Artikel Penelitian

Pengaruh Obat Antituberkulosis-Kombinasi Dosis Tetap Terhadap Kadar Asam Urat pada Pasien Tuberkulosis Paru

Diana, Adeodata Maria Caroline Karema-Kaparang, Julia Cornelia Matheos

Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Manado

Abstrak Pendahuluan: Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Obat antituberkulosis (OAT) utama yaitu isoniasid, rifampisin, pirasinamid, etambutol dan streptomisin. Pirasinamid dapat menyebabkan hiperurisemia karena metabolitnya (asam pirazinoat) dapat mengurangi sekresi asam urat melalui ginjal. Sebagian besar hiperurisemia berlangsung tanpa gejala klinis. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui pengaruh OAT Kombinasi Dosis Tetap (OAT-KDT) terhadap kadar asam urat serum pada pasien TB paru di BLU RSUP R. D. Kandou Manado. Metode: Penelitian ini menggunakan metode Quasi experimental design-time series experiments. Kadar asam urat serum diperiksa pada minggu ke-0, minggu ke-4, minggu ke-8, minggu ke-12. Analisis statistik yang dilakukan adalah Shapiro-Wilk untuk uji distribusi data dan uji komparasi dengan uji T- berpasangan. Hasil: Selama 6 bulan didapatkan 41 pasien tuberkulosis yaitu 24 pria dan 17 wanita. Rerata kadar asam urat baseline 5,0098 (2,6-6,9); rerata minggu ke-4 adalah 10,5707 (5,7-18,7); rerata minggu ke-8 adalah 10,5488 (6,1-16,3) dan rerata sesudah fase intensif 6,3098 (3,310,1). Peningkatan asam urat bermakna dari minggu ke-0 dengan minggu ke-4 (p<0,05). Sedangkan peningkatan kadar asam urat minggu ke-4 dan minggu ke-8 tidak berbeda bermakna (p>0,05). Penurunan asam urat dari minggu ke-8 dan minggu ke-12 adalah bermakna (p<0,05). Kesimpulan: Terjadi peningkatan asam urat serum pada fase intensif, terutama minggu ke-4 dan relatif menetap pada minggu ke-8. Terjadi penurunan asam urat serum setelah masuk fase lanjutan, minggu ke-12 walaupun belum kembali ke kadar sebelum pengobatan. J Indon Med Assoc. 2013;63:91-4 Kata Kunci: TB paru, OAT-KDT, asam urat
Korespondensi: Diana, Email: diana_tjan@yahoo.com

J Indon Med Assoc, Volum: 63, Nomor: 3, Maret 2013

91

Pengaruh Obat Antituberkulosis-Kombinasi Dosis Tetap Terhadap Kadar Asam Urat

The Effect of Fixed Dose Combination of Antituberculosis Agens to Uric Acid Levels in Patients with Pulmonay Tuberculosis Diana, Adeodata Maria Caroline Karema-Kaparang, Julia Cornelia Matheos
Department Internal Medicine, Faculty of Medicine Universitas Sam Ratulangi, Manado

Abstract Introduction: Tuberculosis (TB) is caused by Mycobacterium tuberculosis. First line antituberculosis drugs are isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin which are also known as 4 fixed dosed combination (4FDC). Pyrazinamide can cause hyperuricemic by its metabolite (pyrazinic acid) which decrease the secretion of uric acid in renal. Most hyperuricemic condition is asymptomatic. The aim of this study is to know the descriptive of 4FDC affected the level of uric acid in serum of tuberculosis patients in BLU RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado. Method: This was Quasi experimental design - time series experiment. Data of uric acid level was collected in baseline, 4th week, 8th week, 12th week. Statistic analysis used were Shapiro - Wilk for distribution test and T-test couple for comparison test. Results: In 6 month of observation we found 41 TB patients consist of 24 males dan 17 females. Mean of baseline uric acid level was 5,0098 (2.6-6.9); mean in 4th week was 10.5707 (5.7-18.7); 8th week was 10.5488 (6.1-16.3) and mean in intensive phase was 6.3098 (3.3-10.1). Increased level of uric acid was significant from baseline to 4th week (p<0.05). Increased of uric acid serum level in 4th week and 8th week was not significant (p>0.05). Decreased of uric acid level on 8th week and 12th week was significant (p<0.05). Conclusions: Mean of uric acid level increased in intensive phase of tuberculosis therapy, especially in 4th week and relatively consistent in 8th week. Mean of uric acid level decreased in continuation phase, 12th week although it hasnt achieved the baseline level. J Indon Med Assoc. 2013;63:91-4 Keywords: tuberculosis, fixed dose combination, antituberculosis, uric acid

Pendahuluan Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Penyakit ini dapat menyerang berbagai organ seperti paru, pleura, usus, otak, kulit, kelenjar dan sebagainya. Tuberkulosis merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting di dunia ini. Pengobatan TB dengan obat anti tuberkulosis (OAT) utama meliputi isoniasid, rifampisin, pirasinamid, etambutol dan streptomisin.1 Pirasinamid bersifat tuberkulostatik dan dapat menyebabkan hiperurisemia karena metabolitnya (asam pirazinoat) dapat mengurangi sekresi asam urat melalui ginjal.2 Hiperurisemia adalah keadaan konsentrasi asam urat darah lebih dari 7 mg/dl untuk pria dan lebih dari 6 mg/dl untuk wanita, sesuai dengan kriteria Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS). Sebagian besar hiperurisemia berlangsung tanpa gejala klinis dan berakhir saat serangan pertama artritis pirai atau urolitiasis.3 Penelitian retrospektif di RSUP Manado tahun 1995 pada 968 pasien ditemukan 23,14% hiperurisemia dengan 25,9% diantaranya hiperurisemia tanpa gejala.4 Rotty dan Karema tahun 1999 di Minahasa, Sulawesi Utara mendapatkan hiperurisemia pada
92

usia dewasa muda 34,3% pada pria dan 23,31% pada wanita.5 Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh pengobatan TB paru dengan OAT - Kombinasi Dosis Tetap (KDT) terhadap kadar asam urat serum pada pasien TB di BLU RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado. Metode Penelitian ini adalah quasi experimental design - time series experiments dengan cara pengambilan sampel konsekutif. Subjek adalah pasien TB paru baru yang memenuhi kriteria penelitian dan berobat di BLU RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado. Data kadar asam urat serum dikumpulkan pada minggu ke-0, minggu ke-4, minggu ke-8, minggu ke-12. Analisis statistik yang dilakukan adalah Shapiro-Wilk untuk uji distribusi data dan uji komparasi dengan uji T-berpasangan. Hasil Selama 6 bulan penelitian didapatkan 41 subjek meliputi 24 pria (58,5%) dan 17 wanita (41,5%). Subjek yang berusia

J Indon Med Assoc, Volum: 63, Nomor: 3, Maret 2013

Pengaruh Obat Antituberkulosis-Kombinasi Dosis Tetap Terhadap Kadar Asam Urat

Tabel 1. Karakteristik Sampel Penelitian n Umur (tahun) Lingkar pinggang (cm) IMT (kg/m2) Hb (mg/dl) LFG (ml/mnt/1,73m2) GDP (mg/dl) GD2PP (mg/dl) SGOT (u/l) SGPT (u/l) Albumin (g/dl) Kolesterol Total (mg/dl) Kol LDL (mg/dl) Kol HDL (mg/dl) Trigliserida (mg/dl) Asam Urat (mg/dl) Sistolik (mmHg) Diastolik (mmHg) 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 Min 18 58 14,53 12,3 60,71 71 88 13 6 2,8 117 65 24 58 2,6 100 60 Maks Rerata SB 60 85 23,73 16,3 134,25 99 135 33 42 4,9 199 147 71 144 6,9 120 80 38,0714,056 69,887,315 19,292,239 13,711,087 91,8919,387 85,888,462 104,4911,485 22,636,007 19,989,832 4,050,465 159,2226,21 102,0723,212 40,2411,128 93,0723,50 5,011,273 104,636,363 66,596,168

diperoleh peningkatan asam urat yang bermakna dari minggu ke-0 dan minggu ke-4 (p<0,05). Kadar asam urat minggu ke-4 dan minggu ke-8 tidak berbeda bermakna (p>0,05). Penurunan asam urat dari minggu ke-8 dan minggu ke-12 adalah bermakna (p<0,05). Pada hasil uji statistik (uji T berpasangan) berdasarkan gender dan usia diperoleh perbedaan bermakna kadar asam urat pada minggu 0 dengan minggu 4, 8, 12. Hasil pada minggu 8 dengan minggu 12 juga berbeda bermakna (p<0,05) pada minggu 4 dengan minggu 8 tidak ada perbedaan bermakna (p>0,05). Diskusi Pada pemantauan terjadi peningkatan kadar asam urat serum pada 41 (100%) sampel dan hiperurisemia 39 (95%) sampel. Hasil ini sesuai dengan penelitian Isnaeni, et al6 yang mendapatkan peningkatan kadar asam urat serum pada 35 (100%) dan hiperurisemia 29 (82,85%). Penelitian-penelitian sebelumnya menemukan hiperurisemia pada 48%-91,34.7-11 Perbedaan kejadian hiperurisemia pada penelitian ini dengan penelitian lain karena pada penelitian ini digunakan OAT4KDT yang mengandung isoniasid (H), rifampisin (R), pirazinamid (Z) dan etambutol (E) pada fase intensif. Pada penelitian Khanna, et al didapatkan kejadian hiperurisemia lebih tinggi pada kombinasi Z dan E dibanding dengan salah satu Z atau E saja yaitu 91,34%; 73,4%; 51,61%. Pirazinamid dan etambutol memfasilitasi pertukaran ion di tubulus ginjal yang menye-babkan reabsorpsi berlebihan asam urat sehingga menim-bulkan hiperurisemia. Beberapa penelitian lain menggunakan salisilat untuk mengatasi atralgia, sedangkan salisilat juga dapat mempengaruhi kadar asam urat. Salisilat dosis besar (analgetik) bersifat menurunkan asam urat sedangkan salisilat dosis kecil akan menghambat ekskresi asam urat sehingga terjadi hiperurisemia.2,3,7 Peningkatan kadar asam urat dialami seluruh pasien pada minggu ke-4 berkisar antara 5,7-18,7 mg/dl (10,572,49; rerata SB). Peningkatan asam urat pada minggu ke-4 ini bermakna (p<0,05). Hal itu sesuai dengan hasil penelitian Sebelumnya yaitu antara 5,20,6 mg/dl hingga 9,681,52 mg/dl. 7-9 Peningkatan kadar asam urat yang cukup tinggi pada penelitian ini dibanding dengan penelitian lain, diduga karena faktor genetik masyarakat Manado dengan frekuensi hiperurisemia yang cukup tinggi dan diperberat dengan efek samping Z yang terdapat dalam OAT-4KDT.2-5

antara 11-41 tahun sebanyak 26 orang (63,4%) dan usia 4160 tahun sebanyak 15 orang (36,6%). Karakteristik sampel penelitian dapat dilihat pada Tabel 1. Rerata kadar asam urat (Gambar 1) sebelum pengobatan OAT-KDT 5,0098 (2,6-6,9) sedangkan rerata minggu ke-4 10,5707 (5,7-18,7) dan rerata minggu ke-8 adalah 10,5488 (6,116,3). Rerata kadar asam urat sesudah fase intensif 6,3098 (3,3-10,1). Hasil uji statistik (uji T berpasangan) untuk membandingkan kadar asam urat (Tabel 2) pada keseluruhan sampel

Gambar 1. Kadar Rerata Asam Urat Tabel 2. Perbandingan Kadar Asam Urat Sampel . p p (pria) Kadar asam urat serum Minggu ke-0 : ke-4 Minggu ke-0 : ke-8 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

p (wanita) 0,000 0,000

p (<40 thn) 0,000 0,000 0,000 0,522 0,000

p (>40 thn) 0,000 0,000 0,006 0,408 0,000

Minggu ke-0 : ke-12 <0,001 <0,001 0,002 Minggu ke-4 : ke-8 0.989 0,989 0,891 Minggu ke-8 : ke-12 <0,001 . 0,000 0,000 . Keterangan: p<0,05 adalah berbeda bermakna (Uji T - berpasangan).

J Indon Med Assoc, Volum: 63, Nomor: 3, Maret 2013

93

Pengaruh Obat Antituberkulosis-Kombinasi Dosis Tetap Terhadap Kadar Asam Urat Pada minggu ke-8, terjadi peningkatan kadar asam urat berkisar 6,1-16,3 mg/dl (10,542,33; rerataSB). Hasil ini serupa dengan hasil penelitian Sebelumnya menemukan peningkatan asam urat hingga 6,341,52 mg/dl 9,641,43 mg/ dl.6-8 Peningkatan kadar asam urat minggu ke-8 berbeda bermakna dengan kadar asam urat minggu ke-0 namun tidak berbeda bermakna dengan kadar asam urat minggu ke-4. Pada minggu ke-8, kadar asam urat hanya sedikit meningkat atau relatif menetap dari kadar asam urat minggu ke-4. Hal ini serupa dengan yang didapatkan oleh Solangi, et al,8 dan Nahar, et al.9 yaitu tidak ada perbedaan bermakna kadar asam urat minggu ke-8 dengan minggu ke-4. Keadaan ini diduga karena efek samping Z dalam OAT-4KDT pada minggu ke-4 menyebabkan kadar asam urat sudah meningkat hampir titik jenuh.2,3 Pengobatan TB fase lanjutan menggunakan OAT-2KDT yang mengandung R dan H sedangkan Z, E sudah tidak diberikan,1,2 sehingga terjadi penurunan kadar asam urat pada minggu ke-12, yaitu berkisar 3,3-10,1 mg/dl (6,31,59; rerata SB). Hal ini serupa dengan hasil penelitian Solangi et al8 mendapatkan kadar 5,080,57 mg/dl, Isnaeni, et al.6 4,791,44 mg/dl, Qureshi et al7 4,50,3 mg/dl. Penelitian Adebisi, et al10 dan Papastavros, et al.11 mendapatkan kadar asam urat kembali normal pada fase lanjutan pengobatan TB. Pada penelitian ini, kadar asam urat minggu ke-12 berbeda bermakna dengan kadar asam urat minggu ke-0, ke-4 dan ke-8; walaupun belum kembali ke kadar asam urat sebelum pengobatan. Beberapa pasien yang diikuti sampai minggu ke-16 didapatkan kadar asam urat kembali seperti minggu ke-0. Keadaan ini mencerminkan bahwa efek samping hiperurisemia OAT4KDT fase intensif bersifat reversibel, walaupun pada genetik tertentu memerlukan waktu yang lebih lama untuk kembali normal.2,3 Penelitian ini mendapatkan keluhan atralgia pada 5 sampel (12,2%). Penelitian Isnaeni, et al.6 mendapatkan atralgia 13,8%, dan Qureshi, et al.7 22%.6,7 Efek samping Z dapat meningkatkan kadar asam urat namun bersifat reversibel dan umumnya subklinis.1,2 Uji perbandingan berdasarkan usia, gender dan kelompok usia sesuai dengan gender mendapatkan hasil yang sama dengan uji pada keseluruhan sampel yaitu terdapat perbedaan bermakna kadar asam urat antara minggu ke-0 dan minggu ke-4, 8, 12 (p<0,05). Hal ini membuktikan bahwa peningkatan asam urat yang terjadi adalah disebabkan efek samping Z dan bukan dipengaruhi oleh usia 40 tahun yang kemungkinan telah terjadi penurunan fungsi ginjal dan juga bukan dipengaruhi gender perempuan dengan hormon estrogen yang dapat menekan kadar asam urat. Sampel penelitian ini dipilih subjek yang memiliki fungsi ginjal normal. Kesimpulan Terjadi peningkatan bermakna kadar asam urat serum pada pengobatan OAT-4KDT (fase intensif), terutama pada minggu ke-4 dan relatif menetap pada minggu ke-8. Terjadi penurunan bermakna kadar asam urat serum setelah masuk fase lanjutan (minggu ke-12), walaupun belum kembali ke kadar sebelum pengobatan. Daftar Pustaka
Aditama TY, Subuh M, Mustikawati DE. Pedoman nasional pengendalian tuberkulosis. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia-Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan, Jakarta 2011. 2. Deck DH, Winston LG. Antimycobacterial drugs. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors. Basic and clinical pharmacology. 12th ed. New York: McGraw Hill; 2012. p. 770-5. 3. Kelley WN, Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, et al, editors. Textbook of rheumatology. Vol.2. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2012. p. 1313-47. 4. Rotty LWA, Karema-Kaparang AMC. Pola hiperurisemia pada penderita rawat inap di RSUP Manado. Paper presented at: KOPAPDI; 1996 June 26; Indonesia. 5. Rotty LWA, Karema-Kaparang AMC. Gambaran asam urat pada suku Minahasa usia dewasa muda. Paper presented at: KONKER IRA VI; 1999: Malang, Indonesia. 6. Isnaeni MP, Sumariyono, Rumende CM. Peningkatan kadar asam urat darah pasien TB yang mendapat terapi pyrazinamide dan ethambuthol: implikasi terhadap penghentian terapi TB. In: Setiyohadi B, Kasjmir YI, editors. Kumpulan Makalah Temu Ilmiah Reumatologi 2011. Jakarta: Perhimpunan Reumatologi Indonesia; 2011. p. 123-7. 7. Qureshi W, Hassan G, Kadri SM. Hyperuricemia and arthralgias during pyrazinamide therapy in patients with pulmonary tuberculosis. Laboratory Medicine. 2007;38(8):495-7. 8. Solangi GA, Zuberi BF, Shaikh S, Shaikh WM. Pyrazinamide induced hyperuricemia in patients taking anti-tuberculous therapy. JCPSP. 2004;14(3):136-8. 9. Nahar BL, Hossain M, Islam MM, Saha DR. A comparative study on the adverse effect of two anti-tuberculosis drugs regimen in initial two-month treatment period. Bangladesh J Pharmacol. 2006;1:51-7. 10. Adebisi SA, Oluboyo PO, Okesina AB. Effect of drug induced hyperuricemia on renal function in Nigerians with pulmonary tuberculosis. Afr J Med Med Sci. 2000;29:297-300. 11. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, Whitehead L, Loeb M. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug resistant tuberculosis. CMAJ. 2002;167(2):131-6. 1.

94

J Indon Med Assoc, Volum: 63, Nomor: 3, Maret 2013