MAKALAH KIMIA MEDISINAL PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN

OBAT

OLEH :

SRI RAHMAWATI 70100110108 FARMASI C

JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA-GOWA 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah memberikan cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan baik. Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil, makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu, penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan bantuan yang telah diberikan. Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima dengan baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan hidayahnya kepada kita semua.Amin.

Makassar, juni 2013 Penyusun

DAFTAR ISI SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1 B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2 C. Tujuan………………………………………………………….…….2 BAB II PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS 1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3 2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4 B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA 1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7 2. Parameter Elektronik……………………………………………..9 3. Parameter Sterik………………………………………..………..11 C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA 1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16 2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18 3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19 D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27 BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29 B. Saran……………………………….…………………………..........29 DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30

digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. dan meningkatkan aspek ekonomis obat. toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.BAB I PENDAHULUAN A. menurunkan efek samping. memperpanjang masa kerja obat. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat. Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor. Latar Belakang Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi. Oleh karena itu. .kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis. keselektifan yang lebih tinggi. pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat.

Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA 3. Rumusan Masalah 1. Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa? 2.B. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA? 3. Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat? C. . Tujuan 1. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa 2. Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat .

derajat ionisasi atau ukuran molekul. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. 1. Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat. akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki. factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. yang dinyatakan dengan persamaan: Log 1/C = Σ S + µ Log 1/C = logaritma aktivitas biologis ΣS = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk µ = aktivitas biologis senyawa induk . yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik.BAB II PEMBAHASAN A. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. elektronik dan sterik. Selain itu dengan menggunakan model HKSA. keselektifan yang lebih tinggi. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk.

pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda Log 1/C = Σ An. elektronik dan sterik. Model . Kekurangan model Free-Wilson  Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen  Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar Kelebihan model Free-Wilson  Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa  2. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π).Bn + µ Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free Wilson N = 1 + Σj (ni -1) j = jumlah kedudukan substituen ni = jumlah substituen pada kedudukan i Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.

Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P) 2. mulai saat obat diberikan kemudian menembus membran biologis sampai ke tempat aksi.ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan ekstratermodinamik. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Kurva parabolik melalui persamaan umum Y = aX2 + bX + c Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan: log A = a (log P)2 + b log P + c Untuk gugus senyawa yang berhubungan . Proses perjalanan acak. Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett Log (kx/kH) = ρ σ kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substitusi Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui prosesproses berikut: 1. Proses tergantung pada ukuran molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik (sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik).

2000.1 (senyawa 6f merupakan senyawa yang paling aktif dari seri molekul tersebut). maka diperlukan pengetahuan yang cukup tentang statistika kimia untu memahami QSAR.1 Data aktivitas analog Kapsaisin .255-261) Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut: Aktivitas biologi = tetapan +(C1. diberikan contoh penelitian yang dilakukan oleh The Sandoz Institute for Medical Research dalam rangka menghasilkan obat analgetik. Karena hubungan ini secara umum dicari melalui penerapan teknik statistik.log A = -aπ2 + bπ + c Persamaan lengkap dari proses biologis log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e (Siswandono dan Bambang Soekardjo. vanililamida dan vanililtiourea yang berkaitan dengan capsaisin dibuat dan aktivitasnya ditest secara in vitro dengan mengukur influx45Ca2+ ke dalam dorsal root ganglia neurons.P1) +(C2.P2) +(C3. Dalam penelitian tersebut. Untuk memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR dalam industri obat.P3) + … Pi adalah parameter yang dihitung untuk setiap molekul dalam Ci merupakan koefisien yang dihitung dengan variasi fitting dalam parameter dan aktivitas biologis. Tabel 7. Data dinyatakan dalam EC50 (mM) dan disajikan pada tabel 7.

