PENATALAKSANAAN TUBERKULOSIS PARU MONORESISTEN DAN POLIRESISTEN Pendahuluan Tuberkulosis (TB) masih menjadi penyakit infeksius yang mematikan dengan

jumlah penderita mencapai jutaan orang di seluruh dunia. Tujuan obyektif pengelolaan TB adalah pengobatan, menghentikan transmisi bakteri dan mencegah munculnya resistensi obat.
(1)

Walaupun menjadi masalah epidemi global, TB secara umum menimpa populasi di negaranegara miskin, 98% penyebab kematian karena TB. Diperkirakan 2 milyar jiwa penduduk dunia mendapat infeksi laten Mycobacterium tuberculosis (MTB). Pada tahun 2005, tercatat 8,9 juta kasus baru TB, dan 1,8 juta jiwa meninggal karena TB.
(2)

Tujuh puluh ribu penderita

MDR-TB diprediksi di benua Eropa dan yang tertinggi tersebar di bekas wilayah Uni Soviet, termasuk Baltik, Kazakhstan, Uzbekistan dan Rusia. Tetapi WHO memperkira-kan 60% jumlah penderita MDR-TB adalah di Cina, India dan Rusia.
(1,3)

Sedangkan Eropa Tengah,

Barat dan Afrika jumlahnya lebih rendah, kecuali di Afrika Selatan. (1) Walaupun beberapa daerah di dunia berhasil menurunkan angka DRTB, bukti statistik yang terakumulasi dalam beberapa tahun terakhir menemukan kecenderungan peningkatan. Pada tahun 2000 diprediksi kasus DRTB sebanyak 273 kasus sedangkan WHO pada tahun 2007 memperkirakan prevalensi global MDR-TB adalah 425.000 kasus pertahun, dan hanya 4,3% semua kasus yang sudah dikelola. Munculnya laporan ada peningkatan kasus XDR-TB (extensively drug resistant tuberculosis) pada penderita HIV di provinsi KwaZulu-Natal Afrika Selatan membuat makin besarnya perhatian terhadap penanggulangan DRTB. (4) Perubahan pola masalah kesehatan global telah terjadi selama 2 dekade, terutama penyebaran HIV dan drug-resistant TB (DRTB). Sepertiga dari 40 juta jiwa yang terinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV) mendapat ko-infeksi TB menyebabkan mortalitas yang signifikan. Peningkatan DRTB telah menjadi salah satu masalah penting dalam pengendalian tuberkulosis global. (1,2) Pemerintah Norwegia telah melaksanakan pemetaan pola resistensi TB dan uji kepekaan obat (obatsusceptibility test atau DST) di negara tersebut sejak tahun 2002 dan hasilnya dilaporkan setiap tahun. Hasil pemantauan ini dapat mencegah ledakan kasus DRTB (lampiran). Cara ini tentu membutuhkan biaya yang mahal dan mungkin sulit diterapkan di negara berkembang. (1)

Perancis adalah negara yang kaya akan sumber daya dengan angka kesakitan TB rendah; sebagian besar kasus TB menimpa penduduk imigran dan MDR-TB merupakan kasus yang langka, yaitu pada imigran baru, riwayat terapi OAT sebelumnya dan yang terinfeksi HIV. Hal ini merupakan petunjuk bahwa jejaring surveilens di Perancis yang ketat dan panduan bagi penyedia pelayanan penderita TB dengan riwayat episode dan terapi TB. Dalam konteks isu global epidemiologi TB, pengadaan jejaring pelayanan yang menitikberat pada manfaat surveilens yang berbasis kultur TB dan uji sensitifitas obat di negara-negara berkembang dan prevalensi MDR-TB yang tinggi akan menguras biaya, tetapi akan lebih mahal jika sistim surveilens resistensi obat terpadu seperti diatas tidak dilakukan.
(4)

WHO

menyatakan bahwa surveilens merupakan bagian integral dari strategi DOTS. Surveilens resistensi obat anti-TB sangat penting untuk memberikan informasi beratnya masalah dan kecenderungan resistensi, untuk pengembangan panduan pengelolaan, dan untuk memantau efek intervensi.(5,6) Kultur, isolasi strain M. tuberkulosis dan uji sensitifitas obat merupakan pemeriksaan yang tidak rutin dilakukan di jejaring sarana kesehatan tingkat pertama, sehingga penderita memerlukan referal ke tingkat lanjut. Penyebab DRTB DRTB disebabkan oleh kesalahan manusia. Populasi M. tuberkulosis yang belum terpajan OAT sudah mengandung mutant yang resisten. Terapi TB yang tidak tepat seperti monoterapi (OAT tunggal) menyebabkan kelompok bakteri yang rentan akan mati, sedangkan kelompok yang tidak rentan akan tetap hidup. Kelompok bakteri yang masih hidup akan menghasilkan populasi yang resisten terhadap obat yang telah diberikan.(1) Mekanisme aksi dan gen yang dipengaruhi tiap OAT berbeda (gambar 1). World Health Organization (WHO) saat ini menggunakan istilah resistensi primer dan didapat untuk kasus baru dan kasus dengan riwayat terapi OAT. Cara transmisi DRTB sama dengan TB pada umumnya. (1) Ada 3 alasan seorang penderita untuk menjalani terapi ulang TB, yaitu kegagalan, relaps (kambuh) atau tidak memenuhi syarat (default).(5,6) Kegagalan pengobatan didefinisikan sebagai apusan sputum dan kultur positif yang terjadi setelah penderita tuberkulosis menjalani terapi yang benar. (1) Kultur positif dapat berarti relaps (kekambuhan) atau persisten. Sekitar 90%-95% penderita TB paru sensitif akan mengalami konversi kultur negatif setelah menjalani terapi OAT yang terdiri dari isoniazid dan rifampisin pada bulan ketiga. Beberapa pakar juga menganggap kegagalan terapi jika kultur sputum tetap positif

sesudah pengobatan selama 4 bulan atau menjadi positif lagi sesudah periode kultur negatif. dan pola acak perubahan genetik ini merupakan faktor utama pada evolusi M. programatik dan klinis. ketersediaan sumber daya dan ketaatan penderita mempunyai kontribusi signifikan terhadap kegagalan pengelolaan TB. Penderita : asupan obat yang tidak adekuat • Ketidaktaatan. Kementerian Kesehatan Republik Nepal menjelaskan penyebab DRTB selain faktor mikrobiologik. (1. .5. • • • • Dikutip dari (7) Tabel 3. tuberculosis dengan kelainan radiologik paru yang lebih berat karena pola resistensi MDR. • Kurangnya pelatihan. Langkah yang perlu dilakukan adalah: (5. tuberculosis. Tidak tersedianya obat tertentu (kehabisan atau gangguan pengiriman). • Kekurangan pendanaan atau sistim organisasi program. • Tidak kooperatif. • Malabsorpsi. • Tidak adanya panduan.6) Kebijakan pemerintah.5.10) • Mendiskusikan atau verifikasi hasil DST dengan pakar mikrobiologi. inhA. Kondisi penyimpanan yang buruk.7) Penyebab meningkatnya DRTB adalah mikrobiologik. Kesalahan dosis atau kombinasi rejimen. Berarti penegakan kegagalan terapi adalah sesudah 4 bulan pengobatan OAT. (8) Isolat Beijing merupakan contoh evolusi M. • Gangguan mental . • Kurangnya informasi tentang pengobatan • Efek samping • Kendala sosial (stigma. • Gangguan ketergantungan obat. Obat : suplai dan kualitas yang tidak adekuat Kualitas obat yang buruk. kasA embB pncA Mekanisme Aksi Inhibisi sintesis asam nukleat Inhibisi sintesis asam nukleat dan proses metabolik lainnya Inhibisi sintesis dinding sel Mempengaruhi dinding sel Dikutip dari (1) Bila kegagalan terapi dicurigai. (7) Keragaman genetik pada M. tuberculosis terjadi karena migrasi manusia sejak zaman purba sampai sekarang.6. pengucilan).6. (1. Mutasi gen yang menyebabkan resistensi pada OAT lini pertama Obat Rifampicin Isoniazid Ethambutol Pyrazinami d Gen yang terlibat rpoB katG. faktor tenaga kesehatan. • Terapi tanpa pemantauan. maka seorang dokter harus menegakkan penyebabnya sebelum mengganti rejimen OAT. (9) Tabel 2. Penyebab resistensi obat pada tuberkulosis Penyedia jasa kesehatan : rejimen yang tidak adekuat • Panduan terapi yang salah atau ketidakpatuhan pada panduan. Dalam tabel 1. di negara berkembang penyebab utama adalah semua faktor diatas.

.• Mengulangi DST obat untuk menentukan apakah telah terjadi resistensi obat selama terapi. OAT tunggal hanya digunakan untuk tujuan kemoprofilaksis. Semua penderita yang mengalami kegagalan terapi harus dianggap sebagai resistensi obat sampai terbukti lain. Tujuan pengelolaan tuberkulosis adalah: • Mengobati dan memperbaiki kualitas hidup dan produktifitas. Penentuan karakter genetik dengan DNA fingerprint dapat membedakan apakah strain bakteri identik dengan isolat sebelumnya pada penderita yang sama. Standar pengobatan tuberkulosis Tuberkulosis telah lama dikelola (lebih dari 50 tahun) dengan terapi kombinasi. • Penderita dikelola dengan cara minum obat sendiri dan DOT. Definisi Klasifikasi resistensi tuberkulosis (1): • Monoresistensi : Resistensi terhadap hanya satu obat antituberkulosis • Multi-drug-resistensi (MDR-TB): Resistensi terhadap rifampisin dan isoniazid (kedua obat paling penting dalam pengelolaan TB) ditambah dengan obat lain. Jenis resistensi (1) kedua (amikasin. • Resistensi didapat adalah resistensi pada penderita yang sudah pernah diterapi yang disebabkan oleh perubahan strain mikroorganisme selama pengobatan atau oleh infeksi baru oleh mikroorganisme yang sudah resisten. • Penderita yang sedang dikelola dengan pendekatan DOT. • Poliresistensi: Resistensi terhadap lebih dari satu obat tetapi tanpa MDR • Extensive multi-drug-resistensi (XDRTB): MDR ditambah resistensi terhadap salah satu fluroquinolon dan sekurangnya satu obat injeksi dari lini kapreomisin atau kanamisin. diindikasikan pemeriksaan konsentrasi obat dalam serum terutama jika resistensi terjadi selama pengobatan atau adanya resiko malabsorpsi. • Mencegah kematian karena TB aktif atau komplikasinya. • Mencegah kekambuhan TB. • Resistensi primer adalah resistensi yang terjadi pada penderita yang belum diterapi. Rejimen OAT monoterapi menyebabkan terjadinya resistensi dan kegagalan terapi yang sangat cepat.

• Mencegah terjadinya dan transmisi resistensi obat. jadi kesempatan terjadinya resistensi spontan terhadap INH dan RIF adalah 1/108 x 1/1010 = 1/1018. 104 bakteri yang resisten terhadap STM. Mutan resisten terhadap masing-masing obat hidup bersama dalam populasi suseptibel dengan rasio berbeda. Strategi DOTS mempunyai 5 fokus penting yaitu:(5. Rasionalisasi penggunaan kombinasi obat untuk pengelolaan TB adalah berdasarkan probabilitas sederhana. dan diantaranya mungkin terkandung + 105 bakteri yang resisten terhadap EMB. . DOTS adalah singkatan dari Directly Observed Therapy. tuberkulosis telah lama dipahami sebagai penyebab resistensi terhadap obat tertentu yaitu: 1/107 kuman untuk EMB. Penderita dengan TB paru yang luas mengandung + 1012 bakteri di dalam tubuhnya. Rasionalisasi teoritis mengenai terapi kombinasi (rejimen terapi) adalah sebagai berikut: Obat yang berbeda dalam satu rejimen memiliki mekanisme aksi yang berbeda pula. PZA memiliki aksi bakteriosida lemah. Short-course dan menjadi program utama dalam The WHO Global Plan to Stop TB. 104 bakteri yang resisten terhadap INH dan 10² bakteri yang resisten terhadap rifampisin.6) • Komitmen pemerintah dalam pengendalian TB • Diagnosis berdasarkan uji apusan mikroskopik sputum terhadap penderita dengan gejala TB aktif • Observasi langsung dalam pengelolan kemoterapi jangka pendek • Keterjangkauan obat berkualitas yang terjamin • Pencatatan dan pelaporan kasus kelola dan hasil pengobatan yang terstandar. INH memiliki aksi bakteriosida dalam replikasi bakteri. tetapi sangat efektif melawan bakteri dalam lingkungan asam. mutan tersebut tetap hidup bila penderita mendapatkan monoterapi. dan terhadap keempat obat lini pertama adalah 1/1033. and 1/10 10 kuman untuk rifampisin. RMP memiliki aksi bakteriosida dan efek sterilisasi. Mutasi resistensi muncul secara spontan dan independen. Frekuensi terjadinya mutasi spontan M. Karena lesi tuberkel seringkali mengandung lebih dari 108 basil. EMB memiliki aksi bakteriostatik pada dosis rendah. 1/108 kuman untuk SM dan INH. tetapi perhitungan diatas menjelaskan mengenai manfaat terapi kombinasi. atau di daerah yang inflamasi akut. intra makrofag. tetapi digunakan dalam terapi TB pada dosis tinggi (bakteriosida).• Menurunkan transmisi TB kepada orang lain. Secara matematis hal ini mungkin terlalu meremehkan.

dokter dapat mempertimbangkan rujukan ke rumahsakit untuk memastikan pemantauan terapi yang ketat.(5. Jika kultur tetap positif atau gejala TB tidak menyembuh sesudah 3 bulan pengelolaan. DOTS-Plus memang membutuhkan sumber daya yang lebih mahal dibandingkan DOTS. Berbagai mekanisme aksi obat antituberkulosis Dikutip dari Pengobatan dengan implementasi DOTS memiliki angka keberhasilan lebih dari 95% dan dapat mencegah perkembangan strain tuberkulosis multi drug resistant (MDR TB). (5.6) . maka penderita perlu dire-evaluasi untuk kemungkinan terjadinya TB resisten atau ketidak.patuhan penderita dalam pengobatan. Jika kultur tidak mengalami konversi sesudah terapi 3 bulan.6) Surveilens bulanan sampai konversi kultur negatif direkomendasikan dalam strategi DOTS-Plus. dan komitmen pemerintah dibutuhkan lebih besar bila ingin mengimplementasikannya. Implementasi DOTS-Plus membutuhkan kapasitas untuk melakukan uji kerentanan obat (drug-susceptibility testing atau DST) dan ketersediaan OAT lini kedua disamping kebutuhan strategi DOTS yang dibahas sebelumnya. WHO memperluas program DOTS pada tahun 1998 untuk mencakup pengelolaan MDR-TB yang disebut dengan DOTS-Plus.Gambar 1. Keterbatasan sumber daya untuk implementasi DOTS-Plus akan menyebabkan ketimpangan dari keseluruhan program DOTS yang telah berjalan dan menurunkan standar perawatan program TB.

obat dapat diberikan dengan dosis sama secara intermiten 2 atau 3 kali seminggu selama fase lanjutan dibawah pemantauan ketat akan efek samping. (Curry. Tetapi resistensi SM adalah salah satu resistensi terbanyak di dunia. FJ) Dosis optimal adalah 15 mg/kg. atau tidak dapat dijangkau di beberapa negara berkembang (fluoroquinolon). Amikasin memiliki aktifitas in vitro melawan M. Durasi terapi harian biasanya selama 3-4 bulan. Bila diperlukan. Keterjangkauan (biaya dan kontinuitas suplai) juga menjadi parameter kategori OAT lini pertama. tetapi lebih mahal dan nyeri injeksi yang lebih hebat dibandingkan SM. Sudah banyak data uji klinis yang mendukung penggunaan SM. viomisin. seperti: • Aminoglikosida: streptomisin (SM). .1 g. biasanya 750 mg . enviomisin.Kelompok obat antituberkulosis Obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama OAT lini pertama adalah agen kemoterapi tuberkulosis dengan khasiat (efikasi) tertinggi dengan toksisitas rendah untuk mencapai angka kesembuhan tertinggi. Streptomisin (SM) dan kanamisin yang paling murah harganya. tuberkulosis yang sangat baik. • Polipeptida: kapreomisin.6) • • • • • Rifampisin (RIF) Isoniazid (INH) Ethambutol (EMB ) Pirazinamid (PZA) Streptomisin (SM) OAT lini kedua Alasan penamaan lini kedua atau ketiga antara lain adalah potensi yang lebih rendah dari lini pertama (seperti p-aminosalicylic acid / PAS). Rasa tidak nyaman dapat dikurangi dengan injeksi rotasi di tempat suntikan. Masalah biaya dan profil toksisitas dipertimbangkan dalam pemilihan obat golongan aminoglikosida atau polipeptida sebagai rejimen anti-TB. atau kapreomisin dan ditoleransi dengan baik untuk terapi jangka panjang. diberikan secara injeksi intramuskuler dalam setiap hari atau 5 hari seminggu. atau mempunyai toksisitas (seperti sikloserin). amikasin (AMK). Amikasin mempunyai kadar serum yang lebih tinggi dibandingkan SM. kanamisin (KM). kanamisin. Obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama yang termasuk dalam daftar rekomendasi WHO adalah: (5.

levofloksasin. Kapreomisin juga berharga mahal.Efek bakterisida pada strain resisten streptomisin. (10) • Sikloserin (dan terizidon: gabungan 2 molekul sikloserin) Obat ini penting dalam pencegahan resistensi atau terapi alternatif untuk resistensi obat anti-TB pada era pra-rifampisin dan saat ini. FJ) Dosis harian ofloksasin antara 600-800 mg (3-4 tablet) atau CIP antara 1-1. Belum pernah ditemukan resistensi silang sikloserin terhadap obat lain.(5) Dosis levofloxacin dapat dinaikkan sampai 1 gram/hari atau lebih tergantung kasus dan dapat ditoleransi dengan baik. tuberkulosis. tetapi ditoleransi dengan baik untuk terapi jangka panjang. ofloksacin. kanamisin dan amikasin tanpa reaksi resistensi silang dengan aminoglikosida lainnya. Dosis harian dapat diturunkan (400 mg untuk ofloksasin) selama fase lanjutan pada penderita yang intoleran. Rekomendasi dosis sikloserin adalah 250 mg di pagi hari dan 500 mg selang 12 jam. Efek samping obat meliputi tinnitus. (Curry. (10) Siprofloksacin adalah yang paling lemah potensinya dari golongan fluoroquinolon dan tidak digunakan untuk mengelola TB resisten OAT. sedangkan untuk terizidon 300 mg dua kali sehari dengan interval 12 jam. dan siprofloksacin untuk melawan M. vertigo dan gangguan pendengaran yang lebih ringan. (10) Dosis rata-rata adalah 1g sekali sehari dan tidak melebihi dari 20 mg/kg. Golongan polipeptida dikontraindikasi untuk kehamilan dan sebaiknya dihindari pada anak-anak. moxifloksasin (MXF) Hanya sedikit data klinik mengenai pemilihan obat golongan fluoroquinolon. Moxifloxacin memiliki aktifitas in vitro yang lebih baik dibandingkan levofloksacin. Dosis moxifloxacin sebaiknya tidak melebihi rekomendasi Food and ObatAdministration (FDA) terlebih bila tanpa pemantauan kadar obat dalam serum. sehingga diperlukan pemantauan ketat. selama 40-120 hari lalu dosis obat diturunkan sampai 2-3 kali seminggu karena efek samping dapat timbul mendadak sesudah fase inisial.5 g (4-6 tablet) selama fase inisial.(5) .(5) • Fluoroquinolon: siprofloksasin (CIP). hipokalsemia dan hipomagnesemia) dapat terjadi pada pemberian kapreomisin. Gangguan elektrolit (hipokalemia. levofloxacin telah digunakan secara luas untuk pengobatan TB resisten. Masih belum cukup data penelitian mengenai dugaan levofloksacin mungkin lebih berkhasiat dibandingkan ofloxacin untuk TB resisten. Penelitian terakhir membuktikan bahwa moksifloksacin memiliki aktifitas bakterisidal dan efek sterilisasi. Obat ini dapat diberikan secara tunggal (pada DOTS) atau dosis terbagi dengan interval 12 jam.

tremor. Hanya sedikit data pendukung superioritas efikasi satu sama lainnya. azithromycin. konfusi. Para-aminosalisilat (PAS). kejang. Obat . Mutasi pada reseptor inhA M. insomnia. sebelum uji sensitifitas membuktikannya secara invitro. gangguan mood (depresi dan percobaan bunuh diri). clarithromycin. karena terbukti memiliki aktifitas in vitro melawan M. Dosis harian adalah 150 mg/kg atau 10-12 g perhari dalam 2 kali pemberian atau 10-12 tablet setiap 12 jam. dan sikloserin dikenal sebagai bakteriostatik (etionamid mungkin bakterisidal lemah pada dosis yang lebih besar). ketersediaan sarana untuk memeriksa kadar obat dalam serum. dan linezolid. etionamid. etionamid bukan pilihan OAT lini kedua yang bijak. amoxicillin/clavulanate potassium. Pakar merekomendasikan obat anti-TB lini ketiga golongan lain seperti imipenem. protionamida Jika terjadi resistensi INH pada konsentrasi serum yang rendah. efek anti-tiroid. dan pada beberapa kasus membutuhkan pemberian intravena. bicara pelo. klofazimin. tuberkulosis dapat menyebabkan resistensi etionamid seperti isoniazid pada konsentrasi rendah. tuberkulosis.Efek samping yang sering dilaporkan adalah gangguan susunan saraf pusat seperti vertigo. Untuk mengurangi efek SSP dapat diberikan piridoksin. Keputusan pemilihan OAT harus berdasarkan pada profil efek samping dan khusus untuk sikloserin. Bila terjadi gangguan perilaku obat harus dihentikan. gagal ginjal dan reaksi hipersensitivitas (kulit dan disfungsi hepar) juga pernah dilaporkan.(5) • Tioamida: etionamida. Hipokalemia. (1) Sebuah penelitian membuktikan aktifitas imipenem in vitro dan pada penderita MDRTB. dan penderita sebaiknya diberikan obat sedatif (minor tranquilizer). Sebagian besar obat lini ketiga berharga mahal. tetapi hanya sedikit data klinik yang mendukung penggunaannya. organisme mungkin juga resisten terhadap etionamid. Linezolid disebut sebagai obat aktif dalam beberapa laporan tetapi sering menyebabkan neuropati perifer yang bersifat parsial reversibel dan neuritis optikus yang reversibel. Penderita tidak menyukainya karena jumlah tablet yang banyak dan efek samping gastrointestinal yang ditimbulkan. Pemberian obat harus disertai pengawasan fungsi ginjal. (10) OAT lini ketiga • Asam p-aminosalisilat (PAS atau P) Obat ini dulu diberikan bersama isoniazid untuk mencegah resistensi INH. nyeri kepala. Pada situasi ini.

OPC-67683 merupakan derivat nitroimidazo-oxazole juga memiliki aktifitas bakterisidal dan sterilisasi terhadap M. Semua senyawa diatas dalam fase I dan II uji klinik pada penderita tuberkulosis dan MDR-TB. Semua OAT suntik diberikan 5-7 kali seminggu secara intramuskuler atau melalui kateter vena selama fase inisial. Resistensi silang obat antituberkulosis Obat Isoniazid Resistensi silang Etionamid Komentar Resistensi silang terhadap etionamid mungkin terjadi bila sudah terjadi resistensi isoniazid tingkat rendah. Rifabutin cukup efektif. Resistensi silang diantara senyawa diatas belum diteliti. (1.5. derivat diarylquinoline. Sesudah 2-6 bulan. Obat suntik sebaiknya dilanjutkan sampai sekurangnya 6 bulan dan lebih lama lagi bila penderita mengalami penyakit yang berat. Tabel 4. . R207910). respons mikrobiologis yang lambat. Senyawa PA-824 yang merupakan derivat nitroimidazole memiliki aktifitas bakterisidal dan sterilisasi pada mencit. atau resistensi yang bertambah.6) Beberapa obat baru sedang diteliti dan menjanjikan harapan dalam pengelolaan TB yang resisten.lini ketiga sebaiknya diberikan bersama konsultasi dokter pakar yang berpengalaman dalam pengelolaan TB resisten. tuberkulosis baik yang sensitif dan resisten. TMC-207. TMC-207 memiliki aktifitas yang signifikan melawan strain M. obat suntik diberikan 3 kali seminggu. Terdiri dari obat anti TB yang tidak termasuk dalam daftar lini kedua dari WHO yaitu: • Rifabutin • Makrolid: clarithromycin (CLR) • Linezolid (LZD) • Tio-asetazon (T) • Tioridazin • Arginine • R207910 • Vitamin D Daftar OAT lini ketiga yang disebutkan diatas adalah karena tidak terlalu efektif (seperti clarithromycin) atau efikasinya belum terbukti (seperti linezolid. tetapi tidak termasuk dalam rekomendasi WHO karena harga yang terlalu mahal untuk sebagian besar negara berkembang. tuberkulosis. merupakan antituberkulosis dengan target ATP synthase.

Untuk pusat pelayanan TB yang tidak memiliki panel pakar. Tetapi data-data mendukung bahwa moxifloxacin masih menunjukkan aktivitas antituberkulosis walaupun terjadi resistensi in-vitro terhadap ofloxacin. ekstrapolasi dari bukti ilmiah dan opini pakar. Pernah dilaporkan frekuensi resistensi silang yang bervariasi Telah ditemukan adanya resistensi silang komplit secara in-vitro dari obat golongan fluoroquinolon. rifabutin mungkin juga resisten secara in vitro. Kecenderungan yang kuat terjadinya resistensi silang adalah berhubungan dengan kesamaan mutasi . pengelolaan DRTB mungkin akan gagal. Ethambutol Pirazinamid Streptomisin Amikasin Kanamisin Kapreomisin Fluoroquinolo n Kanamisin Amikasin Amikasin/Kanamisin Obat golongan fluoroquinolon lainnya Kecenderungan yang kuat terjadinya resistensi silang adalah berhubungan dengan kesamaan mutasi . Dikutip dari (10) Pengobatan monoresistent dan poliresisten tuberkulosis Perencanaan rejimen untuk penderita mono. Panel tersebut menelaah riwayat pengobatan penderita.(10) Penelitian acak atau terkontrol yang dapat dijadikan sebagai panduan terapi definitif terbaik untuk DRTB belum pernah dilakukan. dan direkomendasikan pada institusi kesehatan lengkap dengan infrastruktur yang baik dan cakap dalam pengelolaan DRTB. Rekomendasi yang diperoleh selama ini berdasarkan bukti penelitian pada era pra-rifampisin. Sikloserin PAS Etionamid Klofazimin Isoniazid - Resistensi silang terhadap isonianid mungkin terjadi bila sudah terjadi resistensi etionamid tingkat rendah. prinsip dasar mikrobiologi dan terapeutik pada TB.Rifampisin Golongan rifampisin lainnya Resistensi silang antara obat golongan rifampisin bersifat khas. pola DST dan kemungkinan resistensi didapat oleh strain baru M. Pada beberapa strain yang resisten rifampisin. kecuali TB monoresisten untuk streptomisin. Desain pengelolaan individual sering kali ditentukan oleh panel pakar spesialis yang terlatih untuk pengelolaan tuberkulosis resisten.dan poli-resisten membutuhkan pengalaman dokter. tuberculosis. kemudian menentukan rejimen yang rasional. (10) .

Rejimen pada tabel berdasarkan asumsi bahwa pola resistensi obat tidak berubah selama rentang waktu pengujian. Seleksi rejimen OAT pada tuberkulosis monodan poli-resisten sebaiknya berdasarkan pola resitensi OAT. • Penderita TB yang lahir atau tinggal di daerah mana dengan prevalensi TB resisten (1) Pemeriksaan kultur sputum dan DST sebelum penentuan rejimen adalah mutlak dan penyaringan resistensi yang tinggi. Rejimen OAT yang direkomendasikan sebagai berikut.(5. (13) Pengobatan tidak boleh ditunda pada penderita TB resisten selama periode ekuivalen fungsional. Pada beberapa situasi ketika terapi TB resisten harus secepatnya diawali dan hasil DST belum ada. • Penderita TB dengan riwayat kontak dengan kasus TB resisten OAT. riwayat adanya efek samping obat. Periode ekuivalen fungsional adalah rentang waktu antara kecurigaan sampai terbuktinya resistensi. Tabel dapat menjadi acuan penentuan rejimen berdasarkan pola DST tertentu. Penggunaan obat pada tabel harus dipastikan untuk penderita TB dengan jenis resistensi didapat. seperti: (10) • Penderita gagal terapi (kultur TB tetap positif sesudah 4 bulan terapi OAT). Uji sensitifitas obat (DST) hanya mencerminkan populasi bakteri secara akurat pada waktu sampel dikumpulkan. obat yang pernah dikonsumsi penderita. adanya penyakit penyerta. (10) Ekuivalen fungsional merupakan asumsi jumlah obat pada rejimen yang telah diberikan dan masih efektif selama terjadinya periode resistensi obat. Rejimen terapi dapat diganti jika hasil DST sudah ada. Tingkat akurasi (level of confidence) pengujian yang tinggi juga menjadi pertimbangan penggunaan rejimen yang direkomendasikan. • Penderita TB dengan riwayat terapi OAT sebelumnya (kambuh).6) Mycobacterium tuberkulosis monoresistensi Monoresistensi isoniazid (INH atau H) . terhadap isoniazid dan atau rifampisin menjadi prioritas. Penggunaan obat yang paling efektif tidak boleh ditunda. Tabel rekomendasi dibawah sebaiknya tidak diterapkan jika resistensi berkembang pada seluruh rejimen sebelumnya dicurigai. Resistensi yang berlangsung lama (biasanya satu bulan) menyebabkan ekuivalen fungsional penderita adalah satu obat saja.Modifikasi dari rejimen kemoterapi standar jangka pendek harus diberikan sejak awal pengobatan untuk meningkatkan angka kesembuhan.

Bila terapi dimulai dengan rejimen 4 jenis obat. Resistensi rifapentine lumrah ditemukan pada isolat resisten rifampisin. dan pirazinamid (Z). Penambahan fluoroquinolon (FQN) dapat diberikan untuk penderita dengan tuberkulosis paru berat. atau untuk mempersingkat durasi pengobatan (misalnya.Riwayat pengobatan TB aktif atau laten berhubungan dengan monoresistensi INH sesudahnya. ditambah suplemen Z selama 2 bulan minimal. 2. Lebih dari 80% strain yang resisten rifampisin juga resisten terhadap rifabutin. maka H dapat dihentikan jika resistensi telah terbukti. Pernah juga didokumentasikan penggunaan rifabutin sesudah DST untuk rifampisin terbukti. 2. klinis. Pada penderita dengan kavitas paru yang luas. (12) Rejimen terapi yang efektif untuk penderita resistensi INH tunggal saat ini sudah tersedia. RIF. Penderita yang mengalami intoleransi PZA. E. Rejimen terapi terdiri dari H. maka dibutuhkan durasi terapi yang lebih panjang. 1. dan FQN selama 12–18 bulan. bahkan beberapa pakar melanjutkan FQN hingga akhir pengobatan khususnya pada penderita dengan yang resisten atau intoleransi dengan PZA. dan radiografik terhadap terapi. terapi sebaiknya dilanjutkan setiap hari selama sekurangnya 6 bulan. Tanpa rifampisin. rejimen yang mengandung RIF dan EMB selama 12 bulan juga efektif. Rejimen terapi harian rifampisin (R).al. dan PZA tetap diberikan. Resistensi rifampisin pada sebagian besar kasus berhubungan dengan resistensi silang terhadap rifabutin dan rifapentine. Sedikitnya ada 3 pilihannya yaitu (10): 1. EMB. 3. kesemuanya diberikan selama 6-9 bulan tergantung respon mikrobiologik. 12 bulan) direkomendasikan untuk menambahkan 1 macam obat suntik pada rejimen pilihan pertama selama 2 bulan pertama. TB resisten rifampisin dapat diobati dengan sekurangnya 3 rejimen berbeda. . Angka kesembuhan dengan 3 rejimen OAT terbukti masih tinggi. (Cattamanchi A) Monoresistensi rifampisin (RIF atau R) Monoresistensi rifampisin sangat jarang terjadi. Rejimen yang digunakan adalah 2HREZ/4REZ dan 2HREZ/7–10 RE (untuk penderita yang intoleran terhadap pirazinamid). tahun 2009 menemukan bahwa hasil terapi pada kasus monoresistensi INH adalah sangat baik dan tidak berbeda dengan kasus suseptibel. FQN dapat ditambahkan. terutama selama fase inisial. Rejimen jangka pendek yang baru mungkin diperlukan untuk sebagian kecil penderita yang tidak menyelesaikan terapi sebelumnya karena intoleransi pirazinamid. Cattamanchi et. ethambutol (E).

maksimum 600 sehari 25 (20–30) 35 (30–40) Anak 20 (15–25)* 30 (25–35) Dewasa 15 (15–20) 15 (12–18) 15 (12–18) . atau streptomisin (SM atau S) Resistensi tunggal terhadap E. Walaupun demikian. Z. beberapa panduan merekomendasi pengurangan dosis sampai 10 mg/kg/hari. dan streptomisin (S) atau golongan aminoglikosida / polipeptida lainnya selama 9 bulan dapat memberikan hasil yang menjanjikan. Sebagian besar monoresistensi PZA adalah karena ditemukannya M. Tidak digunakannya Z setidaknya memerlukan perpanjangan durasi terapi dengan INH dan rifampisin sampai 3 bulan. Z. jadi durasi total menjadi 9 bulan. Monoresistensi ethambutol (EMB atau E). (2) Penderita dengan berat badan kurang dari 50 kg mungkin tidak mentoleransi dosis lebih dari 500–750 mg/hari. Tabel Dosis Rekomendasi OAT Lini Pertama untuk Dewasa Dosis rekomendasi Harian 3 kali seminggu OBAT Dosis dan rentang Maksimum Dosis dan rentang Maksimum harian (mg/kg BB) (mg) (mg/kg BB) (mg) Isoniazid 5 (4–6) 300 10 (8–12) 900 Rifampisin 10 (8–12) 600 10 (8–12) 600 Pirazinamid 25 (20–30) – 35 (30–40) – Ethambutol 15 (15–20) – 30 (25–35) – Streptomisina 15 (12–18) 15 (12–18) 1000 a (1) Penderita berusia lebih dari 60 tahun mungkin tidak mentoleransi dosis lebih dari 500–750 mg/hari. maksimum 600 sehari 10 (8–12). pirazinamid (PZA atau Z). Rejimen terapi alternatif yang terdiri dari H. bovis pada isolat. maksimum 300 sehari 10 10 (8–12). atau S akan berpengaruh sedikit terhadap efikasi rejimen pengganti dan penghentian E atau S tidak akan menurunkan atau menurunkan khasiat (efikasi) dan memperpanjang durasi pengobatan. pemberian obat suntik jangka panjang mungkin tidak memungkinkan pada beberapa penderita. Dikutip dari (6) Tabel Dosis OAT lini pertama pada dewasa dan anak-anak Obat Isoniazid Rifampisin Pirazinamid Ethambutol Streptomisin Dosis rekomendasi (mg/kg) (rentang dosis) Harian 3 x seminggu 5 (4–6).3.

tetapi hasil pengobatan biasanya baik. dan obat suntik pada beberapa kasus.5–15 600 800 150 8g 12 g 10–20 500 750 Rejimen tiga kali seminggu tidak direkomendasikan Dikutip dari (5) Mycobacterium Tuberkulosis Poliresistensi Tuberkulosis poliresisten adalah TB yang disebabkan oleh organisme yang terbukti resisten secara invitro terhadap lebih dari 1 jenis obat antituberkulosis selain isoniazid dan rifampisin. ditambah golongan fluoroquinolon. Dosis OAT Lini Kedua dan Ketiga Nama Obat (Akronim) Amikasin (Am) Kapreomisin (Cm) Siprofloksasin (Cx) Sikloserin (Cs) Ethionamid (Et) Kanamisin (Km) Ofloxacin (O) Asam p-aminosalisilat (PAS) Protionamid (Pt) a Mekanisme aksi Bakterisida Bakterisida Bakterisida Bakteriostatik Bakterisida Bakterisida Bakterisida Bakteriostatik Bakterisida Dosis rekomendasi harian a Rata-rata (mg/kg) Minimum (mg) Maksimum (mg) 15 750 1000 15 750 1000 10–20 1000 1500 10–20 500 750 10–20 500 750 15 750 1000 7. Rejimen terapi untuk penatalaksanan TB Monoresisten dan Poliresisten Pola resistensi H (± S) Rejimen yang dianjurkan Durasi terapi minimal (bulan) 6–9 Komentar Fluoroquinolon (FQN) mungkin R+Z+E memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. Durasi yang lebih lama H+Z H+E R + E + FQN R + Z + FQN 9–12 9–12 direkomendasikan untuk penderita dengan penyakit yang berat. Tabel 2. Dikutip dari (14) Tabel .*Dosis harian yang direkomendasikan untuk ethambutol lebih besar pada anak-anak (20 mg/kg) dibandingkan dewasa (15mg/kg). Durasi yang lebih lama direkomen- . Resistensi terhadap beberapa jenis OAT dapat terjadi bersamaan. Rejimen OAT pengganti sebaiknya meliputi semua obat lini pertama bila memungkinkan. Kadar puncak plasma ethambutol lebih rendah pada anak-anak pada dosis yang sama. karena perbedaan farmakokinetik.

Pemantauan efek samping OAT. Pada penderita dengan penyakit ginjal atau hepatik. Pola resistensi yang sering 9 ditemukan pada infeksi oleh M. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. Contohnya. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama. Sebisa mungkin hindari pemberian rejimen OAT dengan profil toksisitas yang sama. FQN. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. kombinasi PAS dan etionamid memperbesar resiko hipotiroidisme. OAT teraman dan paling efektif harus diutamakan. bovis. plus Z selama sekurangnya2 bulan H + PZA + FQN. sebagian besar pakar merekomendasi obat lini pertama tetap diberikan dengan catatan DST menunjukkan isolat masih sensitif terhadap regimen lini pertama. Obat suntik mungkin memperkuat 12–18 rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat.dasikan untuk penderita dengan penyakit yang berat. FJ) • Pertimbangkan efek samping dalam pemilihan obat Sebagai contoh. OAT tertentu mungkin lebih aman diberikan. R. R plus E selama sekurangnya 2 bulan. Sebaliknya. seperti aminoglikosida / polipeptida. Z Fase inisial: H. Pada akhirnya. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama H + E + FQN. R H + E + FQN. plus 1 jenis obat oral lini R + E (± S) R + Z (± S) H+E+Z (± S) kedua. sikloserin sangat bijaksana untuk dihindari. Walaupun demikian. sesudah 1 bulan pemberiannya walaupun DST in vitro membuktikan masih sensitif. pada penderita yang mengalami penurunan faal tubuh. perlu dihentikan pemberiannya walaupun terapi TB . Dikutip dari (10) Beberapa pertimbangan dalam pengobatan DRTB: • Obat yang terbukti gagal dalam pengelolaan TB sebelumnya harus dihindari Berdasarkan data dari National Jewish Medical and Research Center dilaporkan bahwa terdapat penurunan efikasi obat yang pernah digunakan. bila tidak ada pilihan lain karena hanya OAT tertentu yang masih sensitif. maka OAT tersebut tetap diberikan dan hipotiroidisme dapat dikelola dengan terapi pengganti hormon tiroid selama pemberian OAT. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. (Curry.

kambuh dan tidak memenuhi syarat atau default). dan isoniazid yang lebih panjang. (Curry. • National TB control Programmes (NTPs) membedakan tingkat resistensi multi-obat (rendah. Lalu penderita dipastikan memulai terapi rejimen oral OAT dengan jumlah yang cukup (sekurangnya 3-5 jenis) sesudah penghentian OAT suntik. Rejimen terapi disesuaikan kembali sesudah hasil DST sudah ada. WHO merekomendasikan pemberian ethambutol. Perbedaan ini mencakup: • Untuk penderita baru yang tinggal dalam populasi dengan resistensi INH yang tinggi tetapi hasil DST untuk isoniazid belum diperoleh pada saat dimulainya fase lanjutan. rifampicin. sedang dan tinggi untuk masing-masing negara) berdasarkan tingkat MDR pada kelompok spesifik penderita. ketersediaan sumberdaya pengelolaan MDR. Rekomendasi ini bersifat kondisional. maka alasan ketiadaan sumber daya dalam pengelolaan MDR untuk menyediakan rejimen lini pertama retreatment (dahulu disebut dengan rejimen kategori 2) tidak dapat diterima. • Rejimen empirik standar untuk MDR-TB sebelum adanya hasil DST. • Penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya diidentikkan sebagai penderita dengan kecenderungan MDR-TB. • Dengan adanya sistim / mekanisme pendanaan internasional tertentu. Rekomendasi rejimen terapi dipengaruhi oleh status atau alasan diperlukannya pengelolaan ulang (gagal. • Pada seluruh penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya. . direkomendasikan oleh WHO untuk pengobatan penderita dengan kecenderungan MDR terutama di negaranegara yang menggunakan DST konvensional. • WHO memiliki daftar rejimen MDR empirik standar untuk pengelolaan penderita dengan kecenderungan MDR-TB berdasarkan masing-masing negara yang mengaplikasikan DOTS.belum selesai. dan frekuensi kondisi penyerta lain (seperti HIV) yang memperbesar resiko kematian jangka pendek untuk MDR-TB. WHO sangat merekomendasikan pemeriksaan DST sebelum atau dimulainya terapi. FJ) Panduan WHO edisi keempat tahun 2010 membuat rekomendasi yang fundamental dalam pengelolaan penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya.

Intoleransi terhadap satu OAT tidak selalu berarti intoleransi dengan obat lainnya. 9. 6. • Dosis intermiten selama 8 bulan dengan OAT lini pertama tidak lagi menjadi pilihan terapi pada penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya. Ketaatan pasien dapat dievaluasi secara obyektif dengan uji analisis urin untuk kadar isoniazid dan rifampisin. 4. Obat anti tuberkulosis oral atau intravena lini kedua mungkin diperlukan berdasarkan 3. Penderita yang dicurigai telah resisten harus mendapatkan terapi jika didapatkan gejala penyakit TB yang berat tetapi hasil DST belum diperoleh. Pemilihan rejimen terapi pada penderita TB resisten akan dipengaruhi oleh hasil DST in pola resistensinya. tetapi baru diminum sebelum datang ke klinik. . Data surveilens pola resistensi di suatu daerah turut mempengaruhi kebijaksanaan rejimen standar empirik sebelum hasil DST diperoleh. Semua penderita dengan riwayat pengobatan TB sebelumnya dan kembali untuk pengobatan kembali harus dicurigai sebagai kasus TB resistensi obat. tetapi obat belum diminum pada hari itu. 8. • Urin negatif untuk isoniazid dan rifampisin à penderita belum minum obat selama beberapa hari. OAT lini ketiga tidak diperlukan pada pengobatan TB monoresistensi dan poliresistensi. Kesimpulan 1. • Urin positif untuk isoniazid saja à penderita minum obat terakhir . OAT yang sudah diberikan sebelumnya dan biaya. beberapa hari sebelum datang ke klinik. Resistensi obat anti TB dapat terjadi secara primer dan didapat. Interpretasi analisis urin berdasarkan fakta bahwa waktu paruh isoniazid lebih panjang dibandingkan rifampisin: • Urin positif untuk isoniazid dan rifampisin à kemungkinan penderita patuh. 5. • Urin positif untuk rifampisin saja à penderita tidak minum obat dalam beberapa terakhir. vitro. Perencanaan rejimen pengobatan pada DRTB harus berdasarkan hasil kultur dan pola DST. 2.• WHO membuat survei resistensi obat berbagai negara berdasarkan estimasi tingkat MDR dan data lain yang berguna sebagai informasi dalam penentuan rejimen standar untuk pengelolaan bermacam-macam kelompok penderita. 7.

2009. Nchabeleng M. Grinsdale J. 4th ed. Bozeman L. J. and the Dominance of the Beijing Strain Family in Russia. Clin Infect Dis. European Society of Mycobacteriology 30th Annual Congress. 2010.47 12. The Government of Nepal Ministry of Health and Population. Melentyev A. Cattamanchi A. S. 2003. 2005. Winje BA. Metcalfe JZ. 30: 825–827 5.P. Benator D. The Lancet. May 29. 3rd ed. Bessong P. Tuberculosis drug resistance in Europe: sunny days. Nahid P. WHO Press.L. Fedorin I. New Delhi. Letsoalo T. 48(2): 179–185 . Evolutionary forces in Mycobacterium tuberculosis. p. Zakharova S. Drug-susceptibility Patterns of Mycobacterium tuberculosis in Mpumalanga Province. in Treatment of Tuberculosis : Guide For National Programmes. Ndip R. Curry FJ. 32-4 11. 2. Switzerland.21-26 9.293:2726-2731 10. Clinical Characteristics and Treatment Outcomes of Isoniazid Mono-Resistant Tuberculosis. 11: 571–5 4. Langeland N. 2008.Daftar Kepustakaan 1. Hopewell PC. World Health Organization. de Villiers B. Vol 353. Park YK. Trend of anti-tuberculosis drug-resistance in Korea. JAMA. San Francisco: 2004. Drug resistance in tuberculosis. p. 2nd revision. Health Popul Nutr. The Journal of the Norwegian Medical Association. Schluger NW. National Tuberculosis Center and California Department of Health Services. Eur Respir J 2007. Switzerland. p. Vernon A. Hoosen A. Kuznetzov S. but clouds on the horizon?. Drug-resistant tuberculosis: A survival guide for clinicians. 28(1):7-13. Osmond D. p. Green E.O. June 2010. Burman W. Drug Resistant Tuber- culosis Management Guidelines and Manual. 1994– 2004. Balabanova Y. 1999. 6. Heldal E.A. 128: 2588–92. Ruddy M. Dantes RB. 3. Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and isoniazid. 8. Nikolayevsky V. Sein P. Int J Tuberc Lung Dis 2007. 29-52 7. Drug-Resistant Tuberculosis. WHO Press. in Treatment of tuberculosis: guidelines. Choi YW. Khan A. Clinical Virulence. Obi C.E. 2009 January 15. South Africa: Possible Guiding Design of Retreatment Regimen. Bai GH. Kawamura LM. Mannsåker T. World Health Organization.N. Jarlsberg LJ. 1843. Gagneux S. Standard treatment regimens. Drobniewski F. 2010.

Kimerling M E. Treatment and Public Health. Tonkel T. Hasil DST M. 7(9):866–72 14. The risk of MDR-TB and polyresistant tuberculosis among the civilian population of Tomsk city. Chavers S. Sirotkina O.resistensi 7 3 4 3* 3 H+S 8 10 4 7 15 Poli-resistensi H+E 1 1 H+E+S 4 2 1 1 Jumlah total poli-resistensi 12 12 5 8 17 Jumlah pasien yang dilakukan DST 192 273 246 214 225 Jumlah (%) pasien yang dilaporkan resistensi 32 (17) 46 (17) 39 (16) 42 (20) 42 (19) ¼ pasien dengan multi-resistensi yang dilaporkan tahun 2005. p. California. 29-43. satu pasien didiagnosis dan memulai terapi diluar Resistensi Obat 2002 3 2003 8 2 Norwegia *tidak dikultur di Norwegia Dikutip dari (1) . Tabel 3. 2006. Standard for Treatment. Slavuckij A. Siberia. Baddeley A. Peremtin G G. USAID.13. 1999. Golubchikova V. tuberculosis di Norwegia tahun 2002–2006 Tahun pelaporan 2004 2005 2006 Isoniazid (H) 10 9 7 Rifampisin (R) 1 Monoresistensi Ethambutol (E) 2 2 1 Streptomisin (S) 8 21 19 20 14 Jumlah total mono resistensi 13 31 30 31 22 H+R 3 1 2 H+R+E 1 2 Multiresistensi H+R+S 2 3 1 H+R+E+S 1 2 2 Jumlah total multi. 15. Int J Tuberc Lung Dis. in International Standards for Tuberculosis Care: Diagnosis.