I.

PENDAHULUAN
Epilepsi merupakan salah satu penyakit saraf yang sering dijumpai, terdapat pada semua
bangsa, segala usia dimana laki-laki sedikit lebih banyak dari wanita. Insiden tertinggi
terdapat pada golongan usia dini yang akan menurun pada gabungan usia dewasa muda
sampai setengah tua, kemudian meningkat lagi pada usia lanjut.
Prevalensi epilepsi berkisar antara 0,5%-2%.1,2,3,4,5,6 Di Indonesia penelitian
epidemiologik tentang epilepsi belum pernah dilakukan, namun bila dipakai angka
prevalensi yang dikemukakan seperti dalam rujukan, maka dapat diperkirakan bahwa bila
penduduk Indonesia saat ini sekitar 220 juta akan ditemukan antara 1,1 sampai 4,4 juta
penderita penyandang epilepsi. Sedangkan dari semua wanita hamil didapatkan antara
0,3%-0,5% penyandang epilepsi dan 40% masih dalam usia reproduksi.6,7
Kehamilan pada wanita penyandang epilepsi sampai saat ini masih dianggap sebagai
kehamilan resiko tinggi, dikarenakan adanya pengaruh yang kurang baik dari epilepsi
terhadap kehamilan dan sebaliknya serta pengaruh obat anti epilepsi terhadap janin.7
Sekitar 25%-33,3% serangan epilepsi akan meningkat selama hamil, dengan beberapa
kemungkinan komplikasi-komplikasi pada saat kehamilan, persalinan dan pada janin.8
Dalam menghadapi kehamilan resiko tinggi seperti ini maka ibu hamil dengan epilepsi
sebaiknya dibutuhkan penanganan secara terpadu antara ahli kebidanan dan ahli saraf agar
dapat bebas dari serangan epileptik, serta ahli anak untuk memantau adanya gangguan
perkembangan dan kelainan kongenital.
Tulisan ini membicarakan mengenai epilepsi, pengaruh timbal balik epilepsi dan
kehamilan, efek samping obat antiepilepsi pada janin dan penanganan ibu hamil
penyandang epilepsi.

II. EPILEPSI
A. Definisi
Epilepsi didefinisikan sebagai kumpulan gejala dan tanda-tanda klinis yang muncul
disebabkan gangguan fungsi otak secara intermiten, yang terjadi akibat lepas muatan
listrik abnormal atau berlebihan dari neuron-neuron secara paroksismal dengan berbagai
macam etiologi.9 Sedangkan serangan atau bangkitan epilepsi yang dikenal dengan nama
epileptic seizure adalah manifestasi klinis yang serupa dan berulang secara paroksismal,
 2

yang disebabkan oleh hiperaktivitas listrik sekelompok sel saraf di otak yang spontan dan
bukan disebabkan oleh suatu penyakit otak akut (“unprovoked”).10
Manifestasi serangan atau bangkitan epilepsi secara klinis dapat dicirikan sebagai
berikut yaitu gejala yang timbulnya mendadak, hilang spontan dan cenderung untuk
berulang. Sedangkan gejala dan tanda-tanda klinis tersebut sangat bervariasi dapat berupa
gangguan tingkat penurunan kesadaran, gangguan sensorik (subyektif), gangguan motorik
atau kejang (obyektif), gangguan otonom (vegetatif) dan perubahan tingkah laku
(psikologis). Semuanya itu tergantung dari letak fokus epileptogenesis atau sarang
epileptogen dan penjalarannya sehingga dikenallah bermacam jenis epilepsi.
B. Etiologi
Epilepsi sebagai gejala klinis bisa bersumber pada banyak penyakit di otak. Sekitar 70%
kasus epilepsi yang tidak diketahui sebabnya dikelompokkan sebagai epilepsi idiopatik
dan 30% yang diketahui sebabnya dikelompokkan sebagai epilepsi simptomatik, misalnya
trauma kepala, infeksi, kongenital, lesi desak ruang, gangguan peredaran darah otak,
toksik dan metabolik. Epilepsi kriptogenik dianggap sebagai simptomatik tetapi
penyebabnya belum diketahui, misalnya West syndrome dan Lennox Gastaut syndrome.11
Bila salah satu orang tua epilepsi (epilepsi idiopatik) maka kemungkinan 4% anaknya
epilepsi, sedangkan bila kedua orang tuanya epilepsi maka kemungkinan anaknya epilepsi
menjadi 20%-30%.12
Beberapa jenis hormon dapat mempengaruhi serangan epilepsi seperti hormon estrogen,
hormon tiroid (hipotiroid dan hipertiroid) meningkatkan kepekaan terjadinya serangan
epilepsi, sebaliknya hormon progesteron, ACTH, kortikosteroid dan testosteron dapat
menurunkan kepekaan terjadinya serangan epilepsi.13,14,15
Kita ketahui bahwa setiap wanita di dalam kehidupannya mengalami perubahan
keadaan hormon (estrogen dan progesteron), misalnya dalam masa haid, kehamilan dan
menopause. Perubahan kadar hormon ini dapat mempengaruhi frekwensi serangan
epilepsi.
C. Klasifikasi
Ada dua klasifikasi epilepsi yang direkomendasikan oleh ILAE yaitu pada tahun 1981 dan
tahun 1989.16,17
 3

International League Against Epilepsy (ILAE) pada tahun 1981 menetapkan klasifikasi
epilepsi berdasarkan jenis bangkitan (tipe serangan epilepsi):
1. Serangan parsial
a. Serangan parsial sederhana (kesadaran baik)
- Dengan gejala motorik
- Dengan gejala sensorik
- Dengan gejala otonom
- Dengan gejala psikis
b. Serangan parsial kompleks (kesadaran terganggu)
- Serangan parsial sederhana diikuti dengan gangguan kesadaran
- Gangguan kesadaran saat awal serangan
c. Serangan umum sederhana
- Parsial sederhana menjadi tonik-klonik
- Parsial kompleks menjadi tonik-klonik
- Parsial sederhana menjadi parsial kompleks menjadi tonik-klonik
2. Serangan umum
a. Absans (Lena)
b. Mioklonik
c. Klonik
d. Tonik
e. Atonik (Astatik)
f. Tonik-klonik
3. Serangan yang tidak terklasifikasi (sehubungan dengan data yang kurang
lengkap).
Klasifikasi ILAE tahun 1981 di atas ini lebih mudah digunakan untuk para klinisi karena
hanya ada dua kategori utama, yaitu
- Serangan fokal yaitu bangkitan epileptik yang dimulai dari fokus yang terlokalisir di
otak.
- Serangan umum yaitu bangkitan epileptik terjadi pada daerah yang lebih luas pada
kedua belahan otak.
 4

Klasifikasi menurut sindroma epilepsi yang dikeluarkan ILAE tahun 1989 adalah :
1. Berkaitan dengan letak fokus
a. Idiopatik
- Epilepsi Rolandik benigna (childhood epilepsy with centro temporal spike)
- Epilepsi pada anak dengan paroksismal oksipital
b. Simptomatik
- Lobus temporalis
- Lobus frontalis
- Lobus parietalis
- Lobus oksipitalis
2. Umum
a. Idiopatik
- Kejang neonatus familial benigna
- Kejang neonatus benigna
- Kejang epilepsi mioklonik pada bayi
- Epilepsi Absans pada anak
- Epilepsi Absans pada remaja
- Epilepsi mioklonik pada remaja
- Epilepsi dengan serangan tonik-klonik pada saat terjaga
- Epilepsi tonik-klonik dengan serangan acak
b. Simptomatik
- Sindroma West (spasmus infantil)
- Sindroma Lennox Gastaut
3. Berkaitan dengan lokasi dan epilepsi umum (campuran 1 dan 2)
- Serangan neonatal
4. Epilepsi yang berkaitan dengan situasi
- Kejang demam
- Berkaitan dengan alkohol
- Berkaitan dengan obat-obatan
- Eklampsia
- Serangan yang berkaitan dengan pencetus spesifik (refleks epilepsi)
 5

Diagnosis pasti epilepsi adalah dengan menyaksikan secara langsung terjadinya serangan,
namun serangan epilepsi jarang bisa disaksikan langsung oleh dokter, sehingga diagnosis
epilepsi hampir selalu dibuat berdasarkan alloanamnesis. Namun alloanamnesis yang baik
dan akurat sulit didapatkan, karena gejala yang diceritakan oleh orang sekitar penderita
yang menyaksikan sering kali tidak khas, sedangkan penderitanya sendiri tidak tahu sama
sekali bahwa ia baru saja mendapat serangan epilepsi. Satu-satunya pemeriksaan yang
dapat membantu menegakkan diagnosis penderita epilepsi adalah rekaman
elektroensefalografi (EEG).
D. Patofisiologi
Otak terdiri dari sekian biliun sel neuron yang satu dengan lainnya saling berhubungan.
Hubungan antar neuron tersebut terjalin melalui impuls listrik dengan bahan perantara
kimiawi yang dikenal sebagai neurotransmiter.
Dalam keadaan normal, lalu-lintas impuls antar neuron berlangsung dengan baik dan
lancar. Apabila mekanisme yang mengatur lalu-lintas antar neuron menjadi kacau
dikarenakan breaking system pada otak terganggu maka neuron-neuron akan bereaksi
secara abnormal. Neurotransmiter yang berperan dalam mekanisme pengaturan ini adalah:
- Glutamat, yang merupakan brain’s excitatory neurotransmitter
- GABA (Gamma Aminobutyric Acid), yang bersifat sebagai brain’s inhibitory
neurotransmitter.
Golongan neurotransmiter lain yang bersifat eksitatorik adalah aspartat dan asetil kolin,
sedangkan yang bersifat inhibitorik lainnya adalah noradrenalin, dopamine, serotonin (5-
HT) dan peptida. Neurotransmiter ini hubungannya dengan epilepsy belum jelas dan
masih perlu penelitian lebih lanjut.18,19
Epileptic seizure apapun jenisnya selalu disebabkan oleh transmisi impuls di area otak
yang tidak mengikuti pola yang normal, sehingga terjadilah apa yang disebut sinkronisasi
dari impuls. Sinkronisasi ini dapat mengenai pada sekelompok kecil neuron atau
kelompok neuron yang lebih besar atau bahkan meliputi seluruh neuron di otak secara
serentak. Lokasi yang berbeda dari kelompok neuron yang ikut terkena dalam proses
sinkronisasi inilah yang secara klinik menimbulkan manifestasi yang berbeda dari jenis-
jenis serangan epilepsi. Secara teoritis faktor yang menyebabkan hal ini yaitu:
 6

- Keadaan dimana fungsi neuron penghambat (inhibitorik) kerjanya kurang optimal

sehingga terjadi pelepasan impuls epileptik secara berlebihan, disebabkan konsentrasi
GABA yang kurang. Pada penderita epilepsi ternyata memang mengandung
konsentrasi GABA yang rendah di otaknya (lobus oksipitalis).18,19 Hambatan oleh
GABA ini dalam bentuk inhibisi potensial post sinaptik.
- Keadaan dimana fungsi neuron eksitatorik berlebihan sehingga terjadi pelepasan impuls
epileptik yang berlebihan. Disini fungsi neuron penghambat normal tapi sistem
pencetus impuls (eksitatorik) yang terlalu kuat. Keadaan ini ditimbulkan oleh
meningkatnya konsentrasi glutamat di otak. Pada penderita epilepsi didapatkan
18,19
peningkatan kadar glutamat pada berbagai tempat di otak.
- Pada dasarnya otak yang normal itu sendiri juga mempunyai potensi untuk mengadakan
pelepasan abnormal impuls epileptik.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa untuk timbulnya kejang sebenarnya ada tiga kejadian
yang saling terkait :
- Perlu adanya “pacemaker cells” yaitu kemampuan intrinsic dari sel untuk
menimbulkan bangkitan.
- Hilangnya “postsynaptic inhibitory controle” sel neuron.
-
Perlunya sinkronisasi dari “epileptic discharge” yang timbul.18,19
Area di otak dimana ditemukan sekelompok sel neuron yang abnormal, bermuatan listrik
berlebihan dan hipersinkron dikenal sebagai fokus epileptogenesis (fokus pembangkit
serangan kejang). Fokus epileptogenesis dari sekelompok neuron akan mempengaruhi
neuron sekitarnya untuk bersama dan serentak dalam waktu sesaat menimbulkan serangan
kejang.
Berbagai macam kelainan atau penyakit di otak (lesi serebral, trauma otak, stroke,
kelainan herediter dan lain-lain) sebagai fokus epileptogenesis dapat terganggu fungsi
neuronnya (eksitasi berlebihan dan inhibisi yang kurang) dan akan menimbulkan kejang
bila ada rangsangan pencetus seperti hipertermia, hipoksia, hipoglikemia, hiponatremia,
stimulus sensorik dan lain-lain.
Serangan epilepsi dimulai dengan meluasnya depolarisasi impuls dari fokus
epileptogenesis, mula-mula ke neuron sekitarnya lalu ke hemisfer sebelahnya, subkortek,
thalamus, batang otak dan seterusnya. Kemudian untuk bersama-sama dan serentak
 7

dalam waktu sesaat menimbulkan serangan kejang. Setelah meluasnya eksitasi selesai
dimulailah proses inhibisi di korteks serebri, thalamus dan ganglia basalis yang secara
intermiten menghambat discharge epileptiknya. Pada gambaran EEG dapat terlihat
sebagai perubahan dari polyspike menjadi spike and wave yang makin lama makin lambat
dan akhirnya berhenti. Dulu dianggap berhentinya serangan sebagai akibat terjadinya
exhaustion neuron. (karena kehabisan glukosa dan tertimbunnya asam laktat). Namun
ternyata serangan epilepsi bisa terhenti tanpa terjadinya neuronal exhaustion.20,21,22
Pada keadaan tertentu (hipoglikemia otak, hipoksia otak, asidosis metabolik)
depolarisasi impuls dapat berlanjut terus sehingga menimbulkan aktivitas serangan yang
berkepanjangan disebut status epileptikus.

III. PENGARUH KEHAMILAN TERHADAP EPILEPSI

Kehamilan pada wanita penyandang epilepsi tergolong mempunyai faktor risiko tinggi.
Banyak penelitian mengatakan terdapat peningkatan risiko komplikasi obstetrik pada
wanita penyandang epilepsi dibandingkan dengan kehamilan normal. Hal ini disebabkan
adanya pengaruh kehamilan terhadap epilepsi dan sebaliknya, pengaruh epilepsi terhadap
janin dan pengaruh obat anti epilepsi terhadap perkembangan janin.4,23,24
Pengaruh kehamilan terhadap epilepsi didapatkan sepertiga wanita akan mengalami
peningkatan serangan epilepsi, sepertiga wanita akan mengalami perubahan serangan dan
sepertiga wanita lagi akan mengalami penurunan frekwensi serangan.25 Beberapa peneliti
lain mendapatkan pengaruh kehamilan terhadap epilepsi seperti yang terlihat pada tabel di
bawah ini.

Tabel 1. Pengaruh kehamilan terhadap frekwensi serangan epilepsi

_____________________________________________________________________
Studi (tahun) Kehamilan Peningkatan(%) Tidak ada perubahan Penurunan (%)
___________________________________________________________________________________
Burnett (1946) 19 42 52 6
Mc Clure (1955) 20 55 25 20
Sabin & Ozorn (1956) 55 33 53 15
Klingman (1957) 120 61 33 6
Knight & Rhind (1975) 84 45 50 5
Total kehamilan 298
Berat rata-rata (%) 50 42 8
___________________________________________________________________________________
Dikutip dari Donaldson dan Cartlidge 31,36
 8

Peningkatan frekwensi serangan epilepsi ini tidak ada hubungan dengan jenis serangan,
usia wanita penyandang epilepsi, lama menderita epilepsi, obat anti epilepsi atau frekwensi
serangan pada kehamilan yang lalu.25
Wanita penyandang epilepsi yang makin sering mengalami serangan kejang setiap
bulannya sebelum hamil, frekwensi serangannya akan meningkat selama kehamilan,
sedangkan wanita penyandang epilepsi yang dalam waktu sembilan bulan tidak pernah
kejang atau hanya satu kali, tidak akan mengalami peningkatan serangan kejang selama
hamil.26 Penderita lebih dari dua tahun bebas serangan maka risiko timbulnya serangan
epilepsi selama hamil menurun atau tidak timbul.27
Wanita penyandang epilepsi yang sering mengalami serangan kejang umum atau fokal
sebelum konsepsi akan lebih sering mengalami serangan selama kehamilan. Bahkan ada
yang mengatakan bahwa frekwensi serangan epilepsi meningkat pada waktu mengandung
bayi laki-laki (64%) sedangkan waktu mengandung bayi perempuan (30%) tetapi beberapa
peneliti lain tidak berpendapat demikian.28
Beberapa peneliti mengatakan bahwa bangkitan epilepsi lebih sering terjadi pada
kehamilan, terutama pada trimester I dan hanya sedikit meningkat trimester III.
Meningkatnya frekwensi serangan kejang pada wanita penyandang epilepsi selama
kehamilan ini disebabkan oleh6:
A. Perubahan hormonal
Kadar estrogen dan progesteron dalam plasma darah akan meningkat secara bertahap
selama kehamilan dan mencapai puncaknya pada trimester ketiga. Sedangkan kadar
hormon khorionik gonadotropin mencapai puncak pada kehamilan trimester pertama
yang kemudian menurun terus sampai akhir kehamilan. Seperti diketahui bahwa
serangan kejang pada epilepsi berkaitan erat dengan rasio estrogen-progesteron,
sehingga wanita penyandang epilepsi dengan rasio estrogen-progesteron yang
meningkat akan lebih sering mengalami kejang dibandingkan dengan yang rasionya
menurun. Kerja hormon estrogen adalah menghambat transmisi GABA (dengan
merusak enzim glutamat dekarboksilase). Sedangkan kita ketahui bahwa GABA
merupakan neurotransmiter inhibitorik, sehingga nilai ambang kejang makin rendah
dengan akibat peningkatan kepekaan untuk terjadinya serangan epilepsi. Sebaliknya
 9

