Prinsip Dasar Obat-Obat Susunan Saraf Otonom

Tujuan Pengajaran ialah agar peserta didik mengenal dan memahami cara kerja serta ruang lingkup obat-obat otonom ditinjau dari segi farmakologi. Fungsi organ-organ tubuh dikontrol dan diintegrasikan oleh sistem saraf dan sistem endokrin. Secara umum kedua sistem ini mempunyai sifat yang hampir sama, yaitu mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi proses-proses di bagian tubuh yang letaknya jauh, dan mekanisme umpan balik negatifnya juga mempunyai arti penting. Pusat interaksi tertinggi untuk sistem saraf dan sistem endokrin adalah hipotalamus. Perbedaan utama antara sistem saraf dengan sistem endokrin adalah dalam hal metode hantaran informasinya. Pada sistem endokrim, sebagian besar hantaran adalah bersifat kimiawi melalui hormon-hormon yang dibawa oleh aliran darah. Pada saraf, hantaran informasinya dialirkan dengan aliran lestrik dengan cepat melalui serabutserabut saraf, yang dilanjutkan oleh hantaran kimia (yang disebut neurotransmitter) antara sel-sel saraf dan antara sel saraf dengan sel efektor. Kedua sistem ini bekerja sendiri-sendiri (involuntary) dan tidak dipengaruhi secara langsung oleh kesadaran atau kehendak. Obat-obat otonom adalah obat-obat yang bekerja mempengaruhi SSO tau mempengaruhi reseptor-resepptor otonompada sel-sel efektor yang dikontrol oleh oleh SSO. Obat-obat otonom dapat memacu (agonis) atau menghambat (antagonis) fungsi sistem saraf otonom. Mempelajari anatomi, fisiologi dan biokimia SSO merupakan hal sangat penting untuk dapat mengerti dan memahami farmakologi obat-obat otonom.

dan dari ganglion ke organ-organ disebut serat posganglion. Serat saraf dari sentral ke ganglion disebut serat preganglion. dan berakhir di ganglion yang terletak dekat ke Medula Spinalis. Impuls simpatis ( torakolumbal) berasal dari sel . XI. kelenjar. sedangkan serat pos ganglion simpatetik panjang berakhir di organ. dan neuron-neuron saraf parasimpatetik berasal dari daerah batang otak atau dari daerah sakral (disebut juga divisi kranio-sakral). Serat saraf preganglion simpatetik pendek. saraf perifir dibagi lagi menjadi divisi aferen (pembawa impuls yang naik) dan divisi eferen (pembawa impuls turun dari SSP ke organ-organ).6. Sebaliknya serat saraf preganglion parasimpatetik panjang dan berakhir di gangglion yang letaknya dekat atau di dalam organ target. Neuron-neuron eferen SSO mempersyarafi otot polos dan otot jantung. dan serat posganglionnya pendek. dan organ-organ dalam lain. VII. X dan Nervi erigentes ke sel intermediolateral segmen II dan IV bagian sakral medula spinalis. dan (2) sistim saraf perifir yang memperantarai antara SSP dengan lingkungan eksternal dan internal. Organisasi dan Fisiologi Saraf Otonom saraf yang mengontrol dan mengkoordinasikan fungsi-fungsi fisiologis tubuh manusia dibedakan atas 2 divisi utama: (1) saraf pusat (SSP) terdapat dalam otak dan Medula Spinalis. Tidak seperti saraf somatik. Impuls dalam parasimpatis ( kranio-sakral) berasal dari batang otak melalui nervusnervus III. SSO dibedakan atas saraf simpatetik (adrenergic) dan saraf parasimpatetik (cholinergic). Divisi eferen dibagi lagi atas saraf somatik dan saraf otonom (SSO). Neuron-neuron saraf simpatetik berasal dari regio torakal dan lumbal (disebut juga divisi torako-lumbal). Anatomi.

tanpa sinaps di ganglion. Neurotransmiter yang utama adalah: NE. dan folikel-folikel rambut. seperti pada pemblokiran parasimpatis dan akktivitas saraf simpatik tidak lawan. Terdapat pengecualian pada medula adrenal. Biasanya kedua simpatis dan parasimpatis mengirimkan informasi ke tempat target yang sama. Karena fungsi-fungsi fisiologik ke dua biasanya berlawanan. akan menyebabkan rilisnor-epinefrin (NE) dan epinefrin (E) langsung ke Saraf SS Perifir SSP . Pengetahuan tentang efekefek fisiologik tiap dapat memprediksikan apa yang terjadi pada pemakaian obatobat otonom. II dan III.intermediolateral medula spinalis semua segmen torakal dan segmen lumbal I. E. tetapi perangsangan saraf otonom menghasilkan akktivtas yang lebih kompleks. Serat saraf preganglion lansung mempersarafi Medula adrenal sirkulasi darah. Perangsangan saraf somatik menghasilkan aaktivitas tunggal kontraksi otot. sehingga dengan demikian persarafan ganda (simpatis dan para-simpatis) menyeimbangkan efek-efek fisiologik. yang hanya dipersarafi oleh saraf simpatetik saja. lien. kelenjar keringat. dan saraf parasimpatis sebagai homeostatik-vegetatif. Transmisi di ganglion dan antara ganglion dan sel-sel efektor diperantarai oleh zat kimia yang disebut neurotransmiter. Umumnya dapat dikatakan bahwa saraf simpatis dapat berupa suatu respon-aktivitas. Terapi dengan obatkadang-kadang merusak kesimbangan kritik ini. dopamin dan asetilkolin (ACh).

. berikut dengan orfgan-efektor yang dipersarafinya. meningkatkan frekuensi denyut jantung. vasodilatasi. Sumber: Wingard LB dkk: Human Pharmaccology . relaksasi otot polos bronkus.1 halaman 4 CKF Bagian 2edisi 1992. Efek fisologik utama dari α dan β adrenergik adalah: vasokonstriksi.Moleccular to Clinical. 1991. peningkatan kekuatan kontraksi jantung. Organisasi saraf dalam tubuh manusia. Sebelah kanan adalahsistem simpatis dfan sebelah kiri sistem parasimpatis. peningkatan sekresi kelenjar keringat. Mosby Year Book. [Gambar dan /keteranghan Gambar sama dengan Gambar 24. dilatasi pupil dan relaksasi otot ciliare mata. penurunan sekresi pankreas. peningkatan kecepatan konduksi dalam jantung. Gtambar 2. kontraksi sfingter. relaksasi otot polos saluran cerna. Gambar 2. p78 (1).Divisi eferen SSOtonom SS Simpatetik (Adrenergic) SSSomatik S Para Simpatetik (Cholinergic) Divisi aferen Gambar 1.]. Diagram skematis simpatikus dan parasimptikus.

yang akan mengaktifkan atau menghambat aktivitas sel efektor. NE) sebagai neurotransmiter. Termasuk obat-obat yang mempengaruhi fungsifungsi ini adalah agonis adrenergik dan antagonis ganglionic blocking agent. serat saraf otonom dibedakan atas serat kolinergik yang merilis acetylcholine (Ach) dan serat adrenergik yang membebaskan noradrenalin (norepinefrin. Neurotransmiter ini akan berdifusi dan berikatan dengan molekul reseptor khusus pada sel pasca sinaps. Sel sel kromafin medula adrenal ini membebaskan campuran epinefrin dan norepinefrin (NE) ke dalam darah. Sel-sel kromafin pada medula adrenal ini dipersarafi oleh ujung saraf preganglionik simpatis khusus dengan neurotransmiter ACh. Terdapat bukti-bukti bahwa beberapa serat saraf perifir simpatis juga membebaskan dopamin. Akhir-akhir ini juga diketahui bahwa sebagian besar saraf otonom juga membebaskan beberapa substansi trnasmiter ( co-transmitter) sebagai pelengkap dari transmiter utama. diturunkan dari neural crest. Berdasarkan jenis neurotransmiter utama yang dibebaskan pada ujung saraf otonom. Medula adrenal berisi sel-sel kromafin. Neurotransmiter Hantaran informasi pda saraf terjadi dengan penjalaran impul-impul dalam sel saraf dan diteruskan dengan rilis (release) neurotransmiter dari ujung saraf ke celah-celah sinaps antar sel dan antara sel saraf dan sel efektor . yang secara embriologik homolog dengan ganglion simpatis. Transmiter dan reseptor .pengentalan sekresi kelenjar ludah.

Terdapat 2 pengecualian utama.Semua ujung saraf otonom pregangglionik adalah kolinergik. yaitu neuron simpatis posganglion untuk termoregulator kelenjar keringat dan neuron simpatis ke pembuluh darah (vasodilator) otot rangka. ACh kemudian bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor – pada sel-sel efektor (yitu otot polos. yaitu dapat merilis norepinefrin (NE). akan mengakibatkan ativitas organ didominasi oleh yang berlawanan. Penghambatan salah satu (misalnya dengan obat) atau bila terjadi denervasi salah satu . artinya yang membebaskan asetilkolin (ACh). simpatis menimbulkan ereksi dan parasimpatis Neuron Neuron . simpatis dan para simpatis juga dapat bekerja bergantian dimana mengakhirinya dengan eyakulasi. kedua jenis neuron simpatis ini bersifat kolinergik. Sekresi kelenjar ludah dapat dirangsang oleh aktivitas sipmpatis maupun parasimpatis. Demikian juga semua ujung saraf posganglion parasimpatis adalah kolinergik (yang membebaskan ACh). otot jantung dan kelenjar. Kebanyakan organ tubuh dipersarafi oleh simpatis dan para simpatis. Kebanyakan (tapi tidak semua) ujung saraf posganglion simpatis adalah adrenergik. sedangkan parasimpatis lebih encer. dan efek yang terlihat adalah hasil kesimbangan antara kedua tersebut. NE bekerja pada reseptor NE – adrenoseptor – pada sel-sel efektor pasca sinaps. tetapi sekresi yang dihasilkan berbeda kualitasnya. ACh bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor – pada badan sel posganglion atau dendrit untuk membangkitkan transmisi. yaitu pada aktivitas simpatis air ludahnya lebih kental.

acetylcholinesterase. Catecol-O-metyltransferase (COMT) bekerja pada NE yang telah diseksresikan. 1994. Proses biokimia pada ujung saraf kolinergik dan adrenergik. AchE. Peenerbit EGC Jakarta. BukuBantu Farmakologi. Terlihat bahwa monoamin oksidase (MAO) berada di intrasel. Tabel 6-1.] Sumber: Katzung BG. acetylcholine. Efek Aktivasi Saraf Otonom Pengetahuan mengenai efek dari aktivasi tiap divisi saraf otonom memberikan dasar untuk dapat meramalkan efek obat-obat otonom. 1994] dapat dilihat respons berbagai organ pada perangsangan saraf adrenergik dan kolinergik yang harus dipertimbangkan dalam pemberian sesuatu obat otonom. Dalam Tabel 6. Respons adrenergik dan kolinergik pada berbagai organ-organ efektor.kolinergik Acetyl-CoA + Cholin adrenergik Dopa Dopamin MAO Derivat deaminasi Tirosin ACh Choline ACh NE Re up take NE AChE Normeta nefrin X X X Jaringan pasca sinaps COMT X X X Jaringan pascasinaps Gambar 3. . [ACh. sehingga secara teratur sebagian NE mengalami deaminasi di ujung saraf adrenergik.[= Tabel 24-1 CKF Bagian II.

1994] .[= Tabel 24-1 CKF Bagian II.Tabel 6-1.

dan vesikel-vesikel ini juga daa yang didaur ulang beberapa kali dalam terminal.000 molekul tiap vesikel. rilis dan terminasi kerja neurotransmiter adrenergik dan kolinergik dismpulkan dalam Gambar 3.Secara umum dapat dikatakan bahwa parasimpatis bersifat konservasi dan reservasi tubuh. Sedangkan simptis berfungsiuntuk mempertahantubuh terhadap gangguan dari luartubh dengan rekasi berupa perlawananatau pertahanan diri yang dikenal sebagai fight or flight reaction. Proses sintesis ACh berlangsung sangat cepat sehingga menyokong terjadinya rilis ACh yang cepat. parasimpatis mengatur fungsi-fungsi vital dalam tubuh. Pada ujung-ujung saraf kolinergik terdapat vesikel-vesikel besar (letaknya agak jauh dari membran sinaps dan berisi lebih banyak peptida yang berfungsi sebagai co-transmitter) dan vesikel kecil (lebih banyak beris ACh). ACh disintesis dalam sitoplasma dari acetyl-CoA (disintesis di mitochondria) dan choline dengan katalisator choline acetyltransferase (ChAT). dan tranfer ini dapat dihambat oleh Hemicholenium (analog ACh). ACh yang terbentuk dalam sitoplasma ditransfer ke dalam vesikel oleh pembawa ke dua “ antiporter carrier” yang mengubah proton-proton. Terjadinya rilis neurotransmiter bergantung pada kadar Kalsium ekstraselular. sehingga . atau disebut fungsi rest and digest . Transmisi Kolinergik Prekursor neurotransmiter. dan rilis neurotransmiter timbul bila terjadi aksi potensial di terminal dan memicu masuknya ion-ion Kalsium ke dalam sel. Choline diperoleh dari cairan ekstraselular dan ditransfer ke dalam sel oleh pembawa pertama yang disebut Natrium-dependent carrier. Transfer ini dapat dihambat oleh vesamicol (Usdin et al 1995). Vesikel-vesikel ini disintesa di bagian soma neuron dan ditransfer ke bagian terminal neuron.[pada waktu kanal-kanal Ca yang sensitif– voltase di dalam membran di bagian terminal neuron terbuka. Dalam vesikel terdapat banyak sekali molekul ACh (biasanya 1000 – 50.