30 4. elektronik dan sterik.50±5.87 0. Koefisien Partisi Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam pelarut nonpolar/polar.9 1. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat.35±0.24±0. a.24±0.39±0. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar disbanding ssifat elektronik 1. parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik.67 0. penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelrutan obat dalam lemak/air.58±0. Koefisien partisi untuk bentuk molekul obat dihitung melalui persamaan berikut: P = Co/ Cw Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar) . tetapan π Hansch. suasana pH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif dan aktivitas. tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm.29 26. yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas.80±1. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik.05 ? ±? (Users/User/Documents/hksa/qsar.11 4. Parameter Hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yng sering digunakan dalam HKSA antara lain logaritma koefisien partisi (log P).Nomor Senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 Nama Senyawa 6a 6b 6d 6e 6f 6g 6h 6i X H Cl NO2 CN C6H5 N(CH3)2 I NHCHO EC50(mM) 11.htm) B.

sehngga di dpatkan persamaan baru: π X = logPSX – logPSH π X = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi gugus X PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk Π (+)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pada pelarut nonpolar. yang dinyatakan melalui persamaan : log P1 = k1 log P2 + k2 b. relatif terhadap H Π (-)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pd pelarut polar. P = Co / Cw (1 – α) Menurut Collander.Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk log P = log Co – log Cw Untuk senyawa yang terionisasi. koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1) mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2). pengaruh derajat ionisasi (α) tidak boleh diabaikan. Tetapan Substituen π Hansch-Fujita Untuk menentukn sifat lipofilik ssenyawa tanpa mengukur nilai log P melalui percobaan. Berdsarkan persaman Hammet: ρ σ X = log (KSX / KSH) Untuk nilai lipofilitas ρ π X = log (PSX / PSH) Persamaan Hansch-Fijjita. tetapan hidrofobik substituent (π) berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol/air. relatif terhadap H Tetapan Fragmentasi f c. dimana nilai ρ = 1. .

Tetapan kromatografi Rm Boyce dan Milborrow memperkenalkan parameter lain yang masih berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter kromatografi Rm (retention modified). . yaitu : a. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. Tetapan Distribusi Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D) yang dihitung melalui persamaan log D(asam) = log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa)) log D(basa) = log P + log 1/(1 + 10(pKa-pH)) 2. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan.Fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus dapat digunakan untuk menghitung nilai log P melalui persamaan: log P = Σn1 an fn a = jumlah fragmen atau gugus f = tetapan fragmentasi d. Parameter Elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan. dengan persamaan: Rm = log{ (1/Rf) – 1) Rf dihitung menggunakan kromatografi lapis tipis fasa balik (KLTFB) Hubungan dengan log P log P = a Rm + b a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB Perhitungan regresi linier juga dapat dihitung menggunakan KCKT log P = a log k’ + b k’ : tetapan sistem KCKT k’ = (tr – t0) / tr tr dan t0 adalah waktu elusi puncak-puncak senyawa dan pembanding e. b. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan σ Hammet.log (KSX/KSCH3)a] . 3. Tetapan σi Charton Merupakan tetapan yang diukur berdasarkan efek induksi dan mesomeri. tetapan σ* Taft. Tetapan Elektronik σ Hammett Merupakan tetapan kesetimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu reaksi kimia.c. 1. Merupakan koreksi tetapan elektronik hammett karena adanya pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta cincin aromatik. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. dan tetapan F. σi = ½ (3 σp – σm) σi = tetapan induksi substituen σp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para σm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta Tetapan induksi substituen digunakan untuk senyawa-senyawa alifatik. Hal ini berdasarkan bahwa gugus penarik elektron yang menempel pada cincin aromatik asam benzoat dapat meningkatkan kekuatan asam dari gugus karboksilat. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.48 [log (KSX/KSCH3)b . yang pengaruh gugus tidak merupakan bagian dari sistem terkonjugasi. R Swain-Lupton. untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (pada 25oC) σX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubsitusi dengan gugus X KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk 2. Tetapan σ* Taft Untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubsitusi X-COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b) σ* = 1/2. ρ σX = log (KSX/KSH) ρ = tetapan ionisasi. Semakin besar kekuatan penarik elektron makin besar pula peningkatan kekuatan asam. tetapan σi Charton.

2. refraksi molar dan parakor. Parameter Sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. EHOMO dan ELEMO 3. tetapan dimensi van der waal’s. Parakor . Total energi elektron dalam molekul. Tetapan reaksi. K (Tetapan reaksi). t½ (waktu paro biologis) b. tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop.48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett 4. Sifat organik fisik. tetapan Esc Hancock. contoh: Etot. Refraksi Molar Dihitung melalui persamaan Lorenz-lorenz MR = (n2 – 1) x BM/ (n2 – 2) x d n : indeks refraksi d : kerapatan 2. Tetapan F dan R Swain-Lupton Tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi dari substituen pada senyawa aromatik s = aF + bR F = efek induksi bidang R = efek resonansi a dan b = tetapan 5. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen. Tetapan elektronik lain-lain Tetapan elektronik lain-lain: a. 1. parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan strukturaktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw). ∆ v (spektra inframerah) dan δ ppm (spektra NMR) c. contoh: E (potensial redoks). contoh: pKa (tetsapan disosiasi).

Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis yang dikatalisis oleh asam. rv(maks) (jarak maksimum radius) dan rav (jarak rata-rata radius) Es = -1. Tetapan dimensi Van Der Waal’s 3 tetapan dimensi van der waals yaitu rv(min) (jarak minimum radius.Merupakan volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya tarik intermolekul yaitu dengan mengalikannya dengan tegangan permukaan (γ)¼ [P] = V x (γ)¼ [P] = BM x (γ)¼ /(D-d) D = kerapatan fasa cair d = kerapatan fasa gas 3. Tetapan sterik Es Taft Berdasarkan hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor sterik dari gugus-gugus. pada kondisi pelarut. 5.84 rav + 3. dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat Es = log (KSX/KSCH3)a KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3 KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3 a = suasana hidrolisis asam 4. Tetapan sterik Esc Hancock Untuk mengoreksi Es Taft.306 (n – 3) n = jumlah atom H pada posisi Ca Nilai tetapan sterik Es dan Esc tidak dapat diukur untuk banyak substituen yang tidak memungkinkan.48 . suhu dan keasaman yang sama. karena adanya pengaruh hiperkonjugasi Esc = Es – 0.

6. Tetapan sterik U Charton Sebagai koreksi rv(min) van der waals yaitu dengan mengurangkannya dengan radius hidrogen (rvH) U = rv(min) – rvH U = rvmin – 1.82 U + 4. Tetapan sterimol Verloop Sebagai koreksi tetapan sterik lainnya sebab hanya mengukur satu aspek saja dari bentuk molekul.20 Es = 0.42 7. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model LFER Hansch .

.

2000.261-273) .(Siswandono dan Bambang Soekardjo.

menjadi senyawa nontoksik. Keuntungan penggunaan obat lunak antara lain:  Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik  Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif  Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat  Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh sistem multi komponen Contoh:  Pembentukan garam kuarterner “lunak”  Kelarutan garam kuarterner lunak dalam air lebih besar dibandingkan basa dan garamnya  Absorpsinya lebih besar dari senyawa induk karena sifatnya seperti surfaktan  Setelah diabsorpsi. Memperpanjang masa kerja obat 5. Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat 6. Menurunkan efek samping atau toksisitas 3. Meningkatkan aktivitas obat 2. melepaskan senyawa induk aktif . melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan. dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh. Meningkatkan selektivitas obat 4. Meningkatkan aspek ekonomis obat Metode yang digunakan yaitu:  Seleksi atau sintesis “obat lunak”  Pembuatan pra-obat dan “obat target”  Modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya 1. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN OBAT Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki yaitu: 1. yang secara biologis tidak aktif.C. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK” Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis. Yang ideal adalah obat lunak diinaktif dalam satu tahap proses metabolisme. pra obat segera terhidrolisis.

dan kemudian mengalami metabolisme satu tahap. akan melepaskan epinefrin di mata secara perlahan-lahan. Diester Adrenalon Yang setelah mengalami metabolism. Hal ini mengurangi toksisitas yang mungkin ditimbulkan oleh metabolit. menghasilkan metabolit tidak aktif. yaitu proses hidrolisis. yaitu proses hidrolisis dan reduksi. .Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida Obat lunak yang tetap aktif sebagai antibakteri.

menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor. dengan biaya yang murah  Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat dipecah in vivo. Biasanya merupakan senyawa aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa. atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat  Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat  Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. didalam tubuh akan mengalami perubahan.2. menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel  Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara farmakologis tidak aktif  Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat Metode-metode dalam pembuatan pra-obat sebagai berikut: . untuk meningkatkan absorpsi. melalui proses kimia atau enzimatik. lebih baik bila hanya satu tahap sintesis. PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET” Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil. melalui reaksi esterifikasi. menghasilkan efek farmakologis. atau dihubungkan dengan suatu polimer. metabolisme dan ekskresi obat. distribusi. Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:  Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo. misal menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan  Menurunkan toksisitas dan efek samping obat  Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat  Memperpanjang masa kerja obat Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor sebagai berikut:  Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya melalui ikatan kovalen  Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk  Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan. amidifikasi.

