbiditas dan mortalitasnya. Pada dasarnya lesi katup yang bersifat obstruktif memerlukan tindakan intervensi mekanik dan pengobatan medikamentosa hanya bersifat simptomatik, disamping itu lesi obstruktif sering berakibat fatal dikarenakan terjadi perubahan hemodinamik yang tidak terduga (anemi, infeksi dan aritmia) Hasil akhir pengobatan tergantung stadium penyakit dan ada tidaknya gangguan/kerusakan jantung permanen khususnya ventrikel kiri, semakin dini (early detection) stadium penyakit maka hasil pengobatan akan semakin optim

LAMPIRAN Lampiran 1. Indikasi AVR untuk Aorta stenosis dan Aorta regurgitasi Pasien dengan NYHA fungsional klas III IV dan LV fungsi dipertahankan, fraksi ejeksi saat istirahat normal (EF > 0.50) Pasien dengan NYHA fungsional klas II dan LV fungsi dipertahankan (EF > 0.50 saat istirahat) tetapi dengan lV dilatasi yang progresif atau penurunan fraksi ejeksi saat istirahat pada studi serial atau penurunan toleransi terhadap tes exercise Pasien simtomatik atau asimtomatik dengan disfungsi LV ringan berat saat istirahat (EF 0.25 0.49) Pasien dengan LV dilatasi berat (dimensi end-diastolic > 75 mm atau dimensi end-systolic > 55 mm) meskipun EF normal. Lampiran 2. Indikasi PTMC untuk Mitral Stenosis Pasien simtomatik (NYHA fungsional klas II, III atau IV), MS sedang atau berat (MVA < 1.5 cm2) dan morfologi katup menguntungkan untuk PTMC tanpa adanya trombus di atrium kiri atau MR sedang-berat. Pasien asimtomatik dengan MS sedang atau berat (MVA < 1.5 cm2) dan morfologi katup menguntungkan untuk PTMC dengan hipertensi pulmonal (PASP > 50 mmHg saat istirahat atau 60 mmHg saat aktifitas) tanpa adanya trombus di atrium kiri atau MR sedang-berat. Pasien dengan NYHA fungsional klas III-IV, MS sedang atau berat berat (MVA < 1.5 cm2) dan i katup kalsifikasi nonpliable yang resiko tinggi untuk tanpa adanya trombus di atrium kiri atau MR

Lampiran 3. Indikasi MVR untuk Mitral Regurgitasi MR akut simtomatik dimana repair dimungkinkan Pasien dengan MR berat dan NYHA fungsional klas II, III atau IV meskipun fungsi LV normal pada ekokardiografi ( EF >0.60 dan dimensi end-systolic < 45 mm) Pasien simtomatik atau asimtomatik dengan disfungsi LV ringan (EF 0.50-0.60 dan dimensi end-systolic 45-50 mm) Pasien simtomatik atau asimtomatik dengan disfungsi LV sedang (EF 0.30-0.50 dan/atau dimensi end-systolic 50-55 mm) Pasien asimtomatik dengan fungsi LV dipertahankan dan AF Pasien asimtomatik dengan fungsi LV dipertahankan dan Hipertensi pulmonal (PASP > 50 mHg saat istirahat atau > 60 mmHg saat aktifitas) Pasien dengan disfungsi LV berat (EF < 0.30 dan/atau dimensi end-systolic > 55 mm) dimana pemeliharaan korda memungkinkan Lampiran 4. Operasi Klas 1 (114%). Didapatkan tanda penyakit jantung katup tetapi asimtomatik atau fungsional klas 1; dan penderita tidak memerlukan pengobatan terusmenerus. Tidak didapatkan gagal jantung kongestif dan tidak ada ventrikel hipertrofi atau dilatasi dan derajat dari stenosis atau regurgitasi ringan. Pada penderita yang telah sembuh dari operasi jantung katup, didapatkan semua kriteria tersebut diatas. Klas 2 (1529%). Didapatkan tanda penyakit jantung katup dengan fungsional klas 2; dan penderita memerlukan pengobatan untuk mengurangi keluhan. ventrikel hipertrofi dan/atau dilatasi dan derajat dari stenosis atau regurgitasi sedang dan koreksi pembedahan tidak mungkin dilakukan atau tidak disarankan. Klasifikasi Kerusakan Pada Penyakit Katup Jantung Post

Pada penderita yang telah sembuh dari operasi jantung katup, didapatkan semua kriteria tersebut diatas. Klas 3 (30-54%). Didapatkan tanda penyakit jantung katup dengan fungsional klas 3; dimana diet dan pengobatan tidak mengurangi keluhan ataupun mencegah gagal jantung kongestif, didapatkan ventrikel hipertrofi dan/atau dilatasi dan derajat dari stenosis atau regurgitasi sedang berat dan koreksi pembedahan tidak mungkin dilakukan. Klas 4 (55-95%). Didapatkan tanda penyakit jantung katup dengan fungsional klas 4; dimana diet dan pengobatan tidak mengurangi keluhan ataupun gagal jantung kongestif, didapatkan gagal jantung kongestif dan ventrikel hipertrofi dan/atau dilatasi dan derajat dari stenosis atau regurgitasi berat dan koreksi pembedahan tidak mungkin dilakukan. DAFTAR PUSTAKA 1. Bonow OR, Carabello B, De leon AC et al . ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Guidelines (Committee on the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC, 1998; 32;5 2. Delabays, Goy. Percutaneous Mitrak Valvuloplasty, NEJM, 2001; 345(18); 3. Korr K, , Valvular Heart Disease, www. Biomed.com, 2004 4. Otto CM, Left Ventricular Response to Chronic Pressure and/or Volume Overload in Valvular Heart Disease, Philadepia, Saunders. 2004 5. Otto CM, Aortic Stenosis in Valvular Heart Disease, Philadepia, Saunders. 2004 6. Otto CM. Mitral Stenosis in Valvular Heart Disease, Philadepia, Saunders. 2004 7. Otto CM. Aortic Regurgitation in Valvular Heart Disease, Philadepia, Saunders. 2004 8. Otto CM. Mitral Regurgitation in Valvular Heart Disease, Philadepia, Saunders. 2004

PENATALAKSANAAN HIPERTENSI KRISIS

Budi Susetyo Joewono Bagian/SMF Kardiologi FK UNAIR, RSU. Dr.Soetomo Surabaya

I. PENDAHULUAN when you prepare for an emergency, the emergency cease to exist ( Goldberger E, 1974 ) Sampai sekarang definisi dari hipertensi krisis yang tepat belum jelas dan belum tersepakati. Namun yang jelas pada hipertensi krisis adalah :

peningkatan darah yang mendadak tekanan darah cukup tinggi VI peningkatan tekanan darah sisitolik > 220 mm Hg dan/atau diastolik > 120mm Hg

berakibat buruk pada target organ/organs pada penderita hipertensi atau penderita yang tidak diketahui sebelumnya penatalaksanan harus cepat dan tepat

Klasifikasi berdasarkan tingkat kegawatan dan kerusakan target organ : Hipertensi gawat ( Hypertensive emergency ) : adalah keadaankeadaan klinis yang disertai kerusakan akut, atau adanya kerusakan awal ( ongoing ) dari target organ. Untuk mengatasi hal ini, penurunan tekanan darah harus dilakukan dengan cepat, dalam beberapa menit atau jam ( tensi 1 jam ), dan biasanya dengan pemberian obat- obatan parenteral. Hipertensi darurat (Hypertensive urgency), adalah peningkatan tekanan darah yang tidak disertai kerusakan akut dari end organs, yang mana hal ini membutuhkan penurunan tekanan darah dalam waktu lebih lambat periode jam ( tensi dalam menit hingga 1 jam ), dan biasanya dengan pemberian obat-obatan peroral. Pada makalah ini pembahasan lebih ditekankan pada hipertensi gawat, sesuai dengan tema dari Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan VII, Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah yaitu : Cardiovascular Emergency

Penatalaksanaan hipertensi gawat dan hipertensi darurat

Titik-titik perhatian :
Pasien dengan hipertensi gawat harus dirawat di unit perawatan intensif dimana pengawasan tekanan darah dan pengobatan dapat dilakukan Sasaran permulaan penurunan tekanan darah pada hipertensi gawat adalah tekanan darah yang aman, level non- kritis, walau tak perlu mencapai normotensi

Peningkatan tekanan darah tanpa progresifitas keluhan dari gangguan target organ, jarang memerlukan terapi cepat

Pendekatan penatalaksanaan hipertensi gawat : Karena belum ada penelitian skala besar dengan metode prospektif mengenai terapi yang optimal, maka ketentuan berdasar atas konsensus dengan dasar metode prorspektif dan opini para pakar. Yang harus diperhatikan kecuali angka absolut dari tekanan darah adalah: keadaan klinis yang khas komplikasi target organ

PENATALAKSANAAN HIPERTENSI GAWAT : penderita harus masuk unit intensive rumah sakit tekanan darah harus diturunkan : secepat mungkin bertahap spesifik pemberian harus intra venous hemostasis cairan harus dijaga

REKOMENDASI PENURUNAN TEKANAN DARAH 1. Disfungsi ekstra serebral penurunan tekanan darah secara cepat, tidak lebih dari 20-25% mean artertial blood pressure dalam waktu 2 jam turunkan tekanan darah diastolik sampai 100-110 mmHg dalam waktu 2 jam 2. Disfungsi serebral pada penderita dengan strok, pemberian antihipertensi tidak diberikan rutin penurunan tekanan darah dilakukan bila tekanan darah amat tinggi (>220/130 mmHg). Pada penderita dengan hipertensi ensefalopati, tekanan darah diturunkan 20% atau tekanan darah diastolik

menjadi 100 mmHg, dalam waktu 2 jam. TATALAKSANA HIPERTENSI GAWAT (Rekomentasi JNC-VI) turunkan mean arterial blood pressure tidak lebih dari 25% dalam waktu 2 jam, kemudian turunkan sampai 160/100 mmHg dalam waktu 2-6 jam. Cegah penurunan tekanan darah yang berlebihan Pemberian obat secara intravena dengan cara titrasi.

OBAT-OBAT ANTIHIPERTENSI YANG IDEAL

Target Organ Aorta

mempunyai kemampuan meregulasi penurunan tekanan darah risiko minimal terjadinya hipotensi penurunan tekanan darah dapat secara cepat dan dapat diprediksi efek samping yang minimal. Komplikasi Di seksi aorta Pertimbangan terapi -penyekat Beta, labetolol (menurunkan dp/dt) - sodium nitropruside dengan penyekat beta (cegah pemberian vasodilator saja) - cegah akut yang bekerja sentral seperti clonidine - cegah obat yang bekerja sentral : cegah obat yang secara cepat menurunkan tekanan darah - gliseril trinitrate i.v - penyekat beta - diuretik + ace inhibitor - penyekat beta (bradikardi) - diuretik (hati-hati) - antagonis kalsium Hydralazine, labetolol, antagonis erasium

Tabel 1. Komplikasi target organ pada hipertensi gawat

Otak

-hipertensi ensepala pati -infark/ perdarahan serebral - miokard iskemia - miokard infark - gagal jantung Insufisiensi renal Eklamsia

Jantung

Ginjal Plasenta

Tabel 2. Obat anti hipertensi sebagai terapi pada hipertensi gawat

Obat

Dosis

Nitroprussid 0.25-10.00 Sebagian besar hipertensi e mg/kg/min gawat, namun hati-hati (Nipride, as i.v. infus yang disertai tekanan Nitropress) 2-5 min 5-10 intrakranial yang tinggi Nitroglyceri 5-10 mg/min i.v min atau azotemia n infus 4-5 min Insufisiensi ginjal sesudah (Nitro-bid 0.1-0.6mg/min 10-15 operasi iv) as i.v 5-10 min Fenodipine infus min Sebagian besar hipertensi (Corlopam 5-15 mg/h i.v 1-4 h gawat hati nadi pada ) 10-20 gagal jantung, eklamsia, Nicardipine 10-20 mg/h i.v min 3-8 h tekanan intrakranial (Cardene 10-20 mg im 20-30 sebagian iv) 1.25-5.00 mg min 6h Hydralazine setiap 6 h 15 min (Apresolin 3-6 h e) 20-80 mg bolus 5-10 Enalaprilat i.v setiap10 min min (Vasotec 2 mg/min i.v Hipertensi gawat, kecuali iv) infus gagal jantung Labetalol (normodyn e, Trandate) Adapted from : Kaplans Clinical Hypertension, 2002 Tabel 3. Obat-obat Intravena untuk Hipertensi Gawat Obat Dosis Nitropruside 0.25 10 mg/kg/min as iv infus Nitroglycerin 5 100 mg/min as iv infus Nicardipine 5-15 mg/jam iv Hydralazine 10 20 mg iv 10 50 mg im Enalapril 1.25 5 mg g 6 hours Fenoldopam 0.1 0.3 mg/kg/min Phentolamin 5 15 mg iv e Esmolol 500 mg/kg/min for 4 min, then 150-300 mg/kg/min/iv Labetolol 20-10 mg IV bolus setiap 10 min 2 mg/min iv infus Mula Kerja segera 2 5 min 5 10 min 10 20 min 20 30 min 15 min < 5 min 1 2 min 1 2 min 5 10 min Braunwald, 2001 Obat-obat Intravena untuk Hipertensi Gawat yang tersedia di Indonesia

Mula Kerja Cepat

Lama Kerja 1-2 min

Indikasi spesial

Basodilators

: - Clonidine

- Nitroglycerine - Sodium Nitroprusside Ca-Antagonist : - Nicardipine Hydrochloride - Diltiazem Hydrochloride

OBAT YANG BIASA DIGUNAKAN PADA HIPERTENSI GAWAT

Clonidine IV: Menurunkan tonus simpotetis perifer melalui stimulasi sentral dari reseptor a2 Mula kerja tidak dapat diprediksi Efek samping : ngantuk, mulut kering, konstipasi dan tendensi untuk Nitroglycerin IV : Vasodilator kuat (dilator arteri dan vena) Interaksi langsung dengan reseptor nitrat pada otot polos vaskuler Mula kerja dan lama kerja yang cepat Efek samping : sakit kepala, takikardi, mual, muntah Hati-hati pada penyakit arteri koroner dan tekanan sistolik yang rendah Dapat meningkatkan ICP pada pasien normotensif yang dilakukan anestesi overshoot atau rebound hypertension pada penghentian mendadak

OBAT YANG BIASA DIGUNAKAN PADA HIPERTENSI GAWAT

Sodium Nitroprusside IV : Mekanisme dilatasi arteri dan vena Mula kerja cepat, durasi pendek Penurunan tekanan darah yang berlebihan Hipotiroidi temporer Tanda-tanda toksisitas pada saraf sentral

Monitor yang ketat adalah penting Diberikan secara i.v terkontrol

OBAT YANG BIASA DIGUNAKAN PADA HIPERTENSI GAWAT

Diltiazem IV (Herbesser Injection) Bermanfaat untuk hipertensi gawat dan darurat Sebagai antagonis kalsium yang non dihidropiridin Tergantung dosis :

Mula kerja dapat diprediksi Penurunan tekanan darah secara cepat Tidak ada rebound pada penghentian mendadak Efek samping : bradikardi, hipotensi, sakit kepala, muka merah Memiliki efek anti iskemik dan antiaritmia

Tabel 4. Macam obat dan protektifitas target organ Target Organ

Kardioproteksi

HER ++ ++ ++ ++ + +

CLON

NTG ++

NIFE + + + -

Kecepatan denyut jantung Dilatasi : - koroner - kolateral Anti aritmia Antivasospasme

Reno protektif Aferen

Aliran darah ginjal Eferen CGP

Serebroprotektif

Aliran darah otak

1996

Epstein M, 1991, Bakris GL, 1993, Mancia G, 1996, Messely FH,

DILTIAZEM LEBIH DARI SEKEDAR OBAT ANTI HIPERTENSI, NAMUN JUGA MEMPUNYAI EFEK PROTEKSI ORGAN

Efek proteksi jantung ( Studi INTERCEPT )

Efek proteksi ginjal Efek proteksi otak ( Studi Nordil )

Tabel 5 : STUDI INTERCEPT

Semua kejadian KV Kejadian non fatal KV Iskemia refrakter Kekambuhan iskemia Diperlukan PTCA / CCBG PTCA / CCBG saja 1756

Jumlah kejadian Diltiaze Placeb m o 97 131 90 125 74 116 46 30 103 153 75 53

Hazard Ratio 0.79 0.76 0.76 0.80 0.67

95% Cl 0.61-1.02 0.58-1.00 0.56-1.02 0.63-1.02 0.46-0.96

angka p 0.07 0.05 0.07 0.07 0.03

0.61 0.39-0.96 0.03 The Lancet 2000;355:1751-

Efek Proteksi Ginjal dari Diltiazem

0100090000037800000002001c00000000000400000003010800050000000b02 00000000050000000c02a501d102040000002e0118001c000000fb0214000900 00000000bc02000000000102022253797374656d0001d1020000792331fa005c 110004ee833990841b000c020000040000002d01000004000000020101001c00 0000fb02ecff0000000000009001000000000440001254696d6573204e6577205 26f6d616e0000000000000000000000000000000000040000002d01010005000 0000902000000020d000000320a110000000100040000000000d002a40120000 900040000002d010000030000000000

Perbedaan efek terapi antagonis kalsium pada penderita DM tipe 2 dengan nepropati 0100090000037800000002001c00000000000400000003010800050000000b02 00000000050000000c02a501d102040000002e0118001c000000fb0214000900 00000000bc02000000000102022253797374656d0001d1020000792331fa005c 110004ee833990841b000c020000040000002d01000004000000020101001c00 0000fb02ecff0000000000009001000000000440001254696d6573204e6577205

26f6d616e0000000000000000000000000000000000040000002d01010005000 0000902000000020d000000320a110000000100040000000000d002a40120000 900040000002d010000030000000000

Penurunan stroke 0100090000037800000002001c00000000000400000003010800050 000000b0200000000050000000c02a501d102040000002e0118001c 000000fb021400090000000000bc020000000001020222537973746 56d0001d1020000792331fa005c110004ee833990841b000c0200000 40000002d01000004000000020101001c000000fb02ecff0000000000 009001000000000440001254696d6573204e657720526f6d616e000 0000000000000000000000000000000040000002d01010005000000 0902000000020d000000320a110000000100040000000000d002a40 120000900040000002d010000030000000000
Efek infusion atau injeksi bolus Diltiazem intravena pada hipertensi krisis DAFTAR PUSTAKA 1. Ahmed MEK, et al. Lack of difference between malignant and accelerated hypertension. BMJ 1986,292,235-237. 2. Calberg B. Blood pressure in acute stroke. Causes and consequences Hypertens. Res. 1994, Suppl 1.577. 3. Calboun DA. Oparil S. Treatment of hypertension crisis. N. Engl J Med 1990;323: 1177-1183. 4. Clough Cg, Beevers DG, Beevers M. The survival of malignant hypertension in blacks, whites and Asians in Britain. J Hum Hyp. 1990;494-96. 5. Delence W. Sosa L, Conzales R. Sublingual nifedipine in hypertensive crisis relationship between mean arterial pressure and cerebral blood flow. Cirr Ther Res 1991; 49:290-295. 6. Frequson RK, Vlasses PH. Hypertensive emergency and urgency JAMA. 1986;255:1607-1613. 7. Gifford RW. Management of hypertensive crisis. JAMA 1991;266:829835. 8. Goldberger E. Treatment of Cardiac Emergencies : Preface The CV Mosby Company 1974;1st ed-vii.

9. Hirsch MM. Et al. Clinical evaluation of different doses of intravenous enalaprilat in patients with hypertensive crisis. Arch Intern Med. 1995;155:2217-2223. 10.Houston MC. Pathophysiology, clinical aspects, and treatment of hypertensive crisis. Prog. Cardiovasc Dis 1989;32:99-148. 11.Kadiri S, Olutade BO. The clinical presentation of malignant hypertension in Nigerians J. Hum Hypertens 1991;5:339-343. 12.Kaplan NM. Management of hypertensive emergencies. Lancet 1994;344477. 13.Kapalan NM. In Clinical Hypertension : Hypertensive crisis. William & Wilkins 1994;6th edition:281-314. 14.Karachalios GN. Et al. Treatment of hypertensive crisis with sublingual captopril. Curr Ther Res 1990;48:5-9. 15.Lake Cr. Et al. Hydrochlorotgiazide-induced sympathetic hyperactivity in hypertensive patients. Clin J Med 1992;327:428-432. 16.Lip GY, Veevers M, Beevers DG. Complication and survival of 316 patients with malignant-phasehypertension. J. Hypertension 1995;13:915934. 17.Mann SJ, Atlas SA. Hypertensive emergencies. In Hypertension : Pathophysiology. Diagnosis and Management-Second Edition. Laragh JH, Brenner BM (Eds) Raven Press Ltd, New York 1995; chapt 181, pg 30093022. 18.Matsukawa T, Mano T, Gotoh E. Tshi M. Elevated sympathetic nerve activity in patients withaccelerated essential hypertension. J. Clin Invest 1993;92:25-28. 19.McGregor E. Et al. Retinal changes in malignant hypertension. BMJ 1986;292:233-234. 20.McKindley DS, Boucher BA. Advanced in Pharmaco Therapy : Treatment of hypertension crisis. J Clin Pharm Ther 1994;19; 163-180. 21.McRae RP, Liebson PR. Hypertensive crisis. Med Clin North Am. 1986;70:749-767. 22.Meinders AE. In Transitional Areas Between Internal Medicine and

Cardiovascular Disease. The treatment of hypertensive crisis. Dutch Foundation for Post-Graduate-Course in Indonesia in collaboration with School of Medicine University of Airlangga. Dr. Soetomo Hospital : 109130. 23.Mittal BV, Almeida AF. Malignant Hypertension. J Postgrad Med 1986;70: 749-767. 24.Reuler JB, Magarian GJ. Hypertensive emergencies and urgencies Definition, recognition, and management. J Gen Intern Med 1988;3:64-74. 25.Rubenstein EB, Escalante C. Hypertensive crisis. Crit Care Clin 1989;5:477-495. 26.Shea S, et al. Predisposing factors for severe uncontrolled hypertension in an inner-city minority population. N Eng J Med 1992;327:776-781. 27.Sugiyama K, Seseko S. Clinical implication of the persence of papiledema in patients with hypertensive retinopathy. Curr Ther Res 1992;51:694-703. 28.Webater J, Petrie JC, Jeffers TA, Lowell HG. Accelerated hypertension paternof mortality and clinical factors affecting outcome in treated patients. Q1 Med 1993, 86:235-238. 29.Yu SH, Withwoth JA, Kincaid Smith PS. Malignant hypertension aetiology and outcome in 83 patients. Clin Exper Ther Practive 1986; AB (7): 1211-1240. 30.Zampaglione B, Pascale C, Marchisio M, Cavallo-Perin P. Hypertensive urgencies and emergencies. Prevalence and clinical presentation. Hypertension 1996;27 : 144-147. --oo0oo

HIPERTENSI RESISTEN
Triadhy Nugraha, Rochmad Romdoni
Bagian-SMF Kardiovaskuler FK Unair- RSU Dr Soetomo Surabaya PENDAHULUAN Pengobatan hipertensi telah terbukti dapat menurunkan insiden morbiditas dan mortalitas akibat kejadian kardiovaskuler maupun serebrovaskuler. Meskipun dalam beberapa dekade terakhir ini kewaspadaan akan peningkatan tekanan darah dan penanganannya terus meningkat, ternyata mayoritas penderita hipertensi masih mendapat terapi tidak adekuat, sehingga target tekanan darah tidak tercapai. Data NHANES III fase 2 menunjukkan hanya 27,4% penderita dewasa yang tekanan darahnya terkontrol, dan 53% saja dari seluruh penderita yang mendapat pengobatan medikamentosa. 1,2,3 Karena hipertensi merupakan faktor resiko independen utama bagi penyakit kardiovaskuler dan serebrovaskuler, rendahnya tingkat pengendalian tekanan darah menjadi problem kesehatan masyarakat dengan beban biaya yang besar baik bagi negara industri, maupun negara berkembang seperti Indonesia. Beberapa studi menunjukkan angka kejadian hipertensi sekitar 30% dari seluruh populasi berusia di atas 60 tahun, dengan 10% dari penderita

hipertensi resisten terhadap terapi.4 Studi-studi klinis terbaru menyajikan data adanya kecenderungan peningkatan resistensi terapi, diantaranya studi ALLHAT menghasilkan data 47% dari 14722 penderita di atas usia 55 tahun mengalami resistensi terhadap terapi selama 1 tahun. Dari studi Syst-EUR didapatkan hasil 43% penderita tetap resisten, sedang studi LIFE yang melibatkan penderita hipertensi dengan LVH didapatkan rendah (26%).1,5 angka hipertensi terkontrol yang lebih

Gambar 1. Kontrol hipertensi di AS menurut NHANES III fase 2.4 Berdasarkan data yang menunjukkan masih belum efektifnya

pengendalian hipertensi serta tingginya tingkat resistensi terhadap pengobatan hipertensi, maka sangat diperlukan peningkatan pemahaman para klinisi akan hambatan-hambatan terhadap pengobatan hipertensi yang efektif, serta pentingnya metoda untuk memperbaiki kontrol tekanan darah.2,6 HAMBATAN UNTUK MENCAPAI TARGET TEKANAN DARAH JNC 7 menetapkan target tekanan darah untuk dewasa dengan hipertensi tanpa komplikasi adalah di bawah 140/90 mmHg, sedangkan untuk penderita DM dan penyakit ginjal kronik < 130/80 mmHg. Pada studi HOT, angka kejadian kardiovaskuler mayor pada penderita diabetes dapat dikurangi hingga 50% dengan penurunan tekanan darah diastolik dari <90 menjadi <80 mmHg.2,7 Sejumlah faktor menjadi penghambat yang signifikan bagi terapi tekanan darah yang optimal (pada Tabel 2 dan 3) dan akan dibahas pada bagian penatalaksanaan hipertensi resisten. Beberapa kriteria untuk klasifikasi hipertensi secara epidemiologi dapat dilihat pada tabel berikut:1

Tabel 1. Kriteria epidemiologi untuk klasifikasi hipertensi.1

CATEGORIES

No hypertension
Hypertension Unaware Aware, untreated

Treated, uncontrolled Treated, controlled

*In keeping with the long standing classification criteria, persons who report having been told they

CRITERIA Measured SBP <140 mmHg & DBP <90 mmHg, and not currently taking an antihypertensive medication* Measured SBP 140 mmHg or DBP 90 mmHg, or currently taking an antihypertensive medication Measured SBP 140 mmHg or DBP 90 mmHg, and answer NO to question: Have you ever been told you have hypertension (high blood pressure) ? Measured SBP 140 mmHg or DBP 90 mmHg, answers YES to question: Have you ever been told you have hypertension (high blood pressure) ? but states they are not taking antihypertensives medication Answers YES to questions regarding awareness & treatment, but has a measured SBP 140 mmHg or DBP 90 mmHg Answers YES to questions regarding awareness & treatment, and has a measured SBP <140 mmHg and DBP <90 mmHg

were hypertensive, are not currently on antihypertensive medication, & have a measured BP <140/90 mmHg are assigned to the nonhypertensive group

Tabel 1-A. Perubahan kategori tekanan darah dari JNC 6 ke JNC 7

PENANGANAN HIPERTENSI DAN PENGERTIAN RESISTENSI Strategi pendekatan untuk mencapai pengendalian tekanan darah yang optimal memiliki tujuan utama mengobati faktor resiko kardiovaskuler, sehingga

dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas renal, serebral, dan kardiovaskuler. Langkah awal adalah melengkapi anamnesis dan pemeriksaan fisik, dengan fokus pada penilaian resiko global organ untuk sasaran menyusun terkait estimasi hipertensi resiko secara kardiovaskuler absolut dilakukan penilaian misalnya dengan skor Framingham. Selanjutnya

penyakit

komprehensif yang sangat berguna bagi pasien dengan resiko menengah dan tinggi sebagai pedoman intensitas terapi berkelanjutan.7,8 Dengan pedoman penilaian kardiovaskuler dan penyakit organ sasaran, pengobatan awal dipilih berdasarkan rekomendasi yang umum dipakai, misalnya JNC 7 atau ESC-ESH 2003 . Bila pengobatan awal sudah dimulai dan dilanjutkan dengan langkah-langkah seperti yang tercantum dalam gambar 2, namun target tekanan darah belum tercapai maka penderita dapat jatuh dalam kondisi hipertensi resisten.2,8

Gambar 2. Algoritma penatalaksanaan hipertensi. 2,9 Hipertensi resisten, disebut juga hipertensi refrakter, didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai target tekanan darah; yaitu <140/90 mmHg

pada umumnya penderita hipertensi, atau sistolik <140 mmHg pada penderita hipertensi sistolik terisolasi, atau <130/80 mmHg pada penderita diabetes dan penyakit ginjal kronik. Penderita dinya-takan resisten terhadap terapi hipertensi bila sudah dilakukan upaya modifikasi gaya hidup dan diberikan 3 macam atau lebih obat antihipertensi (dengan kelas berbeda, salahsatunya adalah diuretik) yang mencapai dosis adekuat, namun tidak mencapai target tekanan darah.2,8,10 PENYEBAB RESISTENSI TERHADAP PENGOBATAN HIPERTENSI Secara umum menurut penyebabnya, hipertensi resisten dibagi 2 bagian besar yaitu resistensi yang tampak (apparent resistance) dan yang sesungguhnya (true resistance). Prevalensi resistensi yang tampak lebih tinggi daripada dari resistensi yang sesungguhnya. Dari hasil studi yang menyatakan antara 2,9%-18% penderita hipertensi mengalami resisten terhadap terapi, angka resistensi sesungguhnya <5% dari seluruh penderita. Pada setting klinis, evaluasi penderita resistensi ini diperlukan untuk mengidentifikasi berbagai faktor yang berpengaruh dan mekanisme terjadinya. Yakovlevich dkk melaporkan bahwa terapi suboptimal adalah faktor penyebab terbanyak (43%), disusul oleh intoleransi terhadap obat (22%), hipertensi sekunder (11%), dan faktor noncompliance penderita (10%). 5,9 Menurut pembagian tersebut, diperlukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratoris yang tepat untuk mengidentifikasi penyebab-penyebab spesifik yang mungkin mendasari terjadinya resistensi ini. Bila penyebab dapat ditemukan dan dapat dikoreksi, maka prevalensi hipertensi resisten ini akan dapat diturunkan.10 Tabel 2. Penyebab hipertensi resisten/refrakter yang tampak (apparent resistance).10,11
Primary Causes Cuff- related artifact Examples cuff too small pseudo-hypertension (peripheral arterial calcification) reactive-anxiety/pain paroxysmal hypertension

Non-adherence to therapy

Prescription errors

side effects to therapy lack of consistent & continuous primary care inconvenient or chaotic dosing schedules instructions not fully understood organic brain syndrome with memory deficit personality disorders sociocultural barriers, cost burden doses too low suboptimal combinations pseudotolerance to medications

Tabel 3. Penyebab hipertensi resisten/refrakter yang sesungguhnya (true resistance).10,11

Primary causes Exaggerated blood pressure reactivity or variability Physiologic resistance (volume overload) Examples white coat hypertension baroreflex failure excess sodium intake activation of BP homeostatic mechanisms by vasodilators fluid retention from reduced renal perfusion pressure inadequate diuretic therapy racial/genetic differences in drug efficacy rapid drug inactivation (e.g. hydralazine) smoking obesity, metabolic syndrome excess alcohol intake anxiety-induced hyperventilation or panic attacks chronic pain syndromes intense vasoconstriction (arteritis) see table 4. see table 7.

Genetic variation

Associated conditions

Drug effects & interactions Secondary hypertension

EVALUASI HIPERTENSI RESISTEN Pada kebanyakan kasus resistensi terapi, yang harus diperhatikan adalah penyebab utama sebelum mencari penyebab sekunder (Tabel 2, 3, 7), sebagaimana hasil berbagai studi menunjukkan sebagian besar kasus (90%) yang dirujuk ke RS disebabkan oleh salah satu faktor di atas. Namun sebagian besar penderita dapat dikendalikan tekanan darahnya setelah dilakukan identifikasi dan pengobatan terhadap penyebab utama hipertensi resisten tersebut, serta dengan mengubah maupun mengintensifkan regimen terapi antihipertensi.5.12 Penilaian dan evaluasi hipertensi resisten/refrakter dapat dilakukan

dengan beberapa langkah berikut ini:

Gambar 3. Algoritma penatalaksanaan hipertensi resisten/refrakter.9 Sekitar sepertiga hingga seperempat penderita hipertensi tidak dapat mencapai target penurunan tekanan darah yang adekuat dengan 2 macam obat, sehingga perlu dimulai pemberian kombinasi 3 macam obat (triple-drug therapy), atau bahkan lebih, seperti yang tercantum pada gambar 3 berikut ini.

Gambar 4. Kombinasi rasional berbagai kelas obat antihipertensi.8 Salah satu kombinasi efektif dan rasional meliputi golongan vasodilator (Ca blocker, ACEI) ditambah anti-adrenergik (Beta blocker) ditambah diuretik (thiazid, loop diuretik). Jika triple drug therapy masih belum berhasil, perlu

dilakukan evaluasi untuk penentuan etiologi resistensi terapi hipertensi tersebut (tabel 2, 3, 4, 7).8 Salah satu penyebab kegagalan pencapaian tekanan darah adalah adanya interaksi berbagai obat maupun bahan lain yang dapat mempengaruhi pengendalian hipertensi. Tabel 4. Obat/bahan yang berinteraksi dengan pengendalian hipertensi.2
Medication NSAIDs COX-2 inhibitors Oral contraceptives Nasal decongestants Steroids Cyclosporine, tacrolimus Erythropoietin Anti-depressants Central acting medications Weight loss medications Migraine & headache medications Beta-agonists indomethacin, piroxicam, naproxen rofecoxib, celecoxib estrogens (not hormone replacement therapy) phenylephrine, pseudoephedrine glucocorticoids, mineralocorticoids, ACTH MAO-inhibitors, tricyclics, buspirone chlorpromazine, sympathomimetics sibutramine, phenylpropanolamine ergotamines, sumatriptan cocaine, amphetamines, caffeine, stimulants acute tobacco smoking, excess alcohol consumption ephedra (ma huang), ginseng, saw palmetto, capsicum licorice/glycyrrhetinic acid, carbenoxolone Sodium chloride, tyramine-foods Lead, mercury, heavy metals, lithium

Drugs
Herbal medications (others) Food substances Chemical elements

PENATALAKSANAAN APPARENT RESISTANCE Penyebab tersering pada kelompok ini adalah ketidaktepatan pengukuran berkait dengan alat (cuff-related artifact), kesalahan pengobatan (prescription error) dan ketidak-patuhan penderita (non-adherence).4,10 Kesalahan pengukuran. Kesalahan terbanyak berupa penggunaan manset yang terlalu kecil untuk lengan, sehingga hasil pengukuran cenderung lebih tinggi, yang secara standar seharusnya kantong manset dapat dipompa hingga 75% dari lingkar lengan atas dan panjangnya 2/3 dari panjang lengan atas.10,12 Pseudo-hipertensi. Adalah peningkatan tekanan darah karena salah pengukuran akibat hilangnya compliance arterial, dapat terjadi jika terdapat atherosklerosis atau

kalsifikasi arteri brakhialis atau radialis. Untuk mendeteksi dapat dilihat adanya tanda Osler, dimana arteri brakhialis masih dapat teraba meskipun manset dipompa di atas tekanan sistolik, namun tanda ini juga muncul pada usia tua dengan tekanan darah normal. Gejala ini perlu diwaspadai bila terdapat peningkatan keluhan hipotensi sesudah terapi yang tidak banyak menurunkan tekanan darah. Pengukuran tekanan darah Oscillometry atau intra-arterial diperlukan untuk konfirmasi kondisi tersebut.3,5,13 Kesalahan peresepan/pengobatan. Kemungkinan terbanyak dari kesalahan peresepan berupa dosis antihipertensi yang tidak adekuat atau kegagalan titrasi obat untuk mencapai target terapi, tetapi hal ini dapat diatasi dengan peningkatan pemahaman akan farmakokinetika dan farmakodinamika. Terdapat efek dosis-respon yang signifikan untuk semua kelas obat antihipertensi, pedoman praktis untuk efektifitas relatif titrasi adalah: simpatolitik > kalsium antagonis > diuretik > bloker = ACEI = ARB.3,10,12 Interaksi obat-host yang mempengaruhi hubungan dosis-respon meliputi faktor populasi dan faktor lingkungan. Interaksi obat-obat yang dapat mempengaruhi dosis-respon misalnya efek ACEI diperkuat oleh diuretik tetapi diperlemah oleh NSAID. Terapi kombinasi obat sangat diperlukan untuk kontrol tekanan darah yang adekuat, sebab dapat bekerja dengan mekanisme farmakologis yang komplementer untuk memperbaiki efikasi dan tolerabilitas masing-masing obat. Bila perlu dapat digunakan kombinasi fixed-drug yang dapat meningkatkan kepatuhan penderita untuk minum obat teratur.2,8 Ketidakpatuhan penderita. Kepatuhan (adherence/compliance) ialah tingkat dimana perilaku penderita (untuk minum obat, mengikuti saran diet, atau modifikasi gaya hidup) sesuai dengan saran pengobatan klinis. Faktor kepatuhan penderita ini adalah hal terpenting dalam pengendalian tekanan darah dan dipengaruhi oleh berbagai hal (Tabel 2). Kegagalan mengikuti saran pengobatan yang diberikan menjadi penyebab sekitar 50% dari hipertensi resisten. Penderita, dokter, dan institusi kesehatan bersama dapat mencegah, memonitor, dan mendiskusikan problema kepatuhan ini dengan menggunakan strategi yang efektif (Tabel 5).4,10

Tabel 5. Pendekatan untuk memperbaiki kepatuhan penderita.10,14

Kewaspadaan klinisi serta monitoring: Antisipasi problem terkait dengan penderita muda Pertimbangkan ketidakpatuhan sebagai sebab dari resistensi terapi Kenali adanya gangguan psikis dan atasi dengan tepat Keputusan untuk mengubah regimen obat yang gagal dan mencari regimen yang lebih tepat Edukasi kepada penderita tentang pengobatan: Jadwal kunjungan yang teratur dan tidak terlalu lama Penekanan pada terapi perilaku (lifestyle) untuk mengurangi ketergantungan pada obat Edukasi pada penderita tentang hipertensi dan pentingnya pengobatan, diskusikan efek samping obat Pencapaian kontrol tekanan darah selekas mungkin sejak awal terapi Minimalkan pengubahan regimen obat (mengurangi turbulensi pengobatan) Gunakan obat-obat dengan efek samping rendah (ACEI, ARB) Tentukan tujuan tekanan darah dan perubahan perilaku yang realistis Penekanan biaya pengobatan untuk penderita dengan masalah finansial Penggunaan monitor tekanan darah di rumah disertai buku catatan Peresepan obat kombinasi jika ada indikasi, keuntungannya: menurunkan efek samping karena dosis lebih rendah jumlah obat yang diminum berkurang karena regimen pengobatan lebih sederhana lebih efektif untuk pencapaian target tekanan darah harga dapat lebih rendah

PENATALAKSANAAN TRUE RESISTANCE Penyebab tersering true resistance ini yaitu peningkatan reaktifitas atau variabilitas tekanan darah (white coat hypertension, baroreflex failure), resistensi fisiologis (kelebihan cairan), interaksi dan efek obat-obatan, kondisi-kondisi terkait, variasi genetika, dan adanya hipertensi sekunder.10 White coat hypertension. Karena tekanan darah saat istirahat tidak menggambarkan respon individu selama aktifitas fisik maupun emosi, seringkali respon terhadap stress tersebut tidak teratasi dengan pengobatan standar. Sekitar 16-35% pasien yang didiagnosis hipertensi sebenarnya mempunyai tekanan darah yang normal bila diukur di rumah, fenomena ini disebut white coat hypertension, sehingga dokter harus waspada jika didapati suatu hasil tekanan darah yang lebih rendah (<135/85 mmHg) saat diukur di rumah. Implikasi klinisnya dapat berupa: sedikitnya karakteristik klinis untuk menunjang diagnosis harus dipertimbangkan pada penderita yang baru didiagnosis hipertensi dapat dipertimbangkan sebelum memberikan terapi, umumnya lebih

sedikit obat sering terjadi pada usia tua dan kehamilan pertimbangan jaminan pekerjaan, asuransi, dan masa pensiun memerlukan tindak lanjut dan monitoring berkala

Penderita dengan white coat hypertension sering menunjukkan pola peningkatan sensitifitas terhadap obat antihipertensi, dengan turunnya tekanan darah saat istirahat dan dapat menyebabkan hipotensi. 5,15,16 Para ahli merekomendasikan pengukuran diluar klinik/RS (misalnya dengan ABPM ambulatory blood pressure monitor otomatis) dilakukan sebelum pemeriksaan lanjut atau pengobatan. Indikasi klinis ABPM ialah: untuk mnyingkirkan adanya white coat hypertension menentukan diagnosis pasti pada kondisi hipertensi yang borderline usia tua, penderita dengan hipertensi nokturnal, hipertensi dalam kehamilan penderita hipertensi resisten, pedoman pengobatan antihipertensi diagnosis hipotensi

Monitor tekanan darah di rumah ternyata dapat memperbaiki kepatuhan pasien, menurunkan biaya pengobatan, mengurangi jumlah obat untuk mengontrol tekanan darah, dan lebih baik untuk prediksi kejadian kardiovaskuler jangka panjang. Baik home maupun ambulatory blood pressure monitoring yang diukur 3-6 kali tiap minggu secara akurat dapat menentukan tekanan darah rata-rata dan menghindari white coat hypertension. Namun jika sudah terdapat kerusakan organ sasaran yang signifikan, meskipun pengukuran tekanan darah di luar klinik <140/90 mmHg, segera diberikan terapi obat antihipertensi yang intensif.16,17,18 Baroreflex failure. Gangguan fungsi barorefleks pada penderita hipertensi dapat menyebabkan instabili-tas tekanan darah yang berat dengan adanya tekanan darah yang sangat tinggi maupun rendah. kondisi ini sulit diterapi dan memerlukan perawatan intensif di RS, dan dikontrol dengan pemberian nitroprusside dan simpatolitik. Bila terdapat fase labil kronik dapat diberikan clonidine, maupun golongan benzodiazepine dengan monitor yang adekuat

terhadap efek hipotensi.19 Resistensi fisiologis dan kelebihan cairan. Kelebihan cairan ini merupakan penyebab terbanyak hipertensi yang menjadi true resistance. Ekspansi volume berlebihan akibat retensi air dan garam timbul dapat terjadi jika tekanan darah turun dan mekanisme pertahanan tekanan arterial diaktivasi (sistem saraf simpatis dan renin-angiotensin) dan dapat diatasi dengan pemberian inhibitor adrenergik dan diuretik poten. Penderita hipertensi seharusnya disarankan untuk menghindari diet tinggi garam, serta disarankan meningkatkan diet buah-buahan, sayuran, dan rendah lemak.Peran asupan garam sebagai determinan tekanan darah individu sangat bervariasi, sebagian besar individu dimana asupan garam hanya berkaitan dengan perubahan tekanan darah yang sedikit dan sementara, sehingga diduga hubungan tekanan-natriuresis yang lebih dominan pada pengendalian tekanan darah jangka panjang.Beberapa obat penurun tekanan darah seperti vasodilator juga menurunkan tekanan perfusi renal dan GFR, sehingga dapat menyebabkan kelebihan cairan.3,20 Pada pemberian dosis furosemid 1 kali sehari, natriuresis terjadi 3-4 jam setelah pemberian dan mengurangi volume intravaskuler hingga jadwal makan berikutnya, dimana sistem renin teraktifasi memicu retensi garam. Sehingga pada fungsi renal yang baik pemberian obat diuretik hydrochlorothiazide pagi hari (12,5-25 mg) dapat menghindari adanya siklus antinatriuresis ini. Diuretik loop long acting seperti torsemide juga cukup efektif, di samping diet rendah garam.10

Efek dan interaksi obat terhadap hipertensi

Seperti yang tercantum pada tabel 4 terdapat beberapa obat dan zat-zat yang dapat meningkatkan tekanan darah atau berinteraksi dengan efektifitas terapi. Interaksi paling banyak adalah interferensi golongan NSAID terhadap efikasi obat-obat antihipertensi, kecuali Ca antagonis. Pada tabel 6 di bawah ini tercantum obat-obat yang menginduksi hipertensi dan penatalaksanaannya.21 Tabel 6. Penatalaksanaan hipertensi yang diinduksi obat.21
INGREDIENT MANAGEMENT NOTES

STEROIDS Glucocorticoids Discontinue; if not possible, start diuretics Mineralocorticoids Sex hormones ANESTHETICS & NARCOTICS Ketamin HCl Initial therapy, clonidine or -blockers Desflurane Initial therapy, -blockers or , -blockers Naloxone Initial therapy, -blockers Sevoflurane Clonidine, or combination diltiazemnicardipine Drugs affecting the sympathetic nervous system Oprhtalmic solutions Initial therapy, -blockers or , -blockers Antiemetic agents Yohimbine di-HCl Discontinue Glucagon Initial tx, iv phentolamine, or -1-blockers Cocaine Initial tx, -blockers, nitroglycerin, verapamil Anorexics Discontinue treatment Nasal decongestant Initial therapy, , -blockers Cough medications Discontinue treatment Sibutramine Discontinue or modify therapy Clozapine Discontinue; start -blockers or nifedipine ANTIDEPRESSANT AGENTS MAO Inhibitors Initial therapy, -blockers Tricyclic antidepressants Seroronin agonist Miscellaneous Cyclosporine Discontinue or switch to tacrolimus, start Tacrolimus Ca-ant Rhu-erythropoietin Discontinue; if not possible start Ca Bromocriptine disulfiram antagonists Alcohol dose; start Ca-ant or -blockers NSAIDs Lower intake Calcium antagonists

Monitor potassium

Avoid blockers Transient increase in BP Avoid on HT patients Most do not require treatment In obese, weight loss reduced interactions

Ca-ant may blood levels of cyclosporine HD, conventional antiHT Avoid for suppres lactation Assess risk of BP against the expected benefit

Kondisi khusus yang terkait. Penderita dengan kondisi terkait (associated conditions) seperti tercantum dalam tabel 3 cenderung mempunyai tekanan darah lebih tinggi dan kurang sensitif terhadap pengobatan. Perbaikan kebiasaan hidup dapat meningkatkan respon pengobatan penderita hipertensi resisten. Kelebihan berat badan dapat meningkatan tekanan darah, kemungkinan disebabkan efek resistensi insulin dan seringkali juga karena obstructive sleep apnea. Sindroma metabolik yang menggambarkan konstelasi faktor resiko kardiovaskuler yang berhubungan dengan hipertensi, obesitas abdominal, dislipidemia, dan resistensi insulin juga merupakan kondisi penting yang perlu dipertimbangkan. Anxietas dapat mengganggu terapi, pasien sering mengeluhkan bingung, nyeri kepala,

parestesi, lelah, takikardia, atau nyeri dada nonspesifik yang dianggap sebagai efek samping pengobatan atau bahkan sering dianggap kondisi serius seperti migrain, TIA, atau PJK, sehingga menambah kecemasannya. Kondisi dapat diketahui dengan adanya hiperventilasi spontan, dan untuk mengatasinya hal terpenting adalah penjelasan tentang sindroma yang dialami disertai saran untuk bernapas ke dalam kantong kertas bila timbul gejala.2,8,10 Variasi genetika. Sindroma poligenik hipertensi primer meliputi variasi yang luas dari hemodinamik dan neuroendokrin. Salah satu variasi genetik ialah aktivitas renin plasma yang turut menentukan tingkat respon terhadap terapi -bloker, ACEI, maupun ARB. Keterkaitan antara variasi gen angiotensinogen dengan sensitifitas terhadap garam mulai banyak diketahui, namun variasi gen ACE hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap efikasi ACE inhibitor. Meskipun terdapat variasi gen pada metabolisme obat seperti asetilasi cepat hydralazine, pada kebanyakan kelas antihipertensi yang digunakan belum ada perbedaan genetik pada metabolisme obat.2,10 Hipertensi sekunder. Sejumlah kondisi yang dapat diidentifikasi (tabel 7) diketahui menyebabkan resistensi pengobatan hipertensi, yang terbanyak diantaranya ialah penyakit parenkim renal dan renovaskuler. Work-up dan terapi penyebab sekunder hipertensi segera dilakukan bila tidak didapatkan penyebab primer dari hipertensi resisten, misalnya penderita usia muda (<30 tahun) dan yang pernah mengalami hipertensi krisis sebaiknya dilakukan evaluasi penyebab sekunder.8,22,23,24 Tabel 7. Penyebab hipertensi sekunder.22
Cause Common Etiologies/Signs/Symptoms Screening/Follow-up Tests

Intrinsic renal disease Renovascular disease Hyperaldosteronism Sleep breathing disorders Uncommon Pheochromocytoma Hyperglucocorticoidism Aortic coarctation Hyper/hypothyroidism Hyperparathyroidism

any cause of renal insufficiency/edema atherosclerosis, FMD/renal bruit, sudden BP change, increase in SC with ACEI adrenal hyperplagia or adenoma/ K, met alkalosis, Na sleep apnea, habitual snoring, day-time somnolence, headache, obesity adrenal, extra-adrenal episodic HT, pallor, sweating, palpitation, headache, orthostasis Cushings, adrenal adenoma, trunkal adenoma, lipodystrophy congenital, young, leg pressure any cause/hyper/hypothyroid symptoms any cause/hypercalcemia

creatinine, GFR, UA renal MRA plasma PRA:ALDO, saline suppressiom test, adrenal imaging sleep study/CPAP trial plasma metanephrine, clonidine suppression test plasma cortisol, dexamethasone suppression test CT scan, angiogram TSH/T4, thyroid imaging PTH, calcium/parathyroid imaging

Penyakit pernapasan saat tidur seperti obstructive sleep apnea, habitual snoring berkaitan dengan 50-80% kejadian hipertensi. Sleep apnea sebagai salah satu penyebab resistensi dapat diterapi dengan CPAP (continuous positive airway pressure) nokturnal yang mampu memperbaiki kontrol tekanan darah.25 Aldosteronisme primer diperkirakan menyebabkan 6-14% kasus resistensi, serta hampir 50% dari penderita hipertensi terinduksi mineralokortikoid memiliki kadar Kalium normal atau rendah sehingga adanya hipokalemia bukan merupakan screening test yang reliable. Pengukuran rasio plasma renin activity (PRA) : aldosteron pada kasus ini berguna, meskipun pasien masih dalam terapi obat antihipertensi. Pemberian obat antagonis aldosteron atau reseksi adenoma adrenal memiliki keberhasilan tinggi dalam mengontrol tekanan darah pada hiperaldosteronisme primer.26,27 PENCAPAIAN SASARAN TEKANAN DARAH PADA HIPERTENSI RESISTEN. Tanpa penyebab primer maupun sekunder, hipertensi yang true resistant terhadap terapi triple-drug sangat jarang (<10%) dan umumnya disebabkan oleh obesitas yang ekstrem (termasuk sindroma metabolik) atau usia sangat tua. Penderita dengan riwayat hipertensi yang tidak terkontrol cenderung berkembang menjadi hipertensi resisten berat akibat kerusakan pembuluh darah dan organ sasaran, karena itu penanganan secara dini dan komprehensif harus

segera dilakukan.3 Prinsip penting pengobatan hipertensi adalah mengubah regimen obat yang lain bila salah satu obat tidak berhasil mengontrol tekanan darah karena variasi individual pasien. Penggunaan diuretik yang adekuat sangat disarankan sebagai bagian dari pengobatan multi-drug, bila perlu digunakan obat kombinasi untuk mengurangi jumlah obat yang diminum penderita.2,8,27 Sesuai dengan rekomendasi mutakhir berbagai organisasi kesehatan yang menekan-kan target penurunan tekanan darah dibawah 130/80 mmHg pada kondisi khusus seperti diabetes dan penyakit ginjal kronis, maka para klinisi sebaiknya lebih progresif dalam penanganan hipertensi sejalan dengan paradigma baru tersebut dengan mempertimbangan faktor evidence-based medicine, cost-effective, maupun achievable in practice. Hal penting lainnya adalah tidak menyalahkan penderita maupun obat bila hipertensi tetap tidak terkon-trol, segera dilakukan evaluasi menyeluruh terhadap upaya pengobatan untuk menilai seberapa agresif upaya para klinisi untuk mencapai tujuan pengobatan hipertensi.2,8 RINGKASAN Hipertensi diderita oleh seperempat dari populasi dewasa di dunia ini ternyata masih menjadi problema kesehatan yang tidak mudah diatasi, karena hanya seperempat dari seluruh penderita hipertensi yang dapat terkontrol tekanan darahnya. Mengingat hipertensi merupakan faktor resiko terjadinya stroke, IMA, gagal jantung, gagal ginjal dan athero-sklerosis maka pencapaian target tekanan darah adalah tujuan utama pengobatan hipertensi. Salah satu hambatan pengendalian tekanan darah ialah adanya resistensi terhadap terapi hipertensi yang ditimbulkan oleh berbagai penyebab primer maupun sekunder. Diperlukan evaluasi yang sistematis pada penderita dengan hipertensi resisten untuk mengidentifikasi semua faktor penyebab maupun mekanismenya. Pengobatan hipertensi resisten meliputi eliminasi faktor-faktor eksogen dan penggunaan kombinasi obat antihipertensi dosis adekuat hingga maksimal, dengan salahsatunya berupa diuretik yang long acting.

KEPUSTAKAAN
1. Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. New Engl J Med. 2001;345:479-486. 2. JNC 7 Complete Version. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252. 3. Oparil S, Calhoun DA. Managing the patient with hard-to-control hypertension. American Family Physician. March 1, 1998. 4. Hyman DJ, Pavlik VN. Poor hypertension control: Lets stop blaming the patients. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002;69:793-799. 5. Erdine S. Resistant hypertension. ESH Scientific Newsletter: Update on hypertension management. 2003;4:No. 15. 6. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Treatment and control of hypertension in the community: a prospective analysis. Hypertension. 2002;40:640646. 7. Singer GM, Izhar M, Black HR. Goal-oriented hypertension management: translating clinical trials to practice. Hypertension. 2002;40:464-469. 8. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension. 2003;21:1011-1053. 9. Alper AB, Calhoun DA. Contemporary management of refractory hypertension. Current Hypertens Rep. 1999;1:402-407. 10. Kaplan NM, Izzo JL. Refractory hypertension. In: Hypertension Primer 3rd Edition. Izzo JL, Black HR (Eds). American Heart Association, Dallas, Texas. 2003;382-384. 11. Kaplan NM. Systemic hypertension: therapy. In: Heart Disease 6th Edition. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Braunwald E et al (Eds). WB Saunders Company. Philadelphia. 2001;989-990. 12. Waeber B. Resistant hypertension. ESH European Hypertension Specialist Programme. www.eshonline.org. 13. Berlowitz DR, Ash AS, Hickey EC, et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med. 1998;339:1957-1963. 14. Cramer J. Medicine partnerships. Heart. 2003;89:ii19-ii21. 15. Garcia-Rio F, Pino JM, Alonso A, et al. White coat hypertension in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Chest. 2004;125:817-822. 16. Pickering TG. White coat hypertension: time for action. Circulation. 1998;97:18341836. 17. OBrien E. Ambulatory blood pressure monitoring in the management of hypertension. Heart. 2003;89:571-576. 18. Redon J, Campos C, Narciso ML, et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension. 1998;31:712-718. 19. Robertson D. Treatment of orthostatic disorders and baroreflex failure. In: Hypertension Primer 3rd Edition. Izzo JL, Black HR (Eds). American Heart Association, Dallas, Texas. 2003;479-482. 20. Chiolero A, Wurzner G, Burnier M. Renal determinants of the salt sensitivity of blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:452-458. 21. Grossman E, Messerli FH. Management of drug-induced and iatrogenic hypertension. In: Hypertension Primer 3rd Edition. Izzo JL, Black HR (Eds). American Heart Association, Dallas, Texas. 2003;516-518. 22. Ananthasubramaniam K, Karthikeyan V, Ruddy TD. Secondary hypertension: diagnosis and management options. Perspectives in Cardiology. Sepetember

2002;23-27. 23. Kloner RA, Textor SC, Tavel ME. Renovascular hypertension: problems in evaluation and management. Chest. 2002;121:964-968. 24. Palmer BF. Renal dysfunction complicating the treatment of hypertension. N Engl J Med. 2002;347:1256-1261. 25. Lavie P, Hoffstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant hypertension. SLEEP. 2001;24:721-725. 26. Mulatero P, Rabbia F, Milan, et al. drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension. 2002;40:897-902. 27. Brown MJ. Hypertension: Matching the right drug to the right patient in essential hypertension. Heart. 2001;86:113-120.

PENGOBATAN BRADIKARDIA Dr. Sunoto Pratanu Sp.Jp Bagian - SMF Penyakit Jantung & Pembuluh Darah FK Unair - RSU Dr. Soetomo Surabaya

Bradikardia ialah keadaan dimana frekuensi denyut ventrikel kurang dari 60/menit. Bradikardia bisa asimtomatik atau simtomatik. Biasanya bradikardia dengan frekuensi kurang dari 45/menit adalah simtomatik. Suatu bradikardia yang simtomatik disebut sindroma bradikardia. Gejala sindroma bradikardia disebut sindroma Adams-Stokes. Gejala yang ringan berupa pusing,lemas, ngantuk, sedangkan gejala yang berat bisa jatuh pingsan (syncope). Sindroma Adams-Stokes disebabkan karena menurunnya aliran darah otak. Secara klinis diagnosa sindroma Adams-Stokes adalah mudah.Tetapi diagnosa yang mendasar harus ditegakkan,karena hal ini penting untuk pengelolaannya Seperti telah diketahui,sindroma bradikardia disebabkan karena kegagalan Sistem Konduksi Jantung untuk memberikan frekuensi denyut jantung yang adekuat.Hal ini disebabkan karena kerusakan.atau gangguan pada salah satu bagian atau lebih dari Sistem Konduksi Jantung. Sistem Konduksi Jantung terdiri dari: - Simpul Sinus - Simpul AV - Berkas His dan jalur-jalur konduksi intraventrikuler Gangguan Simpul Sinus (disebut Sindroma Sinus Sakit atau Sick Sinus

Syndrome = SSS) menimbulkan jenis bradi-aritmia sbb: 1.Bradikardia sinus,sering disertai aritmia sinus 2.Henti sinus ,biasanya timbul irama lolos

3.Blok SA 4.Sindroma Bradi-takikardia Gangguan Simpul AV menimbulkan blok AV berbagai derajat.Yang

menimbulkan bradi-aritmia ialah derajat 2 keatas. Pengobatan bradi-aritmia Sebelum era penemuan pemacuan jantung (1958),pengobatan penderitapenderita dengan bradikardia adalah sangat tidak efektif. Pengobatan bradi-aritmia dapat dibagi: 1.Medikamentosa 2.Pemacuan jantung 1. Pengobatan medikamentosa Untuk mempercepat denyut jantung,dipakai 2 jenis obat,yaitu: 1. Obat-obat simpatomimetik: Terutama dipakai agonis beta-1, yaitu isoprenalin,yang hanya diberikan intravena. Selain ini bisa juga agonis beta-2 yang dipakai untuk asma bronchial, yang pada umumnya mempunyai efek beta-1 juga. Contoh:orciprenalin(Alupent) 2. Obat-obat parasimpatolitik: Yang biasa dipakai ialah Sulfas Atropin,yang hanya diberikan intravena. Efektivitas obat-obatan untuk bradikardia. Pemakaian obat-obat simpatomimetik dan parasimpatolitik untuk mempercepat denyut jantung sesuai dengan sifat Sistem Konduksi Jantung yang secara fisiologis dipengaruhi oleh keseimbangan antara sistem syaraf simpatik dan parasimpatik. Sistem syaraf memperlambat Pada umumnya inervasi system syaraf otonom pada jantung hanya pada daerah Supraventrikuler, yaitu Simpul Sinus,Atria,Simpul AV. Jadi efek obat-obat antisimpatik mempercepat denyut jantung, sedangkan sistem syaraf parasimpatik

bradi-aritmia terutama hanya pada fokus-fokus supraventrikuler. Meskipun demikian, suatu sistem konduksi yang sudah rusak tidak akan responsif terhadap rangsangan sistem syaraf otonom. 2. Pemacuan jantung Pada umumnya kini dianggap bahwa pengobatan pilihan untuk sindroma bradikardia adalah pemacuan jantung. Teknologi pemacuan pada saat ini ialah sedemikian maju sehingga semua bradikardia dapat diatasi dengan pemacuan jantung . Pemilihan pemacu jantung yang tepat dan penyusunan program yang tepat dapat mengembalikan irama jantung penderita mendekati irama jantung normal. Suatu pemacu jantung terdiri dari : 1. Generator 2. Elektroda Pada pemacuan temporer,generator dipakai diluar tubuh,sedangkan elektroda ditempatkan pada endokard ventrikel kanan melalui jalur transvena.Untuk keadaan darurat,bisa dipakai pemacuan eksternal,yaitu elektroda ditempelkan pada kulit dada. Pada pemacuan permanen,generator ditanamkan dalam tubuh,biasanya subkutan didaerah subklavia. Generator (permanen) terdiri dari suatu unit elektronik yang canggih seperti komputer, terkemas dalam satu unit kompak dengan batere didalamnya. Batere yang dipakai ialah batere Lithium yang pada umumnya bertahan 5-10 tahun. Keseluruhan .unit generator beratnya sekitar 25 gram. Elektroda mempunyai 2 kabel didalamnya,yaitu kabel pemacuan yang membawa arus listrik dari generator ke endokard, dan kabel penginderaan yang membawa arus listrik dari endokard ke generator. Yang hingga kini dipakai sebagai standar pemacuan permanen ialah pemacuan ventrikel kanan saja,atau pemacuan ventrikel kanan dan atrium kanan secara bersamaan. Pola pemacuan : Untuk pemacuan ventrikuler,ada berbagai pola pemacuan:

1. Pemacuan frekuensi tetap Disini generator mengeluarkan impuls-impuls yang teratur dengan frekuensi tertentu, tanpa menghiraukan aktivitas intrinsik jantung. 2. Pemacuan menurut kebutuhan (demand) Disini generator mengeluarkan impuls-impuls sesuai kebutuhan jantung. Pemacuan menurut kebutuhan dapat dibagi menjadi: a. Pemacuan terpicu. - impuls akan keluar bila setelah interval tertentu aktivitas intrinsik tidak muncul. - impuls akan keluar bersamaan dengan aktivitas intrinsik bila aktivitas intrinsik ini muncul sebelum interval waktu yang ditentukan b. Pemacuan terhambat(inhibited) - impuls akan keluar bila setelah interval waktu tertentu aktivitas intrinsik tidak muncul. - impuls akan terhambat,jadi tak ada impuls yang keluar,bila aktivitas intrinsik muncul sebelum interval waktu yang ditentukan. Kode internasional untuk pemacuan. Karena banyaknya pola pemacuan yang bisa dipakai,maka oleh North American Society of Cardiac Pacing and Electrophysiology telah dibentuk suatu kode internasional untuk pola pemacuan,yang juga merupakan nama dari generator yang bersangkutan. Kode ini terdiri dari 3 huruf,dengan maksud sbb: 1. Huruf pertama menunjukkan tempat pemacuan,dengan kode: A = Atrium V = Ventrikel D = Double,berarti Atrium dan Ventrikel 2. Huruf kedua menunjukkan tempat penginderaan,dengan kode:

A,V,D sama seperti diatas O = tanpa penginderaan 3. Huruf ketiga menunjukkan cara pemacuan,dengan kode: I = Inhibited = Terhambat T = Triggered = Terpicu D = Double = bisa Terhambat atau Terpicu O = Tak ada cara khusus,jadi Frekuensi Tetap Untuk pola pemacuan respon frekuensi,ditambahkan huruf R dibelakang ketiga huruf tersebut Sebagai contoh: V O O = Pemacu Frekuensi Tetap V V I = Pemacu Ventrikuler Terhambat Ventrikuler V A T = Pemacu Ventrikuler Terpicu Ventrikuler A A I = Pemacu Atrial Terhambat Atrial V D D = Pemacu Ventrikuler,penginderaan di pemacuan bisa Terhambat atau Terpicu D D D = Pemacu Atrium atau Ventrikel,.penginderaan di Atrium dan Ventrikel,cara pemacuan bisa Terhambat atau Terpicu D D D R = Pemacu DDD disertai sensor aktivitas yang bisa mempercepat frekuensi. Dari berbagai pemacu yang beredar di pasaran yang banyak dipakai ialah: V V I ialah pemacu yang paling sederhana dan murah,`hanya memakai satu kabel,sehingga pemasangannya mudah.Terutama dipakai bila Atrium tak bisa dipacu,misalnya Fibrilasi Atrial.Pemakaian pemacu VVI tidak menghasilkan sinkronisasi atrio-ventrikuler,sehingga hasil hemodinamik tidak optimal. VAT ialah pola pemacuan yang paling tepat untuk Blok AV total dimana aktivitas sinus masih normal.Pemakaian pemacuan VAT akan mengembalikan irama jantung seperti irama sinus normal.Pola VAT bisa Atrium dan Ventrikel,cara

diprogram dari generator DDD Pemacu DDD ialah pemacu yang bisa mengatasi hampir semua bradiaritmia,kecuali meningkatkan frekuensi jantung bila dibutuhkan,misalnya pada peningkatan aktivitas fisik. Pemacu DDDR dilengkapi sensor yang dapat memicu peningkatan frekuensi jantung bila tubuh membutuhkan.Dengan demikian pemacu DDDR bisa disebut universal Pacemaker.

RINGKASAN Bradikardia ialah keadaan dimana denyut jantung kurang dari 60/menit. Bradikardia yang berat,yang kurang dari 45/menit,biasanya adalah simtomatik.Gejala bradikardia ialah yang disebut sindroma Adams-Stokes,yang ringan berupa pusing, lemas, rasa seperti mabuk, sedangkan yang berat berupa syncope, yaitu jatuh pingsan..Sebelum penemuan pemacu jantung,maka pengobatan bradi-aritmia ialah dengan obat-obatan,yaitu golongan beta-1 agonis dan parasimpatolitik. Hasilnya adalah sangat tidak efektif. Teknologi pemacuan jantung pada saat ini adalah sedemikian majunya,sehingga semua jenis bradiaritmia dapat diatasi. Pemilihan pemacu yang tepat dan pemakaian program yang tepat dapat memberikan irama jantung yang mendekati irama jantung normal

KEPUSTAKAAN 1. Braunwald.Heart Disease.Philadelphia:WB Saunders Co,1992,p.725-756 2. Charles J. Love.Cardiac Pacing.Texas,USA:Landes Bioscience,1998 3. Ellenbogen KA,Kay GN,Wikoff BL.Clinical Cardiac Pacing.Philadelphia:WB

Saunders Co,1995 4. Raul D.Mitrani et al.Cardiac Pacemakers:Current and Future Status.Current Problems in Cardiology.Mosby vol 24:6, p 341-420,June 1999

MANAJEMEN TACHYCARDIA BUDI BAKTIJASA D. Bagian / SMF Kardiologi FK UNAIR / RSUD Dr. Soetomo SURABAYA

Tachycardia menyebabkan morbiditas dan mortalitas. Sebagai contoh: penderita dengan Supraventrikular Tachycardia (SVT) menyebabkan rasa berdebar-debar yang sangat mengganggu. Penderita dengan Atrial Fibrillation (AF) mempunyai resiko stroke akibat thromboemboli. Penderita dengan Ventrikular Tachycardia (VT) atau Ventricular Fibrillation (VF) seringkali dating ke rumah sakit dengan keadaan Henti Jantung (Cardiac Arrest). Oleh karena itu pengenalan jenis tachycardia dan penanganan yang tepat sangatlah penting. Pada evaluasi awal penderita tachycardia harus ditentukan apakah penderita mengalami Ventricular Fibrillation (VF) / Pulseless Ventricular Tachycardia (Pulseless VT) atau tidak. Jika penderita tersebut VF / Pulseless VT maka terapi utamanya adalah Defibrilasi (Defibrillation). Jika bukan VF / Pulseless VT maka harus ditentukan apakah penderita stabil atau tidak stabil. Dikatakan tidak stabil jika didapatkan keluhan / tanda-tanda sebagai berikut: Hipotensi disertai hipoperfusi Penurunana kesadaran Sesak nafas Tanda edema paru Keluhan nyeri dada (typical Angina Pectoris)

Penderita Tachycardia dengan kondisi tidak stabil, apapun jenis tachycardianya,

harus dilakukan Kardioversi Segera (Immediate Cardioversion). Jika kondisi penderita stabil maka perlu dilakukan identifikasi jenis tachycardianya. Pada prinsipnya ada 4 jenis tachycardia : 1. Atrial fibrillation (AF) / Atrial Flutter 2. Tachycardia dengan QRS sempit : Paroxysmal Supraventricular Tachycardia (PSVT) Ectopic / Multifocal Atrial Tachycardia Junctional Tachycardia

3. Tachycardia dengan QRS lebar dengan jenis yang sulit ditentukan (unknown Type) 4. Ventricular Tachycardia (VT) Manajemen AF / A.Flutter Pada penderita dengan Atrial Fibrillation / A. Flutter maka perlu diperhatikan hal-hal sebagai berikut : a. Kondisi klinis stabil / tidak b. Lamanya AF : lebih dari 48 jam / kurang dari 48 jam. c. Apakah ada tanda-tanda Wolf Parkinson White Syndrome (WPW) d. Fungsi Ventrikel kiri normal / terganggu Jika AF berlangsung kurang dari 48jam, atau secara klinis menjadi tidak stabil maka Kardioversi (Cardioversion) merupakan pilihan utama. Pilihan lain adalah dengan Amiodaron IV. Strategi ini disebut strategi Rhythm Control artinya mengembalikan ke irama sinus. Strategi lainnya adalah Rate Control artinya denyut jantung dipertahankan antara 60-100 X/menit. Jika fungsi ventrikel kiri baik, maka untuk melakukan Rate Control dapat dipakai Diltiazem atau Verapamil atau gol Betablocker. Selain itu obat lain yang dapat dipakai juga adalah Propafenon, Digoxin dan Amiodaron. Jika fungsi ventrikel kiri jelek, pilihan utama untuk Rate Control adalah Digoxin, Amiodaron dan Diltiazem. Jika AF berlangsung lebih dari 48 jam maka penanganannya adalah sebagai berikut : a. Rhythm control Kardioversi segera (Urgent Cardioversion)

diberikan Heparin IV dilakukan Trans Esophageal Echo untuk menyingkirkan adanya thrombus di atrium dilakukan kardioversi dalam 24 jam diberikan antikoagulan selama 4 minggu Kardioversi Cardioversion) Diberikan anti koagulan selama 3 minggu dengan International Normalized Ratio (INR) 2-3 lalu dilakukan kardioversi. tunda (Delayed

b. Rate Control

Setelah itu diberikan antikoagulan selama 4 minggu.

Jika fungsi ventrikel kiri Normal dipilih Diltiazem atau Verapamil (Calsium Chanel Blocker) atau Beta Blocker. Jika fungsi ventrikel kiri terganggu maka pilihan hanya Diltiazem, Digoxin atau Amiodaron.

Manajemen Tachycardia QRS sempit a. Dicoba dilakukan Vagal Stimulation atau pemberian Adenosin IV bolus cepat b. Jika dengan cara tersebut diatas gagal, maka dapat dicoba obatobatan anti aritmia seperti : Calcium Channel Blocker (Verapamil / Diltiazem), Beta Blocker, Amiodaron, Digoxin. c. Jika fungsi ventrikel kiri terganggu maka obat yang dipakai Amiodarom atau Digoxin. Manajemen Tachycardia QRS lebar, dengan jenis yang sulit ditentukan a. Fungsi ventrikel kiri terganggu dilakukan kardioversi atau Amiodaron IV. b. Fungsi ventrikel kiri baik dilakukan kardioversi atau procainamide atau Amiodaron. Manajemen VT a. Untuk VT stabil, Kardioversi dapat dipertimbangkan sebagai tindakan

utama (treatment of choice) b. Jika Kardioversi tidak dilakukan sebagai langkah awal, maka dilakukan penilaian VT sebagai berikut : BentukVT Monomorfik atau Polimorfik Fungsi Ventrikel kiri normal atau terganggu

c. Jika fungsi ventrikel terganggu maka pilihan terapi dengan Amiodaron IV atau Lidocain IV, jika diperlukan dapat dilakukan Kardioversi. d. Untuk Monomorfik VT dengan fungsi ventrikel kiri yang normal maka dapat dipilih obat-obatan Procainamid IV, Sotalol IV, Amiodaron IV atau Lidocain IV. e. Untuk Polimorfik VT dengan interval QT normal, maka penanganannya meliputi koreksi Elektrolit, terapi iskemia (jika penyebabnya iskemia), dan pemberian obat-obatan : Beta-blocker IV, Lidocain IV, Amiodaron IV, Procainamid IV, Sotalol IV f. Jika didapatkan Polimorfik VT dengan interval QT memanjang (Torsade de Pointes) penanganannya meliputi : koreksi elektrolit, Magnesium IV, Overdrive Pacing, Phenitoin atau Lidocain.

SUDDEN CARDIAC DEATH Muhammad Aminuddin Bag-SMF Penyakit Jantung FK Unair RSUD Dr.Soetomo Surabaya PENDAHULUAN Saat ini angka kejadian Sudden Cardiac Death atau Kematian Mendadak oleh karena Penyakit jantung makin meningkat, seiring dengan bertambahnya jumlah penderita penyakit jantung yang pada akhir-akhir ini prevalensinya makin meningkat. Beberapa definisi mengenai Kematian Mendadak telah banyak dikemukakan oleh para ahli sejak 40 tahun yang lalu , tetapi tidak semua definisi bisa dipakai untuk setiap kea daan karena kematian mendadak bisa disebabkan oleh karena beberapa mekanisme. Menurut W.H.O., kematian mendadak adalah kematian yang terjadi dalam jangka waktu 24 jam setelah terjadinya penyakit atau trauma. Sedangkan definisi Kematian Menda-dak oleh karena Penyakit Jantung( KMJ) adalah suatu kematian yang berjalan alamiah (Natural Death) yang disebabkan oleh penyakit jantung, ditandai dengan hilangnya kesadaran 1 jam setelah timbulnya gejala akut pada seorang individu dengan atau tanpa diketahui men derita penyakit jantung sebelumnya,serta waktu dan cara kematiannya tidak diharapkan. Kurangnya definisi yang baku dan sistem koding yang sama mengakibatkan para peneliti sering mengalami kesulitan untuk mengakreditasi data , sehingga angka kejadian KMJ secara keseluruhan tidak dapat diketahui. Di Amerika Serikat angka kejadian KMJ setiap tahunnya 300.000 orang atau insidennya sekitar 0,1%-0,2% dari jumlah poppulasi orang de-wasa setiap tahunnya. Penyakit jantung koroner

merupakan penyebab KMJ yang paling

banyak di Amerika Serikat dan

diperkirakan hampir 50% dari semua penyebab kematian akibat penyakit kardiovaskuler.Dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa proporsi untuk terjadinya KMJ pada serangan penyakit jantung koroner yang pertama sebesar 19-26 % , dan penyebabnya adalah fibrilasi Ventrikel sebesar 70-80%. Bradiaritmia merupakan penyebab kecil pada KMJ, dan dikatakan bahwa 5-10% kejadian KMJ terjadi tanpa disertai penyakit jantung koroner atau payah jantung kongestif. Gillum dkk. Melaporkan bahwa hampir 60% kematian pada laki-laki dan 50% kematian pada wanita yang mempunyai penyakit jantung koroner terjadi diluar rumah sakit atau unit gawat darurat. Penurunan insiden KMJ paralel dengan penurunan kematian akibat penyakit jantung koroner, tetapi meskipun terjadi penurunan yang nyata kematian akibat penyakit kardiovaskuler pada 3 dekade terakhir ini, proporsi dari kejadian KMJ tetap tidak berubah terutama dinegara industri, sedangkan di negara sedang berkembang diperkirakan lebih rendah sesuai dengan prevalensi penyakit jantung koroner yang ada di negara tersebut.
FAKTOR RISIKO KEMATIAN MENDADAK AKIBAT PENYAKIT JANTUNG

Beberapa penelitian yang dilakukan di negara industri menunjukkan bahwa risiko terjadinya KMJ didominasi hal-hal yang sama dengan faktor risiko terjadinya proses aterosklerosis dan penyakit jantung koroner seperti : meningkatnya umur, jenis kelamin laki-laki,riwayat penyakit jantung koroner pada keluarga,peningkatan LDL Cholesterol, hipertensi, merokok dan diabetes millitus. Diantara beberapa penelitian menyebutkan bahwa konsumsi alkohol yang berlebihan dan meningkatnya denyut jantung juga memegang perannan yang penting terjadinya KMJ. KMJ juga dapat terjadi pada kelainan genetik yang diturunkan, sehingga menimbulkan perubahan pada susunan protein yang berperanan pada jantung. Penyakit-penyakit seperti Sindroma Long QT, Sindroma Brugada, Kardiomyopati Hipertropik, Kardiomyopati Ventrikel kanan aritmogenik, Catecholaminergic

polymorphic ventricular tachycardia dan kardiomyopati dilatasi merupakan penyakit monogenic dan telah banyak diketahui sebagai penyakit predisposisi penyebab KMJ. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor genetik pada keluarga erat hubungannya dengan kejadian KMJ. Bigger J.T. dkk mengatakan bahwa aritmia ventrikel dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri merupakan faktor risiko terjadinya KMJ pada penderita yang pernah mengalami serangan infark myokard. Penelitian dari Framingham pada penderita dengan payah jantung, mengambil kesimpulan bahwa KMJ 5 kali lebih tinggi pada penderita payah jantung dan penyakit jantung koroner dibandingkan dengan golongan umur yang sama yang tidak menderita payah jantung dan penyakit jantung koroner. Penelitian prospektif dari Calif dkk dengan menggunakan sampel penderita penyakit jantung koroner, mengatakan bahwa 60% penderita mengalami KMJ, dan adanya aritmia ventrikel yang diserta penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri bisa meramalkan prognosa penderita. Adanya penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri merupakan faktor risiko terjadinya KMJ pada penderita sesudah serangan infark myokard.Chakko dkk.mengatakan bahwa pada penderita dengan payah jantung dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 20% mempunyai resiko tinggi terjadinya KMJ. Penderita payah jantung yang mengalami aritmia Non Sustained Ventricular Tachycardia mempunyai risiko mengalami KMJ lebih tinggi dibandingkan dengan penderita tanpa Ventricular Tachycardia. Von Olshausen dkk, melakukan penelitian pada penderita dengan kardiomyopati dan melaporkan bahwa 12 % penderita yang meninggal pada tahun pertama mempunyai fraksi ejeksi kurang dari 40%. Pada penderita dengan kardiomyopati dilatasi idiopatik mempunyai resiko terjadinya KMJ berkisar 29-69%. MEKANISME TERJADINYA KEMATIAN MENDADAK Kematian mendadak dapat dibagi menjadi 4 fase yaitu : 1. Gejala Prodromal. 2. Onsetnya 3. Cardiac Arrest

4. Kematian Biologik Tabel berikut ini menggambarkan fase fase dari kematian mendadak (dikutip dari 23):
A Event Prodrome : New or worsening cardiovascular symptoms Chest Pain, Dyspnea, Palpitations, Weakness B Onset of Terminal Event C Clinical Cardiac Arrest D Progression to Biological Death

Symptoms and Sign

Abrupt Change in Symptoms, Electrical and Mechanical Disturbances, Hypotension, Lightheadedness

Loss of Effective Circulation; Loss of Consciousness

Failure of Resuscitation or Failure of Electrical, Mechanical, or CNS Improvement After Successful Initial Resuscitation

Interval Between Events

Seconds = 24 Hours

Instantaneus To 1 Hour

4-6 Minutes to weeks

Beberapa penyakit dan keadaan tertentu sebagai penyebab KMJ adalah sbb : 1. Penyakit Jantung Koroner. 2. Kardiomyopati (Kardiomyopati dilatasi dan kardiomyopati Hipertrofi). 3. Arrrhytmogenic Right Ventricular dysplasia. 4. Long QT Syndrome.. 5. Brugada Syndrome 6. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. 7. Aortic Stenosis. 8. Mitral valve Prolapse. 9. Myocardial Bridging. 10. Wolff Parkinson White Syndrome. 11. Sinus node and atrioventricular conduction disturbances. 12. Athletic heart.. 13. Drug induced Torsades de pointes. 14. Gagal jantung Adanya aritmia ventrikel pada penderita penyakit jantung , diduga sebagai faktor pemicu terjadinya KMJ. Beberapa faktor yang dapat menimbulkan terjadinya aritmia ventrikel meliputi :

1. Faktor Mekanik Adanya regangan pada serabut memegang peranan yang penting terjadinya aritmia ventrikel, hal ini disebabkan regangan yang sedikit saja bisa menyebabkan depolarisasi, dan sebagai hasilnya kecepatan konduksi dari impul yang melewatinya menjadi 2. Iskhemia dan scarring. Proses keradangan dan adanya iskhemia akut pada miokard , meningkatkan aktifitas ventrikel dan menyebabkan gangguan kel. Adanya elektrofisiologis yang dapat meningkatkan pembentukan focus ektopi, dan hal ini akan mempermudah terjadinya fibrilasi ventriiskhemia dan scarring miokard menyebabkan gangguan fungsi dan anatomi yang menghambat sistem konduksi jantung,sehingga mempermudah terjadinya aritmia ventrikel. 3. Gangguan Elektrolit. Pada penderita gagal jantung sering mengalami gangguan elektrolit sebagai akibat dari mekanisme kompensasi jantung atau pemakaian diuretik, Adanya penurunan kadar kalium dan magnesium darah mempermudah terjadinya aritmia ventrikel. 4. Faktor Humoral. Kelainan humoral merupakan ciri khas pada penderita gagal jantung, dan sebagai mekanisme kompensasi akan menimbulkan peningkatan aktifitas sistem saraf simpatis dan sistem renin angiotensin yang dapat mempengaruhi terjadinya aritmia sekunder. 5. Obat-obatan aritmogenik. Beberapa jenis obat-obatan dapat merangsang timbulnya aritmia seperti : diuretik, digitalis,fosfodiesterase inhibitor, dan obat-obatan anti aritmia sendiri terutama yang phenothiazines, antibiotik tergolong kelas I dan III, serta obat-obatan tetracyclic antidepresan, terfenadine), antihistamin(astemizole, trimethoprim lainnya a.l. bepridil, prabucol,tricyclic dan haloperidol, (i.v.erithromycin, lebih lambat, sehingga mempermudah terjadinya reentrant aritmia ventrikel.

sulfamethoxazole),

chemotherapeutik (pentamidine, anthracycline), serotonin antagonist

( ketanserin,zineldin) dan insektisida organophosphat. KMJ erat hubungannya dengan adanya aritmia ventrikel, terutama dengan timbulnya fibrilasi ventrikel yang banyak dipengaruhi oleh faktorfaktor tertentu sebagai pemicunya. STRATIFIKASI RESIKO KEMATIAN MENDADAK PENYAKIT JANTUNG Hingga saat ini, KMJ merupakan problema dibidang kesehatan

masyarakat, meskipun telah banyak ditemukan berbagai cara yang membantu diagnosa dan pemberian obat-obatan yang banyak membantu mencegah terjadinya KMJ, serta membuat stratifikasi resiko terjadinya KMJ. Dalam membuat stratifikasi resiko terjadinya KMJ, dapat diketahui dari anamnesa, pemerik-saan fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya. Pemeriksaan non infasif dan infasif sangat membantu untuk menegakkan diagnosis dan membuat stratifikasi resiko terjadinya KMJ. European Society of Cardiology membuat rekomendasi yang bertujuan menurunkan angka kejadian KMJ. Rekomendasi dan tingkatan urutannya bisa terlihat pada tabel berikut ini : Class I Class II Class IIa Class III Conclusive evidence that a given procedure is useful Conflicting evidence about usefulness/efficacy of procedure Weight of evidence in favour of efficacy Usefulness/Efficacy less well established Dalam rekomendasinya juga disebutkan pencegahan primer dan sekunder yang khusus digunakan dalam ruang lingkup aritmia ventrikel.Pengobatan yang diberikan adalah untuk mencegah timbulnya Sustained Ventricular Arrhytmia pada penderita yang sebelum-nya tidak pernah menderita aritmia ventrikel yang mengancam jiwa.Sedangkan tindakan pen-cegahan primer adalah tindakan yang ditujukan pada penderita yang mempunyai resiko ting-gi untuk terjadinya aritmia ventrikel.Mengenai istilah pencegahan sekunder adalah tindakan pengobatan yang direkomendasikan pada penderita yang telah menderita henti

the

jantung atau sinkop/takikardia ventikel tipe hipotensi. Beberapa jenis penyakit jantung yang sering menyebabkan terjadinya KMJ, stratifikasi risiko dan tindakan pencegahannya antara lain: 1.INFARK MYOKARD DAN GAGAL JANTUNG. Stratifikasi risiko terjadinya KMJ pada penderita paska serangan infark myockard dengan atau tanpa gagal jantung , dapat dilakukan dengan berbagai pemeriksaan non invasif dan invasif.Tabel berikut ini adalah stratifikasi risiko paska serangan infark dengan atau tanpa gagal jantung.

Risk Stratification in post MI with/without HF. CLASS I * Demographic variables * LVEF * HRV or BRS * LVV IIa * PVCs * VTns * Resting HR * LP * PES * TWA * HRT * Patency of Infarct related artery LVEF =Left ventricular ejection fraction; HRV= Heart Rate Variability; BRS=Baroreflex Sensitivity; LVV=Left Ventricular Volume; PVCs= Premature Ventricular constractions; VTns= Non Sustained Ventriculat Tachycardia; HR=Heart Rate; LP=Late Potentials ; PES=Programmed Electrical Stimulation; TWA= T Wave Altenans; HRT = Heart Rate Turbulence Analysis. Pada umummya mayoritas KMJ terjadi pada penderita paska serangan infark myokard. Beberapa obat yang digunakan dan berfungsi sebagai pencegahan primer KMJ pada penderita paska infark myocard dengan atau tanpa gagal jantung adalah : Beta bloker, Aspirin, Ace Inhibitor dan obat penurun lipid,PUFA, Aldosteron recseptor antagonis. Diantara berbagai jenis obat anti IIb

aritmia , Amiodaron paling banyak digunakan pada penderita paska serangan infark myokard, dan spesifik ventrikel yang berulang. Berdasarkan hasil penelitian klinik, penggunaan Implantable Cardioverter Defibrilator (ICD) sangat bermanfaat pada penderita paska serangan infark myokard dengan fraksi ejeksi ventikel kiri< 40% disertai dengan adanya non sustained VT dan inducible VT. ICD juga direkomendasikan untuk penderita yang mengalami henti jantung sebagai pencegahan sekunder terhadap KMJ. digunakan pada penderita dengan takikardia

Primary Prophylaxis in post-MI with/without HF. CLASS Post MI MI + LV dysfunction Hemodynamically Tolerated Vts I Beta blokers Ace Inhibitors Lipidlowering drugs Aspirin Beta blokers Ace Inhibitors AldosteronRec.Blok ers Amiodarao n Beta blokers ICD Ablatio n Surger y EF < 40% + Spont VTs + VTS inducible at PES Secondary Prophylaxis in post MI with/without HF ICD IIa PUFA Amiodaron e Amiodaron IIb

CLASS VF Non hemodynamically Tolerated VTs 2. KARDIOMYOPATI.

I ICD ICD

IIa Amiodaron Beta blokers

IIb

a. Kardiomyopati Hipertrofi (KH).. KH relatif sering ditemukan pada kelainan jantung, dan prevalensinya pada orang dewasa berkisar1 : 500, kejadian KMJ sering menyertainya dan khususnya sebelumnya. Menegakkan diagnosis KH sangat penting terutama penderita KH dengan resiko tinggi, sehingga pencegahan terjadinya KMJ bisa direncanakan. Penggunaan ICD pada KH sangat bermanfaat baik sebagai pencegahan primer pada penderita dengan resiko tinggi atau pencegahan sekunder pada penderita yang mengalami henti jantung. CLASS Risk Stratification I Vts VF IIa * Fam.hist.SCD * Syncope * LVH (>3cm septum) * VTns * respons Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis b. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy(ARVC). ARVC adalah satu diantara banyak penyebab utama KMJ pada kelompok umur prekoroner. Meskipun petanda prediktif terjadinya KMJ during EST * ICD * ICD * Amiodaron Hypotensive IIb * High risk mutation pada orang muda tanpa disertai dengan gejala-gejala

pada kelompok ini masih belum ditentukan, tetapi kejadian KMJ pada kelompok ini dapat diramalkan pada penderita ARVC yang mengalami perubahan ventrikel kanan yang ekstensif dengan disertai perubahan ventrikel kiri.Pada beberapa penelitian disebutkan bahwa penderita ARVD dengan sustained monomorphic VT mempunyai prognosis yang baik bila diterapi dengan obat-obatan, sedangkan penderita yang tidak ada respon dengan obat anti aritmia dan juga mempunyai risiko tinggi terjadinya VT , maka terapi pilihannya adalah ICD.

c.Kardiomyopati Dilatasi( KD). Adanya aritmia yang maligna merupakan penyebab kematian yang utama pada KD,beberapa parameter digunakan untuk memperkirakan terjadinya KMJ pada KD antara lain : Fraksi ejeksi ventrikel kiri, dan Sinkop. Beberapa macam obat digunakan untuk menurunkan prevalensi terjadinya KMJ pada Penderita dengan KD seperti : Ace inhibitors, beta blokers, aldostreron antagonist, dan Amiodaron. Penggunaan ICD pada KD dianjurkan sebagai pencegahan primer pada penderita dengan resiko tinggi dan juga sebagai pencegahan sekunder. CLASS Risk Stratification I VTs VF IIa Syncope IIb EF decrease d Primary Prophylaxis ACE-I Beta -blockers Secondary Prophylaxis ICD ACE-I Beta blokers ICD Aldosteron rec. blokers Aldosteron rec blokers Amiodaro n VTns Amiodaro n

