Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat

untuk Diskusi Kelompok II Pemicu II: Kamis, 1 April 2010

oleh Evan Regar, 0906508024

Pengantar Farmakodinamik

Farmakodinamik ialah salah satu subdisiplin farmakologi yang mempelajari tentang efek biokimiawi
dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya.1 Dengan memahami farmakologi diharapkan diketahui bagaimana
interaksi obat dengan sel dan bagaimana efek dan respons yang terjadi.

Mekanisme Kerja Obat

Mekanisme kerja obat pada umumnya melalui interaksi dengan reseptor pada sel organisme. Reseptor obat pada
umumnya merupakan suatu makromolekul fungsional, yang pada umumnya juga bekerja sebagai suatu reseptor
fisiologis bagi ligan-ligan endogen (semisal: hormon dan neurtransmiter). Interaksi obat dengan reseptor pada
tubuh dapat mengubah kecepatan kegiatan fisiologis, namun tidak dapat menimbulkan fungsi faali yang baru.

Terdapat bermacam-macam reseptor dalam tubuh kita, misalnya reseptor hormon, faktor pertumbuhan,
faktor transkripsi, neurotransmitter, enzim metabolik dan regulator (seperti dihidrofolat reduktase,
asetilkolinesterase). Namun demikian, reseptor untuk obat pada umumnya merupakan reseptor yang berfungsi
bagi ligan endogen (hormon dan neurotransmitter).2 Reseptor bagi ligan endogen seperti ini pada umumnya
sangat spesifik (hanya mengenali satu struktur tertentu sebagai ligan). Obat-obatan yang berinteraksi dengan
reseptor fisiologis dan melakukan efek regulator seperti sinyal endogen ini dinamakan agonis Ada obat yang
juga berikatan dengan reseptor fisioloigs namun tanpa menghasilkan efek regulator dan menghambat kerja
agonis (terjadi persaingan untuk menduduki situs agonis) disebut dengan istilah antagonis, atau disebut juga
dengan bloker. Obat yang berikatan dengan reseptor dan hanya menimbulkan efek agonis sebagian tanpa
memedulikan jumlah dan konsentrasi substrat disebut agonis parsial. Obat agonis-parsial bermanfaat untuk
mengurangi efek maksimal agonis penuh, oleh karena itu disebut pula dengan istilah antagonis parsial
Sebaliknya, obat yang menempel dengan reseptor fisiologik dan justru menghasilkan efek berlawanan dengan
agonis disebut agonis negatif.

Pembagian reseptor fisiologik adalah1,2:

i. Reseptor enzim – mengandung protein permukaan kinase yang memfosforilasi protein efektor di
membran plasma. Fosforilasi mengubah aktivitas biokimia protein tersebut. Selain kinase, siklase juga
dapat mengubah aktivitas biokimia efektor. Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin/treonin kinase, dan
guanil siklase berfungsi sebagai situs katalitik, dan berperan layaknya suatu enzim.
Contoh ligan untuk reseptor ini: insulin, epidergmal growth factor (EGF), platelet-derived growth
factor (PDGF), atrial natriuretic factor (ANF), transforming growth factor-beta (TGF-β), dan sitokin.
ii. Reseptor kanal ion – reseptor bagi beberapa neurotransmitter, sering disebut dengan istilah ligand-
gated ion channels atau receptor operated channels. Sinyal mengubah potensial membran sel dan
komposisi ionik instraselular dan ekstraselular sekitar.
Contoh ligan untuk reseptor ini: nikotinik, γ-aminobutirat tipe A (GABAA), glutamat, aspartat, dan
glisin.
iii. Reseptor tekait Protein G – Protein G merupakan suatu protein regulator pengikatan GTP berbentuk
heterotrimer. Protein G adalah penghantar sinyal dari reseptor di permukaan sel ke protein efektor.
Protein efektor Protein G antara lain adenilat siklase, fosfolipase C dan A2, fosfodiesterase, dan kanal
ion yang terletak di membran plasma yang selektif untuk ion Ca2+ dan K+. Obat selain antibiotik pada
umumnya bekerja dengan mekanisme ini.
Contoh ligan untuk reseptor ini: amina biogenik, eikosanoid, dan hormon-hormon peptida lain.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 1
 iv. Reseptor faktor transkripsi – mengatur transkripsi gen tertentu.. Terdapat daerah pengikatan dengan
DNA (DNA domain)) yang berinteraski secara spesifik pada genom tertentu untuk
DNA binding domain
mengaktifkan atau menghambat transkripsi.
Contoh ligan: hormon steroid, hormon tiroid, vitamin D, dan retinoid.
retinoid
v. Second Messenger pada sitoplasma – dalam transduksi sinyal memungkinkan terbentuknya caraka
kedua (second messenger)) yang bertindak sebagai sinyal lanjutan untuk jalur transduksin sinyal.
(NO).. Ciri khas cara kedua adalah produksinya yang sangat cepat dengan konsentrasi yang rrendah.
Setelah sinyal utama (first messenger) tidak ada, caraka kedua akan disingkarkan melalui proses daur
ulang.
Contoh: AMP, siklik GMP, siklik ADP-ribosa,
ADP ion Ca2+, inositol fosfat, diasilgliserol, dan nitrit oksida

Selain daripada reseptor, obat juga dapat bekerja tanpa melalui reseptor, misalnya obat yang mengikat molekul
atau ion dalam tubuh. Contohnya penggunaan antasida sebagai penetral keasaman lambung yang berlebihan. 2-
merkaptoetana sulfonat (mesna)) meniadakan radikal bebas di saluran perkemihan. Obat lain juga berfungsi
sebagai analog struktur normal tubuh yang bisa “bergabung” ke dalam sel sehingga mengganggu fungsi sel dan
tubuh. Misalnya analog purin dan pirimidin yang dapat diinsersei ke dalam asam nukleat,
nukleat, mampu menjuadi obat
antivirus dan kemoterapi untuk kanker.

Faktor-Faktor
Faktor yang Memengaruhi Respons Tubuh terhadap Obat

Tubuh setiap orang berbeda-beda

beda dalam hal menghasilkan respons untuk pemberian obat dengan dosis
tertentu. Pemberian obat biasanya telah disepakati secara bersama oleh farmakolog dalam dosis biasa ((dosis
rata-rata) yang cocok untuk sebagian besar pasien. Dosis rata-rata
rata ini dapat menimbulkan efek toksik untuk
beberapa orang. Sebaliknya dosis rata-rata
rata juga dapat menimbulkan efek yang tidak terapeutik.

Gambar di bawah ni menunjukkan bagaimana perjalanan suatu obat hingga menimbulkan efek
farmakologik (respons pasien terhadap obat tertentu).1

•Kepatuhan pasien (Patient's complience)

•Kesalahan medikasi
Dosis yang •Mutu obat
diberikan (resep)

Kondisi fisiologik, kondisi patologik, faktor genetik, interaksi obat, dan toleransi - faktor-
•Kondisi
faktor yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu
•Faktor
Faktor farmakokinetik seperti absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi
Dosis yang •Faktor
Faktor farmakodinamik seperti interaksi obat-reseptor,
obat reseptor, keadaan fungsional jaringan, dan
diminum mekaisme homeostatik

•Respons pasien terhadap obat tertentu

Efek
Farmakologik

Kepatuhan pasien menentukan jumlah obat yang diminum. Pemberian obat per oral mengaitkan jumlah obat
yang diserap dengan bioavailabilitas obat itu. Sementara itu bioavailabilitas ditentukan oleh mutu obat. Faktor

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 2
farmakokinetik menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat untuk
bereaksi dengan reseptor. Sementara faktor farmakodinamik menentukan intensitas efek farmakologik yang
ditimbulkan oleh kadar obat. 1 Faktor-faktor eksternal, yakni kepatuhan pasien, kesalahan medikasi, dan mutu
obat, tidak dibahas lebih lanjut di sini. Faktor internal akan dibahas lebih lanjut. Oleh karena itu perbedaan
respons obat dalam tubuh dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (environmental influences).

Kondisi Fisiologik

Kondisi fisiologik ditentukan oleh usia, berat badan, laus permukaan tubuh, atau kombinasi faktor-
faktor ini.

Usia dapat menyebabkan perubahan efek farmakologik ekstrem dibandingkan dengan golongan usia
lain. Semisal, pada neonatus dan bayi prematur fungsi farmakokinetik tubuh belum berlangsung dengan baik
(misalnya b iotransfrmasi hati, eksrekgi ginjal, ikatan protein plasma, dan sawar darah-otak dan sawar kulit).
Hal ini menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan jaringan. Pemberian obat heksaklorofen topikal
pada neonatus, misalnya, menyebabkan respons neourotoksisitas akibat belum terbentuknya sawar kulit secara
sempurna. Kloramfenikol dapat menyebabkan sindrom bayi abu-abu akibat metabolism obat oleh hepar masih
rendah (glukuronidasi) serta filtrasi obat oleh glomerulus ginjal belum berlangsung dengan sempurna.

Pada usia lanjut efek ini juga terjadi. Fungsi ginjal yang melemah merupakan penyebab perubahan
farmakokinetik yang terbesar. Peningkatan sensitivitas reseptor (terutama di otak) juga menjadi andil dalam
konteks ini. Contohnya adalah penggunaan isoniazid yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas akibat
melemahnya metabolism oleh hepar. Demikian juga penggunaan antikolinergik dapat menimbulkan respons
konstipasi akibat melemahnya kontraktilitas otot polos.

Kondisi Patologik

Terjadinya kondisi patologik terutama pada organ-organ yang banyak melakukan efek farmakokinetik
terhadap obat, misalnya penyakit saluran cerna, hepar, ren, dan kardiovaskuler, mengubah respons tubuh
terhadap obat. Penyakit saluran cerna dapat mengurangi kecepatan absorbsi obat, khususnya pada pemberian per
oral. Penyakit kardiovaskular mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepar dan ginjal yang akan
mengeliminasi obat. Penyakit hepar melemahkan metabolime obat di hati. Gangguan ginjal mengurangi
eksreksi obat aktif maujpun metabolitnya melalui ginjal.

Contohnya, diare atau gastroenteritis menurunkan respons tubuh terhadap obat digoksin, kontrasepsi
oral, fenitoin, dan sediaan salut enterik. Ini diakbiatkan waktu transit dalam saluran cerna yang memendek
akibat terjadinya motilitas tinggi (akibat diare), sehingga jumlah obat yang diabsorbsi menjadi berkurang.

Faktor Genetik1,3

Efek farmakologis yang berbeda-beda, yang diakibatkan oleh adanya kaitan faktor genetik dipelajari
secara khusus melalui farmakogenetik. Farmakogenetik adalah studi tentang variasi respons obat akibat faktor
genetik. Farmakogenetik perlu dibedakan dari overdosis, reaksi alergi, dan inborn error of metabolism. Inborn
error of metabolism adalah kelainan genetik yang mengakibatnya kelainan pengolahan zat tertentu sehingga
terjadi akumulasi dalam sel. Sementara itu, farmakogenetik mempelajari tentang adanya perbedaan respons
individu terhadap suatu obat.

Dari aspek farmakokinetik, farmakogenetik banyak memengaruhi sisi biotransformasi (metabolisme)

obat. Selain biotransformasi (metabolisme), farmakokinetik juga melibatkan proses absorpsi, distribusi, dan
ekskresi. Metabolisme obat terutama terjadi di sel-sel hati (mikrosom = retikulum endoplasma hati), serta di
sitosol. Selain hati, dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit juga menjadi tempat biotransformasi obat.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 3
Metabolisme memiliki tujuan untuk mengubah obat yang nonpolar (larut dalam lemak) menjadi polar (larut
dalam air) agar dapat dieksresi melalui ginja.. Pada umumnya perubaha ini menyebabkan obat menjadi inaktif,
namun ada juga yang justru menjadi lebih aktif, atau bahkan toksik.

Metabolisme obat dibagi menjadi 2 fase, yakni fase I yang merupakan fase reduksi, oksidasi, dan
hidrolisis; dan fase II yang merupakan reaksi konjugasi dengan substrat lain, misalnya asam glukoronat, asam
sulfat, asam asetat, dan asam-asam amino. Reaksi fase I dilakkan oleh enzim sitorkrom P450 (CYP) sebagai
enzim pengoksidasi, dan merupakan enzim yang terpenting dalam reaksi ini. Enzim ini memiliki isoenzim
sekitar 50 macam. Reaki fase II, terutama reaksi glukuronidasi (oleh enzim UDP-glukuroniltransferase / UGT),
dan reaksi asetilasi oleh enzim N-asetiltransferase 2(NAT2).

Polimorfisme genetik dapat ditemukanj pada enzim CYP2D6, CYP2D9, CYP2C19, serta NAT2. Oleh
karena itu, populasi terbagi menjadi 2 golongan. Untuk enzim-enzim CYP (sebagai enzim dalam reaksi oksidasi
fase I), populasi terbagi menjadi golongan extensive metabolizer (EM) dan poor metabolizer (PM). Sementara
untuk enzim NAT2 yang berperan dan asetilasi fase II, terbagi menjadi rapid acetylator (RA) dan slow
acetlyator (SA).

Bagi orang-orang dalam golongan slow acetylator, penggunaan obat INH (isoniazid) misalnya dalam
terapi tuberkolosis dapat menyebabkan toksisitas, dan memicu penyakit-penyakit lain. Ini diakibatkan kadar
obat yang tinggi akibat mengalami metabolisme secara lambat. Demikian juga untuk metabolisme menggunakan
CYP. Orang dengan keadaan poor metabolizer akan mengalami peningkatan kadar obat akibat obat
dimetabolisme secara kurang baik. Adanya polimorfisme genetik dalam konteks farmakologi ini menyebabkan
diperlukan dosis-dosis tertentu untuk orang-orang dengan golongan tertentu. Misalkan pengobatan dengan INH
bagi penderita tuberkolosis harus dengan penurunan dosis INH untuk menghindari terjadinya akumulasi INH
yang lambat dimetabolisme oleh enzim NAT2.

Faktor genetik dapat juga dikatakan sebagai faktor lingkungan, mengingat kecenderungan untuk
ditemukannya satu golongan tertentu (misalnya, golongan RA / rapid acetylator) di masyarakat yang tinggal
daerah tertentu.

Faktor Toleransi

Toleransi merupakan penurunan efek farmakologik akibat pemberian yang berulang. Toleransi ini
terbagi menjadi toleransi farmakokinetik, yang terjadi akibat obat meningkatkan metabolismenya sendiri
(dikarenakan obat merupakan self inducer bagi proses metabolism dirinya sendiri); dan toleransi
farmakodinamik, akibat terjadi adaptasi sel dan reseptor terhadap ligan (obat) yang terus menerus berada di
sekitar sel tersebut berada. Sensitifitas reseptor-reseptor ini umumnya menurun di tengah kelimpahan ligan.
Jumlah ligan yang berikatan tidak berkurang, namun sensitiiftas reseptor berkurang sehingga efek farmakologis
yang ditimbulkan juga berkurang.

Faktor Interaksi Obat

Obat dapat berinteraksi dengan zat=zat makanan, zat kimia, bahkan dengan obat lain. Oleh karena itu
perlu diperhatikan adanya efek (yang mungkin menguntungkan, atau malah merugikan) akibat interaksi ini.
Interaksi yang menguntungkan misalnya penggunaan kombinasi obat antihipertensi, antiasma, dan antidiabetik
yang dapat meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping; kombinasi obat anti-HIV dan anti-kanker.
Interaksi yang merugikan akan mendapatkan bahasan yang lebih mendalam.