ketal. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya. garam (penisilin G prokain). Sistem pembawa yang digunakan dalam membuat “obat target” dibagi 3 kelompok yaitu 1. peptida dan eter (fluobenzokuin)  Pembuatan polimer (povidon). toksisitas atau efek samping lebih rendah. antibodi monokonal dan glikoprotein 2. masa kerja lebih panjang. hemiester (kloramfenikol hemisuksinat). tingkat kenyamanan lebih besar. Sintetik : polimer sintetik (polimer siklodekstrin dan metakrilikamid) dan liposom 3. Makromolekul : albumin. asetal. seperti azo (fenazopiridin). hemiasetal. kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya. lebih stabil dan lebih ekonomis. karbamat (mefenesin karbamat). basa Mannich (rolitetrasiklin) dan enamin dari senyawa induk  Pemasukan gugus-gugus fungsi. Pembentukan ester (medroksiprogesteron astat dan bakampisilin). Sel : fibroblas 3. ester karbonat (timol karbinat). Tujuan modifikasi molekul yaitu: a. glikosida (lanatosid C). asam hidroksamat (ibuproksam). Contoh obat target adalah primakuin yang digabungkan dengan pembawa protein. lebih selektif. Selai itu digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolite . fosfamid (siklofosfamid). ester nitrat (isosorbid dinitrat). khelat. amida (salisilamid). Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi. dari senyawa induk “Obat target” adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat menuju ke sel target secara selektif. Tujuannya agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel lain.

Contoh: Kokain disederhanakn molekulnya menjadi benzokain. butetamin. prokain. yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi. Pada umumnya dilakukan pada senyawa produk alam. melalui proses sintesis yang sistematik dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. tetrakain. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi). morfin dan kuinin. amilokain. Penyederhanaan molekul Dilakukan dengan pemecahan. Keuntungan modifikasi molekul yaitu:  Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis serupa senyawa induk. piperokain dan meprilkain . penyisipan. atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar.b. dibandingkan dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak  Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi  Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktus aktivitas  Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu dan biaya  Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis Beberapa metode yang sering digunakan 1. seperti kokain.

a. dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat). guaitifilin (gliserilguaiakolat dan teofilin). dan merkurofilin (merkuri organic dan teofilin). 339) 2.1970. Penggabungan molekul Dilakukan dengan adisi (penambahan) dan replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk. . seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen. melaui proses sintesis dan kemudian di evaluasi prototype analog yang lebih kompleks. Adisi Molekul Dilakukan dengan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah.(Korolkovas A. Contoh: Metenamin mandelat (gabungan metenamin dan asam mandelat).

febarbital (fenobarbital dan meprobanat). piroksisilin (sulfadiazine dan amoksisilin). empat molekul: tetraplikasi dan n-plikasi. Hibridisasi Molekul Dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen. estramustin (estradiol dan nitrogen mustar). Contoh: Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen). Penggabungan dua molekul disebut duplikasi. Replikasi Molekul Replikasi molekul dilakukan dengan penggabungan gugus atau molekul yang identik. c. melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu.b. prednimustin (prednisolone dan klorambusil). sulfasalazine (sulfapiridin dan asam aminosalisilat) . tiga molekul: triplikasi.

. bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan turun secara drastis. Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul a.3. yaitu: 1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas maksimum. Penutupan dan Pembukaan Cincin Contoh: 1) Penggantian gugus N-metil pada strktur klorpromazin dengan cincin tertutup piperazin pada proklorperazin akan meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek neuroleptic 2) Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi meningkatkan aktivitas antikoagulan warfarin akan b. Pembentukan seri homolog Beberapa tipe perubahan aktivitas dari seri homolog alkane dan polimetilen.

Contoh: . 78) 3) Aktivitas berubah. 76) 2) Aktivitas meningkat sevara tidak teratur. anggota seri yang lebih rendah menunjukkan aktivitas dominan yang berbeda dengan anggota seri yang lebih tinggi. kemudian menurun juga secara tidak teratur Contoh: Aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik (Korolkovas A.1970.1970.(Korolkovas A. mencapai aktivitas maksimal.

sehingga senyawa kemungkinan mempunyai aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya. yaitu:  Mengubah stereokimia obat. gugus alkil yang lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi (Korolkovas A. yang kadang-kadang mengubah aktivitas farmakologis obat Contoh: Kloramfenikol dari keempat isomer optisnya hanya bentuk D-(-)-treo yang aktif sebagai antibakteri . Pemasukan pusat kiral Memasukkan pusat kiral menyebabkan perubahan stereokimia molekul obat. Pemasukan ikatan rangkap Pemasukan ikatan rangkap dapat menyebabkan tiga efek utama.1970. 79) c.  Mengubah sifat kimia fisika sehingga dapat mempengaruhi aktivitas biologis senyawa  Meningkatkan reaktivitas senyawa d.Turunan N-alkil norefinefrin.

penghilangan atau penggantian gugus meruah Contoh: Perubahan senyawa agonis menjadi senyawa antagonis dengan adanya gugus meruah yang bersifat nonpolar. tidak hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya namun juga untuk mendapatkan senyawa nantagonis. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu Isomer o-asam hidroksibenzoat Isomer p-klorofenol . seperti antimetabolite. antihormon dan antivitami b.e. Pemasukan. Mengubah sifat kimia fisika molekul a. serta 4-metilhistamin (agonis H2) dan simetidin (antagonis H2) 4. Subsitusi isosterik Gugus isosterik digunakan luas dalam modifikasi molekul obat. seperti pada asetilkolin (adrenergic) dan propantelin (antikolinergik).

Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik Efek induktif dan konjugatif Efek induktif (elektrostatik) dihasilkan dari perpindahan elektron disekitar ikatan sederhana karena pengaruh daya tarik gugus elektronegatif Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dari delokalisasi dan mobilitas yang tinggi π elektron. D. CONTOH MODIFIKASI 1. dan terdapat pada senyawa yang mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi Efek obstruktif Efek obstruktif adalah efek yang diakibatkan oleh pemasukan gugus atau atom pada bagian tertentu struktur molekul obat sehingga dapat mencegah reaksi metabolisme pada bagian tersebut. seperti ADN atau enzim dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang d.c. Pengembangan Antibakteri Turunan sulfonamide Sulfanilamid adalah senyawa antibakteri lokal. Pemasukan gugus pengalkilasi Membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada tempat aksi obat. yang menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. mudah termetabolisme. Dengan malalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral seperti sulfadiazine dan sulfametoksazol. .

Pengembangan senyawa antagonis reseptor histamine H2 Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki. ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas.2000. meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merangsang pengeluaran asam lambung. 3. Hal ini mengindikasikan adanya 2 reseptor yang dirangsang oleh hist (Siswandono dan Bambang Soekardjo. tahan asam lambung. ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas. tidak tahan enzim β-laktamase Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit. tidak tahan enzim β-laktamase. Pengembangan antibiotic turunaan penisilin Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit.2.324-334) . tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin. tidak tahan enzim β-laktamase. tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin. tahan asam lambung. Efek antihistamin klasik hanya menghambat aktivitas (1). tidak tahan enzim β-laktamase.

menurunkan efek samping. faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya. keselektifan yang lebih tinggi. dan sterik (Es). karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. memperpanjang masa kerja obat. Metode yang digunakan yaitu seleksi atau sintesis “obat lunak”. dan meningkatkan aspek ekonomis obat. Selain itu dengan menggunakan model HKSA. Kesimpulan Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. Metode pendekatan Hansch (1963) adalah hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π).BAB III PENUTUP A. elektronik (σ). akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. . B. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat. Saran Kami mengharapkan pembimbing agar bisa memberikan penjelasan dan disertai dengan cara membuat suatu sediaan obat secara komputerisasi.

1988 Rekker RF. Essential of Medicibak Chemisry. 1995 . Singapore: John wiley & Sons.htm Korolkovas A.2nd. Substituen Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. Yogyakarta. A new Substituen constants for Aliphatic Function Obtained from Partition Coefficients. Toronto. Mid Career Training in Pharmacochemistry. Brisbane. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press. New York.Chem. 1998 Siswandono dan Bambang Soekardjo. Lecture Course QSAR. Surabaya: Airlangga University Press. 1965 Hansch C and Leo A. Fakultas Farmasi UGM and Department of Pharmacochemistry Vrije University.DAFTAR PUSTAKA Fujita T.J. 1979 http://Users/User/Documents/hksa/qsar. Chicester. 1986 Siswandono dan Bambang Soekardjo. New York: Wiley Interscience. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Iwasa J and Hansch C.Med.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful