pengertian

Epilepsi (Yun. = serangan) atau sawan/penyakit ayan adalah suatu gangguan saraf yang timbul secara tiba-tiba dan berkala, biasanya dengan perubahan kesadaran. Penyebabnya adalah aksi serentak dan mendadak dari sekelompok besar sel-sel saraf di otak. Aksi ini disertai pelepasan muatan listrik yang berlebihan dari neuron-neuron tersebut. Lazimnya, pelepasan muatan listrik ini terjadi secara teratur dan terbatas dalam kelompok-kelompok kecil, yang memberikan ritme normal pada elektroencefalogram (EEG). Serangan ini kadang kala bergejala ringan dan (hampir) tidak kentara namun adakalanya bersifat hebat. Pada serangan parsial, hiperaktivitas terbatas hanya pada satu bagian pada kulit otak, sedangkan jika menjalar ke seluruh otak disebut serangan luas (generalized). Kira-kira 30% penderita epilepsi mempunyai keluarga dekat yang juga memiliki gangguan konvulsi.

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI PENYAKIT

Penyebabnya. Serangan kejang (konvulsi) dapat ditimbulkan oleh hipoglikemi, eclampsi, meningitis, atau encefalitis, juga oleh kecelakaan atau luka di otak, seperti abses, tumor, atau atreriosklerosis pada orang diatas usia 50 tahun, yang dinding pembuluh otaknya telah mengeras. Konvulsi juga dapat dikarenakan keracunan timah hitam atau obat (petidin). Hanya sekitar 20% penderita epilepsi tidak diketahui penyebabnya.

PENYEBAB

Faktor provokasi. Serangan adakalanya dapat dicetuskan oleh obat, seperti psikofarmaka klorpromazin, imipramin, MAO-blokers, dan asam nalidiskat, juga akibat penyalahgunaan alkohol dan drugs. Faktor lainnya adalah faktor ketegangan psikis (stress), emosi hebat, keletihan, imunisasi, dan demam, atau bila penggunaan obat antikonvulsi dan tranquillizer dihentikan secara mendadak. Kadang-kadang serangan dapat dipicu oleh kilatan cahaya, atau juga oleh layar televisi yang berkilatkilat.

Klasifikasi Bangkitan Epilepsi :

Mekanisme Obat antiepilepsi :

Mekanisme umum obat anti epilepsi Mekanisme anti epilepsi yaitu menghambat pelepasan neuronal, dengan satu atau lebih cara, yaitu : 1. Mengurangi permeabilitas membran sel ion, khususnya tegangan saluran natrium yang dapat menghasilkan potensial aksi. 2. Meningkatkan aktivitas GABA (gamma-aminobutiryc acid), sehingga dapat meningkatkan permeabilitas membran ion klorida dan mengurangi rangsangan pada sel. 3. Menghambat rangsangan neurotransmiter, misalnya glutamat dan aspartat.

Mekanisme kerja Obat antiepilepsi

Pada prinsipnya, obat antiepilepsi bekerja untuk menghambat proses inisiasi dan penyebaran kejang. Namun umumnya obat antiepilepsi lebih cenderung bersifat membatasi proses penyebaran kejang daripada mencegah proses inisiasi. Dengan demikian secara umum ada dua mekanisme kerja yakni peningkatan inhibisi (GABA-ergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+, Ca2+, K+, dan Cl- atau aktivitas neurotransmitter.

Farmakokinetika Obat antiepilepsi

Golongan Hidantoin Golongan Barbiturat Golongan Oksazolidindion Golongan Suksinimida Karbamazepin Golongan Benzodiazepin Asam Valproat Antiepilepsi lain

Pemilihan obat : Tergantung pada jenis epilepsinya

Kejang Umum (generalized seizures) Kejang parsial Drug of choice Tonic-clonic Abscense Etosuksimi d Valproat Clonazepa m Lamotrigin Myoclonic, atonic Valproat

Karbamazepi Valproat n Karbamaze Fenitoin pin Valproat Fenitoin Lamotrigin Lamotrigin Gabapentin Topiramat Topiramat Primidon Tiagabin Fenobarbita Primidon l Fenobarbital

Alternativ es

Klonazepa m Lamotrigin Topiramat Felbamat

Uraian Obat

Golongan Hidantoin
Hidantoin merupakan senyawa laktam dari

asam ureidoasetat ( 2,4-diokso-imidazolidin ). Keuntungan dari senyawa ini adalah bahwa ia bekerja anti konvulsi kuat dan berbeda dari barbiturat, hanya bersifat sedatif lemah, malahan kadang-kadang bersifat stimulan.

Efek samping : Depresi saraf pusat terjadi terutama dalam serebelum dan sistem vestibular, menyebabkan nistagmus dan ataksia. Masalah gastrointestinal ( mual, muntah ) sering terjadi. Hiperpelasia gusi bisa menyebabkan gusi tumbuh dan melampaui gigi terutama pada anakanak. Perubahan tingkah laku seperti kebingungan, halusinasi dan mengantuk sering terjadi.

Interaksi obat : Inhibisi metabolisme mikrosomal fenitoin dalam hati disebabkan oleh kloramfenikol, dikomarol, simetidin, sulfinamid, dan isoniazid. Penurunan konsentrasi fenitoin dalam plasma disebabkan oleh karbamazepin yang memperkuat fenitoin. Fenitoin menginduksi sistem P-450 yang menyebabkan peningkatan metabolisme anti epilepsi lain, anti koagulan, kontrasepsi oral : kuinidin, doksisiklin, siklosporin, mexiletina, metadon, dan levodopa. Dosis : Permulaan sehari 2-5 mg/kgBB dibagi dalam 2 dosis dan dosis pemeliharaan 2 dd 100-300 mg pada waktu makan dan minum banyak air. Pada anak-anak 2-16 tahun, permulaan sehari 4-7 mg/BB dibagi dalam 2 dosis dan dosis pemeliharaan 4-11 mg/BB. Bila dikombinasi dengan fenobarbital dosisnya dapat diperkecil. Dosis harian rata-rata 200-300 mg.

Memiliki sifat anti konvulsi yang baik terlepas dari sifat hipnotiknya. Digunakan terutama senyawa kerja panjang untuk memberikan jaminan yang lebih kontinu terhadap serangan grand mal.
Salah Satu Contohnya adalah Fenobarbital Mekanisme kerja : Fenobarbital memiliki aktivitas anti epilepsi, membatasi penyebaran lepasan kejang didalam otak dan meningkatkan ambang serangan epilepsi. Mekanisme kerjanya tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan potensiasi efek inhibisi dari neuron-neuron yang diperantarai oleh GABA ( asam gama aminobutirat). Untuk mengatasi efek hipnotiknya obat ini dapat dikombinasi dengan kofein.

Efek samping : Sedasi seperti pusing, mengantuk, ataksia. Nistagmus, vertigo. Agitasi dan kebingungan terjadi pada dosis tinggi. Interaksi obat : Bersifat menginduksi enzim, dan antara lain mempercepat penguraian kalsiferol ( Vitamin D2 ) dengan kemungkinan timbulnya rachitas ( penyakit inggris pada anak kecil ). Penggunaannya bersama dengan valproat harus hati-hati, karena kadar darah fenobarbital dapat ditingkatkan. Dosis : 1-2 dd 30-125 mg, maksimal 400 mg (dalam 2 kali), pada anak-anak 2-12 bulan 4 mg/kgBB sehari, pada status epileptikus, dewasa 200-300 mg.

Golongan Suksinimida

Siksinimida berbeda konstitusinya secara kimia dengan definilhidantoin hanya dengan penggantian gugus NH pada posisi 1 dengan CH2 berbeda dengan fenitoin, suksinimida hanya berkhasiat pada berbagai epilepsi tipe petit mal sedangkan gejala grand mal akan lebih diperkuat dengan pemberian obat ini.

Salah satu contohnya adalah Etoksuksimida

Mekanisme kerja : Etoksuksimida mengurangi perambatan aktivitas listrik abnormal didalam otak dan merupakan pilihan pertama pada serangan absence.
Efek samping : Berupa sedasi, antara lain rasa mengantuk dan termenung, sakit kepala, anoreksia, dan mual, juga bertahap. Leukopemia jarang terjadi, namun gambaran darah juga fungsi hati dan urin perlu dikontrol secara teratur. Dosis : 1-2 dd 250-500 mg sebagai tablet e.c. ( enterik coated ) berhubung rasanya tidak enak dan bersifat merangsang.

Karbamazepin

Karbamazepin merupakan turunan dibenzazepin mempunyai sistem cincin yang sama seperti timoleptika opipramol dan hanya berbeda dari senyawa ini pada subsitituen N. Disaat ini senyawa ini merupakan salah satu anti epileptika yang terpenting dan paling banyak digunakan.

Mekanisme kerja : Karbamazepin mengurangi perambatan impuls abnormal didalam otak dengan cara menghambat kanal natrium, sehingga menghambat timbulnya potensial kerja yang berulang-ulang didalam fokus epilepsi. Farmakodinamik Karbamazepin selain sebagai antiepilepsi juga menunjukkan efek nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan, sehingga dipakai juga untuk mengobati kelainan psikiatri seperti mania/bipolar. Karbamazepin diduga bekerja dengan menstabilisasi kanal sodium pada neuron sehingga menjadi kurang dapat tereksitasi. Karbamazepin juga mempotensiasi reseptor GABA pada subunit 1, 2 dan 2.

Farmakokinetik Karbamazepin memiliki bioavailabilitas 80% dengan ikatan protein 76%. Karbamazepin dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 hati menghasilkan metabolit aktif epoxide (karbamazepine 10,11 epoxide). Waktu paruh 25-65 jam dan ekskresi melalui urine. Karbamazepin menurunkan kadar asam valproat, fenobarbital, dan fenitoin. Efek samping : Pemberian kronik karbamazepin dapat menyebabkan stupor, koma dan depresi pernapasan bersamaan dengan rasa pusing, vertigo, ataksia dan pandangan kabur. Obat ini bersifat merangsang lambung dan bisa timbul mual dan muntah. Anemia aplastik, agranulositosis dan trombositopenia telah terjadi pada beberapa penderita.

Interaksi obat : Metabolisme karbamazepin dalam hati dihambat oleh beberapa obat. Gejala-gejala toksik bisa timbul bila dosis tidak disesuaikan.
Dosis : Permulaan sehari 200-400 mg dibagi dalam beberapa dosis yang berangsur-angsur dapat dinaikkan sampai 800-1200 mg dibagi dalam 2-4 dosis. Pada manula setengah dari sosis ini. Dosis awal bagi anak-anak sampai usia 1 tahun 100 mg sehari, 1-5 tahun 100-200 mg sehari. 510 tahun 200-300 mg sehari dengan dosis pemeliharaan 1020 mg/kgBB sehari dibagi dalam beberapa dosis.

 Golongan

Benzodiazepin

Dari senyawa benzodiazepin yang digunakan sebagai anti epileptika terutama diazepam, dan nitrazepam yang mempunyai kerja mencegah dan menghilangkan kejang. Snyawa-senyawa ini terutama digunakan pada epilepsi petitmal pada bayi dan anak-anak. Senyawa benzodiazepin terutama berkahasiat untuk absence piknoileptik, serangan mioklonik astatik dan serangan propulsif.

Mekanisme Kerja : menekan serangan yang berasal dari fokus epileptogenik dan efektif pada serangan absence dan mioklonik tetapi terjadi juga toleransi.

Farmakodinamik Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua jenis reseptor GABA, yaitu GABAA dan GABAB. Reseptor GABAA (reseptor kanal ion klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu 1, 2, 1, 2 dan 2. Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik subunit 2 sehingga pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.
Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsan. Sedangkan efek perifernya: vasodilatasi koroner (pada pemberian IV) dan blokade neuromuskular (pada pemberian dosis tinggi).

Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepin:

Agonis penuh, yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin misalnya: diazepam. Agonis parsial, yaitu efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat dibandingkan dibandingkan diazepam Inverse agonis, yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepin Antagonis, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepin misalnya: flumazenil

Farmakokinetik

Absorpsi Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat (klorazepat baru diabsorpsi sempurna setelah didekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam). Distribusi Benzodiazepin dan metabolitnya terikat pada protein plasma (albumin) dengan kekuatan berkisar dari 70% (alprazolam) hingga 99% (diazepam) bergantung dengan sifat lipofiliknya. Kadar pada CSF sama dengan kadar obat bebas dalam plasma. Vd (volume of distribution) benzodiazepin besar. Pada pemberian IV atau per oral, ambilan benzodiazepin ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya sangat cepat dibandingkan pada organ dengan perfusi rendah (seperti otot dan lemak). Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi ke dalam ASI.

Metabolisme

Metabolisme benzodiazepin di hati melalui kelompok enzim CYP3A4 dan CYP2C19. Yang menghambat CYP3A4 a.l. eritromisin, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon dan sari buah grapefruit. Benzodiazepin tertentu seperti oksazepam langsung dikonjugasi tanpa dimetabolisme sitokrom P. Secara garis besar, metabolisme benzodiazepin terbagi dalam tiga tahap: desalkilasi, hidroksilasi, dan konjugasi. Metabolisme di hati menghasilkan metabolit aktif yang memiliki waktu paruh lebih panjang dibanding parent drug. Misalnya diazepam (t1/2 20-80 jam) setelah dimetabolisme menjadi N-desmetil dengan waktu paruh eliminasi 200 jam.

 Ekskresi

Ekskresi metabolit benzodiazepin bersifat larut air melalui ginjal

EFEK SAMPING
Efek samping : Benzodiazepin, yakni mengantuk, termenung-

menung, pusing, dan kelemahan otot. Pada dosis hipnotik kadar puncak menimbulkan efek samping a.l. kepala ringan, malas, tidak bermotivasi, lamban, inkoordinasi motorik, ataksia, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinasi berfikir, bingung, disartria, amnesia anterogard. Interaksi dengan etanol (alkohol) menimbulkan efek depresi yang berat.

Efek samping lain yang lebih umum: lemas, sakit kepala, pandangan kabur, vertigo, mual/muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi, nyeri dada dan inkontinensia. Penggunaan kronik benzodiazepin memiliki risiko terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan. Untuk menghindari efek tsb disarankan pemberian obat tidak lebih dari 3 minggu. Gejala putus obat berupa insomnia dan ansietas. Pada penghentian penggunaan secara tibatiba, dapat timbul disforia, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi buruk, tremor, anoreksi serta pusing kepala. Oleh karena itu penghentian penggunaan obat sebaiknya secara bertahap. Dosis : 2-4 dd 2-10 mg dan i.v. 5-10 dengan perlahan-lahan (1-2 menit), bila perlu diulang setelah 30 menit; pada anak-anak 2-5 mg. Pada status epilepticus dewasa dan anak diatas usia 5 tahun 10 mg, Pada anak-anak dibawah 5 tahun 5 mg sekali. Pada konvulsi karena demam: anak-anak 0,25-0,5 mg/kg berat badan bayi dan anak-anak dibawah 5 tahun 5 mg setelah 5 tahun 10 mg.

Asam Valproat

Asam valproat ( asam dipropil asetat ) terutama amat berkhasiat pada absence piknoleptik, disamping itu senyawa ini digunakan juga pada serangan grand mal dan mioklonik.
Mekanisme kerja : Asam valproat mengurangi perambatan lepasan listrik abnormal di dalam otak. Asam valproat bisa memperkuat keja GABA pada sinaps-sinaps inhibisi. Mekanisme kerjanya diperkirakan berdasarkan hambatan enzim yang menguraikan GABA ( g-amino-butyric acid ) sehingga kadar neurotransmiter ini diotak meningkat.

Farmakodinamik
Asam valproat selain sebagai antiepilepsi juga menunjukkan efek antimania. Efikasinya pada minggu pertama pengobatan seperti litium, tetapi asam valproat ternyata efektif untuk pasien yang gagal dengan terapi litium. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium.

Farmakokinetik
Pemberian valproat peroral cepat diabsorpsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. Bersifat asam dan diikat protein sebesar 90%. Vd 10,5L/70 kg .Masa paruh 8-10 jam, kadar darah stabil setelah 48 jam terapi. Keceptana klirens 0,5-2,1 L/jam, kira-kira 70% dari dosis valproat diekskresi di urin dalam 24 jam.

 Efek

samping

Efek samping : Keluhan saluran cerna, rambut rontok, gangguan pembekuan darah dan terutama kerusakan hati. Efek samping tersering adalah: mual. Efek pada SSP berupa kantuk, ataksia, tremor. Toksisitas valproat berupa ganggan saluran

Interaksi

obat :

Asam valproat menghambat metabolisme fenobarbital sehingga meningkatkan kadar barbiturat tersebut dalam sirkulasi. Karena dapat meningkatkan kadar fenobarbital dan fenitoin di dalam darah, dosisnya harus dikurangi sampai 3050 % guna menghindari sedasi berlebih sebaliknya khasiatnya juga dIperkuat oleh anti epileptika lainnya.

Dosis : Oral semula 3-4 dd 100-150 mg d.c. Dari garam natriumnya tablet ( tablet e.c ) untuk kemudian berangsur-angsur dalam waktu 2 minggu dinaikkan sampai 2-3 dd 300-500 mg, maksimal 3 gram sehari. Anak-anak 20-30 mg/kg sehari. Asam bebasnya memberikan kadar plasma yang 15 % lebih tinggi (lebih kurang sama dengan persentase natrium dalam Na-valproat ) tetapi lain daripada itu tidak lebih menguntungkan.

Pemberian obat antiepilepsi pada anak

Terjadi defisiensi kognitif spesifik akibat : bangkitan epilepsi, faktor etiologi, munculnya bangkitan pada usia dini, sering mengalami bangkitan, dan obat antiepilepsi Pengaruh beberapa obat antiepilepsi : Fenobarbital hiperaktif Fenitoin (dosis tinggi)enselofati progresif, retardasi mental dan penurunan kemampuan membaca Karbamazepin dan asam valproat gangguan kognitif ringan Valproat (dosis tinggi)mengganggu fungsi motorik

Efek obat antiepilepsi pada anak

Jurnal Pediatr Neurol. th 2006 : obat2 antiepilepsi (asam valproat, carbamazepin, oxcarbazepin) dapat menurunkan densitas tulang pada anak. Perlu monitoring pemakaian jangka panjang pada anak, di samping perlu dipertimbangkan pemberian suplemen utk tulang.

Penatalaksanaan epilepsi pada lanjut usia

Perlu pertimbangan : penyakit lain yg menyertai, polifarmasi yg menyebabkan interaksi obat, perubahan fisiologi tubuh (absorpsi obat, ikatan protein, metabolisme dan eliminasi obat) Prinsip terapi : dosis tunggal atau dua kali sehari, tidak ada efek samping atau minimal, tidak ada interaksi obat atau minimal, ikatan protein rendah, farmakokinetik linier, tidak berpotensi reaksi alergi atau idiosinkrasi, dan ada ketersediaan dlm bentuk parenteral

Pertimb pemakaian pd wanita

Estrogen menghambat reseptor GABA, mempotensiasi aktivitas glutaminergik Progesteron efeknya berlawanan dg estrogen dan mempotensiasi aktivitas reseptor GABA & mengurangi kec neuronal discharge Obat2 antiepilepsi terutama induser enzim metab hepatik juga pengaruhi hormon dg peningkatan metab hormon steroid & menginduksi produksi hormon seks terikat globulin shg menyebabkan penurunan fraksi hormon steroid yg tak terikat (unbond) mengurangi efikasi hormon

Pada kehamilan
Akibat epilepsi pd kehamilan : Kejang maternal 25 30% penderita Komplikasi kehamilan ES pd fetus meliputi penyakit dan obat antiepilepsi

KIE pada wanita epilepsi yg hamil

Intake asam folat (~0,4 1 mg/hari) pd prenatalmencegah efek teratogenik Obat antiepilepsi secara monoterapi, dosis serendah mgk mengurangi efek teratogenik Obat2 antiepilepsi yg lebih baru punya efek teratogenik < Pemberian vit K pd bulan terakhir kehamilan dg dosis 10 mg oral setiap hari mencegah koagulopati

KIE pada ibu menyusui

Meski distribusi obat antiepilepsi dilaporkan rendah pada air susu, namun perlu diperhatikan efek pada bayi (sedasi, iritabilitas, poor feeding) terutama pada pemakaian barbiturat & benzodiazepin

Bagaimana pada wanita perimenopause

Berpengaruh pd keparahan epilepsi kmk krn fluktuasi hormon seks (terutama yg memiliki riwayat catamenial seizures) Efek HRT juga belum jelas pd pengontrolan kejang, namun perlu monitoring timbulnya kejang pd pemberian suplemen estrogen