PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK Metabolisme obat

Organ utama yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat adalah hati. Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah enzim biotransformasi. Jaringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam biotransformasi obat. Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim yang akan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi yang larut air. Metabolit yang larut air, cenderung membentuk ion pada pH fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. Reaksi biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. Reaksi fase I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit awalnya. Reaksi fase I terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi antara obat awal atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. Metilasi dan asetilasi juga termasuk dalam reaksi konjugasi fase II. System enzim mikrosomal hati yang berperan dalam biotransformasi obat terletak di dalam Retikulum Endoplasma halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase dan reaksi oksidase lainnya dikatalisis oleh enzim-enzim mikrosomial tersebut. Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas suatu obat dalam lemak merupakan factor penting dari obat-obat yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal. Enzim non mikrosomal seperti halnya enzim mikrosomal,mempunyai

kemampuan untuk mengkatalisis hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti halnya penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara signifikan. Sebagai contoh sirosis. Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk

Banyak obat dapat menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450. Peningkatan dalam variasi ini akan diekspresikan sebagai variasi farmakodinamik. Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (isozim) yang terjadi dalam kebanyakan sel. Sebagian dari akumulasi obat induk dan metabolit aktif. Hasil farmakokinetik dari proses ini adalah untuk menaikkan variasi dalam Clearance obat. Banyak obat menghambat system P-450 dan bisa memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom. Signifikan klinik dari polimorfi genetic. Enzim mungkin meng-inaktifkan obat aktif. yang menyebabkan suatu peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang dibiotransformasi oleh system P-450. . metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek toksik. metabolizers yang lambat akan mendemonstrasikan kecenderungan untuk mengurangi pembentukan metabolit aktif. Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat termetabolisme sesudah pemberian oral. adalah beberapa konsekuansi metabolit yang biasa terjadi. yang terkait dengan debrisoquin hidroksilase atau secara genetic diregulasi oleh system metabolisme obat. atau mungkin akan membentuk metabolit aktif dari metabolit aktif yang lainnya.metabolit obat adalah lebih polar daripada senyawa induk. produk metabolit aktif dari suatu prekursor inaktif ( pro-drug ). Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi.sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar yang tidak aktif secara farmakologik dan dieliminasi lebih cepat daripada obat induknya. Untuk beberapa obat. dan ini akan ditingkatkan jika jalur yang digunakan adalah jalur metabolit utama. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak. Perubahan aliran darah ke hati secara substansial mengubah prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah prosen obat yang terdapat dalam sistemik. tetapi terutama sangat banyak dalam hati.

transferase seperti itu adalah numerus. ketika ke metabolisme obat. Pada genetik polimorfi penting dalam mendesain therapeutik regimen yang optimal. Sebaliknya asetilator cepat tidak akan berespon dengan baik untuk diterima treatment regimen. yang juga mempengaruhi desain dari fase klinik 1. Karakteristik individual sebagai asetilator cepat atau asetilator lambat dan mungkin akan lebih didefinisikan secara etis daripada debrisoquin hidroksilase. yang juga ditemukan dihati menyebabkan terjadinya interaksi antara UDPGA dan obat atau metabolit. polimorfi terjadi dalam hubungan antara sistem sitokrom P-450 dengan konsekuensi farmakodinamik. Enzim mikrosomal. dan bisa . Apakah seorang individu itu adalah asetilator cepat/lambat akan mengalami beberapa keterlibatan ketika mengambil obat yang akan dimetabolisme oleh Nasetiltransferase. prevalensi yang paling banyak yaitu asam konjugasi glucoronik. Bagaimanapun. Beberapa terapeutik sebagaimana campuran senyawa-senyawa di lingkungan adalah substrat untuk N-asetiltransferase. Bagaimanapun. Dalam beberapa kasus yang jadi point adalah Isoniazid. yang mana berasal dari UDPGA.Beberapa karakteristik dari sitokrom P-450 merupakan isoenzim yang bertanggung jawab terhadap debrisoquin hidroksilasi Polimorfi pembentukan N-asetilasi dikenal pertama kali tahun 1950 dengan isoniazid untuk tuberculosis paru pada pasien. Dari beberapa karakteristik yang dikenal mencakup autosomal resesif tidak diwariskan. akan mengarah pada farmakokinetik signifikan dan variasi farmakodinamik. Adanya genetik polimorfi dalam metabolisme obat.asam glucoronic diaktivasi oleh reaksi dengan uridine diphosphat (UDP) dan glukosa. dimana tidak ada perbedaan gender dan tidak ada perbedaan warna kulit Amerika putih dan hitam. secara jelasnya glukoronil transferase. yang mana asetilator lambat akan lebih dicondongkan untuk membentuk neurotoksik dan hepatotoksik. D. Polimorfi ini terkait dengan perbedaan aktivitas N-asetiltransferase. Reaksi metabolt fase 2. Pembentukan ini dikatalisasi oleh dehidrogenase dalam liver.

Beberapa contoh dari fenomena obat-obatan dan metabolitnya. Jika eliminasi metabolit adalah tahapan batasan kecepatan laju (waktu paroh dari metabolit adalah panjang daripada obat induknya). Perbaikan seperti ini bisa jadi toksik. Alkohol dan fenol cenderung membentuk eter glucoronoic. ginjal. property yang mendeaktivasiakan senyawa yang seperti ini dengan penerimaan dari rekonversi dengan F-glukoronidase. dan spesifitas dari transferase ke substrat yang sukar dimengerti. procainamide dan N-acethylprocainamide. Glucoronic adalah eliminasi umum lewat ekskresi renal. Secara umum. toksikologi dan farmakodinamik daripada obat induknya. farmakokinetik. Informasi farmakokinetika dari obat induk dan metabolit aktif merupakan hal yang penting sebelum dilakukan uji praklinik dan uji klinik yang dicobakan ke manusia. seperti saluran gastrointestinal. . Konjugasi dengan asam ini mengembangkan atau meningkatkan tujuan utama dari metabolisme. yaitu membuat obat dan produk metabolisme fase I lebih larut air dengan hidrofilik separuh karbohidrat. metabolit akan terakumulasi dalam tubuh. Beberapa metabolit mempunyai potensi menarik dan khusus. seperti diazepam dan desmethyldiazepam. asam karboksilat dan alifatik membentuk ester. yang memberikan kemampuan untuk mempenetrasi membran dan lebih mudah di eliminasi dari tubuh. Produk dari konjugasi glukoronic cenderung menjadi asam daripada obat induk. dan merupakan factor kritis dalam suatu rancangan obat pada fase 1 sebelum memasuki fase 2.ditemukan dalam jaringan yang bervariasi dan organ lain. Farmakokinetika dari metabolit Metabolit obat tertentu mempunyai kekuatan sangat tinggi dalam karakteristik disposisi. dan kulit. Dalam suatu contoh kita melihat beberapa dari angiotensin mengubah enzim inhibitor dari obat induk yang tidak aktiv (pro-drug) menjadi metabolit aktiv. Beberapa metabolit mempunyai cara yang sulit dimengerti dalam aksi mekanisme farmakologi yang berbeda-beda.

Obat-obat dengan clearen hati yang tinggi akan menjaga sehingga konsentrasi plasma dari metabolit itu yang lebih tinggi dan lebih cepat daripada obat induk.. aktivitas sitotoksik plasma untuk daunorubicin dan metabolit aktifnya daunorubicinol. Trimazosin dimetabolisme di hati (liver) melalui hidroksilasi menjadi metabolit aktif utama. Kekuatan dari efek sinergik tidak dapat terlihat jelas. Interaksi Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Metabolit Aktif Informasi yang berharga mengenai efek dari metabolit aktif obat pada data farmakodinamik bisa didapatkan dari penggunaan link model dari farmakodinamik dan farmakokinetik. Ada banyak asumsi yang dibuat ketika pengujian pada metabolit aktif memproduksi anticlockwise hysteresis. Salah satu dari asumsi tersebut merupakan efek yang diatur dari efek tambahan obat induk dan metabolit aktif. Pada hasil studi yang dilakukan oleh Valeriola et al.First-pass hepatic metabolism mempunyai pengaruh yang signifikan/penting difarmakokinetika dan farmakodinamika dari obat induk dan metabolit aktif. yaitu trimazosin. Pada trimazosin. lebih tinggi daripada efek tambahan yang diharapkan dapat diprediksi pada beberapa pasien yang menjalani treatmen myeloblastic leukemia akut. Selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit tidak mempunyai aksi pada tempat reseptor yang sama dengan obat induk. efek farmakodinamik dari metabolit aktif dideterminasikan dengan kecepatan pembentukan dan bukan eliminasi. Farmakodinamik berakhir tergantung dari aktivitas obat induk dan metabolit setiap ikatan protein dan aliran darah kehati. Hasil studi model farmakodinamik dari metabolit aktif yang dipublikasikan oleh Meredith et al. .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful