MAKALAH KIMIA MEDISINAL PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN

OBAT

OLEH :

SRI RAHMAWATI 70100110108 FARMASI C

JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA-GOWA 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah memberikan cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan baik. Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil, makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu, penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan bantuan yang telah diberikan. Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima dengan baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan hidayahnya kepada kita semua.Amin.

Makassar, juni 2013 Penyusun

DAFTAR ISI SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1 B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2 C. Tujuan………………………………………………………….…….2 BAB II PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS 1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3 2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4 B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA 1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7 2. Parameter Elektronik……………………………………………..9 3. Parameter Sterik………………………………………..………..11 C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA 1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16 2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18 3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19 D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27 BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29 B. Saran……………………………….…………………………..........29 DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30

memperpanjang masa kerja obat. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan. pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat. menurunkan efek samping. digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis. toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Latar Belakang Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi.BAB I PENDAHULUAN A. dan meningkatkan aspek ekonomis obat. keselektifan yang lebih tinggi. antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat.kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis. Oleh karena itu. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. .

Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa? 2.B. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa 2. Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA 3. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA? 3. Rumusan Masalah 1. Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat . Tujuan 1. Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat? C. .

toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA. karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. elektronik dan sterik. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk. Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan. factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. 1.BAB II PEMBAHASAN A. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat. derajat ionisasi atau ukuran molekul. keselektifan yang lebih tinggi. yang dinyatakan dengan persamaan: Log 1/C = Σ S + µ Log 1/C = logaritma aktivitas biologis ΣS = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk µ = aktivitas biologis senyawa induk . Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat.

pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda Log 1/C = Σ An. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π). Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.Bn + µ Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free Wilson N = 1 + Σj (ni -1) j = jumlah kedudukan substituen ni = jumlah substituen pada kedudukan i Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program QSAR. Kekurangan model Free-Wilson  Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen  Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar Kelebihan model Free-Wilson  Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa  2. elektronik dan sterik. Model .

Proses tergantung pada ukuran molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik (sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Proses perjalanan acak. Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett Log (kx/kH) = ρ σ kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substitusi Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui prosesproses berikut: 1. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Kurva parabolik melalui persamaan umum Y = aX2 + bX + c Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan: log A = a (log P)2 + b log P + c Untuk gugus senyawa yang berhubungan . Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P) 2. mulai saat obat diberikan kemudian menembus membran biologis sampai ke tempat aksi.ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan ekstratermodinamik.

Untuk memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR dalam industri obat.P2) +(C3. Karena hubungan ini secara umum dicari melalui penerapan teknik statistik.255-261) Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut: Aktivitas biologi = tetapan +(C1.log A = -aπ2 + bπ + c Persamaan lengkap dari proses biologis log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e (Siswandono dan Bambang Soekardjo.P3) + … Pi adalah parameter yang dihitung untuk setiap molekul dalam Ci merupakan koefisien yang dihitung dengan variasi fitting dalam parameter dan aktivitas biologis. Data dinyatakan dalam EC50 (mM) dan disajikan pada tabel 7. vanililamida dan vanililtiourea yang berkaitan dengan capsaisin dibuat dan aktivitasnya ditest secara in vitro dengan mengukur influx45Ca2+ ke dalam dorsal root ganglia neurons.P1) +(C2. Tabel 7. maka diperlukan pengetahuan yang cukup tentang statistika kimia untu memahami QSAR.1 Data aktivitas analog Kapsaisin . diberikan contoh penelitian yang dilakukan oleh The Sandoz Institute for Medical Research dalam rangka menghasilkan obat analgetik. Dalam penelitian tersebut.1 (senyawa 6f merupakan senyawa yang paling aktif dari seri molekul tersebut).2000.

05 ? ±? (Users/User/Documents/hksa/qsar. suasana pH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif dan aktivitas. Koefisien Partisi Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam pelarut nonpolar/polar.39±0.30 4. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik. Koefisien partisi untuk bentuk molekul obat dihitung melalui persamaan berikut: P = Co/ Cw Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar) . tetapan π Hansch.htm) B.67 0.24±0. penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelrutan obat dalam lemak/air.50±5. parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik.24±0.11 4. a. elektronik dan sterik.58±0.Nomor Senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 Nama Senyawa 6a 6b 6d 6e 6f 6g 6h 6i X H Cl NO2 CN C6H5 N(CH3)2 I NHCHO EC50(mM) 11. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat.9 1.80±1.35±0. tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar disbanding ssifat elektronik 1.87 0.29 26. Parameter Hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yng sering digunakan dalam HKSA antara lain logaritma koefisien partisi (log P).

tetapan hidrofobik substituent (π) berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol/air. yang dinyatakan melalui persamaan : log P1 = k1 log P2 + k2 b. P = Co / Cw (1 – α) Menurut Collander. relatif terhadap H Tetapan Fragmentasi f c. . Tetapan Substituen π Hansch-Fujita Untuk menentukn sifat lipofilik ssenyawa tanpa mengukur nilai log P melalui percobaan.Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk log P = log Co – log Cw Untuk senyawa yang terionisasi. koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1) mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2). dimana nilai ρ = 1. relatif terhadap H Π (-)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pd pelarut polar. sehngga di dpatkan persamaan baru: π X = logPSX – logPSH π X = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi gugus X PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk Π (+)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pada pelarut nonpolar. Berdsarkan persaman Hammet: ρ σ X = log (KSX / KSH) Untuk nilai lipofilitas ρ π X = log (PSX / PSH) Persamaan Hansch-Fijjita. pengaruh derajat ionisasi (α) tidak boleh diabaikan.

Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. Parameter Elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan. b. Tetapan kromatografi Rm Boyce dan Milborrow memperkenalkan parameter lain yang masih berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter kromatografi Rm (retention modified). Tetapan Distribusi Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D) yang dihitung melalui persamaan log D(asam) = log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa)) log D(basa) = log P + log 1/(1 + 10(pKa-pH)) 2. Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. yaitu : a. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. .Fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus dapat digunakan untuk menghitung nilai log P melalui persamaan: log P = Σn1 an fn a = jumlah fragmen atau gugus f = tetapan fragmentasi d. dengan persamaan: Rm = log{ (1/Rf) – 1) Rf dihitung menggunakan kromatografi lapis tipis fasa balik (KLTFB) Hubungan dengan log P log P = a Rm + b a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB Perhitungan regresi linier juga dapat dihitung menggunakan KCKT log P = a log k’ + b k’ : tetapan sistem KCKT k’ = (tr – t0) / tr tr dan t0 adalah waktu elusi puncak-puncak senyawa dan pembanding e.

c. tetapan σ* Taft. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.log (KSX/KSCH3)a] . 1. tetapan σi Charton. Tetapan σ* Taft Untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubsitusi X-COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b) σ* = 1/2. Merupakan koreksi tetapan elektronik hammett karena adanya pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta cincin aromatik. dan tetapan F. Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan σ Hammet. Semakin besar kekuatan penarik elektron makin besar pula peningkatan kekuatan asam. 3. R Swain-Lupton. ρ σX = log (KSX/KSH) ρ = tetapan ionisasi. Hal ini berdasarkan bahwa gugus penarik elektron yang menempel pada cincin aromatik asam benzoat dapat meningkatkan kekuatan asam dari gugus karboksilat. Tetapan σi Charton Merupakan tetapan yang diukur berdasarkan efek induksi dan mesomeri. σi = ½ (3 σp – σm) σi = tetapan induksi substituen σp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para σm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta Tetapan induksi substituen digunakan untuk senyawa-senyawa alifatik. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. yang pengaruh gugus tidak merupakan bagian dari sistem terkonjugasi. Tetapan Elektronik σ Hammett Merupakan tetapan kesetimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu reaksi kimia.48 [log (KSX/KSCH3)b . untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (pada 25oC) σX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubsitusi dengan gugus X KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk 2.

Tetapan reaksi. t½ (waktu paro biologis) b.2. K (Tetapan reaksi). tetapan dimensi van der waal’s.48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett 4. Tetapan F dan R Swain-Lupton Tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi dari substituen pada senyawa aromatik s = aF + bR F = efek induksi bidang R = efek resonansi a dan b = tetapan 5. Total energi elektron dalam molekul. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft. tetapan Esc Hancock. tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. contoh: E (potensial redoks). Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen. Tetapan elektronik lain-lain Tetapan elektronik lain-lain: a. parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan strukturaktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw). contoh: pKa (tetsapan disosiasi). EHOMO dan ELEMO 3. ∆ v (spektra inframerah) dan δ ppm (spektra NMR) c. 1. refraksi molar dan parakor. contoh: Etot. Refraksi Molar Dihitung melalui persamaan Lorenz-lorenz MR = (n2 – 1) x BM/ (n2 – 2) x d n : indeks refraksi d : kerapatan 2. Parakor . Sifat organik fisik. Parameter Sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan.

rv(maks) (jarak maksimum radius) dan rav (jarak rata-rata radius) Es = -1. Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis yang dikatalisis oleh asam. karena adanya pengaruh hiperkonjugasi Esc = Es – 0. Tetapan sterik Esc Hancock Untuk mengoreksi Es Taft. suhu dan keasaman yang sama.306 (n – 3) n = jumlah atom H pada posisi Ca Nilai tetapan sterik Es dan Esc tidak dapat diukur untuk banyak substituen yang tidak memungkinkan. 5.48 . Tetapan dimensi Van Der Waal’s 3 tetapan dimensi van der waals yaitu rv(min) (jarak minimum radius.Merupakan volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya tarik intermolekul yaitu dengan mengalikannya dengan tegangan permukaan (γ)¼ [P] = V x (γ)¼ [P] = BM x (γ)¼ /(D-d) D = kerapatan fasa cair d = kerapatan fasa gas 3. pada kondisi pelarut. dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat Es = log (KSX/KSCH3)a KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3 KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3 a = suasana hidrolisis asam 4.84 rav + 3. Tetapan sterik Es Taft Berdasarkan hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor sterik dari gugus-gugus.

42 7.82 U + 4.6.20 Es = 0. Tetapan sterimol Verloop Sebagai koreksi tetapan sterik lainnya sebab hanya mengukur satu aspek saja dari bentuk molekul. Tetapan sterik U Charton Sebagai koreksi rv(min) van der waals yaitu dengan mengurangkannya dengan radius hidrogen (rvH) U = rv(min) – rvH U = rvmin – 1. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model LFER Hansch .

.

261-273) .(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000.

Yang ideal adalah obat lunak diinaktif dalam satu tahap proses metabolisme. pra obat segera terhidrolisis.C. Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat 6. Menurunkan efek samping atau toksisitas 3. Meningkatkan selektivitas obat 4. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK” Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN OBAT Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki yaitu: 1. melepaskan senyawa induk aktif . dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh. yang secara biologis tidak aktif. menjadi senyawa nontoksik. Memperpanjang masa kerja obat 5. Meningkatkan aktivitas obat 2. Meningkatkan aspek ekonomis obat Metode yang digunakan yaitu:  Seleksi atau sintesis “obat lunak”  Pembuatan pra-obat dan “obat target”  Modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya 1. Keuntungan penggunaan obat lunak antara lain:  Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik  Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif  Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat  Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh sistem multi komponen Contoh:  Pembentukan garam kuarterner “lunak”  Kelarutan garam kuarterner lunak dalam air lebih besar dibandingkan basa dan garamnya  Absorpsinya lebih besar dari senyawa induk karena sifatnya seperti surfaktan  Setelah diabsorpsi. melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan.

yaitu proses hidrolisis.Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida Obat lunak yang tetap aktif sebagai antibakteri. yaitu proses hidrolisis dan reduksi. menghasilkan metabolit tidak aktif. . akan melepaskan epinefrin di mata secara perlahan-lahan. Diester Adrenalon Yang setelah mengalami metabolism. dan kemudian mengalami metabolisme satu tahap. Hal ini mengurangi toksisitas yang mungkin ditimbulkan oleh metabolit.

atau dihubungkan dengan suatu polimer. Biasanya merupakan senyawa aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa. amidifikasi. melalui reaksi esterifikasi. Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:  Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo. untuk meningkatkan absorpsi. PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET” Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil. dengan biaya yang murah  Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat dipecah in vivo. menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat  Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat  Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. melalui proses kimia atau enzimatik. yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel  Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara farmakologis tidak aktif  Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat Metode-metode dalam pembuatan pra-obat sebagai berikut: . menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor. misal menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan  Menurunkan toksisitas dan efek samping obat  Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat  Memperpanjang masa kerja obat Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor sebagai berikut:  Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya melalui ikatan kovalen  Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk  Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan.2. metabolisme dan ekskresi obat. lebih baik bila hanya satu tahap sintesis. didalam tubuh akan mengalami perubahan. distribusi. menghasilkan efek farmakologis.

ester nitrat (isosorbid dinitrat). MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya. Sistem pembawa yang digunakan dalam membuat “obat target” dibagi 3 kelompok yaitu 1. asam hidroksamat (ibuproksam). seperti azo (fenazopiridin). hemiester (kloramfenikol hemisuksinat). toksisitas atau efek samping lebih rendah. amida (salisilamid). fosfamid (siklofosfamid). dari senyawa induk “Obat target” adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat menuju ke sel target secara selektif. Makromolekul : albumin. Sintetik : polimer sintetik (polimer siklodekstrin dan metakrilikamid) dan liposom 3. lebih stabil dan lebih ekonomis. Sel : fibroblas 3. ketal. karbamat (mefenesin karbamat). basa Mannich (rolitetrasiklin) dan enamin dari senyawa induk  Pemasukan gugus-gugus fungsi. tingkat kenyamanan lebih besar. peptida dan eter (fluobenzokuin)  Pembuatan polimer (povidon). asetal. antibodi monokonal dan glikoprotein 2. Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi. Pembentukan ester (medroksiprogesteron astat dan bakampisilin). garam (penisilin G prokain). kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya. glikosida (lanatosid C). masa kerja lebih panjang. Tujuan modifikasi molekul yaitu: a. khelat. Contoh obat target adalah primakuin yang digabungkan dengan pembawa protein. lebih selektif. ester karbonat (timol karbinat). Tujuannya agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel lain. hemiasetal. Selai itu digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolite .

dibandingkan dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak  Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi  Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktus aktivitas  Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu dan biaya  Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis Beberapa metode yang sering digunakan 1. seperti kokain. piperokain dan meprilkain . yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi. Contoh: Kokain disederhanakn molekulnya menjadi benzokain. Penyederhanaan molekul Dilakukan dengan pemecahan. butetamin.b. Pada umumnya dilakukan pada senyawa produk alam. atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar. prokain. tetrakain. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi). melalui proses sintesis yang sistematik dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. amilokain. penyisipan. Keuntungan modifikasi molekul yaitu:  Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis serupa senyawa induk. morfin dan kuinin.

1970. 339) 2.(Korolkovas A. melaui proses sintesis dan kemudian di evaluasi prototype analog yang lebih kompleks. . guaitifilin (gliserilguaiakolat dan teofilin). seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen. a. Contoh: Metenamin mandelat (gabungan metenamin dan asam mandelat). Penggabungan molekul Dilakukan dengan adisi (penambahan) dan replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk. dan merkurofilin (merkuri organic dan teofilin). Adisi Molekul Dilakukan dengan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah. dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat).

tiga molekul: triplikasi. Contoh: Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen). empat molekul: tetraplikasi dan n-plikasi.b. melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Hibridisasi Molekul Dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen. estramustin (estradiol dan nitrogen mustar). Penggabungan dua molekul disebut duplikasi. c. prednimustin (prednisolone dan klorambusil). Replikasi Molekul Replikasi molekul dilakukan dengan penggabungan gugus atau molekul yang identik. sulfasalazine (sulfapiridin dan asam aminosalisilat) . piroksisilin (sulfadiazine dan amoksisilin). febarbital (fenobarbital dan meprobanat).

Pembentukan seri homolog Beberapa tipe perubahan aktivitas dari seri homolog alkane dan polimetilen. Penutupan dan Pembukaan Cincin Contoh: 1) Penggantian gugus N-metil pada strktur klorpromazin dengan cincin tertutup piperazin pada proklorperazin akan meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek neuroleptic 2) Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi meningkatkan aktivitas antikoagulan warfarin akan b. . bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan turun secara drastis. yaitu: 1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas maksimum.3. Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul a.

(Korolkovas A. kemudian menurun juga secara tidak teratur Contoh: Aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik (Korolkovas A. 76) 2) Aktivitas meningkat sevara tidak teratur. Contoh: .1970. 78) 3) Aktivitas berubah. anggota seri yang lebih rendah menunjukkan aktivitas dominan yang berbeda dengan anggota seri yang lebih tinggi. mencapai aktivitas maksimal.1970.

gugus alkil yang lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi (Korolkovas A. yaitu:  Mengubah stereokimia obat.Turunan N-alkil norefinefrin. Pemasukan pusat kiral Memasukkan pusat kiral menyebabkan perubahan stereokimia molekul obat. yang kadang-kadang mengubah aktivitas farmakologis obat Contoh: Kloramfenikol dari keempat isomer optisnya hanya bentuk D-(-)-treo yang aktif sebagai antibakteri . Pemasukan ikatan rangkap Pemasukan ikatan rangkap dapat menyebabkan tiga efek utama.  Mengubah sifat kimia fisika sehingga dapat mempengaruhi aktivitas biologis senyawa  Meningkatkan reaktivitas senyawa d. sehingga senyawa kemungkinan mempunyai aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya. 79) c.1970.

penghilangan atau penggantian gugus meruah Contoh: Perubahan senyawa agonis menjadi senyawa antagonis dengan adanya gugus meruah yang bersifat nonpolar. tidak hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya namun juga untuk mendapatkan senyawa nantagonis. seperti antimetabolite. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu Isomer o-asam hidroksibenzoat Isomer p-klorofenol . antihormon dan antivitami b. Mengubah sifat kimia fisika molekul a. seperti pada asetilkolin (adrenergic) dan propantelin (antikolinergik). serta 4-metilhistamin (agonis H2) dan simetidin (antagonis H2) 4. Subsitusi isosterik Gugus isosterik digunakan luas dalam modifikasi molekul obat. Pemasukan.e.

D. CONTOH MODIFIKASI 1. Pemasukan gugus pengalkilasi Membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada tempat aksi obat.c. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik Efek induktif dan konjugatif Efek induktif (elektrostatik) dihasilkan dari perpindahan elektron disekitar ikatan sederhana karena pengaruh daya tarik gugus elektronegatif Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dari delokalisasi dan mobilitas yang tinggi π elektron. . dan terdapat pada senyawa yang mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi Efek obstruktif Efek obstruktif adalah efek yang diakibatkan oleh pemasukan gugus atau atom pada bagian tertentu struktur molekul obat sehingga dapat mencegah reaksi metabolisme pada bagian tersebut. Dengan malalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral seperti sulfadiazine dan sulfametoksazol. mudah termetabolisme. yang menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. Pengembangan Antibakteri Turunan sulfonamide Sulfanilamid adalah senyawa antibakteri lokal. seperti ADN atau enzim dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang d.

2000. Hal ini mengindikasikan adanya 2 reseptor yang dirangsang oleh hist (Siswandono dan Bambang Soekardjo. Pengembangan antibiotic turunaan penisilin Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit. tidak tahan enzim β-laktamase Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit. tahan asam lambung. tidak tahan enzim β-laktamase.324-334) . tidak tahan enzim β-laktamase. tahan asam lambung. ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas.2. ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas. Efek antihistamin klasik hanya menghambat aktivitas (1). meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merangsang pengeluaran asam lambung. 3. tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin. tidak tahan enzim β-laktamase. Pengembangan senyawa antagonis reseptor histamine H2 Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki. tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin.

B. Selain itu dengan menggunakan model HKSA. Kesimpulan Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. . dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. dan sterik (Es). dan meningkatkan aspek ekonomis obat. Metode pendekatan Hansch (1963) adalah hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π). faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Metode yang digunakan yaitu seleksi atau sintesis “obat lunak”. keselektifan yang lebih tinggi. memperpanjang masa kerja obat. antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat. akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. Saran Kami mengharapkan pembimbing agar bisa memberikan penjelasan dan disertai dengan cara membuat suatu sediaan obat secara komputerisasi. elektronik (σ). menurunkan efek samping. toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya.BAB III PENUTUP A.

Surabaya: Airlangga University Press.htm Korolkovas A.1988 Rekker RF. Singapore: John wiley & Sons.Chem. Mid Career Training in Pharmacochemistry.2nd. 1965 Hansch C and Leo A. New York. Iwasa J and Hansch C. A new Substituen constants for Aliphatic Function Obtained from Partition Coefficients. 1995 . New York: Wiley Interscience. Yogyakarta. 1986 Siswandono dan Bambang Soekardjo. Substituen Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. Toronto. Kimia Medisinal.J. 1979 http://Users/User/Documents/hksa/qsar. Brisbane. Essential of Medicibak Chemisry.Med.DAFTAR PUSTAKA Fujita T. 1998 Siswandono dan Bambang Soekardjo. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Lecture Course QSAR. Chicester. Surabaya: Airlangga University Press. Fakultas Farmasi UGM and Department of Pharmacochemistry Vrije University.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful