Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin

Oswaldus G. G. Binsasi 102012046 C6 e-mail : oswaldgratia@gmail.com Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No. 6 Kebun Jeruk-Jakarta Barat 11510

Pendahuluan
Manusia melakukan biosintesis purin dan pirimidin dalam asam nukleat jaringan tubuh. ATP, NAD+, koenzim A dan lain-lain dari senyawa antara amfibolik. Namun demikian senyawa analog purin dan pirimidin yang disuntikan, termasuk obat-obat yang potensial sebagai preparat anti kanker dapat disatukan kedalam DNA. Biosintesis purin serta pirimidin oksi dan deoksiribonukleotida (NTP dan dNTP), merupakan peristiwa yang diatur secara akurat serta dikoordinasikan lewat mekanisme umpan balik yang menjamin produksi senyawa ini dengan kuantitas yang tepat kadang-kadang disesuaikan menurut berbagai kebutuhan fisiologik (misalnya pembelahan sel). Penyakit manusia yang meliputi kelainan dalam metabolisme purin atau pirimidin mencakup penyakit gout, sindrom lesch-Nyhan, defisiensi adenosin deaminase dan defisiensi fosforilase nukleosida purin. Penyakit pada biosintesis pirimidin lebih langka dan mencakup asiduria orotat. Karena, berbeda dengan urat, produk hasil katabolisme pirimidin bersifat sangat larut(karbon dioksida, amonia dan aminoisobutirat), maka jumlah kelainan yang bermakna secara klinik pada katabolisme pirimidin hanya beberapa.Keadaan defisiensi purin pada manusia terutama disebabkan oleh defisiensi asam folat dan kadang-kadang oleh defisiensi B12, kalau keadaan ini menimbulkan defisiensi sekunder deriva folat .

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin

Struktur Purin dan Pirimidin

Purin dan pirimidin merupakan inti dari senyawa komponen molekul nukleotida asam nukleat RNA dan DNA.Devirat Purin berupa senyawa : Adenin dan Guanin. Devirat Pirimidin berupa senyawa : sitosin, urasil dan timin. Basa Purin (adenine, guanine) dan Basa Pirimidin (sitosin, urasil dan timin).Nukleosida diberi nama sesuai nama pembentuknya : adenine nukleosida (adenosine), guanine nukleosida (guanosin), urasil nukleosida (uradin), timin nukleosida (timidin), sitosin nukleosida (sitidin).1

Metabolisme Purin Dan Pirimidin

Meskipun manusia mengkonsumsi asam nukleat dan nukleotida dari makanannya , kelangsungan hidup manusia tidak memerlukan penyerapan dan pemanfaatan unsur-unsur tersebut. Manusia dan kebanyakan vertebrata lain dapat menyintesis nukleotida purin dan pirimidin secara de novo (yaitu, dari intermediate amfibolik).1

Asam Nukleat yang Dikonsumsi Diurai Menjadi Purin dan Pirimidin

Asam nukleat yang dilepas dari pencernaan asam nukleat dan nucleoprotein di dalam traktus intestinalis akan di uraikan menjadi mononukleotida oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease.1

Purin
Adalah sebuah senyawa organic heterosiklik aromatic, yang terdiri dari cincin piramidina dan cincin imidazola yang bergandeng sebelahan. Purin merupakan salah satu dari dua grup basa nitrogen. Purin, termasuk Purin bersubtitusi dan berbagai tautomernya, adalah heterosiklik bernitrogen yang paling banyak tersebar di alam1 Purin dan Pirimidin merupakan dua golongan yang membentuk nitrogen basa nitrogen basa, termasuk kedua golongan basa nukleat. Dua dari keempat deoxyribonucleotide dan dua dari keempat ribonucleotide, yang merupakan bahan bangunan pokok dari DNA dan RNA, adalah Purin. Jumlah Purin yang terjadi secara alami di bumi sangat banyak, karena 50% basa dalam asam nukleat, adenine dan guanine adalah purinai dalam DNA, basa-basa ini membentuk ikatan hydrogen dengan komplementernya pirimidina timina dan sitosina. Ini disebut pasangan basa komplementer. Dalam RNA kompelen dari adenine adalah urasil dan bukannya timin.Purin terkenal lainnya adalah hipoxantina, xantina, teobromina, kafeina, asam urat dan 2

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin

isoguanina.Beberapa alkaloid yang memiliki bentuk struktur dasar Xantina. Purin merupakan komponen biokimia yang penting dalam sejumlah biomolekul penting lainnya, seperti ATP, GTP, AMP siklik, NADH dan koenzim A. Purin sendiri, belum ditemukan dalam alam tetapi dapat diproduksi dengan cara sintetis organic 1,2

Sejarah
Nama Purin (purcum uricum) di usulkan oleh kimiawan Jerman Emil Fiscer pada 1884. Dia mensitetis purin pertama kalinya pada 1899. Bahan awal dari runtutan reaksinya adalah uric acid, yang di isolasi dari batu ginjal oleh Scheele pada tahun 1776. Uric acid direaksikan dengan PCL 5 yang menghasilakan 2,6,8-trichloropurine, yang kemudian dikonversikan dengan menggunakan HI dan PH4I dan menghasilkan 2,6-diiodopurine. Produk ini lalu di reduksi menjadi Purina dengan menggunakan serbuk timah.1

Biosintesis Nukleotida Purin

Kecuali protozoa yang bersifat parasitic, semua bentuk kehidupan akan menyintesis nukleotida purin serta pirimidin. Sintesis dari intermediate amfibolik berlangsung dengan kecepatan terkontrol sesuai untuk semua fungsi seular. Karena kebutuhan terhadap nukleotida trifosfat dapat beragam sebagai contoh, selama pertumbuhan atau pada saat jaringan mengadakan regenerasi dan saat sel akan membelah kecepatan biosintesis purin dan primidin dikontrol oleh suatu mekanisme intrasel yang mengindra serta mengatur secara efektif ukuran depot intermediate sintesis asam nukleat ini.1,2 Pemahaman kami mengenai lintasan biosintesis nukleotida dan pengaturannya dalam tubuh manusia diperoleh dari penyidikan terhadap proses yang sama yang berlangsung pada burung serta Escherchia coli. Pada hewan urikotelik (burung, amfibi, reptile), nukleotida memiliki fungsi tambahan sebagai precursor asam urat purin, produk akhir katabolisme nitrogen protein. Eksresi asam urat dalam jumlah yang besar oleh burung telah dimanfaatkan dalam sejumlah penelitian awal terhadap biosintesis purin. Dengan memberikan makanan yang mengandung precursor isotopic kepada burung merpati, sumber setiap ataom basa purin dapat di tentukan dan penelitian terhadap berbagai reaksi serta intermediate dalam biosintesis purin bisa dimulai. Burung juga telah dimanfaatkan untuk mengklon g

n yang mengkodekan enzim

biosintesis purin serta protein pengatur yang mengendalikan kecepatan biosintesis purin.Tiga proses yang turut menyumbang pada biosintesis nukleotida purin, yang disusun berdasarkan

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin

penurunan urutan kepentingannya, adalah sintesis dari intermediate amfibolik (sintesis de novo) , fosforibosilasi purin, dan fosfolirasi nukleosida purin.1,2

Inosin Monofosfat (IMP) Disintesis dari Zat Antara Amfibolik

Atom-atom penyusun cincin purin terdiri dari reaksi asam amino (aspartat, glisin, dan glutamine ), CO2 yang dikatalisis oleh enzim yang mengubah -D-ribosa 5 fosfat menjadi inosin monofosfat (IMP). Cabang-cabang terpisah kemudian menghasilkan AMP dan GMP . Pemindahan fosforil selanjutnya dari ATP mengubah AMP dan GMP menjadi ADP dan GDP. Perubahan GDP menjadi GTP melibatkan pemimdahan fosforil kedua dari ATP, sementara perubahan ADP menjadi ATP tercapai terutama melalui fosforilasi oksidatif.3

Reaksi

Penyelamatan

Mengubah

Purin

dan

Nukleosidanya

Menjadi

Mononukleotida.
Perubahan purin, ribonukleosida, dan deoksiribonukleosidanya menjadi mononukleotida memerlukan apa yang disebut sebagai reaksi penyelamatan (salvage reaction). Reaksi ini jauh lebih sedikit memerlukan energi dibanding sistesis de novo. Mekanime yang lebih penting melibatkan fosforilasi oleh PRPP (struktur II) purin bebas (Pu) untuk membentuk purin 5mononukleotida 3 (Pu-RP).Pu + PR-PP -> PRP + PPi Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenin menjadi AMP, serta mengubah hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP . Mekanisme penyelamatan kedua melibatkan transfer fosforil dari ATP ke ribonukleosida purin (PuR) 3: PuR + ATP -> PuR-P + ADP Adenosin kinase mengatalisis fosforilasi adenosin dan deoksiadenosin menjadi AMP dan dAMP, dan deoksisitidin kinase memfosforilasi deoksisitidin dan 2deoksiguanosin menjadi dCMP dan dGMP. Hepar, sebagai tempat utama biosintesis nukleotida purin, menyediakan purin dan nukleosida purin untuk diselamatkan dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak mampu membentuk kedua zat tersebut. Contohnya otak manusia mempunyai PRPP glutamil amidotransferase dalam kadar yang rendah sehingga bergantung pada purin eksogen. Eritrosit dan leukosit polimorfonuklear tidak mampu mensintesis 5-fosforibosilamin sehingga menggunakan purin eksogen untuk membentuk nukleotida.3

Umpan Balik AMP dan GMP Meregulasi PRPP Glutamil Amidotransferase

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin 4

Karena membutuhkan glisin, glutamin, derivat tetrahidrofolat, aspartat, serta ATP, biosintesis IMP bermanfaat dalam regulasi biosintesis purin. Hal yang paling menentukan laju biosintesis nukleotida purin de novo adalah konsentrasi PRPP, laju sintesis, pemakaian, dan penguraiannya. Laju sintesis PRPP bergantung pada ketersediaan ribosa 5-fosfat dan pada aktivitas PRPP sintase, suatu enzim yang peka terhadap inhibisi umpan balik AMP, ADP, GMP, dan GDP.3

Umpan Balik AMP dan GMP Meregulasi Pembentukan AMP dan GMP dari IMP
Dua mekanisme meregilasi perubahan IMP menjadi GMP dan AMP. Umban balik AMP dan GMP, masing-masing menginhibisi adenilosuksinat sintase dan IMP dehidrogenase . Selain itu, perubahan IMP menjadi adenilosuksinat hingga menjadi AMP, memerlukan GTP, dan perubahan xantinilat (XMP) menjadi GMP memerlukan ATP. Oleh karena itu, regulasi-silang jalur-jalur metabolisme IMP ini berfungsi menurunkan sintesis sebuah nukleotida purin jika terjadi defisiensi nukleotida-nukleotida lain. AMP dan GMP juga menginhibisi hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase, yang mengubah hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP , dan umpan-balik GMP menginhibisi PRPP glutamil amidotransferase.3

Reduksi Ribonukleosida Difosfat Membentuk Deoksiribonukleosida Difosfat

Reduksi 2-hidroksil ribonukleotida purin dan pirimidin, yang dikatalisi oleh kompleks ribonukleotida reduktase , membentuk deoksiribonukleosida difosfat (dNDP). Kompleks enzim ini aktif hanya jika sel sedang aktif mensintesis DNA. Reduksi memerlukan tioredoksin, tioredoksin reduktase, dan NADPH. Reduktan yang terbentuk yaitu tioredoksin tereduksi, dihasilkan oleh NADPH : tioreduksin reduktase . Reduksi ribonukleosida difosfat (NDP) menjadi deoksiribonukleosida difosfat (dNDP) berada di bawah kontrol regulatorik yang rumit agar tercapai produksi deoksiribonukleotida yang seimbang untuk sintesis DNA .Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat (Gambar 8). Adenosin mula-mula diubah menjadi inosin oleh adenosin deaminase. Selain pada primata tingkat tinggi, uratase (uricase) mengubah asam urat menjadi alantoin, suatu produk yang larut air pada mamalia. Namun karena manusia tidak memiliki uratase, produk akhir metabolisme purin adalah asam urat. Berbagai defek genetik pada PRPP sintetase bermanifestasi secara klinis sebagai gout (pirai). Masing-masing defekmisalnya peningkatan Vmax, peningkatan afinitas terhadap ribosa 5 fosfat, atau resistensi teradap inhibisi umpan balik-menyebabkan produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, terjadilah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga menimbulkan reaksi inflamasi, artritis gout. Namun, sebagian besar kasus gout mencerminkan gangguan pengaturan asam urat di ginjal.3 Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin 5

Katabolisme Purin
Adenosine - Inosin - Hiposantin - Santin - Asam Urat Guanosin - Guanin - Santin - Asam Urat Santin Oksidase adalah enzim yang merubah santin asam urat enzim tersebut banyak terdapat di : hati, ginjal, usus halus Penyakit Gout (pirai) ditandai oleh tingginya asam urat dalam tubuh sehingga terjadi penimbunan dibawah kulit berbentuk tophi

Biosintesis Pirimidin
Biosintesis Nukleotida Pirimidin dan purin dilaksanakan menggunkan berbagai precursor bersama : PRPP, Glutamin, CO2, asparat dan bagi nukleotida timidin devirat

tetrahidrofolat.Biosintesis primidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamine, ATP, dan CO2, reaksi ini di katalis oleh enzim karbamoil fosfat sintesa II sitosol, suatu enzim yang berbeda dari enzim karbamoil fosfat sintesa I mitokondria tang berfungsi dalam sintesaurea. Dengan demikian, pemisahan ruang kerja ini menghasilkan depot karbamoil fosfat yang berbeda untuk setiap proses.3 Kondensasi karbamoilfosfat dengan asparat membentuk karbamoil asparat dalam sebuah reaksi yang dikatalisis oleh enzim asparat transkarbamoilase.Penutupan cincin lewat hilangnya air, yang dikatalisis oleh enzim dehidroorotase, membentuk asam dihidroorotat.Pemisahan hydrogen dariC-5 dan C-6 oleh NAD memasukan sebuah ikatan rangkap, membetuk asam orotat, suatureaksi yang dikatalisisoleh ennzim dehidrooratt dehidrogenase mitokondria. Semua enzim lain pada biosentesis pirimidin merupakan enzim sitosol.3 Pemindahan moietas ribose fosfat dari PRPP yang membentuk orotidin monofosfat (OMP) dikatalisis oleh enzim orotat fosforribosiltransferase. Dengan demikian, pembentukan ikatan -N-glikosidat analog dengan reaksitransibolasi tepat sebelum reaksi terakhirsintesa UMP.Dekarbosilasi orotidilat membentuk uridin monofosfat (UMP), ribonukleotida pirimidin pertama yang sejati.Pemindahan fosfat dari ATP menghasilkan UDP dan UTP dalam sejumlah reaksi yang analog dengan reaksi untuk fosforilasi nukleotida monofosfat purinUTP mengalami aminasi menjadi CTP oleh gllutamin dan ATP.Reduksi ribonukleotida difosfat (NDP) menjadi dNDP yang bersesuaian melibatkan sejumlah reaksi yang analog dengan reaksi untuk nukleosida purin.dUMP dapat menerima fosfat dari ATP dengan membentuk dUTP, sebagai alternative lain dan mengingat subtract untuk sintesis timidin monofoosfat (TMP) adalah dUMP, dUDP mengalami defosforilasi menjadi dUMP.3Metilasi dUMP pada C-5 oleh N5, N10 Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin 6

metilentetrahidrofolat yang dikatalisis oleh enzim timidilat sintesa membentuk timidin monofosfat (TMP).

