Prinsip Dasar Obat-Obat Susunan Saraf Otonom

Tujuan Pengajaran ialah agar peserta didik mengenal dan memahami cara kerja serta ruang lingkup obat-obat otonom ditinjau dari segi farmakologi. Fungsi organ-organ tubuh dikontrol dan diintegrasikan oleh sistem saraf dan sistem endokrin. Secara umum kedua sistem ini mempunyai sifat yang hampir sama, yaitu mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi proses-proses di bagian tubuh yang letaknya jauh, dan mekanisme umpan balik negatifnya juga mempunyai arti penting. Pusat interaksi tertinggi untuk sistem saraf dan sistem endokrin adalah hipotalamus. Perbedaan utama antara sistem saraf dengan sistem endokrin adalah dalam hal metode hantaran informasinya. Pada sistem endokrim, sebagian besar hantaran adalah bersifat kimiawi melalui hormon-hormon yang dibawa oleh aliran darah. Pada saraf, hantaran informasinya dialirkan dengan aliran lestrik dengan cepat melalui serabutserabut saraf, yang dilanjutkan oleh hantaran kimia (yang disebut neurotransmitter) antara sel-sel saraf dan antara sel saraf dengan sel efektor. Kedua sistem ini bekerja sendiri-sendiri (involuntary) dan tidak dipengaruhi secara langsung oleh kesadaran atau kehendak. Obat-obat otonom adalah obat-obat yang bekerja mempengaruhi SSO tau mempengaruhi reseptor-resepptor otonompada sel-sel efektor yang dikontrol oleh oleh SSO. Obat-obat otonom dapat memacu (agonis) atau menghambat (antagonis) fungsi sistem saraf otonom. Mempelajari anatomi, fisiologi dan biokimia SSO merupakan hal sangat penting untuk dapat mengerti dan memahami farmakologi obat-obat otonom.

Impuls dalam parasimpatis ( kranio-sakral) berasal dari batang otak melalui nervusnervus III. kelenjar. dan neuron-neuron saraf parasimpatetik berasal dari daerah batang otak atau dari daerah sakral (disebut juga divisi kranio-sakral). Serat saraf preganglion simpatetik pendek. dan (2) sistim saraf perifir yang memperantarai antara SSP dengan lingkungan eksternal dan internal. Anatomi. saraf perifir dibagi lagi menjadi divisi aferen (pembawa impuls yang naik) dan divisi eferen (pembawa impuls turun dari SSP ke organ-organ). XI. Neuron-neuron saraf simpatetik berasal dari regio torakal dan lumbal (disebut juga divisi torako-lumbal). dan dari ganglion ke organ-organ disebut serat posganglion. Impuls simpatis ( torakolumbal) berasal dari sel . SSO dibedakan atas saraf simpatetik (adrenergic) dan saraf parasimpatetik (cholinergic). Tidak seperti saraf somatik. Organisasi dan Fisiologi Saraf Otonom saraf yang mengontrol dan mengkoordinasikan fungsi-fungsi fisiologis tubuh manusia dibedakan atas 2 divisi utama: (1) saraf pusat (SSP) terdapat dalam otak dan Medula Spinalis. dan serat posganglionnya pendek. VII. dan organ-organ dalam lain. sedangkan serat pos ganglion simpatetik panjang berakhir di organ. Neuron-neuron eferen SSO mempersyarafi otot polos dan otot jantung.6. Sebaliknya serat saraf preganglion parasimpatetik panjang dan berakhir di gangglion yang letaknya dekat atau di dalam organ target. Serat saraf dari sentral ke ganglion disebut serat preganglion. dan berakhir di ganglion yang terletak dekat ke Medula Spinalis. X dan Nervi erigentes ke sel intermediolateral segmen II dan IV bagian sakral medula spinalis. Divisi eferen dibagi lagi atas saraf somatik dan saraf otonom (SSO).

II dan III. tetapi perangsangan saraf otonom menghasilkan akktivtas yang lebih kompleks. Pengetahuan tentang efekefek fisiologik tiap dapat memprediksikan apa yang terjadi pada pemakaian obatobat otonom. Perangsangan saraf somatik menghasilkan aaktivitas tunggal kontraksi otot. E. Terdapat pengecualian pada medula adrenal. Terapi dengan obatkadang-kadang merusak kesimbangan kritik ini. seperti pada pemblokiran parasimpatis dan akktivitas saraf simpatik tidak lawan. Umumnya dapat dikatakan bahwa saraf simpatis dapat berupa suatu respon-aktivitas. dopamin dan asetilkolin (ACh).intermediolateral medula spinalis semua segmen torakal dan segmen lumbal I. Biasanya kedua simpatis dan parasimpatis mengirimkan informasi ke tempat target yang sama. akan menyebabkan rilisnor-epinefrin (NE) dan epinefrin (E) langsung ke Saraf SS Perifir SSP . dan saraf parasimpatis sebagai homeostatik-vegetatif. tanpa sinaps di ganglion. Serat saraf preganglion lansung mempersarafi Medula adrenal sirkulasi darah. kelenjar keringat. Neurotransmiter yang utama adalah: NE. dan folikel-folikel rambut. sehingga dengan demikian persarafan ganda (simpatis dan para-simpatis) menyeimbangkan efek-efek fisiologik. yang hanya dipersarafi oleh saraf simpatetik saja. lien. Karena fungsi-fungsi fisiologik ke dua biasanya berlawanan. Transmisi di ganglion dan antara ganglion dan sel-sel efektor diperantarai oleh zat kimia yang disebut neurotransmiter.

Divisi eferen SSOtonom SS Simpatetik (Adrenergic) SSSomatik S Para Simpatetik (Cholinergic) Divisi aferen Gambar 1. Mosby Year Book. dilatasi pupil dan relaksasi otot ciliare mata. [Gambar dan /keteranghan Gambar sama dengan Gambar 24. relaksasi otot polos bronkus. peningkatan sekresi kelenjar keringat. berikut dengan orfgan-efektor yang dipersarafinya. p78 (1). Sumber: Wingard LB dkk: Human Pharmaccology . Gtambar 2.1 halaman 4 CKF Bagian 2edisi 1992. vasodilatasi. peningkatan kekuatan kontraksi jantung. meningkatkan frekuensi denyut jantung. relaksasi otot polos saluran cerna. Efek fisologik utama dari α dan β adrenergik adalah: vasokonstriksi.Moleccular to Clinical. 1991. kontraksi sfingter.]. penurunan sekresi pankreas. Organisasi saraf dalam tubuh manusia. Diagram skematis simpatikus dan parasimptikus. . Sebelah kanan adalahsistem simpatis dfan sebelah kiri sistem parasimpatis. peningkatan kecepatan konduksi dalam jantung. Gambar 2.

diturunkan dari neural crest. Termasuk obat-obat yang mempengaruhi fungsifungsi ini adalah agonis adrenergik dan antagonis ganglionic blocking agent. Berdasarkan jenis neurotransmiter utama yang dibebaskan pada ujung saraf otonom. Neurotransmiter Hantaran informasi pda saraf terjadi dengan penjalaran impul-impul dalam sel saraf dan diteruskan dengan rilis (release) neurotransmiter dari ujung saraf ke celah-celah sinaps antar sel dan antara sel saraf dan sel efektor . Medula adrenal berisi sel-sel kromafin. Transmiter dan reseptor . NE) sebagai neurotransmiter.pengentalan sekresi kelenjar ludah. yang akan mengaktifkan atau menghambat aktivitas sel efektor. serat saraf otonom dibedakan atas serat kolinergik yang merilis acetylcholine (Ach) dan serat adrenergik yang membebaskan noradrenalin (norepinefrin. Sel sel kromafin medula adrenal ini membebaskan campuran epinefrin dan norepinefrin (NE) ke dalam darah. Terdapat bukti-bukti bahwa beberapa serat saraf perifir simpatis juga membebaskan dopamin. Sel-sel kromafin pada medula adrenal ini dipersarafi oleh ujung saraf preganglionik simpatis khusus dengan neurotransmiter ACh. yang secara embriologik homolog dengan ganglion simpatis. Akhir-akhir ini juga diketahui bahwa sebagian besar saraf otonom juga membebaskan beberapa substansi trnasmiter ( co-transmitter) sebagai pelengkap dari transmiter utama. Neurotransmiter ini akan berdifusi dan berikatan dengan molekul reseptor khusus pada sel pasca sinaps.

otot jantung dan kelenjar. simpatis dan para simpatis juga dapat bekerja bergantian dimana mengakhirinya dengan eyakulasi. Kebanyakan organ tubuh dipersarafi oleh simpatis dan para simpatis. Sekresi kelenjar ludah dapat dirangsang oleh aktivitas sipmpatis maupun parasimpatis. yaitu pada aktivitas simpatis air ludahnya lebih kental. Kebanyakan (tapi tidak semua) ujung saraf posganglion simpatis adalah adrenergik. dan efek yang terlihat adalah hasil kesimbangan antara kedua tersebut. yaitu neuron simpatis posganglion untuk termoregulator kelenjar keringat dan neuron simpatis ke pembuluh darah (vasodilator) otot rangka. yaitu dapat merilis norepinefrin (NE). sedangkan parasimpatis lebih encer. tetapi sekresi yang dihasilkan berbeda kualitasnya. NE bekerja pada reseptor NE – adrenoseptor – pada sel-sel efektor pasca sinaps. artinya yang membebaskan asetilkolin (ACh).Semua ujung saraf otonom pregangglionik adalah kolinergik. ACh bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor – pada badan sel posganglion atau dendrit untuk membangkitkan transmisi. Demikian juga semua ujung saraf posganglion parasimpatis adalah kolinergik (yang membebaskan ACh). ACh kemudian bekerja pada reseptor ACh – kolinoseptor – pada sel-sel efektor (yitu otot polos. simpatis menimbulkan ereksi dan parasimpatis Neuron Neuron . akan mengakibatkan ativitas organ didominasi oleh yang berlawanan. kedua jenis neuron simpatis ini bersifat kolinergik. Terdapat 2 pengecualian utama. Penghambatan salah satu (misalnya dengan obat) atau bila terjadi denervasi salah satu .

[ACh.] Sumber: Katzung BG. Respons adrenergik dan kolinergik pada berbagai organ-organ efektor. Terlihat bahwa monoamin oksidase (MAO) berada di intrasel. acetylcholinesterase. 1994.[= Tabel 24-1 CKF Bagian II. Dalam Tabel 6. sehingga secara teratur sebagian NE mengalami deaminasi di ujung saraf adrenergik. Catecol-O-metyltransferase (COMT) bekerja pada NE yang telah diseksresikan. BukuBantu Farmakologi.kolinergik Acetyl-CoA + Cholin adrenergik Dopa Dopamin MAO Derivat deaminasi Tirosin ACh Choline ACh NE Re up take NE AChE Normeta nefrin X X X Jaringan pasca sinaps COMT X X X Jaringan pascasinaps Gambar 3. acetylcholine. . AchE. 1994] dapat dilihat respons berbagai organ pada perangsangan saraf adrenergik dan kolinergik yang harus dipertimbangkan dalam pemberian sesuatu obat otonom. Peenerbit EGC Jakarta. Proses biokimia pada ujung saraf kolinergik dan adrenergik. Tabel 6-1. Efek Aktivasi Saraf Otonom Pengetahuan mengenai efek dari aktivasi tiap divisi saraf otonom memberikan dasar untuk dapat meramalkan efek obat-obat otonom.

1994] .[= Tabel 24-1 CKF Bagian II.Tabel 6-1.

Vesikel-vesikel ini disintesa di bagian soma neuron dan ditransfer ke bagian terminal neuron. Sedangkan simptis berfungsiuntuk mempertahantubuh terhadap gangguan dari luartubh dengan rekasi berupa perlawananatau pertahanan diri yang dikenal sebagai fight or flight reaction. dan tranfer ini dapat dihambat oleh Hemicholenium (analog ACh). sehingga .[pada waktu kanal-kanal Ca yang sensitif– voltase di dalam membran di bagian terminal neuron terbuka.Secara umum dapat dikatakan bahwa parasimpatis bersifat konservasi dan reservasi tubuh. atau disebut fungsi rest and digest . rilis dan terminasi kerja neurotransmiter adrenergik dan kolinergik dismpulkan dalam Gambar 3. Transfer ini dapat dihambat oleh vesamicol (Usdin et al 1995). ACh yang terbentuk dalam sitoplasma ditransfer ke dalam vesikel oleh pembawa ke dua “ antiporter carrier” yang mengubah proton-proton. Transmisi Kolinergik Prekursor neurotransmiter.000 molekul tiap vesikel. dan vesikel-vesikel ini juga daa yang didaur ulang beberapa kali dalam terminal. parasimpatis mengatur fungsi-fungsi vital dalam tubuh. Pada ujung-ujung saraf kolinergik terdapat vesikel-vesikel besar (letaknya agak jauh dari membran sinaps dan berisi lebih banyak peptida yang berfungsi sebagai co-transmitter) dan vesikel kecil (lebih banyak beris ACh). Proses sintesis ACh berlangsung sangat cepat sehingga menyokong terjadinya rilis ACh yang cepat. Dalam vesikel terdapat banyak sekali molekul ACh (biasanya 1000 – 50. Choline diperoleh dari cairan ekstraselular dan ditransfer ke dalam sel oleh pembawa pertama yang disebut Natrium-dependent carrier. ACh disintesis dalam sitoplasma dari acetyl-CoA (disintesis di mitochondria) dan choline dengan katalisator choline acetyltransferase (ChAT). dan rilis neurotransmiter timbul bila terjadi aksi potensial di terminal dan memicu masuknya ion-ion Kalsium ke dalam sel. Terjadinya rilis neurotransmiter bergantung pada kadar Kalsium ekstraselular.

(A). tyrosine intrasel ini dirobah menjadi dopamine.hydroxylase. . Selanjutnya penyatuan (fusi) membran vesikel dengan membran permukaan sel menimbulkan ekspulsi norepinephrine (NE).memungkinkan terjadinya influk Ca++]. Pembawa yang sama mentransfer norepinephrine (NE) dan beberapa amine lainnyake dalam granula-granulaini. Proses rilis ACh ini dapat dihambat oleh toksin botulinum. Dengan bantuan enzim Tyrosine hydroxylase. Penyatuan membran ini menyebabkan terjadinya ekspulsi eksositotik – pada saraf motorik somatik – dirilis beberapa ratus quanta acetylcholine ke dalam celah sinaps. dan dopamine β. Setelah dirilis ke dalam celah sinaps molekul ACh akan berikatan dengan resepptor ACh (kolinoseptor). sehingga waktu paruh ACh sangat pendek. dopamine dikonversi menjadi NE oleh dopamine-β. Rilis NE ini dihambat oleh obat-obat seperti guanethidine dan bretylium. tyrosine (prekurson dopamin) ditranspor dari eksraselular ke dalam sel oleh pembawa Natrium-dependent carrier. Transmisi Adrenergik Dalam terminal neuron adrenergik. Penyebaran ACH disertai dengan penyebaran enzim AchE yang banyak pula. Co-transmitter. Dalam vesikel. Akktivitas enzim Tyrosin hydroxylase dapat dihambat oleh Metyrosine Dopamin yang terbentuk ditranspor ke dalam tempat penyimpanannya di vesikel oleh pembawa kedua (B) yang dapat dihambat oleh Reserpine. Peningkatan Ca intraselular ini menyebabkan tidak stabilnya (mudah pecah) vesikel-vesikel karena interaksinya dengan protein khusus yang berkaitan dengan membran sel. Penyatuan membran vesikel dengan membran sel di terminal timbul melalaui interaksi antar protein vesikel seperti synaptotagmin dan synaptobrevin dengan beberapa protoein dari membran terminal seperti SNAP-25 dan syntaxin.hydroxylase. Setelah dirilis. Bila terdapat aksi potensial yang membuka kanal-kanal Ca yang sensitif-voltase dan meningkatkan kadar kalsium intraselular. AchE dengan cepat akan menguraikan molekul acetylcholine (ACh) menjadi choline dan acetat.

ini memmadukan refleks-refleks saraf baroreseptor dengan refleks-refleks hormonal renin-angiotensin-aldosteron. atau β bloker. Norepinefrin dan Epinefrin dapat dimetabolisme oleh beberapa enzim. Integrasi fungsi otonom Integrasi fungsional terjadi melalui mekanisme umpan balik negatif ( negatif feedback mechanism). Pada farmakologi otonom. Sebaliknya pemakaian jangka lama suatu antagonis β.Proses ini mempergunakan reseptor prasinaps padda tingkat lokal dan reflek homeostatik pada tingkat ik. dapat meningkatkan densitas reseptor-reseptor dan respons terhadap penghentian mendadak obat-obat β bloker. . Pengaturan reseptorreseptor terdapat di ujung saraf presinaps. Efek-efek obat dan efek-efek penghentian berkaitan dengan jumlah atau afinitas reseptor.pemakaian jangka panjang agonis β dapat menurunkan densitas reseptorreseptor β dan mengurangi efek obat. Hal ini harus selalu diingat dalam menganalisis efek obat-obat yang bekerja pada jantung dan pembuluh darah. antidepresan trisiklik. seperti: catechol-O-methyltransferase (COMT) dan monoamine oxidase (MAO). Efek ini tampaknya diperantarai oleh reseptor α 2. atau ditransfer ke dalam sel pasca sinpas (ambilan 2). Kontrol umpan balik lain didapatkan pada ujung saraf beberapa . refleks yang terpenting adalah reflek-reflek yang mengatur tekanan darah. Yang paling dikenal ialah umpan balik negatif NE terhadap rilis NE di ujung saraf pasca sinaps neuron adrenergik.NE berdifusi ke luar celah atau ditranfer /diambil kembali ke dalam sitoplasma di terminal (ambilan 1). Regulasi reseptor Perubahan kondisi-kondisi lingkungan dapat mengubah jumlah atau densitas reseptor (up or down regulation) atau perubahan afinitas dari suatu reseptor untuk suatu agonis atau antagonis mendadak (uncoupling). (withdrawal) Misalnya. Transfer (ambilan) ini dapat dihambat oleh kokain.

Neurotransmiter dapat berfungsi sebagai pengantar sinyal. B. seperti fosforilasi protein intrselular. Molekul second messenger dicetuskan sebagai respons ikatan neurotransmiter dengan reseptor yang selanjutnya akan menterjemahkan sinyal esktraselular ke dalam suatu respons yang lebih lanjut akan disebarkan atau diperkuat (amplikasi) di intraselular. Kerja reseptor membran Reseptor neurotransmiter adalah protein membran yang mempunyai daerah ikatan yang dapat mengenal dan memberikan respons terhadap molekul neurotransmiter. Beeberapa reseptor seperti serat pascasinaptik atau otot. Untunglah melalui suatu serial reaksi inisiasi resepptor memberikan suatu tanda neurotransmiter yang telah dikenalnya sehingga akhirnya menyebabkan suatu respons intraselular yang spesifik. A. Setiap komponen berperanan dalam komunikasi antara peristiwa pada ekstraselular dengan perubahan kimiawi intraseluler. Regulalsi yang melibatkan molekul “second messenger” Beberapa reseptor tidak secara langsung bergandengan dengan ion gate. sedangkan reseptor berfungsi sebagai detektor sinyal serta trnaducer. terikat dengan kuat pada membran kanal ion sehingga ikatan neurotransmiter akan terjadi dengan cepat (dalam sepersekian milidetik) dan secara langsung mempengaruhi permiabilitas ion (Gambar 6-3 A). atau pperubahan konduktivitas kanal ion. Hal di atas merupakan salah satu bagian dari kejadian . Molekul second messenger dinamakan demikian karena berperan dalam penyampaian pesan awal (neurotransmiter atau hormon) yang pada akhirnya menimbulkan efek pada sel-sel.Second Messenger Pada Respons Intraselular Sinyal kimiawi yang berikatan dengan reseptor mengaktifkan proses enzimatikdalam membran sel yang pada kahirnya menimbulkan respons selular.Efek neurotransmiter pada chemical gate ion channel dibicarakan tersendiri.

bila obat-obat ini dapat melewati sawar darah –otak. .bertingkat-tingkat untuk menterjemahkan ikatan neurotransmiter ke dalam respons selular. Nonspesifisitas Obat-obat tidak dapat langsung menyeleksi daerah-daerah target di tubuh atau di jaringan.. Yang sudah diketahui sebagai second messenger ada 2.Reseptor berpasangan dengan kanal ion: * Resepptor nikotin * Reseptor GABA B. Mekanisme pengikatan neurotransmiter yang menimbulkan efek intraselular. Reseptor berpasangan dengan adenilsiklase * Beta – adrenoseptor * alfa -2 Adrenoseptor C. Karena SSPberisi reseptor-reseptor untuk ACh. A. dan epinefrin. Reseptor berpasangan dengan diasilgliiserol * Α-1 adrenoseptor * Reseptor muskarinik kolinergik Neurotransmiter ion Terjadiperubahan pd Efek potensial membran intra atau konsentrasi selular ion dalam sel ion cAMP Adenilsiklase ATP Fosforilasi protein Efek intra selular Inositol trifosfat Diasilgliserol Fosforilasi protein dan peningkatan Ca intraselular Efek intra selular Gambar 6. yaitu adenilsiklase dan kalsium fosfatidilinositol (Gambar 6-3 B dan C). NE. Obat-obat bekerja pada semua reseptor yang dapat akses dan diikat. obat-obat yang mempengaruhi ACh di neuron-neuron perifir dapat memperlihatkan efek-efek yang tidak diinginkan pada SSP.

Penggolongan obat-obat otonom Menurut efek utamanya. Obat ganglion memberikan efek perangsangan atau penghambatan penerusan impuls di ganglion. 4. obat otonom dapat dibagi atas 5 golongan: 1. 3. 2. Kolinergik atau parasimpatomimetik memberikan efek yang ditimbulkan oleh aktivitas saraf parasimpatis. 5. Adrenergik atau simpatomimetik memberikan efek yang mirip dengan aktivitas simpatis. . Antiadrenergik atau simpatolitik memberikan efek penghambatan timbulnya aktivitas simpatis. Antikolinergik atau parasimpatolitik memberikan efek penghambatan terhadap timbulnya aktivitas parasimpatik.