kerja hormon progesteron adalah menekan pengaruh glutamat sehingga menurunkan

kepekaan untuk terjadinya serangan epilepsi.
B. Perubahan metabolik
Adanya kenaikan berat badan pada wanita hamil yang disebabkan retensi air dan
garam serta perubahan metabolik seperti terjadinya perubahan metabolisme di hepar
yang dapat mengganggu metabolisme obat anti epilepsi (terutama proses eliminasi),
terjadinya alkalosis respiratorik dan hipomagnesemia. Keadaan ini dapat menimbulkan
kejang, meskipun masih selalu diperdebatkan.
C. Deprivasi tidur
Wanita hamil sering mengalami kurang tidur yang disebabkan beberapa keadaan seperti
rasa mual muntah, nyeri pinggang, gerakan janin dalam kandungan, nokturia akibat
tekanan pada kandung kencing dan stress psikis. Semuanya ini dapat meningkatkan
serangan kejang.
Mual muntah yang sering pada kehamilan trimester pertama dapat mengganggu
pencernaan dan absorbsi obat anti epilepsi. Dimethicone merupakan salah satu obat
yang sering digunakan untuk hiperasiditas, gastritis, dyspepsia, ulkus duodenal dan
abdominal distention dapat menurunkan absorbsi phenytoin sebanyak 71%. Kaolin
menurunkan absorbsi sebanyak 60% dan magnesium trisilikat efeknya tidak nyata.
Tonus lambung dan pergerakannya menurun pada kehamilan sehingga menghambat
pengosongan lambung.
D. Perubahan farmakokinetik pada obat anti epilepsi
Penurunan kadar obat anti epilepsi ini disebabkan oleh beberapa keadaan antara lain
berkurangnya absorbsi (jarang), meningkatnya volume distribusi, penurunan protein
binding plasma, berkurangnya kadar albumin dan meningkatnya kecepatan drug
clearance pada trimester terakhir.
Penurunan serum albumin sesuai dengan bertambahnya usia gestasi mempengaruhi
kadar plasma obat anti epilepsi, sehingga obat anti epilepsi yang terikat dengan protein
berkurang dan menyebabkan peningkatan obat anti epilepsi bebas. Namun obat anti
epilepsi ini akan cepat dikeluarkan sesuai dengan meningkatnya drug clearance yang
disebabkan oleh induksi enzim mikrosom hati akibat peningkatan hormon steroid
 10

(estrogen dan progesteron). Pada umumnya dalam beberapa hari-minggu setelah

partus kadar obat anti epilepsi akan kembali normal.6
E. Suplementasi asam folat
Penurunan asam folat (37%) dalam serum darah dapat ditemukan pada penderita yang
telah lama mendapat obat anti epilepsi, pada kehamilan trimester ketiga menjelang
partus dan pada masa puerperium bagi ibu hamil yang sebelumnya tidak pernah
mendapat suplemen asam folat. Wanita hamil dengan epilepsi lebih mungkin menjadi
anemia 11% (anemia mikrositer), karena sebagian besar obat anti epilepsi yang
dikonsumsi berperan sebagai antagonis terhadap asam folat dan juga didapatkan
thrombositopenia.29
Suplementasi asam folat dapat mengganggu metabolisme obat anti epilepsi
(phenytoin dan phenobarbital) sehingga mempengaruhi kadarnya dalam plasma.
Namun dapat dikatakan tidak sampai meningkatkan jumlah serangan kejang.6
Rendahnya asam folat selama kehamilan mempunyai risiko terjadinya insiden
abortus spontan dan anomali neonatal, gangguan perkembangan pada bayi yang
dilahirkan.5 Jadi walaupun terdapat sedikit kekhawatiran terhadap pemberian asam
folat namun dosis rendah minimal 0,4 mg/hari tiap hari secara teratur masih dianggap
aman dan dapat dilanjutkan selama kehamilan pada wanita penyandang epilepsi.
Dosis tinggi (4 mg/hari) diberikan pada wanita hamil yang sebelumnya melahirkan
anak dengan kelainan neural tube defect, terutama wanita yang mendapat obat anti
epilepsi asam valproat dan karbamazepin.5
F. Psikologik (stres dan ansietas)
Stres dan ansietas sering berhubungan dengan peningkatan jumlah terjadinya serangan
kejang. Keadaan ini sering disertai dengan gangguan tidur, hiperventilasi, gangguan
nutrisi dan gangguan psikologik sekunder.
G. Penggunaan alkohol dan zat
Penggunaan alkohol yang berlebihan akan menginduksi enzim hati dan menurunkan
kadar plasma obat anti epilepsi (phenobarbital, phenytoin dan karbamazepin) sehingga
timbul kejang. Disamping itu intoksikasi alkohol mapun obat-obatan terlarang akan
menyebabkan gangguan siklus tidur normal sehingga meningkatkan frekwensi kejang.
 11

Hal lain yang meningkatkan frekwensi serangan kejang pada wanita penyandang epilepsi
selama kehamilan adalah faktor kesengajaan menghentikan makan obat karena takut efek
obat terhadap janin yang dikandungnya. Dari penelitian terhadap 125 wanita hamil
dengan epilepsi, 27% tidak meneruskan penggunaan obatnya dengan alasan ketakutan
akan efek samping (termasuk teratogenik) dan kekhawatiran pengaruhnya pada bayi yang
diberi ASI. Sebenarnya obat anti epilepsi di ASI jumlahnya relatif sedikit. Jadi pada
wanita penyandang epilepsi, obat anti epilepsi bukanlah kontraindikasi untuk pemberian
ASI.6,26

IV. PENGARUH EPILEPSI DAN OBAT ANTI EPILEPSI TERHADAP KEHAMILAN

DAN JANIN
A. Pengaruh terhadap kehamilan
Komplikasi serangan epilepsi pada kehamilan terjadi 1,5 sampai 4 kali, yaitu perdarahan
pervaginam sekitar 7%-10% pada trimester I dan III, hiperemesis gravidarum sebagian
besar akibat dosis tinggi obat anti epilepsi, herpes maternal ditemukan 6 kali lebih sering
dan resiko timbulnya preeklampsia 50%-250%.30
Risiko pada ibu dapat terjadi trauma fisik, menurunnya kemampuan neuropsikologik
dan kemungkinan untuk dilakukannnya seksio sesaria. Sedangkan kematian ibu hamil
sewaktu serangan kejang sangat jarang sekali (di Inggris hanya sekitar 1 per tahun) dan
penyebab kematian karena asfiksia pada saat serangan.
Pada wanita hamil penyandang epilepsi, insiden komplikasi eklampsia tidak meningkat,
yang lebih sering ditemukan adalah preeklampsia.5 Eklampsia atau Pregnancy Induced
Hypertension (PIH) adalah hipertensi ensefalopati yang mendadak timbul menyebabkan
fibrinoid arterio nekrosis disertai perdarahan dengan akibat disrupsi atau kerusakan tunika
media arteriola, merembesnya protein serum terjadilah edema vasogenik. Pada
pemeriksaan CT Scan dan MRI kepala ditemukan edema difus dan perdarahan otak. Hal
ini harus segera diatasi dengan menurunkan tekanan darah misalnya dengan Ca channel
blocker, mengatasi edema dengan hiperventilasi dan pemberian kortikosteroid.31
 12

Tabel 2. Komplikasi maternal dan janin pada wanita hamil penyandang epilepsi
_____________________________________________________________________________
Komplikasi maternal & janin Epilepsi Bukan epilepsi
_____________________________________________________________________________
Total kehamilan 371 125,423
Hiperemesis gravidarum 1%-3% 0,8%
Perdarahan pervaginam 5,1% 2,2%
Preeclampsia 7,5% 4,7%
Lahir dengan - SC 3,2% 1,1 %
- EF/EV 6,3% 2,4%
Usia gestasi < 37 minggu 8,9% 5,0%
Berat lahir < 2500 g 7,4% 3,7%
Hipoksia 1,9% 0,7%
Malformasi kongenital 4,5% 2,2%
Cleft lip or palate 1,1%

Angka Mortalitas Janin (per 1000 kelahiran)

Stillbirth 5,3 7,8
Perinatanal 31,8* 14,6
Kematian neonatal 29,3* 8,0
Kematian postnatal 5,3 3,4
____________________________________________________________________________
Dikutip dari Yerby Ms dkk dan Cartlidge 30,36
* P value <0,01

B. Pengaruh terhadap janin

Kejang tonik klonik hanya terjadi kurang dari 2% dari wanita hamil penyandang epilepsi.
Serangan epilepsi pada wanita hamil dapat menyebabkan kelainan atau kematian pada
janin.
Kematian pada janin lebih sering disebabkan saat serangan ibu hamil mengalami
kecelakaan seperti terjatuh, luka bakar dan tenggelam. Sedangkan trauma dapat
menyebabkan pecahnya selaput ketuban, persalinan prematur, infeksi.
Kejang umum tonik klonik sekali saja atau tunggal akan mempengaruhi denyut jantung
janin menjadi lambat (transient fetal bradycardia selama 20 menit), sedangkan bila kejang
berulang dan berlangsung lama komplikasi terhadap jantung menjadi lebih berat serta
dapat mengganggu sirkulasi sistemik janin sehingga bisa timbul hipoksia. 5,30
Pengaruh lainnya yang dapat dijumpai akibat kejang pada wanita hamil yaitu keguguran
3-4 kali dari kehamilan normal, kemampuan untuk hidup janin menurun seperti Apgar
skor yang rendah, lahir mati dan kematian perinatal , gangguan perkembangan janin (berat
badan lahir rendah dan kelahiran prematur) menjadi 2 kali lipat serta terjadi perdarahan
 13

intra kranial, dimana setelah dilakukan induksi persalinan ternyata bayi yang meninggal
sudah mengalami maserasi.31
Bila status epileptikus timbul saat kehamilan biasanya sepertiga dari ibu-ibu dan
setengah dari janin tidak dapat diselamatkan dan harus segera diatasi tanpa memandang
kehamilannya.32,34
C. Pengaruh terhadap neonatus
Bayi lahir mati, kematian neonatal serta kematian perinatal didapatkan dua kali lipat lebih
banyak daripada populasi umum.6,35 Perdarahan pada neonatus terjadi dalam 24 jam
pertama dari awal kehidupan. Keadaan ini disebabkan kekurangan atau defisiensi faktor
pembekuan II, VII, IX dan X yang tergantung pada vitamin K. Defisiensi vitamin K
disebabkan oleh obat anti epilepsi secara kompetitif menghambat transpostasi vitamin K
melalui plasenta dan ditambah dengan kadar vitamin K yang rendah pada kehamilan.
Keadaan ini dapat dicegah dengan memberikan vitamin K dosis tinggi pada minggu
terakhir kehamilan.5,6 Namun karena lebih sering terjadi persalinan prematur maka
vitamin K (10-20 mg/hari) ini diberikan pada 2-4 minggu terakhir. Perdarahan neonatus
harus diberi fresh frozen plasma untuk mengatasi koagulopati. 5,6
Bayi dari ibu yang mendapat phenobarbital akan mengalami risiko timbulnya drug
withdrawal 7 hari setelah partus, dengan gejala sebagai berikut kegelisahan, gemetar
(tremor), mudah terangsang (hipereksetibilitas), high pitch cry, nafsu makan yang besar
disusul dengan muntah-muntah.36 Gejala ini mulai timbul pada saat bayi telah
meninggalkan rumah sakit sehingga membuat kepanikan pada ibunya. Biasanya semua
gejala ini akan berakhir dalam 1 atau 2 minggu, kecuali hipereksitibilitas dapat berakhir 2-
4 bulan.
Pada ibu yang mendapat asam valproat dan phenytoin selama hamil, bayinya dapat
mengalami serangan kejang intrauterin dan perinatal, juga retardasi mental dan gangguan
perkembangan bahasa.6 Malformasi kongenital ditemukan 1,25%-11,5% (normal 2%-3%)
pada yang mendapat obat anti epilepsi politerapi, penggunaan dosis tinggi obat anti
epilepsi dan kadar asam folat yang rendah.
Beberapa studi atau penelitian mendapatkan hampir sebagian besar malformasi
kongenital terjadi akibat pengaruh obat anti epilepsi yang diberikan pada wanita hamil
trimester pertama (18,9%), tetapi ada yang berpendapat karena memang sudah ada faktor
 14

genetiknya.37 Tidak ada malformasi yang khas diakibatkan oleh pemakaian obat anti
epilepsi satu jenis tertentu.7,38
Ada dua kelompok malformasi kongenital yang dikenal yaitu malformasi mayor 2%-
3% (yang paling sering adalah celah orofacial, anomali jantung dan defek pada neural
tube) dan malformasi minor 15% (yang paling sering adalah hipertelorism, lipatan
epikantal, shallow philt, hipoplasia jari digital dan lipatan simian). Hanya saja dikatakan
defek neural tube (terutama spina bifida lumbosakral) yang diakibatkan asam valproat
(1%-2%) lebih banyak daripada karbamazepin (0,5%).39 Oleh karena itu ada yang
menyarankan agar dosis yang digunakan diturunkan pada wanita hamil penyandang
epilepsi.
Proses metabolisme obat anti epilepsi merupakan faktor utama yang potensial terhadap
teratogenitas janin. Defek genetik akibat proses detoksifikasi dan inhibisi yang
berinteraksi dengan obat anti epilepsi tertentu diduga mempunyai pengaruh yang kuat pada
risiko teratogenitas.39
Kelainan distal digital hipoplasia merupakan tanda spesifik untuk teratogenitas dari
phenytoin. Dibandingkan obat anti konvulsan lain, tampaknya phenytoin paling banyak
disalahkan untuk malformasi kongenital ini, namun kelainan kongenital yang lebih sering
dijumpai (4 kali) seperti bibir sumbing atau celah palatum serta kelainan jantung biasanya
dapat diperbaiki dengan tindakan operatif. Hal yang mencemaskan adalah neuroblastoma
yang terjadi pada anak yang terpapar phenytoin in utero.
Wanita hamil penyandang epilepsi yang mendapat obat anti epilepsi karbamazepin
pada 35 bayi didapatkan 11% defek craniofacial, 26% finger nail hipoplasia dan 20%
perkembangan yang lambat.40
Berikut ini adalah beberapa sindroma obat anti epilepsi, yaitu:
- Sindroma Trimethadione fetal berupa short stature (kerdil), mikrosefali, retardasi
mental, lipatan epikantal, hernia inguinalis dll. Trimethadione ini karena sangat
teratogenik saat ini tidak digunakan lagi.
- Sindroma Hidantoin Fetal berupa dismorfi fascial, retardasi mental dan retardasi
perkembangan intrauterin. Keadaan dismorfi fascial ini dapat timbul akibat
phenobarbital, penggunaan alkohol yang menyebabkan defisiensi asam folat.
 15

- Sindroma Embriopati Primidone berupa dismorfi fascial, berat badan lahir rendah,
gangguan perkembangan dan defek jantung.
- Sindroma Valproat berupa dismorfi fascial, finger nail hipoplasia, distress perinatal,
Apgar skor yang rendah, mikrosefali dan defisiensi perkembangan postnatal.
- Sindroma Karbamazepine berupa dismorfi fascial, mikrosefali, kelainan jari kuku dan
gangguan perkembangan.

Tabel 3. Anomali yang berkaitan dengan sindroma janin obat anti epilepsi
____________________________________________________________________
Trimethadione Phenytoin Valproat Phenobarbital Karbamazepin
_________________________________________________________________________________
Alis berbentuk V + - - - -
Hipertelorismus + + + + +
Ptosis/strabismus - + - - -
Lipat epikantal + + + + +
Letak telinga rendah + + - + +
Pangkal hidung lebar - + + + +
Short upturn nose - + - + +
Gigi irregular + - - - -
Bibir menonjol - + - + -
Mulut lebar - + + + -
Bibir atas panjang - - + - -
Down turned mouth - - + - -
Shallow filtrum - - + - +
Thin vermillion border - - + - -
Hipoplasia jari distal - + - + +
Kuku hiperkonveks - - + - -
Jari bertumpuk - - + - -
Lipatan simian + - - - -
_______________________________________________________________________
Dikutip dari Yerby MS30

American college of obstetric and gynecology mengizinkan hanya phenobarbital

sebagai obat anti epilepsi yang boleh diberikan selama kehamilan atau sama sekali di
berhentikan atau tidak mendapat pengobatan. Keputusan yang ekstrim ini dianggap tidak
mempertimbangkan banyak aspek seperti toleransi obat terhadap penderita, efek
penghancuran yang potensial terhadap phenobarbital pada janin dan penggantian obat anti
epilepsi lain ke phenobarbital. Saat ini di Perancis para dokter kandungan lebih menyukai
 16

penggunaan phenobarbital sedangkan di Inggris dan Amerika Serikat lebih menyukai

phenytoin. 41
Akhir-akhir ini ada beberapa obat baru yang pada percobaan hewan tidak teratogenik
misalnya felbamat dan gabapentin. Wanita penyandang epilepsi yang menyusui bayinya
dapat menyebabkan obat anti epilepsi ditransfer melalui ASI. Kadar obat anti epilepsi
dalam ASI adalah sebagai berikut phenytoin 18%, phenobarbital 30%, primidone 70%,
karbamazepine 40%, asam valproat 4%-5%. Namun pada umumnya ASI tetap diberikan,
karena penghentian ASI yang mendadak dapat menyebabkan kejang pada neonatal.44
D. Pengaruh obat anti epilepsi terhadap kehamilan
Seperti telah diketahui bahwa pemberian obat anti epilepsi mempunyai risiko, karena itu
memilih antara minum atau tidak minum obat haruslah berpedoman pada risiko timbulnya
komplikasi obat anti epilepsi pada ibu dan janin atau neonatus.
Dalam membandingkan efek samping (kematian dan anomali) ketiga obat anti epilepsi
maka yang paling kurang efek sampingnya berturut-turut adalah phenobarbital, phenytoin
dan karbamazepin. 42
Beberapa tindakan obastetik yang perlu dipertimbangkan akibat pengaruh obat anti epilepsi
pada kehamilan yaitu amniosintesis (trimester II dan III) dilakukan 2,5 – 4,5 kali dan induksi
partus dilakukan 2-4 kali.43 Keadaan ini disebabkan oleh partus lama, perdarahan dan
kelelahan uterus dan fisik akibat obat anti epilepsi, sehingga akhirnya dilakukan seksio
sesaria (dua kali lebih sering dari biasa). Sebenarnya epilepsi sendiri bukanlah suatu
indikasi untuk operasi, karena kejang tonik klonik hanya terjadi kurang dari 2% dari wanita
hamil penyandang epilepsi sehingga Hilesmaa membuat daftar indikasi seksio sesaria yang
dapat dilihat pada tabel 4.
 17

Tabel 4. Seksio sesaria atas dasar epilepsi

_________________________________________________________
Seksio sesaria elektif
Dasar neurologik atau defek mental
Kurang kerja sama wanita penyandang epilepsi selama partus
Kejang yang sukar diatasi pada trimester III
Kejang parsial kompleks yang timbul tiap hari
Kejang tonik klonik yang timbul tiap minggu
Ada riwayat kejang hebat setelah stress fisik mental
Seksio darurat
Kejang tonik klonik selama partus
Adanya asfiksia janin
Tidak adanya kerja sama maternal
__________________________________________________________
Dikutip dari Hilesmaa VK32

V. PENANGANAN KEHAMILAN DENGAN EPILEPSI

Tujuan utama adalah mencegah timbulnya serangan pada penderita epilepsi yang sedang
hamil. Seperti telah dijelaskan bahwa kadar obat anti epilepsi (kadar plasma total) akan
mengalami penurunan selama kehamilan, sebaliknya kadar obat anti epilepsi bebas terjadi
peningkatan. Kadar obat anti epilepsi bebas ini berkaitan langsung dengan timbulnya
serangan kejang dan terjadinya efek samping sehingga pada wanita hamil kadar obat anti
epilepsi perlu diperiksa. Hal ini dapat dilihat pada tabel 5.

Tabel 5. Persentase obat anti epilepsi bebas selama hamil

_______________________________________________________________
Karbamazepin Phenytoin Phenobarbital As. Valproat
_______________________________________________________________
Baseline 21,4 7,7 52 11
Trimester I 23,9 9,1 51,2 8
Trimester II 25 9,3 57,4 10
Trimester III 25,5 10,1 59,3 13
Partus 27,6 13 61,8 26
Post Partum 21,4 8 52,6 11
Berkurangnya % ikatan 29 69 19 +25
_____________________________________________________________________
Dikutip dari Yerby MS et al 36
 18

Mengingat banyaknya efek samping obat anti epilepsi dan komplikasi pada kehamilan,
maka penanganan kehamilan dengan epilepsi meliputi:36,44
a. Pemeriksaan kadar obat anti epilepsi.
Kadar obat anti epilepsi dalam darah sebaiknya selalu dikontrol setiap bulan sebelum
terjadinya kehamilan sehingga penyesuaian dosis pada saat kehamilan bisa dilakukan.
Disini perlu kerjasama dengan ahli farmakologi klinik.
b. Penyuluhan pada wanita penyandang epilepsi usia remaja sebelum konsepsi mengenai:
- Risiko akibat timbulnya serangan selama kehamilan seperti perdarahan,
eklampsia dan prematuritas.
- Risiko obat anti epilepsi pada janin, yaitu timbulnya malformasi dan gangguan
perkembangan.
- Risiko timbulnya serangan kejang pada anak (kejang neonatal, kejang tanpa demam
dan epilepsi), termasuk adanya prediposisi genetik pada bayi bila orang tuanya
menderita epilepsi.
c. Masa Pra Konsepsi
- Melakukan evaluasi terhadap kontrasepsi KB yang dipergunakan
- Melakukan evaluasi terhadap obat anti epilepsi yang dipergunakan.
- Melakukan evaluasi kembali mengenai diagnosis epilepsinya atau bukan epilepsi
(kejang nonepilepsi, sinkop atau suatu sindroma lain).
- Mencoba menghentikan obat anti epilepsi pada yang telah bebas kejang 2-3 tahun.
- Berusaha menggunakan monoterapi dengan dosis terendah yang efektif, bila
memungkinkan merubah dari politerapi ke monoterapi serta ditambah multivitamin
dengan suplementasi asam folat. Asam folat harus diberikan minimal 4 minggu
sebelum konsepsi. Bila terdapat riwayat neural tube defect dalam keluarga maka
valproat dan karbamazepin sebaiknya dihindari.
Masa Post Konsepsi
- Berikan cukup perhatian terhadap semua keluhan dan anjurkan istirahat yang cukup,
karena kedua faktor ini sering menimbulkan peningkatan atau kambuhnya serangan.
- Jangan menghentikan atau mengganti obat anti epilepsi tanpa sepengetahuan dokter.
- Mengukur kadar obat anti epilepsi bebas setiap trimester untuk menyesuaikan dosis
obat, terutama pada bulan terakhir dan menjelang persalinan untuk mencegah
 19

timbulnya kejang pada waktu bersalin. Selanjutnya pemeriksaan obat anti epilepsi
ini harus diikuti sampai minggu ke-8 postpartum karena kadarnya dapat meningkat
dan menimbulkan toksisitas.
- Pemeriksaan USG untuk deteksi adanya kelainan janin (spina bifida, defek jantung
atau ekstremitas).
- Vitamin K (20 mg/hari) harus diberikan 3 minggu sebelum masa persalinan sampai
persalinan untuk mencegah perdarahan pada neonatal.
Masa Post Partum
- Dokter spesialis anak atau saraf anak yang mengobservasi harus waspada terhadap
timbulnya perdarahan neonatus dan gejala drug withdrawal terutama pada ibu yang
minum phenobarbital. Lalu dilakukan evaluasi terhadap kemungkinan adanya
gangguan perkembangan, terutama pada anak yang ibunya menderita epilepsi yang
sukar diatasi.
- Pada umumnya ibu dapat menyusui bayinya namun bila terlihat efek sedasi,
gangguan minum dan menurunnya berat badan bayi maka dianjurkan untuk
memperpendek pemberian ASI tersebut. Penghentian obat anti epilepsi jangan
berlangsung mendadak karena dapat menimbulkan kejang pada neonatal.

VI. SARAN
Merencanakan untuk :
1. Pembentukan kelompok kerja (POKJA) antara bagian kebidanan dan bagian saraf
dengan melibatkan dokter spesialis anak (saraf anak) dan dokter farmakologi klinik.
2. Pelatihan bagi dokter yang ikut mengobati, merawat dan medampingi wanita
penyandang epilepsi, supaya dapat memberikan penyuluhan dasar penanganan wanita
penyandang epilepsi sebelum konsepsi.
3. Pemeriksaan kadar obat anti epilepsi oleh bagian farmakologi klinik.
4. Pemakaian obat yang dianjurkan mengingat efek samping obat anti epilepsi yang
kurang baik, tentunya yang murah dan mudah didapat. FDA telah menetapkan
kategori teratogenisitas beberapa obat anti epilepsi pada wanita hamil yaitu yang
termasuk kategori C (karbamazepin dan klonazepam) dan kategori D (trimethadione,
asam valproat, phenytoin dan phenobarbital.45 Beberapa obat anti epilepsi baru seperti
 20

gabapentin, lamotrigine, tiagabine, topiramate dan vigabatrin tidak didapatkan efek

teratogenik pada hewan percobaan, tetapi penelitian pada wanita hamil baru sedikit
dan ini digunakan lebih banyak sebagai add-on terapi.36,46 Di Inggris, hanya
36
lamotrigine yang diakui sebagai monoterapi.

VII. RINGKASAN
Pada wanita hamil terjadi perubahan-perubahan secara fisiologis, endokrinologis dan
psikologis. Peningkatan estrogen, gangguan keseimbangan elektrolit, faktor stress dan
perubahan metabolisme obat anti epilepsi dapat meningkatkan serangan epilepsi pada
waktu kehamilan.
Begitu juga janin yang dikandung wanita penyandang epilepsi yang mengkonsumsi
obat anti epilepsi mempunyai risiko untuk terjadinya malformasi kongenital lebih
banyak dari wanita bukan penderita epilepsi karena adanya efek teratogenik obat.
Bayi lahir mati, kematian neonatal dan kematian perinatal dua kali lebih tinggi dari
populasi umum. Perlu diadakannya penyuluhan pada wanita usia reproduksi penderita
epilepsi terhadap pemeriksaan antenatal yang teratur, kontrol terhadap epilepsinya,
pemantauan kadar obat anti epilepsi, pengawasan persalinan, memantau adanya
gangguan perkembangan dan kelainan kongenital.

VIII. RUJUKAN
1. American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee. Practice parameter:
management issues for women with epilepsy (summary statement). Neurology, 1998; 51: 944-8

2. Martin PJ, Millac PA. Pregnancy, epilepsy, management and outcome: a 10 year
perspective. Seizure, 1993; 2: 277-80
3. Janz D. The teratogenic risk of antiepileptic drugs. Epilepsia, 1975; 16: 159-169

4. Nelson KB, Ellenberg JH. Maternal seizure disorder, outcome of pregnancy and
neurologic abnormalities in the children. Neurology, 1982; 32: 1247-1254

5. Ramson, Dombrowski, Evans, Ginsburg. Contemporary therapy in obstetrics and

gynecology. Philadelphia: WB Saunders, 2002: 115-8

6. Yerby MS, Devinsky O. Epilepsy and pregnancy, Neurological Complications of

pregnancy Ed. By Devinsky O. Raven Press, New York, 1994:45-63

7. Yerby MS, Leavitt A, Erickson BS, et. al. Antiepileptics and the development of congenital
anomalies. Neurology, 1992; 42: 132-140
 21

8. Meadow R. Antoconvulsants in pregnancy. Arch Dis. In: Childhood,1991: 62-65

9. Pellegrino TR. Seizures and Status epilepticus in adults. In: Tintinali JE, Ruiz E, Krome
RL. Emergency Medicine. 4th ed. Mc Graw Hill. New York, 1996: 456-67

10. Shorvon S. Handbook of Epilepsy Treatment. Blackwell Science, 2000: 25-36

11. Pedoman Tata Laksana Epilepsi. Kelompok studi epilepsi Perhimpunan Dokter Spesialis
Saraf Indonesia (Perdossi) 2003.

12. Gram L, Dam M. Epilepsy explained. 1st edition. Munksgaard, Copenhagen, 1995: 30-31

13. Morrell MJ. Epilepsy in women : The Science why it is special. Neurology, 1999; 53:
542-548

14. Morrell MJ. Guidelines for the care of women with epilepsy. Neurology, 1998;51:S21-
S26

15. Wodley CS., Schwatzkroin PA. Hormonal effects on the brain. Epilepsia, 1998; 39: S2-
S8

16. The commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic
seizures. Epilepsia, 1981; 22: 489-501
17. The commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia,
1989; 30: 389-99

18. Cotman CW, et. al. Excitatory Aminocid neurotransmission. In: Bloom, FE & Kupfer
DJ: Psychopharmacology. The fourth generation of progress. Raven Press, New York, 1995:
75-85

19. Meldrum BS. Pathophysiology. A text book of epilepsy. Ed. by laidlaw J . ,1988:203-
235

20. Devinsky O. Seizure disorder ciba clinical symposia, 1994; 40: 2-6

21. Adams RD, Victor M. The nature of the discharging lesion. In Priciples of Neurology. 5
th ed. Mc. Graw Hill, 1993: 284-286

22. Shorvon S. Status epilepticus. Cambridge University Press, 1994

23. Bjerkedal T. Bahne S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy.
Acta obstet gynec Scand, 1973; 52: 245-8

24. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcomes in a cohort of

women with epilepsy. Epilepsia, 1985; 26: 631-5
 22

25. Shorvon SD. Epilepsi untuk dokter umum. PT Ciba Geigy Pharma Indonesia, 1988: 7-
78

26. Knight AH, Rhind EG. Epilepsy and pregnancy: A study of 153 patients. Epilepsia,
1975; 16: 99-110

27. Remillard G, Dansky L, Anderman E, et. al. Seizure frequency during pregnancy and the
puerperium. In epilepsy, pregnancy and the child. New York. Raven Press: 15-26

28. Tanganelli P., Regesta G. Epilepsy, pregnancy and mayor birth anomalies: an Italian
prospective, controlled study. Neurology, 1992; 42: 89-93

29. Hilesmaa VE, Teramo K, Granstrom ML, Bardy AH. Serum folate concentrations in
women with epilepsy. BMJ, 1983; 187: 577-9

30. Yerby MS. Pregnancy and epilepsy. Epilepsia, 1991; 32: S51-9

31. Donaldson JO. Eclampsia. In: Devinsky O, eds. Neurological Complications of

pregnancy. New York: Raven Press, 1994 : 25-33

32. Hilesmaa VK. Pregnancy and birth with epilepsy. Neurology, 1992; 42: 8-11

33. Delgado-Escueta AV, Janz D. Pregnancy and teratogenesis in epilepsy. Neurology,

1992; 42: 7

34. Meadow R. Anticonvulsants in pregnancy, Archieves of disease in childhood, 1991: 62-

65

35. Yerby MS, Freil PN, Mc Cormick K. Antiepileptic drug disposition during pregnancy.
Neurology, 1992; 42

36. Cartlidge NEF. Medical disorders during pregnancy In: neurologic disorders.
Philadelphia: 529-533

37. Durner M, Greenberg DA, Delgado Escueta. Is there a genetic relationship. Neurology,
1992: 63-67

38. Yerby MS. Pregnancy and teratogenesis, women and epilepsy ed. by trimble MR, John
Wiley and Son. England, 1991: 167-192

39. Lindhout D, Omtzigt JGC, Cornel MC. Spectrum of neural tube defects in 34 infants
prenatally exposed to antiepileptic drugs. Neurology, 1992; 42: 111-118

40. Jones KL, Locro RFF, Johnson KA, Adams J. Pattern of malformations in the children
of women treated with carbamazepine during pregnancy. The New England Journal of medicine,
1989: 1661-1666

41. Leppik IE. Epilepsy and the woman of childbearing potential, annual courses of
American academy of neurology. New York cith, 1993: 223-1 s.d. 223-11
 23

42. Waters CH, Belai Y, Gott PS, Shen P, et. al. Outcomes of pregnancy associated with anti
epileptic drugs. Ach. Neurology, 1994; 51: 250-253

43. Yerby MS. Therapeutic Considerations in pregnancy dalam AAN Course # 245 on
clinical
epilepsy. New York, 1993: 109-128

44. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus: Preconception Counseling, Management and

care of the pregnant woman with epilepsy. Neurology, 1992; 42: 149-160

45. Khoury AD, Sibai BM. Neurologic diseases In: Complications in pregnancy.
Philadelphia: WB Saunders; 1994: 509-14

46. Mamoli D, Ratti S, Battino D. Epilepsy and pregnancy Neurol Sci 2003; 23:
267-269