Sitokin (cytokine) adalah protein dibuat oleh sel darah putih yang bertindak sebagai

pembawa pesan antarsel. Sitokin dapat merangsang atau menghambat pertumbuhan atau
kegiatan sel kekebalan dan adalah penting untuk tanggapan kekebalan yang
terkoordinasi. Sitokin termasuk interleukin dan interferon.

Objektif pembelajaran:
 Mengenal beberapa jenis sitokin
 Memahami tindakan sitokin dalam gerak balas imun

Leukosit dan sel-sel lain menghasilkan protein larut atau glikoprotein yang dipanggil
sitokin (cytokines) yang berfungsi sebagai pengutus kimia (chemical messengers) antara
sel. Fungsi utama sitokin ialah terlibat dalam kawalaturan perkembangan dan kelakuan
sel-sel yang terlibat dalam gerak balas imun. Lazimnya sitokin dirembeskan tetapi ada
juga yang diekspres pada permukaan sel atau tersimpan dalam matriks luar sel. Sitokin
bergabung dengan sel sasaran melalui reseptor permukaan yang berhubung dengan tapak
jalan transduksi isyarat intrasel. Kesan sitokin mungkin autokrin (bertindak ke atas sel
yang menghasilkannya), parakrin (bertindak ke atas sel lain yang berhampiran) atau
kadang-kala endokrin (bertindak ke atas sasaran jauh). Kebanyakan sitokin berupaya
bertindak bersama antara satu dengan lain untuk menghasilkan kesan sinergistik, tetapi
ada juga yang menjadi antagonis kepada kesan sitokin lain. Interaksi antara pelbagai
sitokin semasa gerak balas imun menentukan sama ada gerak balas terhasil didominasi
oleh keimunan humor (serta kelas antibodi yang terhasil) atau perantaraan sel.

Sitokin merupakan protein sistem imun yang bertindak sebagai pengubahsuai respons
biologi (biological response modifiers). Protein-protein ini mengkoordinasi interaksi
antara sel-sel dalam sistem imun. Sitokin termasuk monokin (dihasilkan oleh makrofaj,
seperti interleukin-1, faktor nekrosis tumor, interferon  dan ) dan limfokin (dihasilkan
oleh sel T teraktif dan sel NK, seperti interleukin 2-6, interferon , limfotoksin). Sel-sel
endotelium dan fibroblas serta beberapa jenis lain juga mungkin menghasilkan sitokin.
Satu ciri penting sitokin ialah kesannya adalah pleiotropik dan berlebihan (redundant).
Sitokin tidak memberikan kesan spesifik ke atas hanya satu jenis sel sasaran.
Kebanyakannya mempunyai kesan biologi banjaran luas ke atas lebih dari satu jenis sel
atau tisu. Berbagai-bagai sitokin pula boleh berinteraksi dengan jenis sel yang sama
untuk menghasilkan kesan-kesan yang sama (iaitu fungsi bertindih).

Penamaan sitokin adalah berdasarkan sel yang menghasilkannya atau bioasai yang
digunakan untuk mentakrifkannya. Limfokin ialah bahan polipeptid bukan imunoglobulin
yang bertindak ke atas fungsi sel lain. Sebahagian besar darinya dihasilkan oleh limfosit
T. Ia mungkin menekan atau merangsang sesuatu gerak balas imun. Limfokin mungkin
memudahkan proliferasi, pertumbuhan atau pembezaan sel, serta mungkin bertindak ke
atas transkripsi gen untuk mengawal fungsi sel. Limfokin mungkin mempunyai kesan
autokrin atau parakrin. Monokin pula ialah sitokin yang dihasilkan oleh monosit (dan
makrofaj).

A. Interleukin (IL)

Interleukin ialah sekumpulan sitokin yang disintesis oleh limfosit, monosit dan beberapa
jenis sel lain yang meningkatkan pertumbuhan sel T, sel B, sel pokok hematopoietik serta
mempunyai beberapa fungsi biologi lain. Ciri-ciri dan aktiviti beberapa interleukin
diterangkan di bawah:
1. Interleukin-1: dihasilkan oleh fagosit mononukleus teraktif yang distimulasi oleh
lipopolisakarida atau interaksi dengan sel T CD4+. Ia adalah sejenis monokin dan
bahantara keradangan serta berkongsi banyak ciri-ciri dengan faktor nekrosis
tumor (TNF). Ia terdiri dari 2 rantai polipeptid (17 kD setiap satu), yang dipanggil
IL-1 dan IL-1, kedua-duanya mempunyai aktiviti yang serupa dan bergabung
dengan reseptor yang sama. IL-1 adalah tergabung kepada membran tetapi IL-
1 terdapat bebas dalam peredaran. Reseptor IL-1 terdapat pada banyak jenis sel.
IL-1 bertindak sama ada mengaktifkan adenilat siklase dan meningkatkan aras
cAMP, atau mengaruh faktor-faktor nukleus yang bertindak sebagai pengaktif
transkripsi gen. Kesan tindakannya bergantung kepada kepekatan. Pada kepekatan
rendah sebahagian besar kesannya adalah imunokawalan dan membantu
proliferasi sel T CD4+ dan pertumbuhan serta pembezaan sel B. Pada aras yang
tinggi ia terdapat dalam peredaran darah periferi dan menyebabkan kenaikan suhu
(demam) dan meningkatkan pembentukan protein fasa akut oleh hepar. Ia juga
mengaruh cachexia.

Reseptor IL-1 (IL-1R) terdiri dari satu rantai 80 kD yang terdapat pada limfosit T
dan fibroblas. Sel T CD4+ mempunyai lebih banyak reseptor berbanding sel T
CD8+. Terdapat individu yang tidak mengekspres reseptor IL-1. Sel-sel mereka
tidak boleh menjalani mitosis apabila distimulasi dan gagal menghasilkan IL-2.
Ini menyebabkan ketiadaan gerak balas imun dan dikelaskan sebagai sejenis
kekurangan imun gabungan. Mereka amat rentan kepada infeksi oportunis.
Penyakit ini diwarisi sebagai satu trait resesif autosom.

2. Interleukin-2: terdiri dari satu glikoprotein 15.5 kD yang disintesis sebahagian

besar oleh sel T CD4+ dan sedikit oleh sel T CD8+. Ia mempunyai kesan autokrin
dan bertindak ke atas sel yang menghasilkannya. Pada aras fisiologi ia tidak
mempunyai kesan endokrin. Kesan utamanya ialah ke atas limfosit. Kuantiti IL-2
yang disintesis oleh limfosit T ialah satu faktor penting yang menentukan
kekuatan sesuatu gerak balas imun. IL-2 juga membantu pembentukan sitokin
lain oleh sel T termasuk interferon  dan limfotoksin. IL-2 berinteraksi dengan
limfosit T melalui reseptor IL-2. IL-2 juga meningkatkan pertumbuhan sel NK
dan aktiviti sitolisis sel NK melalui pembentukan sel LAK (lymphokine activated
killer cells). Untuk sel B pula, IL-2 bertindak sebagai faktor pertumbuhan serta
meningkatkan sintesis antibodi. Walau bagaimanapun, IL-2 tidak mengaruh
pertukaran kelas antibodi.

Reseptor IL-2 (IL-2R) terdapat pada permukaan sel T, sel NK dan sel B. Ia
dikenali juga sebagai CD25 dan terdiri dari 2 rantai iaitu p55 (55 kD) dan p70 (70
kD).

3. Interleukin-3: sejenis limfokin 20 kD yang disintesis oleh sel T CD4+ dan

bertindak sebagai faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor) yang
membantu proliferasi sesetengah sel hematopoietik dan pembezaan limfosit. Ia
bertindak dengan bergabung kepada reseptor dan mengaruh fosforilasi tirosin,
serta mengaruh pembentukan koloni-koloni sel eritroid, mieloid, megakariosit dan
 hematopoietik limfa. IL-3 juga membantu proliferasi sel mast dan nyahgranulasi
histamina.
4. Interleukin-4 (Faktor pertumbuhan sel B): sitokin 20 kD yang dihasilkan oleh
sel T CD4+ dan sel mast teraktif. Dalam mencit IL-4 bertindak sebagai faktor
pertumbuhan dan pembezaan untuk sel B serta merupakan faktor yang mengaruh
pertukaran kepada sintesis IgE. Oleh itu ia mungkin signifikan dalam alergi. IL-4
juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sel mast dan pengaktif makrofaj.

5. Interleukin-5 (Faktor pembezaan eosinofil): dihasilkan oleh sesetengah sel T

CD4+ dan sel mast teraktif. Ia membantu pertumbuhan sel B dan pembezaan
menjadi sel yang merembeskan IgA. Bertindak bersama IL-2 dan IL-4 untuk
mengaruh pertumbuhan dan pembezaan sel B. IL-5 juga merangsang
pertumbuhan dan pembezaan eosinofil. Eosinofil yang diaktifkan oleh IL-5
mampu memusnahkan helmin.

