P. 1
METABOLISME Purin Pirimidin

METABOLISME Purin Pirimidin

|Views: 2,362|Likes:
Published by Bujank Satria

More info:

Published by: Bujank Satria on Feb 12, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/09/2013

pdf

text

original

2/16/2010

METABOLISME NUKLEOTIDA

PURIN & PIRIMIDIN
F.Y. WIDODO
STIKES YARSI

BAGIAN BIOKIMIA FAKULTAS KEDOKTERAN DOSEN FAIZUL BAYANI, M.Pd UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA

PENDAHULUAN
 Basa Purin & Pirimidin tdp dlm nukleotida DNA/RNA & Koenzim  Purin: Adenin, Guanin, Hipoxantin, Xantin

Pirimidin: Sitosin, Timin dan Urasil
 Prototrophic: dpt mensintesis Purin & Pirimidin  As. Nukleat dlm makanan berbentuk Nukleoprotein  dipecah

enzim proteolitik  protein + Asam Nukleat
 Selanjutnya oleh enzim Ribonuklease, Deoksiribonuklease &

Polinukleotidase, asam nukleat dipecah menjadi Mononukleotida  Nukleotida dihidrolisis oleh Nukleotidase & Fosfatase menjadi Nukleosida + asam sulfat  Nukleosida  Fosforilase usus  basa Purin / Pirimidin  Purin  oksidasi  ASAM URAT

1

2/16/2010

Tata nama
Basa Adenin Guanin Sitosin Urasil Ribonukleosida Adenosin Guanosin Sitidin Uridin Deoksiribonukleosida Adenin Guanin Sitosin Timin Deoksiadenosin Deoksiguanosin Deoksisitidin Timidin Ribonukelotida (5-MP) Adenosin monofosfat (AMP) Guanosin monofosfat (GMP) Sitidin 5’-monofosfat (CMP) Uridin 5’-monofosfat (UMP) Deoksiribonukleotida Deoksiadenosin 5’-MP (dAMP) Deoksiguanosin 5’-MP (dGMP) Deoksisitidin 5’-MP (dCMP) Timidin 5’-MP (TMP)

PENDAHULUAN
Asam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein) Enzim proteolitik --------------------- di usus Asam nukleat Nuklease (DNAase & RNAase) ------ di getah pankreas Nukleotida Polinukleotidase = fosfoesterase---di usus Mononukleotida Nukleotidase & fosfatase Nukleosida Fosforilase ----------- usus Basa purin & pirimidin Guanin Xantin Asam urat Absorbsi di usus Ekskresi sebagai asam urat di urine Adenosin Inosin, Hipoxantin

2

2/16/2010 BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN 3 .

2/16/2010 Conversion of IMP to AMP and GMP BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN  Pada manusia. biosintesis purin untuk memenuhi kebutuhan asam nukleat  Ureotelic: bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa ureum  Uricotelic:bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa asam urat (ekskresi melalui urine) 4 .

Azaserin = reaksi 5 .2/16/2010 BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN  Inhibitor: beberapa metabolit yang mirip glutamin (“antifolate drugs”): .Asam mikrofenolat = reaksi 14  Perubahan AMP & GMP menjadi nukleosida difosfat & trifosfat dikatalisis Nukleosida monofosfat kinase & Nukleosida difosfat kinase Untuk adenilat. 5 .6-merkapto purin = reaksi 13 & 14 . difosforilasi oleh Myokinase ATP ADP ATP ADP Nukleosida monofosfat Kinase Nukleosida difosfat Kinase Nukleosida trifosfat Synthetic Pyrimidine and Purine analogs.Diazanorleusin = reaksi 2 .

2/16/2010 Purin Salvage Pathway    Konversi purin. Fosforibosilasi basa purin bebas dg enzim-enzim yg memerlukan p-ribose-p sebagai donor ribosefosfat : a. Adenin fosforibosil transferase (APRT) Memfosforibosilasi adenin menjadi AMP b. deoxyribonukleosida menjadi mononukleotida Memerlukan energi yang lebih rendah daripada sintesis de novo Fosforibosilasi purin bebas oleh PRPP membentuk purin 5'-mononukleotida (Pu-RP). Hipoxantin-guanin fosforibosil transferase (HGPRT) Memfosforibosilasi hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP Proses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih aktif daripada APRT  6 . ribonukleosida. Pu + PR—PP  PRP + PPi Ada 2 mekanisme: 1.

Deoksisitidin kinase: Deoksisitidin  dCMP Deoksiadenosin  dAMP 2’-Deoksiguanosin  dGMP Jalur ini dilakukan di liver  basa purin dipakai oleh jaringan lain yang tdk bisa mensintesis purin Otak: PRPP amidotransferase  Eritrosit & PMN Lekosit tdk bisa mensintesis 5fosforibosilamin Regulasi Biosintesis Purin 1.2/16/2010 Purin Salvage Pathway 2.ribonukleotida purin sebagai regulator alosterik Pemakaian enzim ini terutama tergantung aktivitas “salvage pathway” untuk hipoxantin & guanin. metenil H4folat & aspartat. Sintesis IMP perlu 6 mol ATP + glisin. glutamin. 7 . Kecepatan sintesis PRPP tergantung: a.Adenosin kinase : Adenosin  AMP Deoksiadenosin  dAMP . Fosforilasi langsung ribonukleosida purin oleh ATP Purin + ATP  ADP + Purin-p . 2)dihambat oleh AMP & GMP secara kompetitif. pemakaian & degradasinya. Tersedianya ribose-5-fosfat (substrat) b. juga sintesis de novo (sekunder) 2. Hambatan ini kurang penting.konsentrasi fosfat . PRPP sintase : . Kecepatan sintesis purin terutama ditentukan oleh konsentrasi PRPP. Konsentrasi PRPP ditentukan oleh kecepatan sintesisnya. PRPP glutamil amidotransferase (reaksi no.

Reaksi (12) & (14) IMP  AMP + GMP AMP menghambat adenilosuksinat sintetase GMP menghambat IMP dehidrogenase IMP GTP ATP Adenilosuksinat  AMP (perlu GTP) XMP GMP (perlu ATP) Regulasi menyilang untuk mencegah sintesis 1 macam nukleotida purin bila terjadi defisiensi dari nukleotida lain  Reduksi 2’-hidroksil nukleotida purin & pirimidin dikatalisis oleh kompleks ribonukelotida reduktase  dNDPs.2/16/2010 Regulasi Biosintesis Purin 3. Enzim hanya aktif ketika sel aktif mensintesis DNA  Reduksi NDPs menjadi dNDPs merupakan kontrol keseimbangan produksi deoksiribonukleotida untuk sintesis DNA Skema pengontrolan kecepatan regulasi sintesa purin (de novo) 8 .

2/16/2010 Regulasi perubahan IMP menjadi AMP atau GMP Regulasi Biosintesis Purin 9 .

cultured fibroblast yang meningkat Pada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang menurun terdapat: Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi 2) dapat dihambat oleh nukleotida purin (terutama AMP dan GMP secara feedback) bersaing dengan adanya PP ribose P 10 . meteniltetrahidrofolat dan aspartat Regulator terpenting adalah konsentrasi PP ribose P dalam sel Regulasi konsentrasi PP ribose P ini tergantung dari perbandingan kecepatan sintesanya dan pemakaian/degradasinya Adanya substrat. terutama ribose-5P sebab lebih sedikit terdapat daripada ATP Aktivitas PP ribose P sintetase yang tergantung dari kadar fosfat intrasel dan kadar ribonukleotida purin dan pirimidin yang dapat bertindak sebagai allosterik regulator Kecepatan sintesanya tergantung: 1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang meningkat 2. 2. glutamin.2/16/2010 Regulasi Biosintesis Purin    Untuk pembentukan IMP dibutuhkan 6 ikatan fosfat bertenaga tinggi dan: glisin. Regulasi Biosintesis Purin Kecepatan pemakaian/degradasi PP ribose P tergantung: • • Pemakaiannya dalam “salvage pathway” yang dapat mengfosforibosilasi hipoxantin dan guanin Sintesa purin de novo 1.

usus halus.pegang peranan penting pada keadaan hiperurikemia dan gout  Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal dari metabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam usus) diabsorbsi dan langsung diekskresi  Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah larut dalam air 11 .2/16/2010 Katabolisme Purin Hasil akhir: asam urat Guanin & hipoxantin  xantin  asam urat Katabolisme Purin  Hasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat  99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway)  Xantin oksidase: .sangat aktif pada hati.menghambat pembentukan asam urat . ginjal .

glutamin.2/16/2010 Katabolisme Purin  Pada amfibi. H4folat  Beda dg biosintesis purin: ribosefosfat disini diikat pada akhir reaksi  Enzim pd reaksi (4): dlm mitokondria. burung dan reptil tidak mempunyai urikase sehingga mereka mengekskresikannya dalam bentuk asam urat dan guanin  18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia  diekskresi dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora usus  Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3 tidak tergantung dari flora usus  Na-urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalis  Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg  Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi asam urat BIOSINTESIS PIRIMIDIN  MEMERLUKAN: PRPP. lainnya dlm sitosol  (12) H2Folat  H4Folat oleh dihidrofolat reduktase  dipakai lagi. CO2. Inhibitor: MTX (methotrexat) 12 . aspartat.

Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di atas 13 . uridin. sitidin dan timidin menjadi nukleotida pirimidinnya  Enzim orotat fosforibosiltransferase dapat meng”salvage” asam orotat menjadi OMP.2/16/2010 PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY  Mammalia tidak dapat mengubah basa pirimidin bebas menjadi nukleotidanya. tetapi mempunyai salvage pathway untuk mengubah nukleosida pirimidin. tetapi asam orotat tidak dianggap sebagai basa pirimidin murni  Enzim ini tidak dapat memakai basa pirimidin sebagai substratnya meskipun ia dapat mengubah allopurinol (4-hidroksipirazolo-pirimidin) menjadi nukleotida.

2/16/2010 PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY ATP ADP URIDIN URIDIN-SITIDIN KINASE UMP CMP ATP ADP SITIDIN TIMIDIN TIMIDIN KINASE TMP Katabolisme Pirimidin Terutama terjadi di hati dengan hasil akhirnya berupa zat-zat yang mudah larut dalam air. urat. Hasil akhir katabolisme purin sukar larut (as. sodium urat) Hasil akhir katabolisme berupa  alanin (dari sitosin dan urasil) dan  amino isobutirat (dari timin) 14 .

3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir diregulasi secara represi dan derepresi yang terkoordinasi 15 . tidak ada mekanisme hidrolisa atau fosforilasi untuk nukleosida ini menjadi basa pirimidinnya (urasil).diaktivasi oleh PP ribose P Aspartat transkarbamoilase dpt dihambat oleh CTP 2.dihambat oleh UTP dan nukleotida purin . Ekskresi -aminoisobutirat juga meningkat pada 25% orang normal dari etnis Cina dan Jepang Untuk pseudouridin yang terdapat dalam tRNA. akibat peningkatan destruksi sel dan DNA nya. 2 enzim pertama diregulasi secara allosterik (karbamoil fosfat sintetase dan aspartat transkarbamoilase) Karbamoil fosfat sintetase: .2/16/2010 Katabolisme Pirimidin Ekskresi -aminoisobutirat meningkat pada leukemia dan radiasi sinar X. sehingga pseudouridin diekskresikan sebagai pseudouridin dalam urine manusia Regulasi Biosintesis Pirimidin Melalui 2 mekanisme: 1.

2/16/2010 Regulasi Biosintesis Pirimidin  Pada pemeriksaan isotop. kecepatan sintesis purin sejajar dengan sintesa pirimidin  adanya kontrol untuk sintesa purin dan pirimidin  Enzim PP ribose P sintetase (untuk pembentukan nukleotida purin dan pirimidin) dapat dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin  Enzim karbamoil sintetase dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin dan diaktifkan oleh PP ribose P  Kesimpulan  ada suatu regulasi menyilang (cross regulation) antara sintesa nukleotida purin dan pirimidin Regulasi Biosintesis Pirimidin 16 .

75 terutama terdapat dalam bentuk Na urat Miseible urate pool dari tubuh dapat digambarkan dari kadar Na urat dalam serum Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi jumlah kelarutan Na urat dalam serum.2/16/2010 KELAINAN METABOLISME PURIN Hiperurikemia dan Gout  Bentuk asam urat tergantung dari pH sekitarnya. pH pada     keadaan fisiologis didapatkan hanya asam urat dan garam monosodium dari urat pH < 5.75 jumlah asam urat = Na urat pH > 5. serum jenuh dengan urat dan kristal Na urat akan mengendap Kelarutan Na urat dalam serum pada 37°C adalah 7 mg/dl  Endapan Na urat dapat bertumpuk di dalam atau sekitar sendi  Tophi: tumpukan asam urat pada sendi  Penumpukan kristal Na urat pada jaringan meliputi fagositosis dari kristal oleh lekosit polimorfonulear pada sendi dan dapat menyebabkan reaksi peradangan akut (acute gouty arthritis) 17 .75 terutama terdapat dalam bentuk asam urat pH = 5.

Defisiensi HGPRT  PPRP   sintesis de novo nukleotida purin  .PPRP sintetase   nukleotida purin  . Sekunder karena penyakit lain. Ekskresi asam urat yg berlebihan karena overproduksi: a. psoriasis b. misal: keganasan.2/16/2010  Keradangan yang kronis pada sendi karena penumpukan tophi dapat menyebabkan kerusakan pada sendi  Dalam air kelarutan asam urat adalah 1/17 dari Na urat  pH urine orang normal < 5.75 (pK asam urat) Bentuk utama urat pada urine setelah proses di tubuli distalis dan collecting ducts dalam ginjal adalah asam urat (sangat tidak larut dalam air  Pengendapan asam urat dapat dicegah dengan membuat urine jadi alkalis sehingga asam urat yang terjadi lebih mudah larut  Kristal Na urat berbentuk jarum Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2: 1. Gangguan enzim: . Ekskresi urat yang terganggu: Gangguan pada ginjal menyebabkan peningkatan serum urat walaupun produksinya normal 2.Defisiensi glukosa 6P-ase  katabolisme purin   pembentukan asam urat  c. Sebab yang tidak diketahui 18 .

2/16/2010 Lesch-Nyhan syndrome .cerebral palsy. choreoathetosis.sering disertai peningkatan PP ribose P dalam sel karena gangguan pada salvage pathway Von Gierke’s Disease  HMP shunt   ribose 5P   sehingga PPRP   overproduksi purin  hiperurikemia  Juga didapatkan defisiensi glukosa 6P-ase .self mutilation .Terdapat laktat asidosis kronis  peningkatan nilai ambang ginjal untuk sekresi asam urat  penumpukan asam urat dalam tubuh 19 .Heterozygote  defisiensi HGPRT sebagian  hiperurikemia saja tanpa disertai gangguan neurologis .hiperurikemia (overproduksi) batu asam urat . spasticity .HGPRT   X linked resesif .

hipoxantin dan xantin bila sangat berat dapat terjadi xantinuria dan pembentukan batu xantin  Pada defisiensi purin nukleosida fosforilase dapat disertai dengan hipourikemia sebab tidak dapat diproduksinya hipoxantin dan guanin dari inosin dan guanosin. dimana sel limfosit T dan B sangat jarang b. dimana limfosit T jarang tetapi sel B normal Penyebab: autosomal resesif  Defisiensi purin sangat jarang pada manusia. yaitu: inosin. guanosin dan deoksiguanosin Hipourikemia  Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah larut sehingga dapat terjadi batu ginjal  Penyakit immunodefisiensi yang berperanan pada defisiensi enzim metabolisme purin yaitu: a. sehingga nukleosida purin akan banyak diekskresikan dalam urine. pada umumnya karena defisiensi asam folat dan vitamin B12 20 .2/16/2010 Hipourikemia  Sekresi  atau produksi   Gangguan genetik atau penyakit liver berat  defisiensi xantin oksidase  Ekskresi oksipurin. defisiensi adenosin deaminase. defisiensi purin nukleosida fosforilase.

2/16/2010 KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN  Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2.kelainan autosomal resesif .tipe yang lebih sering  def. terutama pada orang-orangAsia dan tidak ada hubungannya dengan penyakit-penyakit lain Hereditary orotic aciduria  tipe I: . 6-azauridin setelah diubah jadi 6 azauridilat .inhibitor kompetitif untuk OMP dekarboksilase 21 . ammonia.diturunkan. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin) . orotat fosforibosil transferase & orotidilat dekarboksilase .krn defisiensi orotidilat dekarboksilase  Terapi: a.terjadi anemia megaloblastik. tdp kristal jingga dalam urine  tipe II: .menghambat fosforibosilasi asam orotat b.purin analog  menghambat xantin oksidase . beta alanin dan propionat mudah larut dalam air  bila over produksi  jarang didapati kelainan-kelainan  Hiperurikemia dengan overproduksi PPRP  peningkatan nukleotida  peningkatan ekskresi dari beta alanin  Defisiensi folat dan vitamin B12  defisiensi TMP  aminoisobutirat Aciduria .

terjadi peningkatan ekskresi dari asam orotat.karena blok enzim sehingga terjadi akumulasi enzim tersebut dalam mitokondria .enzim ini dapat berdifusi keluar  sitosol  katalisa sintesis pirimidin Leukemia dan limfoma: .katabolisme asam nukleat meningkat .ekskresi pseudouridin dalam urine meningkat (zat ini mudah larut dalam air sehingga tidak menimbulkan masalah) 22 .2/16/2010 Reye’s Syndrome:  Gangguan pada mitokondria hati  Orotikasiduria sekunder karena ketidakmampuan mitokondria memakai karbamoil fosfat (pada defisiensi ornitin trankarbamoilase)  overproduksi asam orotat  Defisiensi ornitin transkarbamoilase (enzim dalam mitokondria hati untuk sintesa urea dan arginin): . urasil dan uridin .

2/16/2010 23 .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->