Interaksi yang dapat terjadi adalah:

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 4
 1. Interaksi farmakokinetik – jika salah satu obat memengaruhi absorpsi, distribusi, biotransformasi
(metabolisme), dan ekskresi obat yang lain. Ini dapat mengakibatkan kadar plasma obat lain menurun
atau justru meningkat. Akibatnya, toksisitas dapat terjadi, atau mungkin penurunan efektivitas obat
tersebut.
Interaksi absorpsi: penggunaan obat antasida dapat mengubah pH, sehingga mengakibatkan kelarutan
obat-obat asam (seperti aspirin) menjadi menigkat, sehingga meninkatkan absorpsi obat-obat ini.
Interaksi distrbusi: banyak obat yang memerlukan protein plasma sebagai sarana transport obat
tersebut. Adanya obat lain mengakibatkan terjadinya “kompetisi” untuk memperebutkan protein
plasma.
Interaksi metabolisme: sebagai contoh obat-obat yang merupakan substrat enzim sitokrom dapat
mengalami gangguan metabolisme apabila terdapat enzim yang mencegah kerja enzim sitokrom
(contohnya: untuk enzim CYP3A4, sakuinavir, obat yang digunakan dalam terapi penderita HIV,
seharusnya dimetabolisme oleh enzim ini, namun keberadaan ritonavir secara bersama-sama
menghambat kerja enzim ini sehingga terjadi peningkatan kadar sakuinavir, sehingga dosis untuk
sakuinavir harus diturunkan untuk mencegah penumpukan sakuinavir).
Interaksi ekskresi: terdapat berbagai golongan obat yang bisa menyebabkan kerusakan ginjal
(misalnya: aminoglikosida merusak ginjal, menyebabkan peningkatan kadar digoksin yang toksik);
adanya kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal; atau adanya perubahan pH urin (misal: obat
yang dapat mengasamkan urin meningkatkan ionisasi obat lain yang bersifat basa, dan meningkatkan
ekskresi obat yang bersifat basa ini).

2. Interaksi farmakodinamik – merupakan suatu interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor,
tempat kerja, atau sistem fisiologik yang sama. Interaksi ini bisa menimbuolkan efek yang sinergistik,
atau antagonistik. Interaksi farmakodinamik ini biasanya dapat diramalkan (misalnya: pengelompokan
obat antihipertensi yang dapat saling sinergik menurunkan tekanan darah).
Interaksi pada reseptor: misalnya asetilkolin yang bekerja pada reseptor kolinergik (muskarinik)
sebagai agonis; sementara adanya atropine, kuinidin, dan antihistamin H1 sebagai antagonis untuk
reseptor yang sama.
Interaksi fisiologik: merupakan interaksi pada sistem fisiologik yang sama, sehingga dapat
mengakibatkan peningkatan atau penurunan respons. Misalnya penggunaan antidiabetes (bekerja pada
sistem endokrin) dengan tiazid atau kortikosteroid (juga bekerja pada sistem endokrin) dapat
menurunkan efek antidiabetik. Demikian juga penggunaan obat β-bloker dengan verapamil dapat
menyebabkan gagal jantung dan bradikardia.

Terima kasih / Thank you / Danke schön / / 谢谢 ありがとう / Gracias / Grazie / Dank u /
Salamat / 감사합니다 / ‫ شـــكرا‬/ Cпасибо / คุณขอบคุณ / Cảm ơn bạn / Děkuji / ‫ תודה‬/ σας ευχαριστώ /
Matur nuhun / Hatur nuhun / Sukesma / Muliate / Saohagolo / Sakalangkong / Makasih ye..

Referensi

1. Gunawan, SG. Setiabudy R. Nafrialdi, Elysabeth (editor). Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta:
Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007.
2. Brunton LL. Lazo JS. Parker KL (editor). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2006.
3. Katzung BG, ed. Basic and Clinical Pharmacology. 7th ed. London: Prentice Hall Int; 1998.

DK II Pemicu 2 / Modul Biologi Molekular 2010 – LTM: Farmakodinamik dan Respons Tubuh terhadap Obat 5