PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK Metabolisme obat

Organ utama yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat adalah hati. Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah enzim biotransformasi. Jaringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam biotransformasi obat. Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim yang akan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi yang larut air. Metabolit yang larut air, cenderung membentuk ion pada pH fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. Reaksi biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. Reaksi fase I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit awalnya. Reaksi fase I terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi antara obat awal atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. Metilasi dan asetilasi juga termasuk dalam reaksi konjugasi fase II. System enzim mikrosomal hati yang berperan dalam biotransformasi obat terletak di dalam Retikulum Endoplasma halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase dan reaksi oksidase lainnya dikatalisis oleh enzim-enzim mikrosomial tersebut. Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas suatu obat dalam lemak merupakan factor penting dari obat-obat yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal. Enzim non mikrosomal seperti halnya enzim mikrosomal,mempunyai

kemampuan untuk mengkatalisis hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti halnya penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara signifikan. Sebagai contoh sirosis. Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk

Signifikan klinik dari polimorfi genetic. Enzim mungkin meng-inaktifkan obat aktif. metabolizers yang lambat akan mendemonstrasikan kecenderungan untuk mengurangi pembentukan metabolit aktif. produk metabolit aktif dari suatu prekursor inaktif ( pro-drug ).metabolit obat adalah lebih polar daripada senyawa induk. Hasil farmakokinetik dari proses ini adalah untuk menaikkan variasi dalam Clearance obat. Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi. atau mungkin akan membentuk metabolit aktif dari metabolit aktif yang lainnya. Sebagian dari akumulasi obat induk dan metabolit aktif. Perubahan aliran darah ke hati secara substansial mengubah prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah prosen obat yang terdapat dalam sistemik. tetapi terutama sangat banyak dalam hati. Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat termetabolisme sesudah pemberian oral.sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar yang tidak aktif secara farmakologik dan dieliminasi lebih cepat daripada obat induknya. Untuk beberapa obat. Peningkatan dalam variasi ini akan diekspresikan sebagai variasi farmakodinamik. dan ini akan ditingkatkan jika jalur yang digunakan adalah jalur metabolit utama. yang menyebabkan suatu peningkatan kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang dibiotransformasi oleh system P-450. adalah beberapa konsekuansi metabolit yang biasa terjadi. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak. metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek toksik. yang terkait dengan debrisoquin hidroksilase atau secara genetic diregulasi oleh system metabolisme obat. Banyak obat dapat menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450. . Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (isozim) yang terjadi dalam kebanyakan sel. Banyak obat menghambat system P-450 dan bisa memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom.

transferase seperti itu adalah numerus. Beberapa terapeutik sebagaimana campuran senyawa-senyawa di lingkungan adalah substrat untuk N-asetiltransferase. D. ketika ke metabolisme obat. secara jelasnya glukoronil transferase.Beberapa karakteristik dari sitokrom P-450 merupakan isoenzim yang bertanggung jawab terhadap debrisoquin hidroksilasi Polimorfi pembentukan N-asetilasi dikenal pertama kali tahun 1950 dengan isoniazid untuk tuberculosis paru pada pasien. Dari beberapa karakteristik yang dikenal mencakup autosomal resesif tidak diwariskan. Bagaimanapun. Apakah seorang individu itu adalah asetilator cepat/lambat akan mengalami beberapa keterlibatan ketika mengambil obat yang akan dimetabolisme oleh Nasetiltransferase. Polimorfi ini terkait dengan perbedaan aktivitas N-asetiltransferase. polimorfi terjadi dalam hubungan antara sistem sitokrom P-450 dengan konsekuensi farmakodinamik. Bagaimanapun. Pada genetik polimorfi penting dalam mendesain therapeutik regimen yang optimal. Reaksi metabolt fase 2. Adanya genetik polimorfi dalam metabolisme obat. dan bisa . yang mana asetilator lambat akan lebih dicondongkan untuk membentuk neurotoksik dan hepatotoksik. Dalam beberapa kasus yang jadi point adalah Isoniazid. Sebaliknya asetilator cepat tidak akan berespon dengan baik untuk diterima treatment regimen. yang juga ditemukan dihati menyebabkan terjadinya interaksi antara UDPGA dan obat atau metabolit. yang mana berasal dari UDPGA.asam glucoronic diaktivasi oleh reaksi dengan uridine diphosphat (UDP) dan glukosa. Enzim mikrosomal. dimana tidak ada perbedaan gender dan tidak ada perbedaan warna kulit Amerika putih dan hitam. Karakteristik individual sebagai asetilator cepat atau asetilator lambat dan mungkin akan lebih didefinisikan secara etis daripada debrisoquin hidroksilase. akan mengarah pada farmakokinetik signifikan dan variasi farmakodinamik. Pembentukan ini dikatalisasi oleh dehidrogenase dalam liver. yang juga mempengaruhi desain dari fase klinik 1. prevalensi yang paling banyak yaitu asam konjugasi glucoronik.

. procainamide dan N-acethylprocainamide. dan spesifitas dari transferase ke substrat yang sukar dimengerti. Jika eliminasi metabolit adalah tahapan batasan kecepatan laju (waktu paroh dari metabolit adalah panjang daripada obat induknya). yaitu membuat obat dan produk metabolisme fase I lebih larut air dengan hidrofilik separuh karbohidrat. dan merupakan factor kritis dalam suatu rancangan obat pada fase 1 sebelum memasuki fase 2. metabolit akan terakumulasi dalam tubuh. farmakokinetik. Perbaikan seperti ini bisa jadi toksik. Dalam suatu contoh kita melihat beberapa dari angiotensin mengubah enzim inhibitor dari obat induk yang tidak aktiv (pro-drug) menjadi metabolit aktiv. dan kulit. yang memberikan kemampuan untuk mempenetrasi membran dan lebih mudah di eliminasi dari tubuh. asam karboksilat dan alifatik membentuk ester. Informasi farmakokinetika dari obat induk dan metabolit aktif merupakan hal yang penting sebelum dilakukan uji praklinik dan uji klinik yang dicobakan ke manusia. property yang mendeaktivasiakan senyawa yang seperti ini dengan penerimaan dari rekonversi dengan F-glukoronidase. Farmakokinetika dari metabolit Metabolit obat tertentu mempunyai kekuatan sangat tinggi dalam karakteristik disposisi. ginjal. Beberapa contoh dari fenomena obat-obatan dan metabolitnya. toksikologi dan farmakodinamik daripada obat induknya. Alkohol dan fenol cenderung membentuk eter glucoronoic. seperti saluran gastrointestinal.ditemukan dalam jaringan yang bervariasi dan organ lain. Glucoronic adalah eliminasi umum lewat ekskresi renal. seperti diazepam dan desmethyldiazepam. Produk dari konjugasi glukoronic cenderung menjadi asam daripada obat induk. Beberapa metabolit mempunyai potensi menarik dan khusus. Konjugasi dengan asam ini mengembangkan atau meningkatkan tujuan utama dari metabolisme. Secara umum. Beberapa metabolit mempunyai cara yang sulit dimengerti dalam aksi mekanisme farmakologi yang berbeda-beda.

Kekuatan dari efek sinergik tidak dapat terlihat jelas. Trimazosin dimetabolisme di hati (liver) melalui hidroksilasi menjadi metabolit aktif utama. yaitu trimazosin.First-pass hepatic metabolism mempunyai pengaruh yang signifikan/penting difarmakokinetika dan farmakodinamika dari obat induk dan metabolit aktif. Selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit tidak mempunyai aksi pada tempat reseptor yang sama dengan obat induk. Salah satu dari asumsi tersebut merupakan efek yang diatur dari efek tambahan obat induk dan metabolit aktif. . Pada trimazosin. Obat-obat dengan clearen hati yang tinggi akan menjaga sehingga konsentrasi plasma dari metabolit itu yang lebih tinggi dan lebih cepat daripada obat induk. Ada banyak asumsi yang dibuat ketika pengujian pada metabolit aktif memproduksi anticlockwise hysteresis. Hasil studi model farmakodinamik dari metabolit aktif yang dipublikasikan oleh Meredith et al. Farmakodinamik berakhir tergantung dari aktivitas obat induk dan metabolit setiap ikatan protein dan aliran darah kehati. Pada hasil studi yang dilakukan oleh Valeriola et al.. aktivitas sitotoksik plasma untuk daunorubicin dan metabolit aktifnya daunorubicinol. lebih tinggi daripada efek tambahan yang diharapkan dapat diprediksi pada beberapa pasien yang menjalani treatmen myeloblastic leukemia akut. efek farmakodinamik dari metabolit aktif dideterminasikan dengan kecepatan pembentukan dan bukan eliminasi. Interaksi Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Metabolit Aktif Informasi yang berharga mengenai efek dari metabolit aktif obat pada data farmakodinamik bisa didapatkan dari penggunaan link model dari farmakodinamik dan farmakokinetik.