3. Genetic Ion Channel Disease. a. Long QT Syndrome( LQTS) LQTS erat hubungannya dengan risiko tinggi terjadinya KMJ. Stratifikasi resiko terjadinya KMJ pada LQTS erat hubungannya dengan adanya riwayat kejadian sinkop,timbul Torsade de Pointes,dan henti jantung.Penggunaan beta blokers digunakan sebagai pengahan primer terjadinya KMJ, dan ICD direkomendasikan sebagai pencegahan sekunder KMJ terutama pada penderita yang mengalami kejadian serangan jantung meskipun sudah diterapi dengan beta blokers CLASS Risk Stratification I TdP/VF/CA Syncope JLN LQT3 IIa QTc> 600 ms CE in infant Post Partum Synd.+AV block Primary Prophylaxis * Avoid QT prolonging drug * Avoid sport * Beta blokers TWA Female Gender LCSD Pace maker IIb Fam.hist.S CD Increased QT dispertion

Secondary Prophylaxis

* ICD + Beta blokers + Avoid prolonging Drugs * Avoid Sports QT

b. Brugada Syndrome( BS ). Diagnosis BS ditegakkan dengan adanya peningkatan ST elevasi pada lead V1-V3 yang terjadi secara spontan atau akibat induksi dengan atau tanpa blok cabang berkas kanan.Stratifikasi resiko dan peranan pemeriksaan program stimulasi elektrik untuk mengidentifikasi penderita dengan resiko tinggi masih diperdebatkan. Henti jantung biasanya pada jenis kelamin laki-laki, dekade umur 30-40 tahun, dan hampir 80% pernah mengalami serangan sinkop.Pada penderita dengan BS yang mengalami henti jantung dianjurkan untuk pemasangan ICD, tetapi belum ada parameter untuk menilai keberhasilannya. CLASS Risk Stratification I VF - VT IIa Syncope Fam.Hist.S CD Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis c. Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) Definisi perjalanan penyakit CPVT, belum diketahui dengan jelas, karena belum ada penelitian besar yang menelitinya. Penyakit ini sering diderita pada usia muda dan erat hubungannya dengan KMJ. Biasanya ditemukan gejala sinkop, henti jantung dan terjadinya Takikardia Ventikel yang cepat pada pemeriksaan Holter atau Exercise Stress test.Terapi yang digunakan adalah beta bloker dan ICD yang banyak digunakan sebagai pencegahan primer dan sekunder CLASS I IIa IIb ICD with Syncope / VT ICD in patient ICD in asymtomatic pt. Inducible at PES IIb VTs VF Inducibility

Risk Stratification

VF

Fam.Hist.SC D VTns syncope In pediatric age Beta Blokers /

* Syncope

Primary Prophylaxis Secondary Prophy laxis 4. PENYAKIT KATUB JANTUNG a. Aorta Stenosis.(AS) ICD blokers + Beta

ICD

Beta blokers

Prosentase terjadinya KMJ pada penderita AS berkisar 20%.Apabila tidak didapatkan keluhan jantung maka angka harapan hidup lebih baik meskipun tanpa penggantian katub buatan. Pada penderita tanpa gejala tetapi pada pemeriksaan ditemukan AS yang berat , diperlukan koreksi beda secepat mungkin sebelum ada gejala/keluhan jantung. pada penderita AS yang disertai dengan Sustained Tachycardia dianjurkan pemasangan ICD. CLASS Risk Stratification I Syncope Angina IIa VA and PES Inducibility Decreased Exercise Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis Surgery ICD tolerance Amiodarone IIb * Severity of Stenosis Sedangkan Ventricular

b. Mitral Valve Prolaps (MVP) MVP biasanya jinak, diperkirakan ada hubungannya dengan KMJ tetapi belum dapat dibuktikan.Kebanyakan penderita MVP yang mengalami KMJ didahului oleh adanya henti jantung, syncope, riwayat adanya KMJ dalam keluarga dan adanya pergerakan katub mitral yang berlebihan.Penggunaan ICD dianjurkan pada penderita yang mengalami serangan henti jantung. CLASS Risk Stratification I VTs VF IIa Fam.hist.SCD Redundant/Mix Omatous leaflets Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis 5. KELAINAN KORONER. a. Anomalous Origin of Coronary Arteries (AOCA) KMJ sering terjadi pada penderita dengan kelainan muara pembuluh darah koroner kiri dibandingkan kelainan yang sebelah kanan atau yang berasal dari non coronary sinus Valsava. Oleh karena itu perhatian banyak ditujukan pada penderita muda yang mengalami nyeri dada seperti angina. Pembedahan merupakan alternatif utama pada penderita dengan resiko tinggi terjadinya KMJ. CLASS I II a IIb ICD IIb Long QT Frequent/comple x PVCs PES Inducibility MV Regurgitant LP

Risk Stratification

VF

young with -Angina -post EST

pts

Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis

Surgery Surgery

b.Myocardial Bridging( MB). Prognosa jangka panjang dari MB tampaknya cukup baik, tetapi ada beberapa kasus menyebabkan takiaritmia ventrikel dan KMJ.Pada penderita MB yang mempunyai keluhan dianjurkan untuk pemeriksaan koroner angiografi, Doppler flow analisis dan intravaskular ultrasound.Penggunaan terapi medik meliputi beta bloker, pembedahan, angioplasti atau stenting merupakan terapi alternatif. CLASS Risk Stratification Primary Prophylaxis Secondary Prophylaxis I VF IIa Myocardial IIb

Ischemia Symptom VT Surgery in Beta blokers ischemic Ischemic patient Surgery in ischemic patients

6. Wolff-Parkinson-White Syndrome (WPW). Pada penderita dengan WPW diperkirakan 0,15% setiap tahunnya akan meninggal dise-babkan KMJ, hal ini disebabkan terjadinya atrial fibrilasi dengan respon ventrikel cepat yang berubah menjadi ventrkel fibrilasi. Resiko terjadinya KMJ dapat diketahui apabila ditemukan gejala, mempunyai RR

interval yang pendek (<250 detik) pada waktu atrial fibrilasi dan ada-nya jalur asessori pada posteroseptal. Adanya pemeriksaan non invasif tidak banyak membantu untuk stratifikasi resiko terjadinya KMJ seperti Pre Eksitasi yang intermitten, dan hilangnya pre eksitasi pada waktu latihan atau dengan pemberian obat anti aritmia.Terapi ablasi dengan menggunakan kateter sangat dianjurkan pada penderita dengan resiko tinggi KMJ, terutama yang berhasil ditolong dari fibrilasi ventrikel atau menunjukkan adanya atrial fibrilasi denganrespon ventrikel yang cepat. CLASS Risk Stratification I IIa <250 ms AF Cl <270 ant.RP of AP Primary Prophylaxis Ablation in AF + Fast conduction Secondary Prophylaxis 7. Conduction System Abnormalities (CSA). Mekanisme terjadinya KMJ diperkirakan 15-20% disebabkan karena adanya bradi-aritmia dan yang terpenting KMJ terjadi pada penderita bradiaritmia yang disertai kegagalan fungsi ventrikel kiri. Adanya gangguan konduksi intaventrikuler mempunyai hubungan dengan kematian akibat bradiaritmia, dengan sarat gangguan konduksi tersebut bersifat irreversibel.Namun demikian KMJ yang terjadi disebabkan adanya takiaritmia ventrikel. Risk Stratification in CSA. through the AP Ablation Multiple APs ms IIb Loss of Pre ExitaTion with ajmaline

Ablation in asymp Amiodarone, pt with:-fmh SCD -athletes Ia,IC,anti Aritmic drugs

CLASS Acquired block

I AV

IIa III AV block II AV block Syncope Coexistent HD/HF

IIb

Congenital III AV block Chronic bifacicular or Trifascicular block

Syncope Long QT interval Syncope HV> 100 ms or Infra His block PES inducibility

Congenital HD Coexistent HD/HF

Pemasangan pemacu jantung merupakan pilihan utama terutama untuk penderita resiko tinggi terjadinya bradiaritmia, dan hal ini memperbaiki keluhan serta mengurangi angka kematian. 8. Athletic Heart (AH). Kematian Mendadak pada atlit muda banyak disebabkan oleh karena penyakit dasarnya, dan biasanya karena penyakit kardiovaskuler kongenital.Penyebab terpenting yang sering ditemukan adalah kardiomyopati hipertrofi,anomalous origin of coronary artery dan arrhytmogenic right ventricular cardimyopathy. Yang terpenting agar kejadian KMJ pada AH dapat diketahui sebelumnya, maka tentunya tindakan skrining para atlit haruslah lebih intensif. PENCEGAHAN KEMATIAN MENDADAK PENYAKIT JANTUNG Berbagai upaya digunakan agar angka kejadian KMJ dapat diturunkan dengan cara membuat stratifikasi resiko KMJ dan pemilihan terapi yang berguna sebagai pemcegahan primer dan sekunder, tetapi hal ini masih belum

menurunkan angka kejadian KMJ secara optimal. Untuk itu diperlukan berbagai usaha yang meliputi : 1. Evaluasi diagnostik yang meliputi anamnesa , pemerikssaan fisik,evaluasi non invasif, evaluasi invasiv, test farmakologik, dan evaluasi genetik. Hal ini penting agar dapat mengetahui diagnose penderita dan membuat stratifikasi resiko KMJ 2.Pemilihan terapi yang tepat, yang berguna untuk pencegahan primer dan sekunder KMJ. 3.Memperbaiki sistem penataksanaan penderita henti jantung dan pelayanan paska henti jantung. 4.Meningkatkan sistem pelayanan kesehatan jantung yang dimulai dari meningkatkan sistem Emergency Medical Service (EMS), Basic Cardiac Life Support dan Advanced Cardiac life Support serta pelayanan lanjutan lainnya. Hal ini disebabkan bahwa 2/3 kasus henti jantung disebabkan fibrilasi ventrikel dan terjadi dirumah penderita. KESIMPULAN : Kematian mendadak oleh karena penyakit jantung (KMJ) makin meningkat seiring dengan bertambahnya jumlah penderita penyakit jantung akhir-akhir ini. Berbagai definisi tentang kematian mendadak telah dikemukakan, tetapi karena tidak adanya definisi yang baku dan sistim koding yang sama menyebabkan banyak peneliti mengalami kesulitan mengakriditasi data. Penyakit Jantung Koroner merupakan penyebab terbanyak kematian mendadak oleh karena penyakit jantung dan hampir 70-80% disebabkan karena fibrilasi ventrikel.Adapun faktor risiko terjadinya KMJ hampir sama dengan faktor risiko terjadinya aterosklerosis. Terjadinya aritmia ventrikel dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti : faktor mekanik, iskhemia dan scarring otot jantung,gangguan elektrolit, faktor humoral, dan obat-obatan aritmogenik. Beberapa penyakit jantung yang menyebabkan terjadinya KMJ adalah Penyakit jantung koroner, Payah jantung,,Kardiomyopati,Genetic ion channel disease,Penyakit katub jantung, Coronary Abnormalities, Wolff-Parkinson-White

Syndrome, Conduction System Abnormalities. Upaya pencegahan terjadinya KMJ sangat penting, upaya itu meliputi menegakkan diagnosis penyakit jantung dengan berbagai fasilitas diagnostik test yang ada, membuat stratifikasi resiko KMJ, memilih terapi yang bermanfaat bagi pencegahan primer dan sekunder, dan peningkatan fasilitas pelayanan kesehatan baik didalam rumah sakit maupun diluar rumah sakit.

DAFTAR KEPUSTAKAAN. 1. Bigger Jr.J.T. Why patient with Congestive heart failure die : Arrhytmias and Sudden cardiac Death . Circulation.75 (Suppl IV): IV-28,1987. 2 Bigger Jr.JT et al, The Relationship among ventricular arrhytmias, left ventricular dysfunction, mortality in 2 years after myocardial infarction. Circulation 69:250,l984. 3. Callans D.J. Management of the patient Who Has been resuscitated from Sudden Cardiac Death. Circulation 2002; 105; 2704 2707. 4. Chugh S.S. et all. Sudden Cardiac Death with Apparently Normal Heart. Circulation 2000; l02 : 649 654. 5. Gillum RF , Sudden Coronary death in United States 1980-1985. Circulation l989. 79 :756 - 765. 6. Myenberg R.J, Castellanos A. Cardiac arrest and Sudden death in : A textbook of cardiovascular medicine, Editor : Braunwald E, 6 th ed, WB Sounders Company 2001. p-890. 7. Morady F, Scheimman M.M. Evaluation of the patient with sudden cardiac death, Med Clin North Am. 68:1231,i984. 8. Maron B.J. et all. Primary prevention of Sudden Death as a Novel Treatment Strategy in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation 2003; 107; 2872 -2985. 9. Priori S.G. et all. Task Force on Sudden Cardiac Death, European Society of Cardiology. Summary of recommendations. Europace 2002. 4 : 3-18 10.Schatzkin A, et all, The Epidemiology of sudden unexpected death : Risk

factorrs for men and women in the Framingham study. Am Heart Jour.l984 . 107: 1300 11. Wever E.F.D. et all Sudden Death in patient without Structural Heart Disease. J.Am CollCardiol 2004 ; 43 : 1137 44.