P. 1
Biofarmasetika

Biofarmasetika

4.0

|Views: 21,087|Likes:
Banan ajar untuk Farmasi
Banan ajar untuk Farmasi

More info:

Categories:Types, Resumes & CVs
Published by: Dr. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Sc. on Mar 08, 2010
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

03/24/2014

pdf

text

original

TIU

:

Setelah mengikuti kuliah Biofarmasi ini, Mahasiswa semester IV Jurusan Farmasi FMIPA UNUD dapat menerapkan teori dasar Biofarmasi dalam merancang sediaan farmasi dengan benar. (C3)

5. Menerapkan evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi (C3)

BIOFARMASETIKA
I M A Gelgel Wirasuta Rasmaya Niruri Dewa Ayu
„Entry Behavior“

4. Menjelaskan biofarmasi sediaan yang diberikan melalui oral, rektum, kulit, mata, paru-paru dan parenteral (C2)

3. Menjelaskan teori pelarutan dan transpor trasmembran. (C2)

2. Menjelaskan parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat (C2)

1. Menjelaskan pengantar biofarmasi dan farmakokinetika (C2) Farmaseutika Dasar Toksikologi Umum Kimia Fisik Farmasi Anatomi fisiologi manusia

JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 1 Tanggal Pertemuan 5-2-07 Pokok Bahasan Pendahuluan Sub Pokok Bahasan 1.Obat dan respons klinik 2.Dasar fisiologik perjalanan dan nasib obat dalam tubuh 3.Penelitian biofarmasetik 1.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap LDA obat 2.Menjelaskan berbagai faktor yang berpengaruh terhadap keterserapan dan karakter fisiko-kimia zat aktif 1.Teori umum pelarutan sediaan padat 1.Aspek teori transpor transmembran 1.Anatomi fisiologi saluran cerna, pembuluh darah yang melewati saluran cerna 2.Komponen dan karakteristik cairan saluran cerna 3.Gerakan saluran cerna dan waktu transit 1.Berbagai faktor yang mempengaruhi LDA obat pada pemberian secara oral 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberikan secara oral UTS I Materi pertemuan 1 s/d 6 Team Dosen Pengampu

JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 8 Tanggal Pertemuan 2-4-07 Pokok Bahasan Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui rektum Sub Pokok Bahasan 1.Anatomi dan fisiologi rektum, 2.Pembuluh darah yang melewati rektum, 3.Komponen dan karakteristik cairan rektum, 4.Gerakan rektum dan waktu transit, 5.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian secara rektal, 6.Evalusai biofarmasetik sedian obat yang diberikan secara rektal 1.Anatomi dan fisiologi kulit, pembuluh darah yang melewati kulit 2.Komponen dan karakteristik tiap lapisan kulit 3.Berbagai faktor yang mempengaruhi LDA obat pada pemberian secara kutan 4.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diberikan secara perkutan 1.Anatomi dan fisiologi mata 2.Pembuluh darah yang melewati mata 3.Karakteristik tiap lapisan mata 4.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian melalui mata 5.Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diberikan melalui mata 1.Anatomi dan fisiologi saluran nafas 2.Pembuluh darah yang melalui saluran nafas 1.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian melalui paru-paru 2.Evaluasi biofarmasetik sediaan obat yang diberikan melalui paru-paru Dosen Pengampu

2

12-2-07

Parameter yang berpengaruh terhadap penyerapan obat Teori pelarutan dan transpor trasmembran Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui oral

9

9-4-07

3 4 5

19-2-07 26-2-07 5-3-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui kulit

10

16-4-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui mata

6

12-3-07

11 12

23-4-07 30-4-07

Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui paru-paru

7

26-3-07

JADWAL PERKULIAHAN BIOFARMASI SEMESTER GENAP 2006/2007
NO 13 Tanggal Pertemuan 7-5-07 Pokok Bahasan Biofarmasi sediaan yang diberikan melalui parenteral Sub Pokok Bahasan 1.Anatomi dan fisiologi daerah penyuntikan 2.Pembuluh darah yang melalui daerah penyuntikan 3.Berbagai faktor yang mempengaruhi proses LDA obat pada pemberian secara parenteral 4.Evaluasi bifarmasetik sedian obat yang diberikan secaran parenteral 1.Metode uji ketersediaan hayati 2.Disain percobaan 3.Pemilihan subjek uji dan jenis sampel yang akan dikumpulkan 1.Protokol pelaksanaan uji ketersediaan hayati 2.Perhitungan parameter ketersediaan hayati 3.Penetapan bioekivalen UTS II UAS Materi pertemuan 7 s/d 15 Materi pertemuan 1 s/d 15 Team Team Dosen Pengampu

14

14-5-07

Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi

15

21-5-07

16 17

28-5-07 Jadwal MIPA

Pokok Bahasan

Pendahuluan

Batasan dan kegunaan biofarmasi dalam farmasi Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh ”sejak dari sediaan sampai tereliminasi dari dalam tubuh” Faktor penentu aktivitas terapetik (Fase Biofarmasetik, Fase Farmakokinetik, fase farmakodinamik) teori umum pelepasan ”liberation”, pelarutan ”disolution, dan difusi/absorpsi ”absorption” (LDA) Faktor fisio-patologik yang mengubah aktivitas obat

I M. A. Gelgel Wirasuta

Perjalanan dan nasib obat dalam tubuh
Fase eksposisi
Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)

Intensitas Efek Obat

Fase toksokinetik/ Farmakokinetik

Absorpsi

Biotransformasi

jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistemik

Deposisi

Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Fase toksodinamik / Fase Farmakodinamik

Efek Farmakologis

terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

laju absorpsi dan faktor formulasi

Efek Klinis

Efek Toksik

Biofarmasetika
Obat = Zat Aktif + Pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekular zat aktif

Darah

pelepasan (liberasi)

pelarutan (disolusi)

penyerapan (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik Ilmu yang mempelajari masuknya zat aktif obat ke dalam tubuh „Science of input“ (BANNET)

Parameter fase biofarmsetik yang berpengaruh langsung pada kerja obat serta faktor fisiologik yang berperan pada proses disposisi obat (WAGNER)

Bioavailabilitas obat:
mempengaruhi daya terapetik aktivitas klinik, dan aktivitas toksik

Pre-disposisi Obat

Nasib Obat in vivo

Liberasi

Disolusi
•Jalur pemberian obat •oral, rektal, topikal, atau parenteral •Cara pemasukan obat •Dosis dan ritme pemberian obat •Pengaruh bentuk sediaan obat •sifat fisiko-kimia bahan aktif •Teknologi pembuatan

Absorpsi

Pentingnya biofarmasetika adalah
untuk mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu

Interaksi •Kimia tempat pemasukan obat •aliran darah di tempat pemasukan obat •mekanika tempat pemasukan obat „gerak peristaltik“

Fase kerja eksposisi:

Prememory (Fase Kerja Toksik)

Prememory (Fase Kerja Toksik)
Lapisan barier absorpsi Toksikan siap diabsorpsi menuju sistem peredaran darah (ketersediaan farmaseutika).
-sel kulit -sel diding sal. pencernaan Toksikan - sel epitel alveoli paru-paru

Fase eksposisi
Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui:
kulit saluran pernafasan (inhalasi) saluran cerna (oral) injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme)

Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:
- sifat fisikokima toksikan - bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi (padatan, semi solid larutan, gas) - tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah) - sifat dinding / barier absorpsi

Prememory (Fase Kerja Toksik) Faktor Farmaseutika

Diagram sistematis membran biologi.
protein integral protein periferal

lapisan lemak bimolekul Formulasi - bentuk sediaan - bahan tambahan formulasi - parameter formulasi Sifat fisikokimia zat aktif - bentuk kristal - kelarutan - konstanta disosiasi Sebelum melintasi membran biologik, zat aktif harus terlarut terlebih dahulu di dalam cairan di sekitar membran. (sebelum terserap zat aktif harus terlepas dari sediaan, terdifusi, dan kemudian terdispersi molekular)

Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972)

Fase Biofarmasetik
Liberasi:
dua tahap: pemecahan dan peluruhan dipengaruhi oleh:
keadaan lingkungan biologis dan mekanis pada tempat pemasukan obat (gerak peristaltik usus, dll)

Fase Biofarmasetik
Disolusi:
pelarutan zat aktif secara progresif, yaitu pembentukan dispersi molekuler dalam cairan di tempat obat masuk ke sistem sistemik termasuk pada proses penyarian pada sediaan pembawa minyak (emulasi) sediaan larutan karena faktor tertentu kadang terjadi pengendapan yang kemudian akan melarut lagi

dari tahap liberasi diperolah suatu dispersi halus padatan zat aktif dalam cairan di tempat obat masuk ke dalam tubuh

Fase Biofarmasetik
Absorpsi
masuknya zat aktif kesistem sirkulasi sistemik bergantung pada berbagai parameter, terutama sifat fisiko-kimia zat aktif obat

Penelitian Biofarmasetik
bertujuan mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi profil bioavailabilitas suatu zat aktif dan suatu metabolitnya guna meningkatkan aktivitas farmakologik dan aktivitas terapetik obat Evaluasi dan interpretasi hasil peneltian ini merupakan:
rancangan pengembangan obat „drug product design“ „drug-design“

Penelitian biofarmasetik meliputi
Interaksi antara formulasi dan teknologi suatu bentuk sediaan dengan menentukan sifat-sifat fisiko-kimia dari obat jadi Interaksi diantara zat aktif dan organ tubuh, yang menentukan profil bioavailabilitas obat

Faktor-faktor yang berpengaruh pada aktivitas obat
Faktor endogen:
Faktor genetik Keadaan fisiologik dan patologik yang berkaitan dengan fungsi berbagai organ tubuh (sistem pernafasan, peredaran darah, endokrin, dan pencernaan)

Faktor eksogen
Faktor lingkungan, farmasetika

Faktor fisiologik
I. Perbedaan spesies, memberi perbedaan pada
a) Reaksi biotransformasi yang disebabkan oleh perbedaan sistem enzimatik dan jenis reaksi transformasi „perubahan“ Perbedaan karakter air kemih (pH) yang berpengaruh pada jalu ekskresi xenobiotika

Faktor fisiologik
II.
a.

Faktor Individu
Umur: Bayi baru lahir, anak-anak, dewasa, dan manula Jenis kelamin Morfotife (perbedaan ukuran fisik dan volume kompartemen) menyebabkan perbedaan distribusi dan akumulasi obat Kelainan genetik Kehamilan Keadaan Gizi Ritme Biologik

b. c.

b)

d. e. f. g.

Faktor Patologik
Perbedaan disebabkan oleh fungsi organ yang tergangu I.

Faktor Patologik
II.

Faktor penghambat dan peningkat efek obat
a.

Faktor penghambat dan penurunan efek obat
a.

b.

b.

c.

Gangguan dalam penyerapan di saluran cerna karena adanya perubahan transit, pengeluaran getah lambung, dan keadaan mukosa usus Penurunan absorpsi parenteral akibat penurunan laju aliran darah (perifer dan sentral) Peningkatan eliminasi zat aktif melalui ginjal karena: alkalosis atau asidosis

c. d. e.