Reduksi Awal pada Biosintesis Pirimidin Dikatalis oleh Protein Multifungsional

Pada manusia dan hewan lain , lima dari enam enzim pertama dalam biosintesis de novo pirimidin lebih di organisasi sebagai polipeptida multifungsional dibandingkan sebagai enzimenzim yang berbeda. Satu-satunya pengecualian adalah enzimdihidroorotat dehidrogenase (reaksi 4). CAD, sebuah polipeptida 220 kDa yang memiliki ketiga aktivitas pertama enzim : karbamoil fosfat sintase (CPS), asparat transkarbamoilase (ATC), dan dihidrooritase (DHO) dikodekan oleh satu gen tunggal. Dengan nama CAD (untuk CPS, ATC, DHO). Enzim multifungsional ini terdiri atas tiga domain katalitik yang berbeda dalam urutan NH2 DHO-CPS-ATC-COOH. Kaitan erat antara aktivitas-aktivitas ini menjamin bahwa hampir seluruh karbamoil posfat yang di produksi oleh ATC(di namai ATC-11 untuk membedakannya dari ATC-1 yang bekrja dalam biosintesis uera) akan di salurkan menuju biosintesis pirimidin. Suatu protein bifungsional analog,UMP sintesa,memiliki aktifitas untuk reaksi orotat posporibosil transperase dan oritid 5-mono posfat de barboksilase.4,5

Katabolisme Pirimidin
Sitosin - Urasil - Dihidrourasil - Asam ureidopropionat - CO2 + NH3 Timin - Dihidrotimin - Asam ureidoisobutirat - CO2 + NH3 Katabolisme pirimidin terutama berlangsung di hati

Sumber Makanan
Purin. ditemukan dalam kosentrasi tinggi dalam daging dan produk daging, terutama organ dalam seperti hati, dan ginjal. Makanan dari tumbuhan biasanya mengandung sedikit Purin.Contoh makanan yang banyak mengandung Purina adalah roti manis, teri, sardine, hati, ginjal sapi, otak, ekstrak daging (missal. Oxo Bovril), hering, mackerel, kerang, daging hewan liar buruan, dan gravy.Purin juga banyak terdapat pada daging babi, unggas, ikan, dan makanan laut lainnya, asparagus, kubis bunga, bayam (spinch), jamur, ercis, lentil, dried pea, buncis, havermut, kulit bulir gandum, dan mata bulir gandum.3,5

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin

Kesimpulan
Purin dan pirimidin merupakan komponen utama RNA dan DNA. Purin terdiri dari Adenin, guanin, hipoxantin, xantin. Di metabolisme menjadi asam urat sedangkan pirimidin yaitu Sitosin, urasil, timin dimetabolisme menjadi CO2 dan NH3. Hasil penelitian dengan menggunakan radioisotop, ternyata setiap komponen yang dijumpai dalam kerangka inti purin berasal dari bermacam-macam antara lain atom C (6), atom N (1), atom C (2), atom N (3), atom C (4), atom C (5) dan atom N (7). Dan tahapan purin diawali dengan pembentukan molekul PRPP(5-phospho ribosil pyro phosphate) dan slanjutnya membentuk senyawa 5-phosphoribosilamin dari hasil PRPP dan membentuk senyawa GAR kemudian GAR membentuk reaksi formilase yang dikatelisis oleh enzim kemudian senyawa formil glisin amid ribosil 5P sehingga terjadi penutup rantai, senyawa 5 amino-4-imidazole-karboksamid- ribosil-5P akhir dari penutupan cicncin yang k-2.Sedangkn biosintesis pirimidin memerlukan bahan pembentuk yang sama yaitu PRPP, glutamin, CO2, asam aspartat dan FH4, adapun kelainan metabolisme purin yaitu gout, Sindrom Lesch-nyhan dan Penyakit von gierke. Sedangkan pirimidin mempunyai kelainan kekurangan enzim. Metabolisme pirimidin larut dalam air.

Daftar Pustaka
1. Poedjadi.Dasar-Dasar Biokimia, Bandung : UI Press : 2007. h. 137-45. 2. Colby. Ringkasan Biokimia Harper, Alih Bahasa : Adji Dharma, Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC ; 2005. h 214-7. 3. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper .25 Kedokteran EGC; 2003.h.187-215. 4. Harjasasmita.Ikthisar Biokimia Dasar . Jakarta : FKUI : 2010.h. 146-8 5. Toha, Biokimia dan Metabolisme Biomolekul. Bandung : Penerbit Buku UI Press: 2008. h.130-2
th

ed.Jakarta: Penerbit Buku

Pentingnya Metabolisme Purin dan Pirimidin