6. Interleukin-6: dihasilkan oleh sel endotelium, fagosit mononukleus, fibroblas, sel

T teraktif dan beberapa jenis sel lain. Kesan utamanya ialah ke atas hepatosit dan
sel B. IL-6 mengaruh sel hepar menghasilkan protein fasa akut. Ia penting untuk
pembezaan sel B menjadi sel yang menghasilkan antibodi dan bertindak bersama
IL-1 untuk mengaktifkan sel Th. IL-6 dulu dikenali sebagai faktor pembezaan sel
B.

7. Interleukin-8: IL-8 dikategorikan sebagai kemokin (chemokine) dan berfungsi

menarik leukosit seperti neutrofil, sel T dan monosit. Ia dihasilkan oleh monosit,
makrofaj, sel fibroblas dan sel endotelium, dan mengaktifkan neutrofil serta
mempromosi angiogenesis. Oleh itu ia memainkan peranan penting dalam gerak
balas keradangan dan pemulihan tisu.

8. Interleukin-10: dalam manusia ia bertindak sebagai faktor perencat sintesis

sitokin dan diekspres oleh sel T CD4+ dan CD8+, monosit, makrofaj, sel B teraktif
dan lain-lain. Ia merencat sesetengah gerak balas imun tetapi meningkatkan
sesetengah yang lain. Ia merencat sintesis sitokin oleh sel Th1 dan pembentukan
interferon , IL-1, IL-6 dan TNF . Walaupun IL-10 menekan keimunan
perantaraan sel, ia merangsang limfosit B, IL-2 dan IL-4. Ia juga terlibat dalam
kawalan penghasilan IgE.

B. Interferon (IFN)

Sekumpulan protein imunokawalan yang dihasilkan oleh sel T, fibroblas dan beberapa
jenis sel lain selepas rangsangan oleh virus, antigen, mitogen, DNA dwibebenang atau
lektin. IFN dikelaskan sebagai  atau  (mempunyai aktiviti anti-virus) dan  (IFN
imun).  dan  menggunakan reseptor yang sama tetapi  mempunyai reseptor lain. IFN
mempunyai fungsi kawalan dan meningkatkan keupayaan makrofaj memusnahkan sel
tumor, virus dan bakteria. IFN  dan  dulu dikenali sebagai IFN jenis I, stabil asid dan
dihasilkan terutamanya oleh leukosit dan fibroblas. IFN  (jenis II atau IFN imun) adalah
tak stabil asid dan dihasilkan terutamanya oleh limfosit T yang diaktifkan oleh antigen
atau mitogen. Keupayaan IFN untuk menghalang infeksi sel tak terinfeksi adalah spesifik
spesies tetapi tidak spesifik virus. Infeksi oleh hampir semua virus boleh direncat oleh
IFN. IFN tidak mempunyai aktiviti anti-virus sendiri. Ia bertindak dengan mengaruh
pembentukan satu set protein kedua yang merencat translasi mRNA virus. Sel NK juga
boleh menghasilkan IFN .

Rajah menunjukkan beberapa bahan yang boleh mengaruh penghasilan IFN

1. Interferon : dihasilkan oleh makrofaj dan sel B. Boleh menghalang replikasi

virus, mempunyai aktiviti anti-proliferasi, pirogen (mengaruh demam). IFN 
merangsang aktiviti sel NK dan mengaruh pengekspresan antigen MHC kelas I.
IFN  rekombinan kini digunakan untuk rawatan beberapa jenis kanser seperti
Kaposi's sarcoma, hairy cell leukemia, renal cell carcinoma dan hepatitis kronik.
2. Interferon : protein antivirus (20 kD) yang dihasilkan oleh fibroblas dan
menghalang replikasi virus. Penghasilannya boleh diaruh oleh RNA atau DNA
virus dan poliribonukleotida.

3. Interferon : limfokin glikoprotein (21-24 kD) yang dihasilkan oleh sel T teraktif
dan sel NK. Ia mempunyai aktiviti anti-proliferasi dan antivirus serta sangat kuat
mengaktifkan fagosit mononukleus untuk memusnahkkan mikroorganisma
intrasel dan sel tumor. Ia menyebabkan banyak sel mengekspres molekul MHC
kelas II serta boleh juga meningkatkan pengekpresan molekul MHC kelas I.
Sitokin ini juga membantu pembezaan limfosit B dan T. Interferon  juga kuat
mengaktifkan sel NK. Interferon  rekombinan telah digunakan untuk rawatan
 penyakit Hodgkin, acute lymphocytic leukemia, dan mycosis fungoides. Reseptor
interferon  wujud pada kebanyakan sel kecuali eritrosit.

C. Faktor nekrosis tumor

1. Faktor nekrosis tumor  (TNF ): sejenis monokin sitotoksik yang dihasilkan
oleh makrofaj yang dirangsang oleh endotoksin. TNF  terlibat dalam keradangan
dan pemulihan tisu tercedera. TNF  juga dikenali sebagai cachectin, dan boleh
mengaruh kejutan endotoksik (endotoxic shock). Sel-sel yang menghasilkan TNF
 termasuk monosit, makrofaj, limfosit T dan B, sel NK serta sel-sel lain yang
dirangsang oleh lipopolisakarida dan produk-produk mikroorganisma lain. TNF 
boleh bergabung dengan reseptor pada beberapa jenis sel tumor dan menyebabkan
lisis.
2. Faktor nekrosis tumor  (TNF ): dihasilkan oleh limfosit teraktif. TNF 
boleh memusnahkan sel tumor dalam kultur, mengaruh pengekspresan gen,
merangsang proliferasi fibroblas dan mempamerkan banyak aktiviti sama seperti
TNF , terlibat dalam keradangan dan penolakan cedung. TNF  ialah bahantara
yang terlibat dalam pemusnahan sel sasaran oleh sel T sitotoksik, sel NK dan sel
LAK.

Rajah menunjukkan pelbagai kesan TNF

D. Reseptor sitokin
Sitokin hanya boleh bertindak ke atas sel sasaran yang mengekspres reseptor untuk
sitokin tersebut. Pengekspresan ini adalah di bawah kawalan ketat dan terdapat reseptor
berlainan keafinan untuk sesuatu sitokin. Reseptor sitokin dibahagikan kepada 5 famili
(kategori) seperti ditunjukkan dalam rajah berikut. Peragbungan sitokin ke reseptor
spesifiknya akan mengaktifkan sel sasaran dan berakhir dengan kesan-kesan biologi
sitokin tersebut pada peringkat sel.

Famili reseptor sitokin

E. Sitokin dan penyakit

Oleh kerana sitokin memainkan peranan yang penting dalam kawalaturan, jika sitokin
atau reseptornya diekspres pada aras yang rendah, penyakit boleh terhasil. Beberapa
penyakit yang melibatkan sitokin diterangkan di bawah:

 Sindrom kejutan toksik: penyakit ini dimulakan dengan pembebasan

superantigen (contoh: enterotoksin) oleh beberapa mikroorganisma. Toksin ini
akan mengaruh pembebasan sitokin yang banyak oleh sel T. Oleh kerana ia
bergabung ke banyak sel T, terlalu banyak sitokin dibebaskan terutamanya IL-1
dan TNF-, dan menganggu kawalaturan rangkaian sitokin. IL-1 dan TNF-
akan mengaruh tindak balas sitemik termasuk demam, diarea, pembekuan darah,
kejatuhan tekanan darah dan kejutan. Penyakit ini boleh membawa maut.
 Kejutan septik bakteria: penyakit ini dikaitkan dengan penghasilan berlebihan
sitokin akibat infeksi bakteria Gram negatif. Endotoksin yang dibebaskan oleh
organisma ini akan mengaruh makrofaj menghasilkan IL-1 dan TNF- dengan
banyak dan menyebabkan kejutan septik yang boleh membawa maut.
 Kanser: Beberapa kanser limfoid dan mieloid ditunjukkan mempunyai kaitan
dengan pengekspresan sitokin atau reseptor sitokin yang tinggi. Pengekspresan
berlebihan ini menyebabkan pertumbuhan sel yang tak terkawal dan membawa
kepada kanser.

 Penyakit autoimun: Sel T diketahui memainkan peranan penting dalam

penjanaan autoantibodi dan kawalan keautoimunan. Beberapa ketidaknormalan
sitokin dan reseptor sitokin dikaitkan dengan penyakit autoimun sistemik.
Contoh: SLE telah dikaitkan dengan aras IL-10 yang tinggi.