Peningkatan penyerapan karena terjadi kerusakan membran pada tempat kontak Kelainan penyakit yang dapat meningkatkan penyerapan obat melalui sawar darah otak „pada meningitis terjadi peningkatan kadar zat aktif di cairan sefalo-rakhidien“ Insufisiensi Hati Insufisiensi Ginjal Gangguan pada sistem endokrin berakibat pada penekanan laju reaksi biotransformasi

Faktor Lingkungan
1.

2.

3. 4. 5.

Makanan dan diit Kekurangan nutrisi dan vitamin akan menghambat fungsi tubuh dan metabolisme Toksikomania • Kencaduan alkohol, alkohol berpengahur pada kliren obat di ginjal dan induksi enzim alkohol dehidrogenase • Perokok, „kabon oksida perpengaruh pada CYP 450 dan akan menurunkan hidroksilasi dari anilin hidrokabon polisiklik yang bersifat induktor Cemaran Udara dan air Faktor meterologi Stress dan kelelahan Berpengaruh pada metabolisme xenobiotika

PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT

Obat = Zat Aktif + Pembawa

Dispersi padatan zat aktif

Dispersi molekular zat aktif

Darah

pelepasan (liberasi)

pelarutan (disolusi)

penyerapan (absorpsi)

I M. A. GELGEL WIRASUTA

Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi Sesuai dengan teori kinetik keseluruhan laju ditentukan oleh laju yang paling lambat dari rangkaian proses

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada
1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik di sekitar membran 2. Karakter fisiko-kimia yang dapat mempengaruhi proses penyerapan 3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat aktif yang mudah atau susah diserap)

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi
Hukum Noyes dan Withney

dC = K A (C s − C) dt
dC/dt = laju pelarutan A = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut Cs = Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktif C = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia K = tetapan laju pelarutan

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi
Persamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadi dengan perantaran suatu lapisan difusi

dC = K A (C s − C) dt

dW D A (C s − C ) = dt h

dW D A (C s − C ) = dt h
dW/dt =Laju pelarutan W = Berat zat aktif yang terlarut D Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suhu dan pengadukan) C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarut Cs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalm cairan disekitar partikel dengan tebal h Ht = teballapisan pelarut

Persamaan ini menunjukkan:
Zat aktif segera terlarut didalam lapisan pelarut yang sangat tipis di sekitar zat aktif hingga diperoleh suatu larutan jenuh Pada saat zat tidak dapat terlarut hingga bagian terlarut meninggalkan lapisan jenuh berdifusi ke lapisan tak jenuh Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan ke dalam sistem sistemik

Faktor-faktor yang berpengaruh pada laju pelarutan zat aktif
1. Ukuran partikel 2. Kelarutan zat aktif
a. b. c.

1. Ukuran partikel
Baik persamaan Noyes dan Withney aupun Nerst dan Bruner menyatakan laju kelarutan berbanding langsung dengan luas permukaan efektif dari zat aktif yang kontak Penurunan ukuran partikel zat aktif akan meningkatkan luas permukaan kontak zat aktif dan pelarut

Perubahan sifat kimia (pembentukan garam, ester) Perubahan keadaan fisik (bentuk kristal atau amorf, polimorfisa,solvat dan hidrat) Formulasi dan teknologi (pembentukan eutetik dan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengubah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil)

1.Ukuran partikel

log

2V γ S = S o 2,303 RTr

Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila pengecilan ukuran tersebut berpengaruhi proses pelarutan. Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju penyerapan tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa

1.Ukuran partikel
Pertimbangan dalam menurunkan ukuran partikel Kesulitan dalam pembasahan atau terjadi reaglomerasi partikel akibat efek penumpukan
energi yang terjadi selama pengadukan mekanik yang kuat, akibatnya laju pelarutan diperlambat

S So γ V R T r

= Kelarutan partikel yang dimikronisasi = Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasi = Tegangan permukaan = Volume molar = tetapan gas = suhu mutlak = jari-jari partikel

Penggunaan ukuran partikel lebih besar untuk menghambat laju absorpsi Bila ukuran partikel tidak berpengaruh pada jalu absorpsi Peningkatan luar permukaan spesifik dapat meningkatkan keraktifan obat

2.Pengaruh Kelarutan Zat Aktif
dC = K A (C s − C) dt

2.a.1. Pengaruh pembentukan garam
Pembentukan garam bertujuan untuk merubah senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh peningkatan jalu kelarutan

dW D A (C s − C ) = dt h

Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C) Terdapat beberapa cara untuk mempengaruhi kelarutan:
a. b. c.

Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan garam, ester, kompleks dll, Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat Farmasetik: pebambahan eksipien (bahan penglarut, pembentukan kompleks dll)

2.a.2. Pengaruh pembentukan ester Pembentukan ester dimaksudkan untuk
Menghindari penguraian zat aktif di lambung „eritromisin atau linkomisin“ Menghambat atau meperpanjang aksi berbagai zat aktif Menutupi rasa tidak enak „ester palmitat dari kloramfenikol“

2.b.Faktor Fisik
Bentuk kristal dan amorf
Bentuk kristal umumnya lebih sukar larut daripada bentuk amorfnya

Polimorfisa
Bentuk metastabil paling mudah larut, tetapi bentuk ini secara lambat laun akan berubah menuju bentuk yang stabil Contoh „Andreson: kloramfenikol → bentuk pilomorf A, B, C dan amorf → hanya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B“metastabil“ memberi bioavailabilitas 10 kali lebih besar dari bentuk amorfnya

2.b.Faktor Fisik
Solvat dan Hidrat
Selama kristalisasi, molekul air dan molekul pelarut dapat berikatan kuat dengan zat aktifnya menghasilkan solvat, bila pelarut air terbentuk hidrat Umumnya senyawa anhidratnya menunjukkan laju pelarutan yang lebih tinggi dibantingkan bentuk hidratnya Hidrat atau solvat dapat terbentuk pada pembuatan atau penyimpanan obat

2.c. Faktor Formulasi dan teknologi
i. Pembentukan Eutetik atau larutan padat
Campuran padatan dua senyawa yang masing-masing umumnya mempunyai suhu lebur dibawah suhu lebur masing-masing senyawa penyusun Larutan padat merupakan campuran padatan yang terdiri dari suatu matriks padat yang sangat larut dalam air dan tidak aktif secara farmakologi dan campuran zat aktif yang sukar larut

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Campuran ini dibuat dengan cara meleburkan ke dua campuran tersebut → mencampurnya hingga dingin dan memadat → diserbukkan Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular padat Bila campuran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan zat aktif dengan demikian dapat meningkatkan kelarutan

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat
Contoh campuran eutetik dan larutan padat
Manitol Urea (dengan kloramfenikol), atau (dengan sulfatiasol) Asam suksinat (dengan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin atau dengan reserpin) Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikholin

2.c.2. Pembentukan Kompleks
Merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau molekul obat yang tidak terikat secara kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan:
Intermolekular Ikatan hidrogen, Van der walls dll

2.c.2. Pembentukan Kompleks
Zat Aktif + Bahan kompleks kompleks

[kompleks] Ks = [zat aktif ][bahan kompleks]

Sehingga terjadi perubahan:
Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusian dan koefisien partisi antara minyak-air

Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan Tetapi kompleks tidak dapat melintasi membran, namun karena ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible, sehingga kopleks dapat kembali terputus dan terserap oleh membran

2.c.2. Pembentukan Kompleks
Contoh pembentukan kompleks
Penyerapan logam Fe disaluran cerna dapat ditingkatkan dengan pembentukan kompleks asam sitrat dan asam etilendiamina-tetrasetat Pembentukan clathrates atau „senyawa dalam sangkar“ yang menjebak senyawa lain dalam ruang strukturnya
Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit

2.c.3. Bahan yang dapat mengubah tetapan dielektrik cairan Penambahan senyawa tertentu seperti gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol, dll → dapat mengubah tetapan dielektrik cairan fisiologik sehingga memudahkan kelarutan

2.c.3. Bahan penglarut miselar
Surfaktan merupakan suatu molekul yang mempunyai rantai lipofil dan bagian hidrofil Surfaktan dapat meningkatkan atau menurunkan penyerapan zat aktif
Misel tidak dapat melintasi membran karena susunan steriknya sehingga misel tsb tidak dapat menembus poripori membran Namun misel dapat menembus membran secara difusi pasif, karena karakter polar feriper

Kinetika pengerapan misel menurut GIBALDI
Zat Aktif terlarut dalam misel M

Zat Aktif

Zat Aktif bebas dalam cairan saluran cerna (U)

Zat Aktif dalam darah

Keterserapan dan Karakter fisiko kimia
a) Proses penyerapan khusus, seperti penserapan aktif, pinositosis tidak banyak terjadi pada absorpsi molekul obat b) Transpor pasif
Sebagian besar zat aktif diserap secara difusi pasif mengikuti hukum fick
dQ DKA (∆C ) = dt h
∆C = perbedaan konsentrasi
A = luas permukaan membran yg kontak dengan pelarut K = koefisien distribusi (partisi) xenobiotika D = koefisien difusinya h = tebal membran

Berdasarkan hukum Fick maka penyerapan:
Berbanding langsung dengan tebal membran, dalam hal ini tebal membran tidak dapat diubah Bendanding lurus dengan luas permukaan mukusa yang kontak dengan cairan yang mengandung zat aktif Berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran Berbanding lurus dengan K koefisien partisi zat aktif ke dalam membran biologik dan cairan membran biologik yang mengandung zat aktif terlarut dan kontak dengan mukosa penyerap Laju perlintasan membran berbanding dengan koefisien difusi D senyawa melintasi membran

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif

Model Koefisien Partisi
K=

Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

[dalam fase lemak ] [dalam fase berair ]

Henderson-Hasselbalch: asam (HA)

rasio
Basa

=

[HA ] =

[A ]

10

( pKa

− pH

)

Untuk mencari pendekatan harga K yang tepat dengan sistem biologi telah dilakukan berbagai penelitian diperoleh, bahwa harga koefesien partisi zat aktif dalam sistem noktanol/air pH 7 yang paling tepat dengan sistem biologi

rasio =

[BH ] = 10
+

[B ]

( pKa − pH )

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya

Transfor secara penyaringan
Ukuran partikel dan bentuk molekul
Ukuran diameter pori 4 – 10 Å

Faktor sediaan yang berperan pada keterserapan zat aktif
Tahap liberasi Interaksi dengan bahan tambahan Stabilitas zat aktif dalam cairan biologik

Muatan dielektrik
Diantara kedua kutub membran terdapat perbedaan potensial, sehingga sejumlah molekul yang terionkan dapat ditolak atau sebaliknya ditarik melintasi membran dengan gradien listrik

TUGAS
Jelaskan mekanisme bahan pengubah tetapan dielektrik solven dalam meningkatkan kelarutan zat aktif

TEORI DASAR

PELARUTAN SEDIAAN PADAT
I M.A. Gelgel Wirasuta

• SEDIAAN PADAT TERDIRI DARI
– TABLET – BUTIRAN KAPSUL – SEDIAAN SUPOSITORIA

• DALAM MENGERTI PROSES PELARUTAN HARUS TERJADI PROSES TRANSFER ZAT AKTIF BAIK DARI PADATAN KE CAIRAN ATAU DARI CAIRAN KE LAPISAN CAIRAN LAIN • BAHAN TERLARUT=LINARUT = SOLUT • SOLVEN = PELARUT

PROSES PELARUTAN
1. PERUBAHAN PADAT – CAIR
a. b. c. d. PEMBASAHAN PARTIKEL TAHAP PENEMBUSAN TAHAP PELARUTAN PERGANTIAN LAPISAN CAIR DISEKITAR ZAT PADATAN

1.a. PEMBASAHAN
• Pembasahan tergantung pada tegangan permukaan cairan • Sudut kontak yang terbentuk antara padatan dan cairan tergantung pada:
– Gaya tarik relatif antara padatan dan cairan dan diantara molekul-molekul cairan tersebut

1.b. Tahap Penembusan
• Penembusan cairan ke dalam pori-pori padatan mengikuti hukum washburn

1.c. Tahap pelarutan
• Pelarutan dimulai dengan bagian terluar zat aktif akan masuk ke dalam pelarut
– Penghambatan terjadi bila bagian berpori secara perlahan mengering → membentuk suatu rintangan yang memperlambat laju pelarutan zat aktif yang berada pada bagian pori lebih dalam – Dinding pori dapat bertingak sebagai mekanisme penghambatan pelarutan: Osmose pelarut yang diikuti oleh dialisis zat aktif (mikrokapsul) akan mengatur pemindahan pelarut ke bagian paling dalam

2γ cos φ p= r

padatan/cairan • r = jari-jari pori

γ = tegangan permukaan φ = sudut singgung

• Penembusan cairan lebih cepat terjadi bila tegangan permukaan kecil dan jari-jari pori besar

1

1.c. Tahap pelarutan
• Laju linarut memasuki larutan dapat dinyatakan dengan menggunakan bilangan SCHMIDT (Sc)
kekentalan Sc = bobot jenis x koefisien difusi
– Sc : rendah → kesetimbangan difusi segera tercapai – Sc : tinggi → koefisien difusi rendah dan kekentalan tinggi, sehingga diperemajaan permukaan cairan di permukaan padatan dpt meningkatkan laju kelarutan

1.d. Penggantian lapisan cairan disekitar padatan
• Teori film
– Kesetimbangan linarut dan pelarut sesuai dengan hukum Fick
• Difusi merupakan mekanisme utama dalam proses pelarutan dan aliran yang terjadi di atas permukaan padatan berbentuk laminar

• Teori perubahan permukaan yang tidak tetap

– Perpindahan linarut ke dalam pelarut dapat dinyatakan dengan perubahan luas permukaan „S“, dan perbedaan konsentrasi „Cs-C“, difusi dan jari-jari partikel
• Teori ini menyatakan bahwa teori film tidak dapat diterapkan pada aliran tubulen.

• Oleh sebab itu USP dalam menguji kelarutan menggunakan metode keranjang berputar yang menghasilkan perputaran laminar danturbulen, tergantung pada laju perputaran dan masa jenis tablet yang dianalisis

2.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN

2.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN
– Pada penerapan teori film pada transfer zat aktif antar padatan dan pelarut, diusahakan agar diperoleh suatu larutan yang homogen
• Mencerminkan kinetik pelepasan zat aktif dari sediaan padat

a. PRUBAHAN LINARUT DAN PELARUT b. PERUBAHAN SECARA KONVEKSI DAN DIFUSI c. PELARUTAN PADA PERMUKAAN d. PENGATURAN PELARUTAN

• Perubahan linarut-pelarut

• Perubahan secara konveksi dan difusi: bilangan PECLET
– Teori fenomena ini mengatur transfer bahan antara padatan dan massa larutan, transfer dijamin dgn pengadukan.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN • Pelarutan pada permukaan
– Interaksi antara cairan dan kandungannya
• Gerakan tergantung dgn pengadukan. • Bilangan REYNOLDS menyatakan energi yang berhubungan dengan kekentalan • Nilai bilangan ini bergantung pada sifat aliran yang laminar dan turbulen

2.

2.

KINETIKA PERUBAHAN LINARUT DAN LARUTAN

• Penjenuhan permukaan berpori oleh pelarut
– Metode ini berhubungan dengan metode ETIENNE yang berkaitan dengan penyarian atau pengadukan suspensi dan ditetapkan pada padatan dari alam

• Pengaturan pelarutan
– Pada pelarutan zat aktif yang berada di dalam media porous, spt tablet, terjadi persaingan antara kinetik fisik dan kimia pada batas permukaan antara linarut dan pelarut
• Jika sed sangat larut, maka pengaturan difusi mengendalikan pelepasan zat aktif • Jika sed sangat sukar larut, maka sebaliknya pengaturan kimia yang akan mengendalikan pelepasan zat aktif

– Interaksi antara cairan dan partikel pengeringan
• Pada kontak antara pelarut dan sediaan uji, keadaannya perlu diatur agar aliran pelarutan bersifat laminar, sehingga sediaan berada dalam hidrodinamik seperti dalam saluran cerna.

2

1.3. KINETIKA PELARUTAN
• PENGENDALIAN PELEPASAN
– KINETIKA PELEPASAN TERGANTUNG PADA SIFAT FORMULASI SEDIAAN, MISAL PADA TABLET PENGEMPAAN TUNGGAL → PELEPASAN ZAT AKTIF MENURUT SATU (1) KINETIK BERKURANGNYA ZAT AKTIF DALAM SEDIAAN PADAT DAPAT DINYATAKAN SEBAGAI FUNGSI WAKTU MENURUT ORDE KINETIKA PELAPASANNYA (NOL; SATU, DLL)

PENERAPAN
• Mekanisme pertukaran antara padatan dan cairan serta pengulangannya pada laju pelepasan zat aktif, serta pernyataan matematik dari fenomena yang terukur merupakan dasar yang diperlukan pada pengembangan metode dan peralatan farmasetis untuk merancang formula atau pengawasan mutu sediaan


PERNYATAAN MATEMATIK KINETIK PELARUTAN

• • •

PERNYATAAN GRAFIK PERNYATAAN STATISTIK KORELASI

PENERAPAN
• Adalah penting untuk memahami keadaan hidrodinamika yang terkait dengan peristiwa pertukaran yang terjadi antara sediaan dan pelarut.

3

Pendahuluan ASPEK TEORI PELINTASAN MEMBRAN
I M. A. GELGEL WIRASUTA
Membran Biologis Sintesis

Membran dapat berupa fase padat, setengah padat / cair, dengan ukuran tertentu, tidak tercampur dengan lingkungan sekitarnya dan umumnya dipisahkan oleh fase cair

Biofarmasetik Sebagai model dalam mempelajari: 1. pendekatan membran biologik pada studi penyerapan 2. kompleks atau interaksi antara zat aktif dan bahan tambahan, 3. proses pelepasan dan pelarutan

Membran Sintetik
1. Membran polimer berpori (membran heterogen) 2. Membran polimer tak berpori (membran homogen) 3. Membran lipida tak berpori

1. Membran Polimer berpori
Disebut juga:
Membran dialisis Membran semipermeabel

Hanya molekul dengan ukuran sama dengan / lebih kecil dengan pori membran dapat melintas dan tanpa melarut dengan senyawa penyusun membran Laju transpor tergantung pada:
Ukuran pori Sifat molekul Komposisi dan kekentalan larutan di kedua sisi membran

1. Membran Polimer berpori
Dalam uji pelepasan zat aktif dari sediaan semi solid → membran ini dapat berperan sebagai sawar pemisah sediaan dengan cairan sekitarnya
Dlm uji diperlukan untuk mengatasi kesulitan yang disebabkan oleh perubahan yang cepat dari luas permukaan sediaan yang kontak dengan larutan uji

1. Membran Polimer berpori
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam studi fenomena perlintasan guna menghindari kesalahan dalam pengambilan kesimpulan:
Penyerapan di membran atau pembentukan kompleks Sifat pembagian membran Peruraian dan kerusakan zat aktif di dalam pori membran Konsentrasi di sekitar reseptor „keadaan hilang“

Contoh membran polimer berpori lihat buku hal 215 dan Uji pelepasan invitro hal 216

1

2. Membran polimer tak berpori
Transpor terjadi karena kelarutan dan difusi molekul pada permukaan membran dan adanya peresapan Kelebihan membran ini adalah
Impermeabel terhadap ion-ion tertentu dari larutan dapar yang digunakan dalam uji (membran SILASTIC ® ) Impermeabel terhadap molekul-molekul kecil (air dan molekul ion) tetapi meloloskan molekul non-ionik dan ionik ber-BM tinggi (membran NILON)

3. Membran Lipid Tak Berpori
Terdiri dari support mekanik inert berfungsi sebagai penyangga inegritas membran dan kandungan fase lipida dan posfolipidanya Digunakan untuk meniru sifat membran biologis sehingga memungkinkan terjadinya transpor pasif melintasi membran karena keterlarutan bahan obat dalam bahan penyusun dinding sel
Contoh membran ini lihat buku hal 219

ASPEK TEORI TRANSPOR TRANSMEMBRAN
Bahasan dibatasi hanya pada aspek umum proses transpor transmembran-biologis dan faktor yang berpengaruh terhadap laju transpor-transmembran tersebut
Penerapan hukum FICK pada membran Faktor yang berpengaruh dalam difusi pasif
Faktor di luar membran Faktor di dalam membran Faktor di luar dan di dalam membran

Penerapan Hkm FICK pada membran
Tahapan transpor transmembran-sintetik:
Proses difusi zat aktif menuju permukaan yang kontak dengan membran Proses pengangkutan
Penstabilan gradien konsentrasi molekul yang melintasi membran → sehingga difusi berlangsung secara homogen dan tetap Difusi konstan → perbedaan konsentrasi tidak berubah sebagai fungsi waktu (hipotesa: interaksi zat aktif-pelarut dan pelarut-pelarut tidak berpengaruh pada aliran zat aktif)

Difusi Hkm FICK I : J = dQ = D ' A(Cd − Cr )

dt

h

HKM FICK I
J= dQ D ' A(Cd − Cr ) = dt h

Bila Cd & Cr berubah menurut fungsi waktu dan volume larutan (V) disetiap sisi membran
Log (Cd − Cr ) = − D ' AK t + tetapan 2,3.V .h

J = fluks atau jumlah Q linarut yang melintasi membran setiap satuan waktu t A = luas permukaan efektif membran Cd & Cr = konsentrasi pada permukaan, berturutan dalam kompartemen awam „Cd“ dan dalam reseptor (konsentrasi rendah „r“) h = tebal membran D‘ = tetapan dialisa atau koefisien permeabilitas

K = kefiesien partisi membran air Dengan merajah data percobaan koefisien (-D‘AK/2,3Vh) dapat dihitung, → tetapan ini secara keseluruhan menggambarkan sifat membran dan zat aktif
Hkm FICK hanya berlaku pada larutan yang sangat encer dan tanpa adanya interaksi zat aktif - pelarut

Pada membran berpori: D‘ = fungsi koefisien difusi linarut dalam air, kerumitan „turtuositas“, dan luas permukaan pori. Pada sebagian besar membran biologis, biofarmasetis, D‘ tergantung pada konsentrasi zat aktif.

2

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Bahasan dibatasi pada senyawa yang tidak terionkan, tanpa pembicaraan gradien elektrokimia, osmotik dan termik yang berpengaruh pada proses trasnpor

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Faktor di dalam membran (berhubungan langsung dengan karakteristik membran)
Porositas: kemudahan transpor ditentukan oleh:
Ukuran pori membran dan molekul yang melintas Komposisi dan kekentalan pelarut

Faktor di luar membran:
Konsentrasi:
∆ C merupakan daya dorong dlm difusi pasif Bila ∆ C = 0 → dC/dt = 0, maka selama percobaan konsentrasi dalam reseptor mendekati nol. Keadaan pengenceran tak terbatas menyebabkan proses perubahan mengikuti orde ke nol, hal ini tercapai apabila telah tercapai keadaan setimbang

Kekentalan:
Peningkatan konsentrasi akan meningkatkan kekentalan pelarut →menghambat difusi

Suhu

Kerumitan „turtuositas“: menyatkan ketidak teraturan dari ukuran pori, panjang dan bentuk kanal pori yang menyebabkan panjang pori tidak sesuai dengan tebal membran

Kenaikan suhu menyebabkan kenaikan koefisien difusi

D = Do.e

− Ea RT

Faktor-faktor yang mempengaruhi Difusi Pasif
Faktor di luar dan di dalam membran:
Kesalingtergantungan antara membran dan larutan di luar membran terutama pada kelarutan relatif zat aktif dan waktu laten
Koefisien antara membran dan fase luar
– K= Cm/Ca → sering dinyatakan dalam koefisien permeabilitas – Cm & Ca: konsentrasi zat aktif dalam membran dan air

Waktu laten
– Adalah waktu (periode waktu) yang diperlukan zat aktif yang pertamakali mencapai reseptor (menembus membran). – Mencerminkan penahanan zat aktif dalam membran –

3

Buku

BIOFARMASETIK

1.

2.

SEDIAAN PER – ORAL
-pertemuan pertama3.

Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, Chapter 13 -14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, Bab 3, 1989.

Grafik:

konsentrasi plasma setelah pemberian obat dengan dosis sama dengan 3 rute berbeda
Shargel edisi 5 ha 445

JENIS SEDIAAN
SOLID Tablet Bukal Sub Lingual Tablet Tablet salut Tablet lepas lambat Serbuk LIQUID Larutan Suspensi Emulsi

l

Perbandingan dosis dan kinetika tablet nitrogliserin dalam berbagai sediaan
(Ansel, Howard C;Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI-Press,jakarta, hal 92)

Kurva kadar nitrogliserin dalam plasma menurut berbagai bentuk sedian
(Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, 1989

Bentuk sediaan

Dosis lazim (mg)

Onset kerja (menit) 2-5 2-5 20 - 45

Sublingual 0,3 – 0,8 Bukal Oral 1-3 6,5 – 19,5

Kerja puncak (menit) 4-8 4 - 10 45 - 120

Durasi
(menit atau jam)

10- 30 menit 30 – 300 menit 2 – 6 jam

1

Biofarmasetik
Bukal Sub Lingual Tablet Tablet Salut Serbuk Larutan Suspensi Emulsi Tablet lepas lambat

Diskusi tentang:
Bagaimana perjalanan obat didalam tubuh? Faktor-faktor yang mempengaruhi? Bagaimana proses pelepasan bahan aktif? Evaluasi yang dilakukan untuk sediaan peroral?

ANATOMI - FISIOLOGI

ANATOMI - FISIOLOGI

A. MULUT
ANATOMI BAGIAN-BAGIAN MULUT HISTO PATOFISIOLOGI a. Mukosa - Lidah - Permukaan bagian dalam mulut Mukosa tipis, banyak penyerapan Vaskularisasi bagus: … terdapat vena dari daerah mulut yang mengalir ke jantung, selanjutnya ke oragn lain, dan kemudian ke hati b. Air Liur (pH, enzim ptialin)

Sediaan yang mengalami absorbsi di mulut
Sub lingual Sediaan diletakkan dibawah lidah contoh:nitrogliserin, ISDN, Isoproterenol Bukal Sediaan disisipkan dipipi contoh: progesteron, ISDN

2

PELEPASAN ZAT AKTIF : Sub lingual /bukal
Sub lingual / bukal

Lintasan penyerapan saluran cerna


Bahan aktif akan lepas dari tablet bersaman dengan melarutnya tablet didalam mulut


Dengan permukaan mukosa yang tipis dan vaskularisasi dalam mulut, maka akan memudahkan penyerapan bahan aktif (:jantung →organ target →hati)

PERTANYAAN
Apakah untuk sediaan bukal / sub lingual akan mengalami efek lintas pertama hepatik?

LAMBUNG
Anatomi Isi pH Volume Gerakan lambung – waktu transit – waktu pengosongan lambung Tegangan permukaan

Gambar Motor Activity responsible for gastric emptying

Gambar gastrointestinal Motility

Shargel, edisi 5 , hal 390 Shargel, edisi 5 , hal 389

3

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG Volume Makanan Tekanan Osmotik (hipertonik?) Besar partikel pada cairan lambung pH (acids/ alkali) Micellaneous

FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG Micellaneous - Posisi tidur (kiri / kanan) - Viskositas (kental / encer) - Emosi (depresi atau aggressive /stress emotional state) - Penyakit diabetes, pylorus ulcer, hypotyroid (↓) hypertyroid (↑) - Gastric surgery

ANATOMI - FISIOLOGI

C. USUS HALUS
Anatomi - Duodenum - Jejenum - Ileum Isi - Getah pankreas - Getah Empedu - Sekresi bikarbonat

C. USUS HALUS
pH - Duodenum : bulbe :4-5 bagian menurun: 5 -6 - Jejenum : 6 -7 - Ileum :7-8 Tegangan permukaan

USUS BESAR
Konsistensi masa : viscous Absorbsi terbatas Ada beberapa obat yang mengalami absorbsi disini: Theopylin, Metoprolol Well candidate for an oral sustained released dosage form

4

Efek keberadaan makanan pada penyerapan obat di saluran cerna
Reduced
Amoxixillin ** Aspirin **

Pada beberapa obat perlu diminum dengan segelas penuh air minum
Mengapa Demikian ?

Delayed
Acetaminophen Cephalexin

Increased *
Griseofulvin Metoprolol


Mengapa demikian ???????
Shargel, edisi 5, hal 393

FAKTOR YANG BERPERAN PADA PENYERAPAN
A. B. C.

A. FAKTOR FISIOLOGIK
Permukaan penyerap Umur Sifat membran biologik Laju Pelewatan dan waktu tinggal di lambung pH Tegangan permukaan Kekentalan Isi Saluran cerna yang dapat mengubah aksi zat aktif

FAKTOR FISOLOGIK FAKTOR PATOLOGI CARA PEMBERIAN

B. PATOLOGI
Gangguan Fungsi Penggetahan - pemarah /depresi - sakit: tukak lambung Gangguan transit - penyempitan pylorus - depresi Gangguan penyerapan

C. CARA PEMBERIAN
Dengan atau tanpa cairan Keadaan Puasa / Saat Makan

5

PROSES TERLEPASNYA ZAT AKTIF DARI SEDIAAN
SEDIAAN(: Zat aktif dalam sediaan)
penghancuran

PELEPASAN ZAT AKTIF

↓ pelepasan ↓ ↓

:TABLET, SERBUK
Biofarmasi, Edisi 2, Hal 271

ZAT AKTIF DALAM PARTIKEL
pelarutan

ZAT AKTIF TERLAR
Penyerapan

ZAT AKTIF TERSERAP

Rate Limiting Step in Drug Absorption

Bentuk Sediaan, Karakteristik Bahan Tambahan Sifat Fisika Kimia Bahan obat Rute Pemberian Menentukan proses Disintegrasi, Disolusi, Absorbsi Biovailaibitas obat

Shargel, edisi 5, Hal 413

Minggu depan
Faktor formulasi (termasuk bahan tambahan) yang berpengaruh pada distegrasi, pelarutan, absorbsi, dll Sediaan lepas terkendali Evaluasi sediaan oral

tugas
SEDIAAN LEPAS TERKENDALI - Apakah itu? Contohnya? - Sebutkan berbagai macam jenis Sediaan Lepas terkendali, berdasarkan kerjanya? - Tujuan dan kelebihan dari sediaan ini? - Bagaimana proses Disintegrasi-DisolusiAbsorbsi secara umum? - Apakah yang menjadi Rate Limiting Stepnya? - Bagaimana Bentuk kurva kadar obat dalam plasma? DIKUMPULKAN : SENIN, 12 MARET 2007

6

BROADEN YOUR VISION……. How do pharmacists work?

BIOFARMASETIK

SEDIAAN PER – ORAL -Pertemuan 2-

Buku
1.

2.

3. 4.

5. 6.

Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, Chapter 13 -14, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, Bab 3, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8,1999 Ganiswara, Sulistia G., Farmakologi dan terapi, edisi 4, Bagian Farmakologi FKUI,1995 Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 14, 1994.

Pertimbangan Biofarmasi dalam Merancang Produk Obat
Dalam hal ini Biofarmasi diperlukan untuk mempelajari efek secara invitro dari sifat fisika kimia obat dan produk obat dalam perjalanan obat tersebut dalam tubuh pada kondisi normal atau dalam keadaan sakit. Tujuan: Untuk membuat suatu produk obat sehingga bisa memberikan suatu efek terapetik yang optimal.

Mempelajari Biofarmasi untuk menghasilkan suatu rancangan yang rasional untuk suatu produk obat tergantung;

BAHAN TAMBAHAN, a.l:
Bahan pelincir (Lubricant) - Umumnya bersifat: hidrofob (talk, Mg Stearat) Disintegrant - contoh: Avicel Bahan pengencer (diluent) - Cair / padat - Hidrofil (laktosa) / hidrofob (selulosa)

Sifat fisika kimia bahan obat Rute pemberian Anatomi –Fisologi dari organ yang berhubungan dengan rute pemberian Efek farmakodinamik yang diinginkan (immediate atau prolonged activity) Sifak toksikologik dari obat Keamanan bahan tambahan Efek dari bahan tambahan pada drug delivery

7

Shargel, edisi 5, Hal 413

Pengaruh bahan tambahan terhadap Ka, t max, dan AUC
Bahan Contoh Tambahan Lubricant Talk
Disintegrant Avicel

Ka

t max

AUC

↓ ↑ ↑ ↓

↑ ↓ ↓ ↑

↓/ ↑/↑/↓/-

Ka, t max, AUC ?

Diluent hidrofil Diluent hidrofob

Laktosa
Selulosa

SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI
Biofarmasetik 2 hal 337 Keuntungan - Mengurangi frekuensi pemberian obat - Mengurangi E.S obat - Meningkatkan kepatuhan pasien Kerugian - Perubahan segera dalam hal kebutuhan selama terapi tidak bisa segera dilakukan

SEDIAAN ORAL LEPAS TERKENDALI
Delayed release -------- enteric coated contoh : E-Mycin (erythromycin) delayed release---enteric coated tablet Extended release Repeat Action

obat

Extended Release
Tidak semua obat cocok

Karakter obat yang cocok untuk extended release
Kecepatan Absorpsi/ekskresi tidak terlalu cepat atau terlalu lambat Dapat diabsorbsi secara seragam di saluran cerna Dosis yang diperlukan relatif kecil Mempunyai index keamanan terapi yang bagus Tidak untuk obat yang memerlukan dosis spesifik per individu Digunakan untuk terapi penyakit kronis bukan akut

8

Extented release teknologi
Prinsip: ? Jenis teknologi, a.l.: Butir atau granul salut Mikroenkapsulasi Obat dimasukkan di bahan plastik yang inert Resin penukar ion Pompo osmotik/Oros system
Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8, page: 233.1999

Contoh
Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), MarylandUSA, chapter 8, page: 236,1999

(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM HAL 238)

Extended release Coated Particles Extended Release inert matrix Extended release with microencapsulated Extended release Osmotic

Indocin SR capsul (indometacin) Procanbid (procainamid) K-Dur tablet (KCl)

Coated pellet for sustained release Extended release with a core tablet of non erodible matrix Immediately dispersing drug microenkapsulated Controled release osmotic system

Glukotrol XL (glipizide) tablet

PEMBERIAN LABEL : DO NOT CRUSH/JANGAN DIKUNYAH

RATE LIMITING STEP

PROFIL KADAR OBAT DI DALAM DARAH

Shargel, edisi 5, Hal 413

?

9

PROFIL KADAR OBAT REPEAT ACTION

EVALUASI, a.l:
Biofarmasetik 2 hal 372 -391

Waktu hancur Uji Disolusi

STUDY KASUS 1
Mengapa sebagian obat akan diabsorbsi lebih baik dengan adanya makanan dan sebagian lain akan lebih baik dengan tidak adanya makanan?

STUDY KASUS 2
Sebagai seorang apoteker yang berkerja di apotek, untuk obat yang terganggu penyerapannya dengan adanya makanan , maka apa saran anda pada pasien, supaya absorbsi lebih optimal?

STUDY KASUS 3
Apabila anda bekerja sebagai apoteker di Industri apa yang akan anda lakukan, pada obat yang tidak stabil terhadap asam lambung dan absorbsinya akan lebih baik jika diberikannya tidak bersama makanan?

STUDY KASUS 4
Apakah semua obat per-oral akan mengalami first pass effects?

10

STUDY KASUS 5

Study kasus 5
Faktor biologis apa yang paling mempengaruhi penundaan absorpsi dari obat?
(lihat slide no 27 – 30)

Efek adanya penyakit dengan absorbsi obat atau Efek penggunaan obat terhadap obat lain
Karena bisa menyebabkan perubahan, a.l: Aliran darah pada saluran cerna Motilitas saluran cerna (parkinson / anticholinergic/ metoclopramide) Waktu pengosongan lambung (HIV) pH lambung yang mempengaruhi kelarutan obat, ionisasi obat, Sekresi empedu/enzym/asam lambung Flora normal usus

MENGAPA PERUBAHAN – PERUBAHAN TERSEBUT DIATAS BISA MENGAKIBATKAN PERUBAHAN ABSORBSI OBAT?

Buat grup diskusi SMOGA SUKSES DI UTS!!!

11

SUPPOSITORIA & SEDIAAN REKTAL

Literatur:
1. 2.

3.

4.

Rasmaya
5.

Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, hal:386 & 444-445, 2005 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982 Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, hal114-117 & Bab 14, 1989. Ansel, Howard C. et all, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins (A Wolters Kluwer Company), Maryland, USA, p:279282,1999 Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 19, 1994.

Apa yang perlu diketahui?(2)
Apakah suppositoria itu? Keunggulan & Kerugian Tipe dan bentuk suppo Vaskularisasi Rektum Mekanisme kerja Kinetika absorpsi zat aktif Faktor yang mempengaruhi absorpsi zat aktif Evaluasi

Tipe dan bentuk Suppo dan sediaan rektal
Suppositoria rektum contoh : dulcolax, borraginol, Dumin,profenid Suppositoria vagina contoh :Flagyl Enema contoh : Stesolid rektal Larutan contoh : Betadine vaginal douches Dll (lihat di Anshel)

Rektum
Panjang : 15 – 20 cm Ketika dalam keadaan kosong, t.a. 2-3 ml cairan rektum Dalam keadaan istirahat, rektum tidak ada motilitas Tidak vili/mikrovili pada mukosa Tapi ada vaskularisasi yang bagus pH 7-8 Suhu normal 37°C

VAskularisasi Rektum
Vena haemorrhoidales superior Vena haemorrhoidales medialis dan Vena haemorrhoidales inferior

1

Vaskularisasi
AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, hal 410, 1982

Mekanisme kerja Suppositoria
Berefek Lokal contoh: pencahar, anti wasir, obat cacing Berefek Sistemik contoh : analgesik, antipiretik

Karakteristik dosis
Dosis yang diperlukan untuk sediaan suppo bisa lebih besar /lebih kecil dibandingkan dengan sediaan oral . Umumnya satu setengah atau dua kali lebih besar dibanding dengan sediaan oral Hal ini tergantung pada: - Sifat fisika kimia obat - Kemampuan obat dalam menembus barier agar dapat diabsorbsi - Sifat dari pembawa / basis suppo dan kemampuannya untuk melepaskan obat sehingga obat bisa tersedia di cairan rektum untuk dapat diabsorpsi

Kinetika Absorbsi zat aktif
AIACHE, J.M.et all: Soeratri,Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya,hal 415, 1982

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor yang mempengaruhi absorpsi
Faktor fisiologis Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya

Faktor fisiologis
Kandungan kolon Jalur Sirkulasi pH

2

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor fisiologis
Kandungan kolon - Absorbsi lebih bagus pada keadaan rektum kosong - Dibanding dengan keadaaan rektum yang digelembungkan oleh feses atau dalam keadaan lain seperti: diare,dan tumor

Faktor fisiologis
Jalur Sirkulasi Obat bisa dan / atau tidak mengalami first pass effect ? Mengapa?

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor fisiologis
pH - netral 7-8 - hal ini akan mempengaruhi: pelepasan obat dari basisnya ↓ disolusi obat di cairan rektum ↓ Absorpsi obat

Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Kelarutan lemak – air Ukuran partikel Sifat basis

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya
Ukuran partikel - Semakin kecil ukuran partikel akan semakin mudah melarut dan lebih besar untuk dapat diabsorbsi ?????

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Kelarutan lemak – air - koefisien partisi lemak air !!!!! - Apabila suatu obat yang lipofil terdapat pada basis suppo yang lipofil maka apa yang terjadi? - Apabila suatu obat yang lipofil/hidrofil terdapat pada basis suppo yang hidrofil maka apa yang terjadi?

3

Faktor yang berkaitan dengan sifat fisika kimia obat dan basisnya

Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

Kurva obat dalam darah
Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 19 (hal 1155), 1994.

Sifat basis - Basis harus mampu mencair, melunak, melarut supaya dapat melepaskan kandungan obatnya - Bagaimana jika terjadi interaksi antara basis dan obat yang menghambat pelapasan obat? - Bagaimana jika basis mengiritasi membran mukosa rektum?

Evaluasi
Lachman Leon, et all, Teori dan Praktek Farmasi Industri, edisi 3, UI Press, Bab 19, 1994.

Study kasus1
Mengapa suppo bisa mengalami first pass hepatic? Dan ada yang tidak?

Uji Uji Uji Uji

kisaran leleh pencairan /waktu melunak kehancuran disolusi

Study kasus2
Apakah paracetamol dapat diberikan dalam bentuk suppo? Bagaimana peran Koefisien partisi zat aktif dalam fase lemak dan cairan rektum dalam transfer zat aktif dari sediaan ke cairan rektum?

SKS X

4

Studi Biofarmasetik Sediaan melalui Kulit

ANATOMI FISIOLOGI KULIT
FUNGSI KULIT : Pembatas terhadap serangan fisika kimia Termostat suhu tubuh Pelindung dari serangan mikroorganisme dan UV Pengatur tekanan darah

Dewa Ayu Swastini

1. EPIDERMIS
Lapisan epitel tebal 200 µm Terbagi atas 2 bagian : a. Stratum Korneum (lapisan tanduk) b. Stratum germinativum (badan malfigi)

a. Stratum Corneum
Komposisi dalam keadaan kering (75-80% protein, 15-20% lemak dan 15% air) Ketebalan berbeda Tahan terhadap reduktor keratolitik (jembatan disulfida, ikatan kovalen dan serat keratin) Elemen pelidung utama

1

a. Stratum Corneum
Protein (urea, asam amino, dan asam organik) bersifat higroskospis Lemak (as. Lemak bebas dan ester, fosfolifid dan skulalen) dapat teremulsi dengan air

b. Stratum Germinativum
Tersusun atas sel berbentuk kubus pusat kegiatan metabolik (Pembelahan sel dan sel sub-junction) Elemen spesifik: Protein (tonofibril dan granul keratohialin) Lemak (lembar olland)

2. Dermis dan Hipo dermis
Dermis (80% protein), tebal 3-5 mm Pemasok nutrisi epidermis Terdiri atas 2 bagian (papiler jaringan kendor dan lapisan letikuler) Hipo Dermis Mengandung kelenjar sebaseus dan kelenjar keringat

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Lokalisasi sawar : 1. Lapisan lipid,lap. tanduk ,dan lap. Epidermis 2. Celah (sebum dan sel germinativ) Tiga jalur penetrasi : 1. Stratum korneum 2. Kantung rambut 3. Kelenjar keringat

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Efek Depo pada stratum korneum: Vickers (Fluosinolon asetonida, efek penyempitan pembuluh darah s/d 3 minggu tanpa pengulangan pengolesan) Munro (adanya obat kortikosteroid menghambat mitosis sel epidermis sehingga waktu penahanan senyawa ini menjadi lebih lama)

2

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Obat-obat yang tertahan dalam stratum korneum : (hidrokortison, heksaklorofen, griseofulvin, asam/na fusidat, betamethason, dan surfaktan anionik dan kationik, serta pestisida jenis fosfat dan klor organik

ABSORPSI MELALUI KULIT (PERKUTAN)
Efek Depo pada dermis : Pycmen (lemak hipodermis) Estradiol, tiroksin (dermis) Efek depo juga dapat terjadi : Senyawa terikat secara metabolit sesudah penyerapan sistemik (griseofulvin dan asam amino yang mengandung belerang) tergabung dalam struktur kulit

TEORI DIFUSI PADA PERKUTAN

3

Pembatasan Hukum Fick
Berlaku jika : Debit aliran darah ds/dt tetap Integritas kulit memenuhi syarat Konsentrasi senyawa (C1) kecil dan tetap Sel reseptor tidak jenuh

Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
1.Keadaan dan umur kulit efektivitas sawar berkurang perubahan/kerusakan sel tanduk Keadaan patologis Striping Pelarut organik (pengikisan lemak)s

Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
2. Aliran darah Kecepatan penembusan molekul Terutama saat kulit luka/zat aktif secara ionoforesis 3. Tempat pengolesan tergantung ketebalan kulit Permeabilitas meningkat (telapak kaki dan telapak tangan<lengan<kulit rambut)

Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan
4. Kelembaban dan suhu tubuh Keadaan normal ST 5-15% ST yang lembab memiliki afinitas yang sama thd seny yang larut air atau lipid Kelembaban mengurangi BJ dan tahanan difusi ST Suhu secara in vivo tetap, in vitro Blank dan Schuplein alkohol alifatik suhu 0˚C-50˚C laju penyerapan meningkat sebagai fungsi dari suhu

EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN MELALUI KULIT
jumlah senyawa yang diserap sedikit dan sulit dilacak Pemakaian molekul bertanda Teknik in vitro : Sederhana : penggunaan sel difusi (kulit binatang/manusia) Senyawa lewat epidermis ke cairan diukur Laju penetrasi (radioaktif) dan luas permukaan (auoradiografi)

4

Teknik in vitro
Cara Modern: Tanpa membran Reseptor/sink menggunakan kloroform dan isopropil miristat Pelarut bahan obat dipilih alkohol air Faktor yang berpengaruh (kelarutan dalam pembawa dan Kp pembawa dan reseptor)

Teknik In vivo
Teknik histologis menggunakan perunut Analisis jaringan dan cairan tubuh Pembawa respon biologis(sekresi keringat, vasodilatasi, vasokontriksi, pigmentasi) Analisis urin (banyak kelemahan) Teknik in vivo sangat terbatas

5

Pendahuluan

BIOFARMASETIKA
OBAT YANG DIBERIKAN MELALUI MATA
oleh Dewa Ayu Swastini

Studi Biofarmasetika obat melalui mata : Penyerapan kurang baik - arah air mata, pengenceran - struktur khas kornea Kontak singkat - kapasitas menahan dan menyimpan terbatas

Anatomi Mata

Anatomi Mata
Tiga lapisan (luar ke dalam): 1. Sclera (lap. serabut) Conjunctiva (pengolesan obat) Kornea (penyerapan obat) 2. Choroidea (lap. vasculer) mulucus ciliaris dan proseus ciliaris Iris dan pupil 3. Retina (lap. saraf)

Sistem lakrimal
Segmen anterior (camera anterior & posterior) Segmen posterior Fungsi : 1. menjaga tekanan dalam mata 19 mm Hg 2. menjaga kelicinan mata 3. melindungi kornea dari penguapan (seny sejenis lipida) 4. menetralkan efek sediaan mata

Kornea mata

1

Kornea mata
Lap epitel bersifat lifofil Lap stroma hidrofil (kolagen) Membran decement Endothelium lapisan monoseluler bersifat lifofil

PENETRASI OKULER
Pemberian melalui jalur sistemik (oral maupun parenteral) - epitel corpus ciliaris - dinding kapiler jaringan sekitar iris Pemberian secara topical - penyerapan lewat kornea - perlintasan melalui konjungiva,

Laju penetrasi melalui kornea
Tergantung pada faktor : Koefisien partisi zat aktif dalam lipid atau air (daya kelarutan dalam lemak tinggi, laju penembusan besar) derajad ionisasi (semakin kecil laju penetrasi semakin besar)

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
A. Faktor Fisiologis Keadaan dan fungsi dari kornea dan konjungtiva, (perlukaan epitel) Ikatan molekul obat dengan protein pada air mata Penguraian metabolisme obat ( oleh enzym dalam air mata)

2

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
B. Faktor Fisika-kimia 1. Tonisitas
Maurice “tidak terjadi peningkatan permeabilitas epitel kornea pada konsentrasi senyawa 0,9-10% NaCl, sedangkan pada larutan yang hipertonis terjadi peningkatan permeabilitas pH air mata normal 7.4

2. pH (pendaparan)
• Obat memiliki aktivitas terapeutik tertinggi pada pH yang mengandung molekul yang tak terion • Basa lemah terionisasi pada pH > pKa • Asam lemah terionisasi pada pH < pKa

pH-pKa = log konsentrasi asam
konsentrasi garam

2. pH (pendaparan)

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
3. Kekentalan • memperpanjang waktu kontak • kelompok turunan selulose : pembentukan misel meningkatkan aksi obat (pilokarpin, kloramfenikol) regenerasi sel epitel kornea

Faktor yang Mempengaruhi Ketersediaan Hayati
4. Surfaktan menurunkan tengangan antar permukaan meningkatkan tercampurnya obat dengan air mata memperluas permukaan epitel kornea meningkatkan kontak obat dengan kornea dan konjungtiva meningkatkan penembuasan dan penyerapan obat

Sediaan untuk mata
Salep Mata Larutan kontak beberapa menit, salep 24 jam, larutan dalam minyak 1 jam, emulsi a/m 2-3 jam faktor yang berperan: aksi mekanik kelopak mata, tebal lapisan dan kapasitas pengolesan salep

Sediaan untuk mata
Suspensi obat mata • meningkatkan waktu kontak dengan kornea • memberikan kerja lepas lambat Ophthalmic insert • system occusert • melepaskan obat sesuai dosis • mengurangi frekwensi pemakaian

3

Metode Evaluasi Sediaan Mata
• In Vitro • Spesifikasi cara perlintasan melalui kornea • Barelet dkk penegasan fungsi se; yang terdiri atas dua kamera dgn satu kornea dari kelinci (tekanan, dan cairan meniru oculer, oksigenasi cepat dan kontrol suhu) Menguji permeabilitas kornea

Metode Evaluasi Sediaan Mata
• In Vivo • Pengukuran konsentrasi obat dalam cairan • Mengikuti semua keadaan yang sebenarnya • Sulit menentukan kinetika penembusan

4

Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Paru
Aerosol
oleh Dewa Ayu Swastini

Anatomi dan Fisiologi Saluran nafas

• • • • • •

The respiratory system is made up of the organs involved in breathing and consists of the: nose pharynx larynx trachea bronchi lungs

The upper respiratory tract includes the: • nose • nasal cavity • ethmoidal air cells • frontal sinuses • maxillary sinus • larynx • trachea The lower respiratory tract includes the: • lungs • bronchi • alveoli

Diantara Trakea dan Sacus alveolaris terdapat 23 cabang yang terbagi :
16 percabangan I (Daerah konduksi) • Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan luar • Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus Terminalis 17 percabangan II (Daerah transisi) • Zona peralihan dan zona respirasi tempat terjadinya pertukaran gas • Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolari dan Alveoli

1

DAERAH KONDUKSI Hidung
• jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan bulu yang keras • pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet • Fungsi hidung : - respirasi - menjaga proses kelembabapan - penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut getar, mukosa) - mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk (bersin, membuang ingus atau penelaan)

• Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan) - nasofaring - orofaring - laringofaring • Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri) • Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran

Silia
• Fungsi : pertahanan (getah bronkus dan cairan aveolar) • pergerakan terjadi dari depan ke belakang • perpindahan dari belakang menuju ke depan secara spiral searah jarum jam ( proses clearence)

Getah bronkus
• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar) • Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu • DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida 0,840% bagian bukan air 5% • Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak terbagi atas 3 fase :
– Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat – fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri) – Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)

DAERAH TRANSISI
• Bronkiolus Respiratorius • Duktus Alveolari • Alveoli Sel penutup tipe I dan tipe II ( surfaktan) Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)

2

surfaktan
• Merupakan lap penyelubung alveoli • Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida dan asam lemak bebas • menurunkan tegangan permukaan alveoli • Keadaan patologi ↓ surfaktan : membran hyalin (utama) emboli, edema paru perokok

AEROSOL
• Dispersi butiran cairan yang sangat halus didalam udara dan berdiameter rata- rata 5 µm • Terdiri atas dua fase :
– fase pendispersi (fase penyebar) campuran udara dan gas – fase terdispersi (fase yang tersebar) larutan dalam air

AEROSOL
• Tipe aerosol : 1. Aerosol monodispersi partikel sangat halus, diameter 1 um, stabil, efek sistemik segera, alat penyemprot klinis 2. Aerosol polidispersi partikel besar dan beragan, kurang stabil, penembusan dan penyerapan pada sal nafas atas, bahan pendorong gas

Forms of Drug Inhalation
• Smoke: of burnt reeds, plants or minerals. • Powder for snuffing or insufflation. • Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer, Atomizer or Nebulizer. • Vapours inhaled by Inhalers, Vaporizers or Humidifier. • Gases, Therapeutic or anaesthetic (14)

DI INDONESIA
• METERED-DOSE INHALER (MDI) bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut dan/atau surfaktan MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding Chamber’ mengurangi pengendapan di orofarinks dan meningkatkan penghantaran obat ke paru-paru

INHALER SERBUK KERING HALUS • Alat RotahalerÒ (obat dalam bentuk kapsul) • TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ (obat dalam blister) LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER) • Rumah sakit/ klinik • Tidak perlu keahlian

3

diskaler

rotahaler

turbohaler

Indications Nasal vasoconstrictors Bronchodilators

Medicaments for Inhalation Therapy Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, Turbutaline Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes amine Cortisone acetate, Hydrocortisone, Dexamethasone Beclomethasone Glucocosticoids Nitric oxide gas Tobramycin Hyperbaric oxygen Insulin powder Amyl nitrite Lidocaine Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane) Anthrax vaccine Anti influenza vaccine Diethyl carbamazine, Chloroquine Cromolyn sodium Lung surfactant

Prevention and Control of Burn Shock Control of acute pain crisis Antimicrobials and Antivirals Neurolgical and Metabolic diseases Control of Diabetes mellitus Control of Hydrogen sulphide toxicity Local anaesthesia General anaesthesia

Vaccination Immunologic agents Care of Premature infants

Tahap Perjalanan Aerosol
• • • • Transit/penghirupan Penangkapan/depo Penahanan dan pembersihan Penyerapan

4

Transit/Penghirupan
1. Ukuran Partikel • Penyebaranannya tergantung ukuran partikel • Partikel dengan koefisien difusi dan gravitasi rendah dapat menembus bag paru lbh dalam • Tergantung juga pada mekanisme difusi udara inspirasi dan ekspresi

Transit/Penghirupan
2. Pernafasan dan Laju aliran udara • Perjalanan nafas normal 12-15 daur/menit, volume inspirasi danekspirasi 500 ml • ↑ laju inspirasi partikel ukuran besar ikut ke daerah transisi • ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinggal partikel, ↑ retensi aerosol

Transit/Penghirupan
3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen) • Aliran laminer (HK Poisseuille) :

• Jika ukuran tabung tetap maka laju pengaliran berbading lurus dengan kekentalan

Transit/Penghirupan
Aliran Turbulens • Melewati saluran yang berkelok • Bilangan Reynols :

• Re>2000 (aliran turbulens)

• Pada respirasi tenang (v=0,33 l/detik) Re<2000 • Respirasi sedang atau kuat, Re>2000 • Turbulnsi yang kuat memperlambat pengaliran gas, terjadi penimbunan dini partikel pada sal. nafas bag atas

5

Transit/Penghirupan
4. Kelembapan • Paru bagian dalam (kand. air 44g/m3) • Aerosol kejenuhannya 34g/m3 • Pertumbuhan partikel sebagai fungsi dari kelembaban • Perubahan ukuran partikel tergantung kelarutan (> kelarutan, ukuran partikel >)

Transit/Penghirupan
5. Suhu • Partikel bergerak suhu ↑ ke suhu ↓ • Gerakan berbanding lurus dengan perubahan suhu dan diameter partikel 6. Tekanan • Selama inspirasi tek paru turun 60-100 mmHg dibawah tek atmosfer • Pemakaian tek positif pada aerosol ↑ perbedaan tek hingga 4-22 mmHg

Penahan atau Depo
Cara Penahanan : • 1. Tumbukan karena kelembaban • Terjadi pada permukaan hidung, pharyng dan trakea-bronkus

2. Pengendapan karena gravitasi
• akhir bronkus ( laju pengaliran rendah) • Lebih besar jika debit inspirasi dan ekspirasi = 0

• Tumbukan tidak tejadi dialveoli

3. Difusi (gerakan brown) • Timbul akibat tumbukan molekul gas dan partikel yang tersuspensi dalam udara • Pada bronchiolus terminalis dan alveoli • Ukuran partikel sub mikron (0,0020,5 µm)

Faktor yang mempengaruhi penahan / depo
1. Anatomi dan fisiologi sal nafas

Luas permukaan total sal udara meningkat secara bermakna dari trake sampai BT (1:60)

6

1. Anatomi dan fisiologi
• Hambatan dan laju aliran udara berkurang • Kecepatan aliran udara besar pada daerah konduksi, penahanan oleh tumbukan karena kelembaban • Semakin ke dalam kecepatan alir udara semakin kecil atau = 0, maka penahanan terjadi karena gravitasi atau gerak brown • Fisiologi ?????

2. Faktor Fisika Kimia
a. Ukuran partikel

2. Faktor Fisika Kimia
b. Muatan partikel • Partikel yang bersifat bipolar meneingkatkan terjadinya koagulasi sehingga meningkatkan depo (belum terbukti) c. Bobot jenis • Lihat persamaan 2 • Manakah yang laju penahanannya lebih besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm3 atau d=2 ,bj= 1g/cm2)

Penahanan dan pembersihan
• Partikel tertahan dipermukaan tempat depo • Aktivitas tergantung laju pelarutan dan difusi • Pembersihan dilakukan oleh mukosilia (100 jam) • Tergantung sistem aerosol : - Larut dlm cairan biologis (penyerapan oleh mukosa sal nafas) - Tidak larut cairan biologis (partikel tersimpan dalam sal nafas bag bawah)

Penyerapan
• 1. Hidung • Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan terkecil dari seluruh sal pernafasan bag atas • Zat yang diserap cepat (sulfur anorganik, amoniak) • Zat yang diserap lambat (histamin, nikotin, efedrin dll)

2. Mulut • Luas permukaan penyerapan mulut dan pharing 75 cm2 • Sebagian dapat tertelan (masuk sal cerna) • Sebagian terserap melalui bukal • Diserap dengan baik (nitrogliserin, tetosteron, alkaloid) • Sedikit terserap (barbiturat, protein (insulin) dan heparin)

7

3. Trakea
• Air / normal salin tidak terserap ditrakea • Bahan larut lemak tidak terserap (barbital, tiopental, striknin) • Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay tapi lebih lama dibandingkan dengan iv • Penisilin dengan penetesan menghasilkan kadar dalam darah 2x lebih lama dari im

4. Penyerapan di Bronkus
• Penelitian sulit (pemisahan daerah yang diteliti sulit dan adanya percabangan) • Otot polos bronkus sangat peka thd senyawa iritan (aktivitas lokal) • Reseptor α pada pembuluh darah (vasokontriksi dan dekongesti mukosa bronkus) • Reseptor β pada otot bronkus (relaksasi otot bronkus)

5. Penyerapan di Alveoler
• Permukaan luas dan penuh kapiler (pertimbangkan efek sistemik) • Mekanisme perlintasan tidak dapat ditetapkan dengan pasti

6. Penyerapan di Saluran Cerna
• Untuk partikel yang terhenti dipermukaan hidung/mulut • Senyawa antara lain (isoprotenolol atau kromoglikat) • Jumlah total penyerapan sulit diramalkan

8

Evaluasi Ketersediaan Hayati
• Tergantung dari efek yang diinginkan • Untuk efek sistemik dapat diperkirakan aktivitas farmakologi atau terapetik • Untuk efek lokal (tidak bisa, karena sangat tergantung ukuran partikelnya) • Evaluasi yang dilakukan evaluasi ketersediaan hayati relatif • Membandingkan berbagai formulasi

Tahap-tahap Evaluasi
1. Pemilihan tempat aksi (efek yang diinginkan) • Aksi setempat/lokal atau Sistemik • Tergantung pada sifat zat aktif (stabilitas fisiko-kimia, laju penyerapan, metabolisme dll) • diameter ukuran partikel

2. Pembuatan aerosol
Pengujian dengan studi in vitro
• Pemilihan bahan dan alat yang sesuai untuk pembuatan sediaan (diameter partikel, higroskopisitas) • Sesuai dengan cara pemberian (tergantung tujuan : bukal, nasal, masker wajah dll) • Pengujian dengan studi in vitro • Jaringan organ terpisah: Sel paru terpisah, hancuran jaringan, cincin trakea, paru terpisah, getah bronkus, surfaktan aveoler dll • Model in vitro tiruan Saluran cerna dari bahan plastik, trakea dan bronkus tiruan, labu berpalung

3. Studi in Vivo
• Dengan mengunakan hewan penelitian (anjing, kelinci) • Dipasangkan pipa khusus ke berbagai tempat saluran nafas untuk mengamati reaksi yang terjadi • Dikonversikan ke dosis manusia (hati-hati)

4. Evaluasi pada subjek manusia
• Keadaan pemberian dan penghirupan partikel harus tepat • Ritme pernafasan diatur • Kedua hal diatas berhubungan dengan jumlah aerosol yang dihirup dan jumlah zat aktif yang diserap • Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :

9

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup 1. Penaksiran : C= p/V
C: konsentrasi/menit P : vol larutan pendispersi V : debit udara

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup
Evaluasi biofarmasetik : • Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan • Studi radiologi • Evaluasi kadar obat dalam darah/efek farmakologi • Evaluasi sifat alir getah bronkus • Model kompartemen (satu kompartemen,task group, lung dinamic, mamilum)

2. secara kimia (barbotage)

10

BIOFARMASETIKA

LITERATUR
Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, 1989 Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore, 2005 Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1994 AIACHE, J.M.et all: Soeratri, Widji.Farmasetika 2 Biofarmasi ,edisi kedua, Airlangga University Press, Surabaya, 1982

SEDIAAN PARENTERAL oleh Rasmaya

SEDIAAN PARENTERAL
= Sediaan steril yang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi, infus, atau implan dalam dalam tubuh

KEUNTUNGAN
Memberikan efek yang cepat Tidak melalui First Pass Effect Dapat diberikan apabila penderita dalam keadaan tidak dapat bekerjasama dengan baik, tidak sadar, atau tidak dapat dengan cara pemberian lain (seperti oral) Kadar obat didalam darah yang hasilnya lebih bisa diramalkan Dapat untuk obat yang rusak /tidak diabsobsi dalam sistem saluran cerna contoh: insulin (protein drug)
Shargel, Leon. et all, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth edition, Mc.Graw Hill, Singapore,Chapter 13, 2005

JENIS SEDIAAN

KERUGIAN
Apabila sudah masuk ke dalam tubuh susah untuk dikeluarkan terutama apabila terjadi kasus toksisitas Hargal relatif lebih mahal

CAIR – Contoh : cairan infus ♥ NaCl 0,9% (normal saline) ♥ Neurobion injeksi ♥ Lidocaine SERBUK – Harus direkontitusi terlebih dahulu – Contoh : antibiotika ♥ Ampicilin TABLET SUSUK

1

KARAKTERISTIK SEDIAAN
Sterile Bebas dari partikel yang berukuran besar (free from particulate matter) Stabil secara fisika dan kimia dalam kurun periode tertentu

KARAKTERISTIK SEDIAAN
Sterile - bebas dari mikroorganisme a.l. pyrogen /bakteri - efek farmakologis yang ditimbulkan dengan adanya pyrogen, a.l: fever, malasie, headache,

KARAKTERISTIK SEDIAAN

KARAKTERISTIK SEDIAAN
Bebas dari partikel yang berukuran besar (free from particulate matter) - yaitu: partikel yang melayang (mobile), tidak larut dalam sediaan parenteral. - idealnya sediaan parenteral = jernih dan tidak ada partikel yang dapat dilihat dengan mata telanjang

Bebas dari partikel yang berukuran besar (free from particulate matter) - Standar USP Perhitungan partikel dilakukan dengan : electronic liquid-borne particle counter with light- obscuration sensor
Pada sediaan volume kecil (<100ml) Tidak lebih dari 1000 partikel perkontainer dengan ∅ (diameter) 10µm dan/atau 1000 partikel perkontainer dengan ∅25µm Pada sediaan volume besar Tidak lebih 50 partikel per-mili literdengan ∅10µm dan/atau tidak lebih 5 partikel per-mili liter dengan ∅ 25µm

KARAKTERISTIK SEDIAAN
Stabil secara fisika dan kimia dalam kurun periode tertentu Hal ini menentukan bahwa sediaan steril akan berada dalam bentuk cair atau serbuk

JENIS RUTE
Intra Vena ( IV drip dan IV bolus) Intra Muskular Sub Kutan Intra Dermal Epidural Intra arterial Intra cardiac dll

2

Grafik:

ANATOMI
Ansel, Howard C., Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi 4, UI Press, Jakarta, halaman 401, 1989

konsentrasi plasma setelah pemberian obat dengan dosis sama dengan 3 rute berbeda
Shargel edisi 5 ha 445

l

IV bolus :

Intra vena
Biasanya vena di daerah Antecubital (dibagian depan siku) – Vena : besar, di permukaan, dan mudah dilihat Cara memasukkan jarum: Potongan yang miring hadap keatas & ujung tertajam hadap ke vena Dengan teknik aseptis Bahaya: – terbentuknya trombus akibat rangsangan jarum pada dinding vena terutama yang cairan mengiritasi – Trombus →Embolus →Emboli Bisa untuk volume besar / kecil Volume tetesan : 2-3 ml/permenit

IV drip :

Intra Muskular
Efek tidak secepat IV tapi biasanya lebih lama? Biasanya Absorbsi larutan >suspensi dan sediaan air > minyak Pada otot rangka Tempat injeksi sebaiknya sejauh mungkin dari saraf utama Biasanya di otot gluteus maksimus (pantat), otot deltoid (lengan atas), Pada bayi di pantat otot belum berkembang dengan baik, sehingga i.m. di otot deltoid (lengan atas), otot midlateral (di paha) Kerusakan akibat i.m.: hematom, emboli, terkelupasnya kulit, kerusakan saraf Volume umumnya 5ml (di gluteal), 2ml (deltoid)

Sub Kutan
Dibawah permukaan kulit Umumnya di jaringan interstitial longgar lengan bawah, paha, atau pantat Volume suntikan jarang lebih besar dari 2 ml Obat yang mengiritasi, larutan suspensi kental sebaiknya tidak dengan s.c.karena dapat menimbulkan sakit, lecet, abses

3

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS
FAKTOR FISIKOKIMA FAKTOR FISIOLOGI FAKTOR FORMULASI (Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, Chapter 7, 1994)

FAKTOR FISIKOKIMIA
LAJU DISOLUSI KOEFISIEN PARTISI dan KELARUTAN DALAM LEMAK INTERAKSI OBAT (ZAT AKTIF) DAN BAHAN TAMBAHAN LAIN DALAM SEDIAAN

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS FAKTOR FISIKOKIMIA

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

LAJU DISOLUSI

FAKTOR FISIOLOGI
TERUTAMA DALAM ABSORBSI OBAT Aliran darah dari bagian tubuh / area ynag diinjeksikan------- kecepatan absorbsi Pengaruh obat suatu obat yang dapat mempengaruhi obat lain (interaksi obat) contoh: obat yang menyebabkan vasokontriksi / vasodilatas

Noyes & Whitney: D=K.D.S (Css – C)
Particle size Average Blood Level (units/ml) µm

150-250 105 – 150 58 – 105
Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, P: 99, 1994

1,37 1,24 1,54 1,64 2,40 2,14

35-38 < 35 1-2

Gerakan
Tempat injeksi (terutama i.m)

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

FAKTOR FISIOLOGI
TERUTAMA DALAM ABSORBSI OBAT Tempat injeksi (terutama i.m) tabel: : Konsentrasi puncak cephradine setelah injeksi i.m. dengan berbagai rute Injection site Gluteus Maximus Deltoid Muscle Vastus Lateralis Males 11,1 11,7 9,8 Female 4,3 10,2 9,4

FAKTOR FORMULASI
INTRA VENA IM, SC
– – – –

Aqueous Solution Aqueous Suspension Oleaginous Solution Oleaginous suspention

4

EFEK OBAT DENGAN BERBAGAI FORMULASI DARI OBAT DENGAN BENTUK SEDIAAN SUSPENSI
Formulation Variable Solubility in Water Particle Size
Total Amount of Drug in Dose

Effect on Release Rate Increase Increase Decrease Increase Decrease Duration of Absorption Unchanged Decrease Increase Decrease Increase

EVALUASI
Uji Stabilitas Fisika Kimia a.l.: - penampilan fisik seperti : warna, bau, rasa, konsistensi - viskositas, homogenitas - perubahan kandungan zat diuji pada rangkaian kondisi spesifik tertentu dimana suhu, pH, intensitas cahaya, dan konsentrasi obat pada selang waktu tertentu. Uji Mikrobiologi Uji Invivo

Constant Constant Constant Decrease Constant Increase Increase Constant

Increase Constant Constant Constant Constant

Decrease Constant

Turco Salvatore, M.S. Pharm.D, F.A.S.H.P, Sterile Dosage Form: Their Preparation and Clinical Application, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, USA, P: 106, 1994

TEAM WORK

5

Studi Ketersediaanhayati

Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi

Ketersediaanhayati menunjukkan kinetik dan perbandingan kadar zat aktif yang mencapai sistem sistemik terhadap laju obat yang diberikan
Laju (rate) Intensitas (extent)

I M. A. Gelgel Wirasuta

Alasan utama dilakukan studi bioekivalen adalh karena produk yang dinyatakan ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sama pada penderita

Profil kuantitatif ketersediaanhayati
konsentrasi (µg/ml)

Kesetaraan
Kesetaraan farmakoklinik
Dua obat dengan molekul berbeda tetapi mempunyai aktivitas intrinsik yang sama dan secara in vivo bekerja pada subtrat molekul aktif yang sama

3
konsentrasi (µg/ml)

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5
Min Efect Cons Max Efect Cons

2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 60 120

Max Efect Cons

Kesetaraan kimia
Dua obat umumnya dengan sifat fisiko-kimia yang sama, diberikan dalam dosis yang sama dan bentuk sediaan yang hampir mirip

Kesetaraan farmasetik
Kesetaraan antara dua bentuk sediaan yang sama dengan zat aktif dan dosis lazim yang sama. Kesetaraan ini harus memenuhi FARMAKOFE

Min Efect Cons

Kesetaraan biologik (bioequivalen)
60 120 180 240
waktu

180

waktu

240

0 -0,5 0

Obat memiliki kesetaraan kimia ata farmasetik, yang bila diberikan dengan posologi yang sama dan mengacu pada kadar obat dalam darah, menunjukkan kriteria ketersediaanhayati yang sama pada setiap individu

Kesetaraan klinik atau terapetik
Obat dengan kesetaraan farmakologik, kimia, atau farmasetik, yang bila diberikan pada subjek yang sama dan dengan posologi yang sama akan memberikan efektivitas terapetik yang sama dan terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama. Produk obat dikatakan ekivalen terapetik jika:
Ekivalen farmasetik Ekivalen biologik Berlabel yang cukup Difabrikasi memenuhi ketentuan GMP fabrikasi yang baik

Dalam perencanaan sediaan farmasetik berbagai faktor perlu dipertimbangkan guna mencegah hal yang tidak dinginkan, maka diperlukan EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI

Kesetaraan Biologik vs Kesetaraan Terapetik Obat A Obat B

EVALUASI BIOAVAILABILITAS
Kendala-kendala
Tinjauan multi displin Pemahaman kinetika dan biometabolisme zat aktif
Pemahaman dalam fase disposisi obat Pemahaman metode analisis dengan kehandalan tinggi Penerapan protokol percobaan yang ketat

Efek

Pendekatan efek yang sama ditentukan oleh Kesetaraan biologik, tetapi tidak cukup untuk menyatakan kesetaraan terapetik karena kesetraan terapetik tergantung pada faktor obat dan penderita

Padat modal Objek percobaan umumnya manusia (masalah etik)

1

Tujuan studi kesetaraanhayati
Pengembangan obat baru: menentukan cara pemberian dan bentuk sediaan suatu obat baru Setelah keputusan dibuat obat baru: penetapan mutu dan pengaturan kondisi pemakaian sebagai fungsi dari keadan penderita Berkaitan dengan Undang-Undang:
Untuk memastikan kesetaraan mutu obat yang diteliti dengan mutu obat sejenis yang dihasilkan pabrik lain, sehingga memungkinkan penggantian obat Sebagai syarat agar obat dapat dipasarkan Jaminan keselamatan konsumen

Availabilitas Relativ dan Absolut
Pada pemberian zat aktif secara iv akan diperoleh nilai ketersediaanhayati absolut, obat langsung masuk pada sistem sirkular Ketersediaanhayati relatif, ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan dengan suatu standar yang diketahui

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan
1.

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan

Pemilihan subyek
Subyek
Manusia sehat merupakan subyek ideal yang peka terhadap perubahan minimal salama penelitian Manusia sakit, Hewan:
Untuk percobaan pendahuluan Obat yang memberi efek ketergantungan

Pemilihan subyek
Manusia sehat, sakit, dan juga pada berbagai jenis hewan

2.

Pemilihan cara pemberian
Dosis tunggal / ganda Protokol pemerian obat

Masalah yang timbul pada subyek manusia
Etik Resiko terjadi interaksi obat Resiko perubahan molekul obat secara interinsik

3.

Pemilihan elemen analisis
Molekul kimia yang dianalisis (Zat aktif tidak berubah atau metabolitnya) Spesimen (darah, ekstraksta, urin) Frekuensi pengambilan spesimen

DIPERLUKAN KONTROL KESEHATAN TERUTAMA PADA FUNGSI ORGAN SUBYEK Kriteria pemilihan subyek:
Kriteria kelompok (umur, jenis kelamin) yang jelas Pemeriksaan klinik lengkap Subyek harus memiliki catatan pemeriksaan:
Tidak menanggung resiko khusus pada saat penelitian Tidak memberikan keragaman hasil penelitian yang luas

4.

Analisa data percobaan

Cuplikan memenuhi kreteria percobaan biologik

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan

Pemilihan cara pemberian
Dosis Tunggal
Keuntungan: cepat pengerjaan sehingga lebih nyaman buat subyek, jumlah obat sedikit, Kerugian: tidak mewakili waktu pengobatan sebenarnya, jumlah data tidak cukup banyak untuk ekstrapolasi sebagai model farmakokinetik, mungkin menimbulkan bias eksptrapolasi

Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan

Pemilihan elemen analisis
Analit:
Senyawa induk atau metabolitnya

Dosis Ganda
Keuntungan:
Subyek sudah terbiasa dengan kondisi percobaan Cukup data untuk ekstrafolasi fungsi farmakokinetik dengan kesalahan minimal Analitik lebih mudah karena jumlah analit lebih besar dalam tubuh

Spesimen
Darah: spesimen yang paling ideal Urin

Kerugian: Umumnya minimal

Posologi: menjadi pertimbangan mendasar Protokol Pemberian Obat
Kronologi: Jadwal pemberian obat: jadwal ditetapkan untuk menghindari pengaruh kronobiotik Rentang waktu pemberian obat: pengulangan dosis tunggal diharap sudah terjadi klearance secara sempurna Aturan pakai obat: Subyek penelitian: menghindari interaksi dengan makanan → puasa 12 jam sebelum uji Tidak mengkonsumsi obat lain sebelum uji untuk mencegah interaksi obat

Tahapan analis

2

Metode Penilaian Bioavailabilitas
Bergantung pada Tujuan studi Metode analisis penetapan kadar obat Sifat produk obat Parameter-parameter penting: Data plasma:
Waktu konsentrasi plasma(darah) mencapai puncak (tmaks) Konsentrasi plasma puncak (Cpmaks) Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC)

Data Plasma
tmaks: menggambarkan perkiraam laju absorpsi zat aktif menuju sistem sistemik Bila tmaks menjadi kecil berarati sedikit waktu diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak → jalu absorpsi obat tinggi Cpmaks: pentunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik untuk memberi suatu perspon terapetik memberi petunjuk kemungkinan adanya kadar toksik obat AUC: mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC tidak selalu berbanding lurus dengan dosis, penyimpangan apabila terjadi kejenuhan eliminasi obat

Data Urin:
Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (Du) Laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt) Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t∞)

Efek farmakologi akut Pengamatan klinik

Hubungan Dosis vs AUC
konsentrasi (µg/ml) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 60 120 180 240 w a ktu A B C

Data Urin
Agar didapat perkiraan yang sahih, maka obat harus diekskresi dalam jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap Du∞ berhubungan langsung dengan jumlah total obat terabsorpsi Obat tereliminasi sempurna pada titik C, dimana konsentrasi plasma mendekati nol, sehingga diperoleh jumlah maksimum obat diekskresi dalam urin Du∞ ∞, bagian kurva A-B, berkaitan t dengan laju absorpsi obat, sedang titik C dikaitkan dengan waktu total yang diperlukan untuk oabsorpsi dan ekskresi secara sempurna
D o s is

2500 2000 1500 1000 500 0 200 400 600 800 1000

AUC

Dosis

Data Urin
dDu/dt pemahaman grafik laju ekskresi obat akan memberi gambaran tentang kurva kadar obat dalam plasma-waktu Pada grafik laju ekskresi maksimum berada pada titik B, sedangkan laju ekskresi minimum terletak pada titik A dan C.

AUC

Efek Farmakologik Akut
Gambaran biovailabilitas dapat diperoleh dari gambaran kurva efek farmakologik akutwaktu Efek farmakologik akut:
Diameter pupil Kecepatan denyut jantung Tekanan darah

Kurva efek farmakologi akut – waktu dapat digunakan untuk menentukan biovailabilitas memerlukan adanya kaitan dosis-respons.

3

Respons klinik
Perubahan respons klinik ditentukan oleh perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik obat antar individu Asumsi: produk dengan bioequivalen diperkirakan mempunyai respons obat yang sama Perbedaan respons klinik pada produk bioeqivalen mungkin disebabkan oleh faktor farmakodinamik (ikatan obat dengan reseptor) Faktor yang berpengaruh pada farmakodinamik:
Umur, toleransi obat, enteraksi obat dan faktor-faktor patopsiologik yang tidak diketahui

Tiga obat dengan dosis yang sama dibuat dengan formulasi berbeda Dari hasil uji bioavailabilitas menunjukkan:
Formula A lebih cepat diabsorpsi dari B, tmaks A < B: AUCA=AUCB

4

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->