P. 1
Makalah Kimed Hksa SRI RAHMAWATI

Makalah Kimed Hksa SRI RAHMAWATI

|Views: 693|Likes:
Published by Rahma Yumiwaki
hubngan kuantitatif struktur aktivitas
hubngan kuantitatif struktur aktivitas

More info:

Published by: Rahma Yumiwaki on Sep 29, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/21/2015

pdf

text

original

MAKALAH KIMIA MEDISINAL PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN

OBAT

OLEH :

SRI RAHMAWATI 70100110108 FARMASI C

JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA-GOWA 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah memberikan cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan baik. Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil, makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu, penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan bantuan yang telah diberikan. Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima dengan baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan hidayahnya kepada kita semua.Amin.

Makassar, juni 2013 Penyusun

DAFTAR ISI SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1 B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2 C. Tujuan………………………………………………………….…….2 BAB II PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS 1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3 2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4 B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA 1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7 2. Parameter Elektronik……………………………………………..9 3. Parameter Sterik………………………………………..………..11 C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA 1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16 2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18 3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19 D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27 BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29 B. Saran……………………………….…………………………..........29 DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30

antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. memperpanjang masa kerja obat. menurunkan efek samping. pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat. . toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon biologis. Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor. Oleh karena itu. digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul.BAB I PENDAHULUAN A. Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis. keselektifan yang lebih tinggi. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan.kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat. Latar Belakang Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi. dan meningkatkan aspek ekonomis obat.

Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat . Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat? C. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA? 3. Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA 3. . Rumusan Masalah 1. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa 2. Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa? 2.B. Tujuan 1.

toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. keselektifan yang lebih tinggi. Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak. derajat ionisasi atau ukuran molekul. karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki. 1. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Selain itu dengan menggunakan model HKSA. akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. yang dinyatakan dengan persamaan: Log 1/C = Σ S + µ Log 1/C = logaritma aktivitas biologis ΣS = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk µ = aktivitas biologis senyawa induk . Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat. elektronik dan sterik. dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.BAB II PEMBAHASAN A. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk.

elektronik dan sterik.pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda Log 1/C = Σ An.Bn + µ Σ An. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π).Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free Wilson N = 1 + Σj (ni -1) j = jumlah kedudukan substituen ni = jumlah substituen pada kedudukan i Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk. Model . Kekurangan model Free-Wilson  Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen  Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar Kelebihan model Free-Wilson  Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa  2.

Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P) 2. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Proses perjalanan acak. mulai saat obat diberikan kemudian menembus membran biologis sampai ke tempat aksi. Proses tergantung pada ukuran molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik (sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Kurva parabolik melalui persamaan umum Y = aX2 + bX + c Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan: log A = a (log P)2 + b log P + c Untuk gugus senyawa yang berhubungan . Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett Log (kx/kH) = ρ σ kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substitusi Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui prosesproses berikut: 1.ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan ekstratermodinamik.

P1) +(C2.P3) + … Pi adalah parameter yang dihitung untuk setiap molekul dalam Ci merupakan koefisien yang dihitung dengan variasi fitting dalam parameter dan aktivitas biologis.P2) +(C3. vanililamida dan vanililtiourea yang berkaitan dengan capsaisin dibuat dan aktivitasnya ditest secara in vitro dengan mengukur influx45Ca2+ ke dalam dorsal root ganglia neurons. Dalam penelitian tersebut. diberikan contoh penelitian yang dilakukan oleh The Sandoz Institute for Medical Research dalam rangka menghasilkan obat analgetik. Tabel 7. Data dinyatakan dalam EC50 (mM) dan disajikan pada tabel 7. Karena hubungan ini secara umum dicari melalui penerapan teknik statistik.2000. maka diperlukan pengetahuan yang cukup tentang statistika kimia untu memahami QSAR.1 Data aktivitas analog Kapsaisin .255-261) Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut: Aktivitas biologi = tetapan +(C1.1 (senyawa 6f merupakan senyawa yang paling aktif dari seri molekul tersebut). Untuk memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR dalam industri obat.log A = -aπ2 + bπ + c Persamaan lengkap dari proses biologis log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e (Siswandono dan Bambang Soekardjo.

htm) B. Koefisien partisi untuk bentuk molekul obat dihitung melalui persamaan berikut: P = Co/ Cw Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar) . penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelrutan obat dalam lemak/air.24±0.24±0. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar disbanding ssifat elektronik 1.11 4.30 4. yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat. a. parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik.29 26. tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. Parameter Hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yng sering digunakan dalam HKSA antara lain logaritma koefisien partisi (log P).67 0.50±5.9 1. suasana pH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif dan aktivitas.80±1.87 0.35±0.05 ? ±? (Users/User/Documents/hksa/qsar. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik.Nomor Senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 Nama Senyawa 6a 6b 6d 6e 6f 6g 6h 6i X H Cl NO2 CN C6H5 N(CH3)2 I NHCHO EC50(mM) 11.58±0. tetapan π Hansch. Koefisien Partisi Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam pelarut nonpolar/polar.39±0. elektronik dan sterik.

sehngga di dpatkan persamaan baru: π X = logPSX – logPSH π X = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air PSX = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi gugus X PSH = koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk Π (+)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pada pelarut nonpolar. yang dinyatakan melalui persamaan : log P1 = k1 log P2 + k2 b. pengaruh derajat ionisasi (α) tidak boleh diabaikan. relatif terhadap H Π (-)  substituen meningkatkan kelarutan senyawa induk pd pelarut polar. Berdsarkan persaman Hammet: ρ σ X = log (KSX / KSH) Untuk nilai lipofilitas ρ π X = log (PSX / PSH) Persamaan Hansch-Fijjita. P = Co / Cw (1 – α) Menurut Collander. koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1) mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2). .Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk log P = log Co – log Cw Untuk senyawa yang terionisasi. Tetapan Substituen π Hansch-Fujita Untuk menentukn sifat lipofilik ssenyawa tanpa mengukur nilai log P melalui percobaan. dimana nilai ρ = 1. tetapan hidrofobik substituent (π) berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol/air. relatif terhadap H Tetapan Fragmentasi f c.

Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Tetapan Distribusi Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D) yang dihitung melalui persamaan log D(asam) = log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa)) log D(basa) = log P + log 1/(1 + 10(pKa-pH)) 2. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. yaitu : a. dengan persamaan: Rm = log{ (1/Rf) – 1) Rf dihitung menggunakan kromatografi lapis tipis fasa balik (KLTFB) Hubungan dengan log P log P = a Rm + b a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB Perhitungan regresi linier juga dapat dihitung menggunakan KCKT log P = a log k’ + b k’ : tetapan sistem KCKT k’ = (tr – t0) / tr tr dan t0 adalah waktu elusi puncak-puncak senyawa dan pembanding e.Fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus dapat digunakan untuk menghitung nilai log P melalui persamaan: log P = Σn1 an fn a = jumlah fragmen atau gugus f = tetapan fragmentasi d. b. Tetapan kromatografi Rm Boyce dan Milborrow memperkenalkan parameter lain yang masih berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter kromatografi Rm (retention modified). Parameter Elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. .

yang pengaruh gugus tidak merupakan bagian dari sistem terkonjugasi.c.log (KSX/KSCH3)a] . ρ σX = log (KSX/KSH) ρ = tetapan ionisasi. Semakin besar kekuatan penarik elektron makin besar pula peningkatan kekuatan asam. tetapan σ* Taft.48 [log (KSX/KSCH3)b . Tetapan Elektronik σ Hammett Merupakan tetapan kesetimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu reaksi kimia. Hal ini berdasarkan bahwa gugus penarik elektron yang menempel pada cincin aromatik asam benzoat dapat meningkatkan kekuatan asam dari gugus karboksilat. dan tetapan F. untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (pada 25oC) σX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubsitusi dengan gugus X KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk 2. R Swain-Lupton. Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan σ Hammet. Tetapan σi Charton Merupakan tetapan yang diukur berdasarkan efek induksi dan mesomeri. Tetapan σ* Taft Untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubsitusi X-COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b) σ* = 1/2. σi = ½ (3 σp – σm) σi = tetapan induksi substituen σp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para σm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta Tetapan induksi substituen digunakan untuk senyawa-senyawa alifatik. tetapan σi Charton. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Merupakan koreksi tetapan elektronik hammett karena adanya pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta cincin aromatik. 1. 3.

Sifat organik fisik. contoh: pKa (tetsapan disosiasi). K (Tetapan reaksi). Tetapan reaksi. refraksi molar dan parakor. contoh: Etot. ∆ v (spektra inframerah) dan δ ppm (spektra NMR) c. tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. t½ (waktu paro biologis) b. contoh: E (potensial redoks). tetapan dimensi van der waal’s. Tetapan F dan R Swain-Lupton Tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi dari substituen pada senyawa aromatik s = aF + bR F = efek induksi bidang R = efek resonansi a dan b = tetapan 5. EHOMO dan ELEMO 3.2. parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan strukturaktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw). Parameter Sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Parakor . Tetapan elektronik lain-lain Tetapan elektronik lain-lain: a. Total energi elektron dalam molekul. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen. Refraksi Molar Dihitung melalui persamaan Lorenz-lorenz MR = (n2 – 1) x BM/ (n2 – 2) x d n : indeks refraksi d : kerapatan 2. 1. tetapan Esc Hancock.48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett 4. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft.

Tetapan sterik Es Taft Berdasarkan hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor sterik dari gugus-gugus. rv(maks) (jarak maksimum radius) dan rav (jarak rata-rata radius) Es = -1.Merupakan volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya tarik intermolekul yaitu dengan mengalikannya dengan tegangan permukaan (γ)¼ [P] = V x (γ)¼ [P] = BM x (γ)¼ /(D-d) D = kerapatan fasa cair d = kerapatan fasa gas 3. Tetapan sterik Esc Hancock Untuk mengoreksi Es Taft. suhu dan keasaman yang sama. pada kondisi pelarut. Tetapan dimensi Van Der Waal’s 3 tetapan dimensi van der waals yaitu rv(min) (jarak minimum radius. Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis yang dikatalisis oleh asam. karena adanya pengaruh hiperkonjugasi Esc = Es – 0. dari ester X-COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat Es = log (KSX/KSCH3)a KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3 KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3 a = suasana hidrolisis asam 4.306 (n – 3) n = jumlah atom H pada posisi Ca Nilai tetapan sterik Es dan Esc tidak dapat diukur untuk banyak substituen yang tidak memungkinkan.84 rav + 3.48 . 5.

Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model LFER Hansch .6.20 Es = 0. Tetapan sterik U Charton Sebagai koreksi rv(min) van der waals yaitu dengan mengurangkannya dengan radius hidrogen (rvH) U = rv(min) – rvH U = rvmin – 1.42 7. Tetapan sterimol Verloop Sebagai koreksi tetapan sterik lainnya sebab hanya mengukur satu aspek saja dari bentuk molekul.82 U + 4.

.

(Siswandono dan Bambang Soekardjo.261-273) .2000.

Memperpanjang masa kerja obat 5. Meningkatkan aktivitas obat 2. Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat 6. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK” Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN OBAT Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki yaitu: 1. Meningkatkan aspek ekonomis obat Metode yang digunakan yaitu:  Seleksi atau sintesis “obat lunak”  Pembuatan pra-obat dan “obat target”  Modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya 1. Keuntungan penggunaan obat lunak antara lain:  Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik  Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif  Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat  Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan oleh sistem multi komponen Contoh:  Pembentukan garam kuarterner “lunak”  Kelarutan garam kuarterner lunak dalam air lebih besar dibandingkan basa dan garamnya  Absorpsinya lebih besar dari senyawa induk karena sifatnya seperti surfaktan  Setelah diabsorpsi. yang secara biologis tidak aktif.C. pra obat segera terhidrolisis. dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh. Menurunkan efek samping atau toksisitas 3. melepaskan senyawa induk aktif . menjadi senyawa nontoksik. Yang ideal adalah obat lunak diinaktif dalam satu tahap proses metabolisme. Meningkatkan selektivitas obat 4. melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan.

. Diester Adrenalon Yang setelah mengalami metabolism.Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida Obat lunak yang tetap aktif sebagai antibakteri. dan kemudian mengalami metabolisme satu tahap. yaitu proses hidrolisis. yaitu proses hidrolisis dan reduksi. akan melepaskan epinefrin di mata secara perlahan-lahan. menghasilkan metabolit tidak aktif. Hal ini mengurangi toksisitas yang mungkin ditimbulkan oleh metabolit.

Biasanya merupakan senyawa aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa. didalam tubuh akan mengalami perubahan. untuk meningkatkan absorpsi. amidifikasi. distribusi. dengan biaya yang murah  Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat dipecah in vivo. menghasilkan efek farmakologis. misal menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan  Menurunkan toksisitas dan efek samping obat  Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat  Memperpanjang masa kerja obat Dalam pembuatan pra obat harus diperhatikan factor-faktor sebagai berikut:  Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa pada umumnya melalui ikatan kovalen  Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk  Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan. menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:  Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo. PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET” Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil. melalui proses kimia atau enzimatik. menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor. lebih baik bila hanya satu tahap sintesis. atau dihubungkan dengan suatu polimer. metabolisme dan ekskresi obat.2. yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel  Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara farmakologis tidak aktif  Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan memperkecil proses inaktivasi obat Metode-metode dalam pembuatan pra-obat sebagai berikut: . melalui reaksi esterifikasi. atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat  Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat  Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.

glikosida (lanatosid C). khelat. hemiasetal. dari senyawa induk “Obat target” adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat menuju ke sel target secara selektif. Tujuan modifikasi molekul yaitu: a. Sintetik : polimer sintetik (polimer siklodekstrin dan metakrilikamid) dan liposom 3. fosfamid (siklofosfamid). lebih selektif. karbamat (mefenesin karbamat). seperti azo (fenazopiridin). asam hidroksamat (ibuproksam). antibodi monokonal dan glikoprotein 2. Contoh obat target adalah primakuin yang digabungkan dengan pembawa protein. ketal. Selai itu digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolite . masa kerja lebih panjang. ester nitrat (isosorbid dinitrat). toksisitas atau efek samping lebih rendah. basa Mannich (rolitetrasiklin) dan enamin dari senyawa induk  Pemasukan gugus-gugus fungsi. kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya. amida (salisilamid). lebih stabil dan lebih ekonomis. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya. ester karbonat (timol karbinat). Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih tinggi. Sistem pembawa yang digunakan dalam membuat “obat target” dibagi 3 kelompok yaitu 1. asetal. Tujuannya agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel lain. Makromolekul : albumin. garam (penisilin G prokain). tingkat kenyamanan lebih besar. Sel : fibroblas 3. Pembentukan ester (medroksiprogesteron astat dan bakampisilin). peptida dan eter (fluobenzokuin)  Pembuatan polimer (povidon). hemiester (kloramfenikol hemisuksinat).

melalui proses sintesis yang sistematik dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya.b. piperokain dan meprilkain . amilokain. yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi. Pada umumnya dilakukan pada senyawa produk alam. seperti kokain. dibandingkan dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak  Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi  Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktus aktivitas  Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghemat waktu dan biaya  Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis Beberapa metode yang sering digunakan 1. morfin dan kuinin. Keuntungan modifikasi molekul yaitu:  Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis serupa senyawa induk. atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi). tetrakain. Penyederhanaan molekul Dilakukan dengan pemecahan. prokain. Contoh: Kokain disederhanakn molekulnya menjadi benzokain. butetamin. penyisipan.

Adisi Molekul Dilakukan dengan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah.(Korolkovas A. 339) 2. seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen.1970. a. melaui proses sintesis dan kemudian di evaluasi prototype analog yang lebih kompleks. guaitifilin (gliserilguaiakolat dan teofilin). dan merkurofilin (merkuri organic dan teofilin). dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-kloroteofilinat). Penggabungan molekul Dilakukan dengan adisi (penambahan) dan replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk. . Contoh: Metenamin mandelat (gabungan metenamin dan asam mandelat).

tiga molekul: triplikasi. c. Replikasi Molekul Replikasi molekul dilakukan dengan penggabungan gugus atau molekul yang identik. empat molekul: tetraplikasi dan n-plikasi. estramustin (estradiol dan nitrogen mustar). melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. sulfasalazine (sulfapiridin dan asam aminosalisilat) . Hibridisasi Molekul Dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen. Penggabungan dua molekul disebut duplikasi. prednimustin (prednisolone dan klorambusil). febarbital (fenobarbital dan meprobanat).b. piroksisilin (sulfadiazine dan amoksisilin). Contoh: Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen).

3. yaitu: 1) Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai dicapai aktivitas maksimum. bila jumlah atom C ditambah lagi maka aktivitas akan turun secara drastis. Penutupan dan Pembukaan Cincin Contoh: 1) Penggantian gugus N-metil pada strktur klorpromazin dengan cincin tertutup piperazin pada proklorperazin akan meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek neuroleptic 2) Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi meningkatkan aktivitas antikoagulan warfarin akan b. . Pembentukan seri homolog Beberapa tipe perubahan aktivitas dari seri homolog alkane dan polimetilen. Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul a.

Contoh: . kemudian menurun juga secara tidak teratur Contoh: Aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik (Korolkovas A. 76) 2) Aktivitas meningkat sevara tidak teratur.1970. 78) 3) Aktivitas berubah. mencapai aktivitas maksimal. anggota seri yang lebih rendah menunjukkan aktivitas dominan yang berbeda dengan anggota seri yang lebih tinggi.1970.(Korolkovas A.

Pemasukan pusat kiral Memasukkan pusat kiral menyebabkan perubahan stereokimia molekul obat. gugus alkil yang lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi (Korolkovas A. yaitu:  Mengubah stereokimia obat.1970. yang kadang-kadang mengubah aktivitas farmakologis obat Contoh: Kloramfenikol dari keempat isomer optisnya hanya bentuk D-(-)-treo yang aktif sebagai antibakteri .  Mengubah sifat kimia fisika sehingga dapat mempengaruhi aktivitas biologis senyawa  Meningkatkan reaktivitas senyawa d.Turunan N-alkil norefinefrin. Pemasukan ikatan rangkap Pemasukan ikatan rangkap dapat menyebabkan tiga efek utama. 79) c. sehingga senyawa kemungkinan mempunyai aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya.

tidak hanya modifikasi dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya namun juga untuk mendapatkan senyawa nantagonis. seperti pada asetilkolin (adrenergic) dan propantelin (antikolinergik). Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu Isomer o-asam hidroksibenzoat Isomer p-klorofenol . Pemasukan.e. serta 4-metilhistamin (agonis H2) dan simetidin (antagonis H2) 4. Mengubah sifat kimia fisika molekul a. penghilangan atau penggantian gugus meruah Contoh: Perubahan senyawa agonis menjadi senyawa antagonis dengan adanya gugus meruah yang bersifat nonpolar. Subsitusi isosterik Gugus isosterik digunakan luas dalam modifikasi molekul obat. seperti antimetabolite. antihormon dan antivitami b.

Pengembangan Antibakteri Turunan sulfonamide Sulfanilamid adalah senyawa antibakteri lokal. Pemasukan gugus pengalkilasi Membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang terdapat pada tempat aksi obat. CONTOH MODIFIKASI 1. seperti ADN atau enzim dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang d. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik Efek induktif dan konjugatif Efek induktif (elektrostatik) dihasilkan dari perpindahan elektron disekitar ikatan sederhana karena pengaruh daya tarik gugus elektronegatif Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dari delokalisasi dan mobilitas yang tinggi π elektron. mudah termetabolisme. . D. dan terdapat pada senyawa yang mempunyai ikatan rangkap terkonjugasi Efek obstruktif Efek obstruktif adalah efek yang diakibatkan oleh pemasukan gugus atau atom pada bagian tertentu struktur molekul obat sehingga dapat mencegah reaksi metabolisme pada bagian tersebut. yang menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.c. Dengan malalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan peroral seperti sulfadiazine dan sulfametoksazol.

ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas. tahan asam lambung. Hal ini mengindikasikan adanya 2 reseptor yang dirangsang oleh hist (Siswandono dan Bambang Soekardjo. Pengembangan senyawa antagonis reseptor histamine H2 Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki. tidak tahan enzim β-laktamase Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit. ampisilin (NH2) dan karbenisilin (COOH) menaikkan spekrum aktivitas. meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merangsang pengeluaran asam lambung. tidak tahan enzim β-laktamase.2. tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin. tidak tahan enzim β-laktamase.2000.324-334) . tidak tahan enzim β-laktamase. tahan asam lambung. Efek antihistamin klasik hanya menghambat aktivitas (1). tidak tahan asam lambung Pemasukan gugus polar dan mudah terionisasi pada posisi α-benzilpenisilin seperti amoksisilin. Pengembangan antibiotic turunaan penisilin Penisilin G (benzilpenisilin) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit. 3.

. keselektifan yang lebih tinggi. dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar. Metode yang digunakan yaitu seleksi atau sintesis “obat lunak”. karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. Metode pendekatan Hansch (1963) adalah hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π). elektronik (σ). dan sterik (Es). faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis. toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. dan meningkatkan aspek ekonomis obat. antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat. Kesimpulan Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat. menurunkan efek samping. B. pembuatan pra-obat dan “obat target” dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktivitas biologisnya. Selain itu dengan menggunakan model HKSA.BAB III PENUTUP A. Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki. memperpanjang masa kerja obat. Saran Kami mengharapkan pembimbing agar bisa memberikan penjelasan dan disertai dengan cara membuat suatu sediaan obat secara komputerisasi.

2nd. Mid Career Training in Pharmacochemistry. Brisbane. Yogyakarta.J. New York: Wiley Interscience. Substituen Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. Iwasa J and Hansch C. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. 1965 Hansch C and Leo A. Kimia Medisinal. Fakultas Farmasi UGM and Department of Pharmacochemistry Vrije University. Essential of Medicibak Chemisry. 1986 Siswandono dan Bambang Soekardjo.Med. 1995 .1988 Rekker RF. A new Substituen constants for Aliphatic Function Obtained from Partition Coefficients.htm Korolkovas A. Surabaya: Airlangga University Press. Surabaya: Airlangga University Press. Chicester.DAFTAR PUSTAKA Fujita T. 1998 Siswandono dan Bambang Soekardjo. 1979 http://Users/User/Documents/hksa/qsar. Lecture Course QSAR.Chem. Toronto. Singapore: John wiley & Sons. New York.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->