P. 1
Kolkisin,IL1,Gout

Kolkisin,IL1,Gout

|Views: 1,793|Likes:
Published by Leo Fernando

More info:

Published by: Leo Fernando on Jan 27, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

08/21/2013

pdf

text

original

BAB I Pendahuluan

A. Latar Belakang Artritis pirai atau sering disebut sebagai gout adalah penyakit yang sering ditemukan dan tersebar di seluruh dunia. Artritis pirai merupakan kelompok penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat ( MSU ) pada jaringan atau akibat supersaturasi asam urat didalam cairan ekstraseluler. Manifestasi klinik deposisi urat meliputi artritis gout akut, akumulasi kristal pada jaringan yang merusak tulang ( tofi ), batu asam urat dan yang jarang adalah kegagalan ginjal ( gout nefropati ). Gangguan metabolisme yang mendasarkan gout adalah hiperurisemia yang didefinisikan sebagai peninggian kadar urat lebih dari 7,0 ml/dL dan 6,0 mg/dL. Diagnosis pasti artritis pirai ini adalah berdasarkan penemuan kristal urat pada cairan sinovial yang diaspirasi.1 Walaupun pada gout banyak faktor yang mempengaruhi, ada 2 proses utama yang terlibat dalam perkembangannya yakni produksi berlebihan dan ekskresi yang menurun dari asam urat. Berbagai kondisi, termasuk penyakit ginjal, telah diketahui sebagai penyebab gout, namun kebanyakan kasus merupakan idiopatik. Podagra, atau nyeri pada persendian metatarsophalangeal pertama, merupakan gambaran klinik klasik pada gout. Umumnya gejala gout tiba-tiba muncul pada malam hari dan terjadi pada pria yang berusia antara 30-60 tahun.2 Pengobatan gout sendiri telah mengalami banyak perkembangan. Kolkisin menjadi salah satu pengobatan yang berkembang luas pada gout. Kolkisin adalah

1

alkaloid yang telah dipakai selama berabad-abad dalam mengobati artritis pirai akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan kolkisin diketahui telah

meningkatkan angka kejadian familial Mediterranean fever ( FMF ), sindrom Behcet, sindrom Sweet, skleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah keadaan akut, kolkisin efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai profilaksis. Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. efek inflamasi kolkisin dalam mengobati gout ini diperantari dengan menghambat aktivasi IL-1. Namun efek ini masih dalam pembuktian lebih lanjut. Oleh karena itu, penulis ingin mengetahui lebih lanjut bagaimana pengaruh penggunaan kolkisin terhadap IL-1 pada pengobatan gout.

B. Tujuan Penulisan Tujuan penulisan ini adalah penulis ingin mengetahui bagaimana

penatalaksanaan artritis pirai ( gout ) dan lebih khusus penggunaan kolkisin pada pengobatan gout ini

2

BAB II Artritis Pirai ( Gout )

A. Definisi Merupakan penyakit yang disebabkan oleh deposisi Kristal monosodium urat ( MSU ) pada sendi yang terjadi akibat supersaturasi dan mengakibatkan satu atau beberapa manifestasi klinik.3,4

Gambar 1. Gambaran inflamasi pada gout11 B. Etiologi Gout muncul karena penumpukan berlebihan asam urat dalam bentuk monosodium urat dalam darah. Asan urat adalah sisa akhir dari metabolisme purin. Tidak adanya uricase menyebabkan asam urat tidak dapat dikeluarkan melalui ekskresi renal. Ketika ekskresi tidak mencukupi untuk menjaga kadar urat serum dibawah kadar 6,8 mg/dL ( dengan

3

beberapa variasi tergantung dari suhu dan pH ), hiperurisemia dapat terjadi dan urat dapat mengkristal dan tertumpuk pada jaringan ikat. Sembilan puluh persen pasien dengan gout memiliki kadar simpanan urat yang tinggi karena ketidakmampuan untuk mengeluarkan asam urat melalui urin ( ekskresi yang menurun ). Pasien lainnya mengkonsumsi purin secara berlebihan atau produksi asam urat secara endogen berlebihan ( produksi berlebihan ).5 C. Epidemiologi Gout merupakan penyakit dominan pada pria dewasa.

Sebagaimana yang disampaikan oleh Hippocrates bahwa gout jarang pada pria sebelum masa remaja ( adolescence ) sedangkan pada perempuan jarang sebelum menopause. Pada tahun 1986 dilaporkan prevalensi gout di Amerika Serikat adalah 13,6/1000 pria dan 6,4/1000 perempuan. Prevalensi gout bertambah dengan meningkatnya taraf hidup. Prevalensi di anatar pria keturunan Afrika-Amerika lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok pria Kaukasian. Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologi tentang artritis pirai ( gout ). Pada tahun 1935 seorang dokter keturunan Belanda bernama Van der Horst telah melaporkan 15 pasien artritis pirai dengan kecacatan ( kelumpuhan anggota gerak ) dari suatu daerah di Jawa Tengah. Penelitian lain mendapatkan bahwa pasien gout yang berobat, rata-rata sudah mengidap penyakit selama lebih dari 5 tahun. Hal ini mungkin disebabkan banyak pasien artritis pirai yang mengobati sendiri ( self medication ). Satu

4

studi yang lama di Massachusetts ( Framingham Study ) mendapatkan lebih dari 1% dari populasi dengan kadar asam urat kurang dari 7mg/dL pernah mendapat serangan artritis gout akut. Hasil penelitian terlihat pada tabel 1. Tabel 1. Prevalensi Artritis Gout Sesuai Dengan Nilai Kadar Asam Urat pada Pria Kadar Sodium urat Total pasien Artritis Gout yang timbul serum (mg/dL ) yang diperiksa Tidak timbul Persen <6 1281 11 0,9 6 ± 6,9 970 27 2,8 7 ± 7,9 162 28 17,3 8 ± 8,9 40 11 27,5 >9 10 9 90,0 Total 24,63 86 3,5 Dikutip dari Framingham Study4 D. Faktor Resiko Faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya gout antara lain obesitas, konsumsi alkohol berlebihan, obat-obatan yang dapat

meningkatkan kadar urat dalam datah, usia, hiperlipidemia, dan hiperglikemia.6 selain itu, terdapat juga faktor lain seperti dehidrasi, cedera terhadap sendi, dan operasi sendi sebelumnya9 Tabel 2. Faktor Resiko Gout Faktor demografis ( tidak dapat diubah ) Jenis Kelamin : Laki-Laki Usia : > 65 tahun Suku bangsa : Africa-Amerika Faktor yang dapat diubah Hiperurisemia : kadar urat serum >6.8mg/dl Obesitas dengan BMI >30kg/m2 Makanan : daging, makanan laut, sirup jagung dengan kandungan fruktosa Alcohol : bir hipertensi cedera sendi sebelumnya keadaan yang tiba-tiba meningkatkan aatau menurunkan kadar urat serum 5

seperti agen penurun urat, cedera/pembedahan, kelaparan, nutrisi parenteral total obat-obatan seperi tiazid, diuretic, aspirin dosis rendah ( (•325mg/hari), siklosporin, pirazinamid, nikotinamid, etambutol Sumber : Becker 8 E. Patogenesis Histopatolgi dari tofus menunjukkan granuloma dikelilingioleh butir Kristal monosodium urat ( MSU ). Reaksi inflamasi disekeliling kristal terutama terdiri dari sel mononuclear dan sel giant. Erosi kartilago dan korteks tulang terjadi di sekitar tofus. Kapsul fibrosa biasanya prominen di sekeliling tofi. Kristal dalam tofi berbentuk jarum ( needle shape ) dan sering membentuk kelompok kecil secara radier.4 Komponen lain yang penting dalam tofi adalah lipid

glikosaminoglikan dan plasma protein. Pada artritis gout cairan sendi juga mengandung kristal monosodium urat monohidrat pada 95% kasus. Pada cairan aspirasi dari sendi yang diambil segera pada saat inflamasi akut akan ditemukan banyak kristal di dalam leukosit. Hal ini disebabkan karena terjadi proses fagositosis.4 Awitan ( onset ) serangan gout akut berhubungan dengan perubahan kadar asam urat serum, meninggi maupun menurun. Pada kadar urat serum yang stabil, jarang mendapat serangan. Pengobatan dini dengan alopurinol yang menurunkan kadar urat serum dapat mempresipitasi serangan gout akut. Pemakaian alkohol berat oleh pasien gout dapat menimbulkan fluktuasi konsentrasi urat serum.4

6

Penurunan urat serum dapat mencetuskan pelepasan kristal monosodium urat dari depositnya dalam tofi ( crystals shedding ). Pada beberapa pasien gout atau yang dengan hiperurisemia asimptomatik kristal urat ditemukan pada sendi metatarsofalangeal dan lutut yang sebelumnya tidak pernah mendapat serangan akut. Dengan demikian gout, seperti juga pseudogout, dapat timbul pada keadaan asimptomatik. Pada penelitian Edward S.T didapatkan 21% pasiengout dengan asam urat normal. Terdapat peranan temperatur, pH danm kelarutan urat untuk timbul serangan gout akut. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur lebih rendah pada sendi perifer seperti kaki dan tangan, dapat menjelaskan mengapa kristal MSU diendapkan pada kedua tempat tersebut. Predileksi untuk pengendapan juga dengan trauma ringan yang berulang pada daerah tersebut.4 Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah kecepatan air. Dengan demikian konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi seimbang dengan urat dalam plasma pada siang hari selanjutnya bila cairan sendi diresorbsi waktu berbaring, akan terjadi peningkatan kadar urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya awitan gout akut pada malam hari pada sendi yang bersangkutan. Keasaman dapat meninggikan nukleasi urat in vitro melalui pembentukan dari protonated solid phases. Walaupun kelarutan sodium urat bertentangan terhadap asam urat, biasanya kelarutan ini meninggi, pada penurunan pH dari 7,5 menjadi

7

5,8 dan pengukuran serta kapasitas buffer pada sendi dengan gout, gagal untuk menentukan adanya asidosis. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan pH secara akut tidak signifikan memperngaruhi kristal MSU sendi.4 Peradangan atau inflamasi merupakan reaksi penting pada artritis gout terutama gout akut. Reaksi ini merupakan reaksi pertahanan tubuh non spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat agen penyebab. Tujuan dari proses inflamasi adalah : 1. Menetralisir dan menghancurkan agen penyebab. 2. Mencegah perluasan agen penyebab ke jaringan yang lebih luas. Peradangan pada artritis gout adalah akibat penumpukan agen penyebab yaitu kristal monosodium urat pada sendi, mekanisme peradangan ini belum diketahui secara pasti. Hal ini diduga oleh peranan mediator kimia dan seluler. Pengeluaran berbagai mediator peradangan akibat aktivasi melalui berbagai jalur, antara lain : aktivitas komplemen dan seluler.4 1. Aktivasi komplemen Kristal urat dapat mengaktifkan sistem komplemen melalui jalur klasik dan jalur alternatif. Melalui jalur klasik, terjadi aktivasi komplemen C1 tanpa peran imunoglobullin. Pada kadar MSU meninggi, aktivasi sistem komplemen melalui jalur alternatif terjadi apabila jalur klasik terhambat. Aktivasi C1 q melalui jalur klasik menyebabkan aktivasi kolikrein dan berlanjut dengan mengaktifkan

8

Hageman faktor ( faktor XII ) yang penting dalam reaksi kaskade koagulasi. Ikatan partikel dengan C3 aktif (C3a ) merupakan proses opsonisasi. Proses opsonisasi partikel mempunyai peranan penting agar partikel tersebut mudah dikenal, yang kemudian difagositosis dan dihancurkan oleh netrofil, monosit, atau makrofag.4 Aktivasi komplemen C5 ( C5a ) menyebabkan peningkatan aktivitas proses kemotaksis sel netrofil, vasoldilatasi serta pengeluaran sitokin IL-1 dan TNF. Aktivitas C3a dan C5a menyebabkan pembentukan membrane attack complex ( MAC ). MAC merupakan komponen akhir proses aktivasi komplemen yang berperan dalam ion channel yang bersifat sitotoksik pada sel pathogen maupun sel host. Hal ini membuktikan bahwa jalur aktivasi ³komplemen cascade´ kristal urat menyebabkan proses peradangan melalui mediator IL-1 dan TNF serta sel radang netrofil dan makrofag.4 2. Aspek seluler artritis gout Pada artritis gout, berbagai sel dapat berperan dalam proses peradangan, antara lain sel makrofag, netrofil sel sinovial dan sel radang lainnya. Makrofag pada sinovium merupakan sel utama dalam proses peradangan yang dapat menghasilkan berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1, TNF, IL-6, dan GM-CSF ( Granulocyte-Macrophage ColonyStimulating Factor ). Mediator menyebabkan kerusakan jaringan dan mengaktivasi berbagai sel radang. Kristal urat mengaktivasi sel radang dengan berbagai cara sehingga menimbulkan respons fungsional sel dan

9

gene expression. Respon fungsional sel radang antara lain berupa degranulasi, aktivasi NADPH oksidase gene expression sel radang melalui jalur signal transduction pathway transcription factor yang dan berakhir dengan aktivasi gen berekspresi dengan

menyebabkan

mengeluarkan berbagai sitokin dan mediator kimiawi lain. Signal transduction pathway melalui 2 cara yaitu dengan mengadakan ikatan dengan reseptor ( cross-link ) atau dengan langsung menyebabkan gangguan non spesifik pada membran sel.4 Ikatan dengan reseptor ( cross-link ) pada sel membran akan bertambah kuat apabila kristal urat berikatan sebelumnya dengan opsonin, misalnya ikatan dengan immunoglobulin ( Fc dan IgG ) atau dengan komplemen ( C1 q-C3 b ). Kristal urat mengadakan ikatan cross-link dengan berbagai reseptor, seperti reseptor adhesion molecule ( integrin ), non tyrosine kinase, reseptor Fc, komplemen dan sitokin. Aktivasi reseptor melalui tirosin kinase dan second messenger akan mengaktifkan transcription factor. Transkripsi gen sel radang ini akan mengelurakan berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1. Telah dibuktikan netrofil yang diinduksi oleh kristal urat menyebabkan peningkatan mikrokristal fosfolipase D yang penting dalam jalur transduksi signal. Pengeluaran berbagai mediator akan menimbulkan reaksi radang lokal maupun sistemik dan menimbulkan kerusakan jaringan.4

10

Stimulus ( MSU )

Makrofag/netrofil

IL-12
IL-1

TNF

IL-6

Endotel pembuluh darah

IL-8

Low Molecular Mediator ( PGE,POR,NO )

Neutral protease Collagenase proteoglicanase

Acute phase Protein febris

Selection HEV

Kemotaktik leukosit

Aliran darah

Gejala sistemik febris

Peradangan lokal

Kerusakan jantung

Gambar 1. Mediator kimiawi pada peradangan akut4
Keterangan :stimulus dapat berupa produk bakteri ( polisakarida bakteri, eksotoksin ), mediator kimiawi yang iritan antara lain kristal urat, radiasi dan molekul endogen seperti kompleks imun dan fragmen komplemen. HEV : high endothelial vessel. MSU : monosodium urate, NO : nitrit oxide, PGE : Prostaglandin, POR : produk oksigen reaktif, TNF : tumor necrotic factor.

F. Manifestasi Klinik Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, interkritikal gout dan gout menahun dengan tofi. Ketiga stadium ini merupakan stadium yang klasik dan didapat deposisi yang progresif kristal urat.

11

Stadium Artritis Gout Akut Radang sendi pada stadium ini sangat akut dan yang timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa ada gejala apa-apa. Pada saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan. Biasanya bersifat monoartrikular dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah dengan gejala sistemik berupa demam, menggigil dan merasa lelah. Lokasi yang paling sering adalah MTP-1 yang biasanya disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut, dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan/kaki, lutu dan siku. Serangan akut ini dilukiskan oleh Sydenham sebagai : sembuh beberapa hari sampai beberapa minggu, bila tidak diobati, rekuren yang multipel, interval antar serangan singkat dan dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang tidak berat, keluhan-keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Pada serangan akut berat dapat sembuh dalam beberapa hari sampai beberapa minggu.4 Faktor pencetus serangan akut antara lain berupa trauma lokal, diet tinggi purin, kelelahan fisik, stress, tindakan operasi, pemakaian obat diuretic atau penurunan dan peningkatan asam urat. Penurunan asam urat darah secara mendadak dengan alopurinol atau obat urikosurik dapat menimbulkan kekambuhan.4

12

Stadium Interkritikal Stadium ini merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi periode interkritik asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak didapatkan tanda-tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi ditemukan kristal urat. Hal ini menunjukkan bahwa proses peradangan tetap berlanjut, walaupun tanpa keluhan. Keadaan ini dapat terjadi satu atau beberapa kali pertahun atau dapat sampai 10 tahun tanpa serangan akut. Apabila tanpa penanganan yang baik dan pengaturan asam urat yang tidak benar, maka dapat timbul serangan akut lebih sering yang dapat mengenai beberapa sendi dan biasanya lebih berat. Manajemen yang tidak baik, maka keadaan interkritik akan berlanjut menjadi stadium menahun dengan pembentukan tofi.4 Stadium Artritis Gout Menahun Stadium ini umumnya pada pasien yang mengobati sendiri ( self medication ) sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur pada dokter. Artritis gout menahun biasanya diserati tofi yang banyak dan terdapat poliartikuler. Tofi ini sering pecah dan sulit sembuh dengan obat, kadang-kadang dapat timbul infeksi sekunder. Pada tofus yang besar dapat dilakukan ekstirpasi, namun hasilnya kurang memuaskan. Lokasi tofus yang paling sering adalah cuping telinga, MTP-1, olekranon, tendon Achilles dan jari tangan. Pada stadium ini kadang -kadang disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.4

13

a.

b.

Gambar 2. (a.) gambaran radiografi kaki pasien dengan gout kronik. Podagra, atau nyeri pada MTP-1, dapat dilihat pada gambaran radiologi. Sklerosis dan penyempitan celah sendi terlihat pada MTP-1 dan MTP-4 (b.) radiografi tangan. Pada gambar artritis gout kronik dengan tofus, erosi tulang yang luas terlihat sepanjang tulang karpal. Deposit urat mungkin ada pada area periatrikuler.10

G. Diagnosis Dengan menemukan kristal urat dalam tofi merupakan diagnosis spesifik untuk gout. Akan tetapi tidak semua pasien mempunyai tofi, sehingga tes diagnostik ini kurang sensitif. Oleh karena itu kombinasi dari penemuan-penemuan di bawah ini dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis : 1. Riwayat inflamasi klasik artritis monoartikuler khusus pada sendi MTP-1 2. Diikuti oleh stadium interkritik dimana bebas symptom 3. Resolusi sinovitis yang cepat dengan pengobatan kolkisin 4. Hiperurisemia

14

Kadar asam urat normal tidak dapat menghindari diagnosis gout. Logan dkk mendapatkan 40% pasien gout mempunyai kadar asam urat normal. Hasil penelitian Edward S.T didapatkan sebanyak 21% artritis gout dengan asam urat normal. Walaupun hiperurisemia dan gout mempunyai hubungan kasual , keduanya mempunyai fenomena yang berbeda. Kriteria untuk penyembuhan akibat pengobatan dengan kolkisin adalah hilangnya gejala objektif inflamasi pada setiap sendi dalam waktu 7 hari. Bila hanya ditemukan artritis pada pasien dengan hiperurisemia tidak bisa didiagnosis gout. Pemeriksaan radiografi pada serangan pertama artritis gout akut adalah non spesifik. Kelainan utama radiografik pada gout kronik adalah inflamasi asimetri, artritis erosive yang kadang-kadang disertai nodul jaringan lunak.4 Adapun kriteria dari Amreican College of Rheumatology ( ACR ) tahun 1977 sebagai pedoman diagnosis gout1,3,4 : 1. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam cairan sendi, atau 2. Didapatkan kristal monosodium urat di dalam tofus, atau 3. Didapatkan 6 dari 12 kriteria berikut : a. Inflamasi maksimal pada hari pertama b. Serangan artritis akut lebih dari 1 kali c. Artritis monoartikuler d. Sendi yang terkena berwarna kemerahan e. Pembengkakan dan sakit pada sendi MTP I f. Serangan pada sendi MTP unilateral

15

g. Serangan pada sendi tarsal unilateral h. Tofus i. Hiperurisemia j. Pembengkakan sendi asimetris pada gambaran radiologik k. Kista subkortikal tanpa erosi pada gambaran radiologik l. Kultur bakteri cairan sendi negatif Adapun pemeriksaan penunjang yang dibutuhkan untuk

menegakkan diagnosis artritis pirai ini, antara lain : 1. Pemeriksaan laboratorium ( LED, CRP, asam urat darah dan urin 24 jam, ureum, kreatinin, CCT ( Cretinine Clearance Time ) ) 2. Analisis cairan sendi 3. Radiologi sendi H. Pengobatan Tujuan pengobatan artritis pirai ( gout ) dapat dilihat pada tabel 3. Tabel 3. Tujuan Terapetik dalam pengobatan Gout Menyembuhkan serangan akut ( anti inflamasi ) Melindungi terhadap serangan berulang ( profilaksis ) Menjaga kadar urat serum < 6.0mg/dL untuk mencegah serangan dan mengurangi kerusakan sebelumnya Menilai dan menangani faktor komorbiditas Sumber : Becker8 Pengobatan yang dapat diberikan meliputi : 1. Penyuluhan 2. Pengobatan fase akut

16

a. Kolkisin Dengan dosis 0,5 mg diberikan tiap jam sampai terjadi perbaikan inflamasi atau terdapat tanda-tanda toksik atau dosis tidak melebihi 8 mg/24 jam. Kolkisin berasal dari tumbuhan crocus, yang berfungsi sebagai anti inflamasi. Awalnya kolkisin menghambat

pembentukan mikrotubulus pada neutrofil yang menyebabkan fagositosis dan transport Kristal monosodium urat menuju ke lisosom. Kolkisin menghambat aktivitas neutrofil disekitar kristal urat dengan menghambat pelepasan faktor kemotaktik kemudian menghambat datangnya leukosit PMN ke sendi yang inflamasi. 13 Efek kolkisin antara lain :15  Meningkatkan aktivitas kolagenase  Antinflamasi dengan mencegah migrasi leukosit  Inhibitor mitosis seluler  Mencegah fungsi seluler seperti degranulasi, kemotaksis, dan mitosis  Menghambat pembentukan IL-1 yang dipicu Kristal yang disebabkan penghambatan dalam mutasi NALP-3 b. Obat anti inflamasi non steroid ( NSAID ) Umumnya diberikan pada nyeri yang ringan sampai sedang. Efektif sebagai obat anti inflamasi pada gout akut. Obat ini dikurangi dosisnya bila gout sudah sembuh. Efek sampingnya antara lain

17

iritasi saluran GI, ulserasi dan bahkan pendarahan lambung.oleh karena itu, pasien yang mempunyai riwayat gastritis tidak dianjurkan menerima obat ini, atau menerima antasida bila minum NSAID.16,17 c. Glukokortikoid dosis rendah Diberikan bila terdapat kontraindikasi terhadap kolkisin dan NSAID 3. Pengobatan hiperurisemia a. Diet rendah purin b. Obat penghambat xantin oksidase Lebih ditujukan kepada gout tipe produksi berlebih, misalnya alopurinol c. Obat urikosurik Lebih ditujukan kepada gout tipe sekresi rendah, namun obat ini tidak boleh diberikan dalam stadium akut.

I. Pengaruh Kolkisin terhadap IL-1 Kolkisin adalah alkaloid yang telah dipakai selama berabad -abad dalam mengobati artritis pirai akut. Dalam 50 tahun terakhir, penggunaan kolkisin diketahui telah meningkatkan angka kejadian familial

Mediterranean fever ( FMF ), sindrom Behcet, sindrom Sweet, scleroderma, amiloidosis, dan sirosis hepatis. Dalah keadaan akut, kolkisin efektif dalam menyembuhkan serangan akut dan sebagai profilaksis.

18

Kolkisin terdiri dari 3 cincin hexamer A, B, dan C. Tropolone methyl ester, yang merupakan analog cincin C, dapat mengikat molekul tubuloin sehingga menghambat polimerisasinya kedalam mikrotubulus. Secara khusus, efek anti inflamasi kolkisin ditunjukkan dengan mengacaukan microtubulus pada neutrofil, sehingga menghambat perpindahannya menuju faktor kemotaktik. Lebih lanjut, Cronstein et al menunjukkan kolkisin juga mengubah distribusi adhesi molekul pada permukaan neutrofil dan sel endotel, menyebabkan penghambatan spesifik interaksi antara leukosit dan sel endotel dengan mengganggu perpindahannya.7 Tabel 4. Farmakologi Klinik, Mekanisme Kerja, Toksisitas, dan Interaksi Kolkisin oral
Farmakologi Klinik Absorpsi gastrointestinal cepat di jejunum dan ileum ~45% bioaviabilitas Distribusi besar (5±8l/kg) ~40% terikat pada protein ( albumin ) Metbalolisme : demetlisasi hepatic terhadap 3-DMC dan 2-DMC melibatkan P450 isoform CYP3A4; P-gp substrate Elimminasi: 65% dalam keadaan utuh pada urin ; sirkulasi enterohepatik ; waktu paruh puncak 26±31 jam pada orang normal Tidak dipecah Mekanisme Kerja Yang diketahui : mengganggu fungsi sitoskeleton dengan menghambat polimerisasi tubulin kedalam mikrotubulus, menghadang aktivasi, degranulasi dan migrasi neutrofil Hipotesis : mengganggu penggabungan inflamasom yang tergantung NALP3 dan/atau aktivasi/pelepasan IL-1 Toksisitas Keluhan Gi paling umum : diare, nyeri abdomen, mual, muntah Supresi sum-sum tulang Neuromiopati reversibel Rhabdomiolisis Overdosis : keluhan GI, leukositosis, sitopenia, DIC, kegagalan organ multipel dengan ARDS, kejang, polineuropati, aritmia kardiak,kematian Interaksi Interaksi dengan obat-obat yang dimetabolisme dengan CYP3A4 ( contoh siklosporin, klaritomisin, eritromisin, dapson, diltiazem, ketokonazol, nifedipin, kuinidin, statin, verapamil ) dan dengan obat yang menggunakan P-gp ( contoh siklosporin dan statin )

19

Pada musim panas 2009 ( Juli sampai September ), FDA Amerika untuk pertama kalinya menyetujui produk farmasi yang mengandung kolkisin sebagai bahan aktif tunggal untuk pengobatan gout, profilaksis gout, dan pengobatan familial Mediterranean fever ( FMF ). Sebelum ini, kolkisin ( kecuali dalam kombinasi dengan probenecid ) tidak diperbolehkan dan dilarang di Amerika Serikat, walaupun 200 tahun lamanya telah digunakan menyembuhkan nyeri pada gout. persetujuan penggunaan kolkisin oral ini memunculkan penelitian randomized, double blind Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation (AGREE) trial dengan membandingkan efikasi dan keamanan penggunaan dosis rendah dan dosis tinggi. Pada penelitian AGREE yang menggunakan 575 pasien dengan gout dilakukan pengobatan kolkisin dosis rendah ( total dosis 1,8mg, disuntikkan 1,2 mg dan diikuti dengan 0,6mg 1 jam kemudian dan dosis plasebo ), dosis tinggi ( total dosis 4,8 mg, disuntikkan 1,2 mg dan diikuti 0,6mg setiap 6 jam, atau plasebo ( 2 tablet plasebo diikuti 1 plasebo tambahan untuk tiap 6 jam berikutnya ). Hasil penelitian ini menunjukkan yang menerima dosis rendah dan dosis tinggi berespon dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun diare ( 77% ) dan muntah (17% ) yang terjadi pada subjek yang menerima dosis tinggi, tidak terjadi pada subjek yang menerima dosis rendah. Sehingga secara keseluruhan hasil dari AGREE trial ini memperkuat rekomendasi penggunaan dosis rendah

20

kolkisin oral ( 1,8mg setiap 1 jam ) dan larangan menggunakan dosis tinggi dalam mengobati gout.8 Beberapa gen mungkin mempunyai peranan dalam aspek inflamasi yang mungkin ditekan oleh kolkisin. Capcase adaslah cysteine aspartic acid protease yang memotong pro IL-1 melepaskan sitokin yang terlibat dalam berbagai proses inflamasi. Karena kolkisin menekan gen yang membuat protein ini, pelepasan IL-1 dapat ditekan dehinggan menghambat timbulnya inflamasi. Nitric oxide synthetase 3 (eNOS3) adalah enzim endothelial yang memproduksi nitrit oksida yang berdampak pada relaksasi otot polos vaskuler. Relaksasi ini menyebabkan vasokonstriksi relatif yang mungkin menurunkan suplai darah ke tempat inflamasi.7,12 Pada konsentrasi nanomolar, kolkisin menghambat pelepasan faktor kemotaktik yang membuat Kristal dari lisosom neutrofil, menghambat perlengketan neutrofil ke endothelium dengan meningkatkan distribusi molekul adhesi pada sel endotel dan menghambat produksi anion auperoksida yang dipicu monosodium urat dari neurofil. 14

21

kolkisin

Low dose (10-8M ) Efek cepat 30¶120¶ Interaksi dengan tubulin

Menekan dinamika mikrotubulus

Mengubah distribusi sistem

Menghambat perlengketan molekul neutrofil

Anti inflamasi cepat efek

GOUT

Gambar 3. Model mekanisme kerja kolkisin. Efek cepat kolkisin dengan konsentrasi rendah melalui penekanan dinamika mikrotubulus.8

22

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->