(A). Peningkatan Ca intraselular ini menyebabkan tidak stabilnya (mudah pecah) vesikel-vesikel karena interaksinya dengan protein khusus yang berkaitan dengan membran sel. Penyatuan membran ini menyebabkan terjadinya ekspulsi eksositotik – pada saraf motorik somatik – dirilis beberapa ratus quanta acetylcholine ke dalam celah sinaps. sehingga waktu paruh ACh sangat pendek.memungkinkan terjadinya influk Ca++].hydroxylase. tyrosine (prekurson dopamin) ditranspor dari eksraselular ke dalam sel oleh pembawa Natrium-dependent carrier. Bila terdapat aksi potensial yang membuka kanal-kanal Ca yang sensitif-voltase dan meningkatkan kadar kalsium intraselular. Setelah dirilis.hydroxylase. Setelah dirilis ke dalam celah sinaps molekul ACh akan berikatan dengan resepptor ACh (kolinoseptor). Dengan bantuan enzim Tyrosine hydroxylase. Transmisi Adrenergik Dalam terminal neuron adrenergik. tyrosine intrasel ini dirobah menjadi dopamine. Co-transmitter. Proses rilis ACh ini dapat dihambat oleh toksin botulinum. . Penyebaran ACH disertai dengan penyebaran enzim AchE yang banyak pula. Dalam vesikel. dan dopamine β. Penyatuan membran vesikel dengan membran sel di terminal timbul melalaui interaksi antar protein vesikel seperti synaptotagmin dan synaptobrevin dengan beberapa protoein dari membran terminal seperti SNAP-25 dan syntaxin. Selanjutnya penyatuan (fusi) membran vesikel dengan membran permukaan sel menimbulkan ekspulsi norepinephrine (NE). AchE dengan cepat akan menguraikan molekul acetylcholine (ACh) menjadi choline dan acetat. Rilis NE ini dihambat oleh obat-obat seperti guanethidine dan bretylium. Akktivitas enzim Tyrosin hydroxylase dapat dihambat oleh Metyrosine Dopamin yang terbentuk ditranspor ke dalam tempat penyimpanannya di vesikel oleh pembawa kedua (B) yang dapat dihambat oleh Reserpine. Pembawa yang sama mentransfer norepinephrine (NE) dan beberapa amine lainnyake dalam granula-granulaini. dopamine dikonversi menjadi NE oleh dopamine-β.

Pengaturan reseptorreseptor terdapat di ujung saraf presinaps. refleks yang terpenting adalah reflek-reflek yang mengatur tekanan darah. (withdrawal) Misalnya. Transfer (ambilan) ini dapat dihambat oleh kokain. Regulasi reseptor Perubahan kondisi-kondisi lingkungan dapat mengubah jumlah atau densitas reseptor (up or down regulation) atau perubahan afinitas dari suatu reseptor untuk suatu agonis atau antagonis mendadak (uncoupling). antidepresan trisiklik. Kontrol umpan balik lain didapatkan pada ujung saraf beberapa .NE berdifusi ke luar celah atau ditranfer /diambil kembali ke dalam sitoplasma di terminal (ambilan 1). Integrasi fungsi otonom Integrasi fungsional terjadi melalui mekanisme umpan balik negatif ( negatif feedback mechanism). Hal ini harus selalu diingat dalam menganalisis efek obat-obat yang bekerja pada jantung dan pembuluh darah. Efek-efek obat dan efek-efek penghentian berkaitan dengan jumlah atau afinitas reseptor. atau β bloker. seperti: catechol-O-methyltransferase (COMT) dan monoamine oxidase (MAO).Proses ini mempergunakan reseptor prasinaps padda tingkat lokal dan reflek homeostatik pada tingkat ik. ini memmadukan refleks-refleks saraf baroreseptor dengan refleks-refleks hormonal renin-angiotensin-aldosteron. dapat meningkatkan densitas reseptor-reseptor dan respons terhadap penghentian mendadak obat-obat β bloker.pemakaian jangka panjang agonis β dapat menurunkan densitas reseptorreseptor β dan mengurangi efek obat. atau ditransfer ke dalam sel pasca sinpas (ambilan 2). . Efek ini tampaknya diperantarai oleh reseptor α 2. Sebaliknya pemakaian jangka lama suatu antagonis β. Pada farmakologi otonom. Yang paling dikenal ialah umpan balik negatif NE terhadap rilis NE di ujung saraf pasca sinaps neuron adrenergik. Norepinefrin dan Epinefrin dapat dimetabolisme oleh beberapa enzim.

Regulalsi yang melibatkan molekul “second messenger” Beberapa reseptor tidak secara langsung bergandengan dengan ion gate. Hal di atas merupakan salah satu bagian dari kejadian . B. Molekul second messenger dicetuskan sebagai respons ikatan neurotransmiter dengan reseptor yang selanjutnya akan menterjemahkan sinyal esktraselular ke dalam suatu respons yang lebih lanjut akan disebarkan atau diperkuat (amplikasi) di intraselular. Setiap komponen berperanan dalam komunikasi antara peristiwa pada ekstraselular dengan perubahan kimiawi intraseluler. atau pperubahan konduktivitas kanal ion. terikat dengan kuat pada membran kanal ion sehingga ikatan neurotransmiter akan terjadi dengan cepat (dalam sepersekian milidetik) dan secara langsung mempengaruhi permiabilitas ion (Gambar 6-3 A).Efek neurotransmiter pada chemical gate ion channel dibicarakan tersendiri. A. Beeberapa reseptor seperti serat pascasinaptik atau otot. seperti fosforilasi protein intrselular. sedangkan reseptor berfungsi sebagai detektor sinyal serta trnaducer. Kerja reseptor membran Reseptor neurotransmiter adalah protein membran yang mempunyai daerah ikatan yang dapat mengenal dan memberikan respons terhadap molekul neurotransmiter. Neurotransmiter dapat berfungsi sebagai pengantar sinyal. Untunglah melalui suatu serial reaksi inisiasi resepptor memberikan suatu tanda neurotransmiter yang telah dikenalnya sehingga akhirnya menyebabkan suatu respons intraselular yang spesifik.Second Messenger Pada Respons Intraselular Sinyal kimiawi yang berikatan dengan reseptor mengaktifkan proses enzimatikdalam membran sel yang pada kahirnya menimbulkan respons selular. Molekul second messenger dinamakan demikian karena berperan dalam penyampaian pesan awal (neurotransmiter atau hormon) yang pada akhirnya menimbulkan efek pada sel-sel.

Mekanisme pengikatan neurotransmiter yang menimbulkan efek intraselular. yaitu adenilsiklase dan kalsium fosfatidilinositol (Gambar 6-3 B dan C). Yang sudah diketahui sebagai second messenger ada 2.bertingkat-tingkat untuk menterjemahkan ikatan neurotransmiter ke dalam respons selular. bila obat-obat ini dapat melewati sawar darah –otak.. NE. . A. Reseptor berpasangan dengan diasilgliiserol * Α-1 adrenoseptor * Reseptor muskarinik kolinergik Neurotransmiter ion Terjadiperubahan pd Efek potensial membran intra atau konsentrasi selular ion dalam sel ion cAMP Adenilsiklase ATP Fosforilasi protein Efek intra selular Inositol trifosfat Diasilgliserol Fosforilasi protein dan peningkatan Ca intraselular Efek intra selular Gambar 6. Obat-obat bekerja pada semua reseptor yang dapat akses dan diikat. Karena SSPberisi reseptor-reseptor untuk ACh. dan epinefrin. Reseptor berpasangan dengan adenilsiklase * Beta – adrenoseptor * alfa -2 Adrenoseptor C.Reseptor berpasangan dengan kanal ion: * Resepptor nikotin * Reseptor GABA B. obat-obat yang mempengaruhi ACh di neuron-neuron perifir dapat memperlihatkan efek-efek yang tidak diinginkan pada SSP. Nonspesifisitas Obat-obat tidak dapat langsung menyeleksi daerah-daerah target di tubuh atau di jaringan.

4. . Obat ganglion memberikan efek perangsangan atau penghambatan penerusan impuls di ganglion. Antikolinergik atau parasimpatolitik memberikan efek penghambatan terhadap timbulnya aktivitas parasimpatik.Penggolongan obat-obat otonom Menurut efek utamanya. obat otonom dapat dibagi atas 5 golongan: 1. Adrenergik atau simpatomimetik memberikan efek yang mirip dengan aktivitas simpatis. Antiadrenergik atau simpatolitik memberikan efek penghambatan timbulnya aktivitas simpatis. 5. 3. 2. Kolinergik atau parasimpatomimetik memberikan efek yang ditimbulkan oleh aktivitas saraf parasimpatis.