PENATALAKSANAAN TUBERKULOSIS PARU MONORESISTEN DAN POLIRESISTEN Pendahuluan Tuberkulosis (TB) masih menjadi penyakit infeksius yang mematikan dengan

jumlah penderita mencapai jutaan orang di seluruh dunia. Tujuan obyektif pengelolaan TB adalah pengobatan, menghentikan transmisi bakteri dan mencegah munculnya resistensi obat.
(1)

Walaupun menjadi masalah epidemi global, TB secara umum menimpa populasi di negaranegara miskin, 98% penyebab kematian karena TB. Diperkirakan 2 milyar jiwa penduduk dunia mendapat infeksi laten Mycobacterium tuberculosis (MTB). Pada tahun 2005, tercatat 8,9 juta kasus baru TB, dan 1,8 juta jiwa meninggal karena TB.
(2)

Tujuh puluh ribu penderita

MDR-TB diprediksi di benua Eropa dan yang tertinggi tersebar di bekas wilayah Uni Soviet, termasuk Baltik, Kazakhstan, Uzbekistan dan Rusia. Tetapi WHO memperkira-kan 60% jumlah penderita MDR-TB adalah di Cina, India dan Rusia.
(1,3)

Sedangkan Eropa Tengah,

Barat dan Afrika jumlahnya lebih rendah, kecuali di Afrika Selatan. (1) Walaupun beberapa daerah di dunia berhasil menurunkan angka DRTB, bukti statistik yang terakumulasi dalam beberapa tahun terakhir menemukan kecenderungan peningkatan. Pada tahun 2000 diprediksi kasus DRTB sebanyak 273 kasus sedangkan WHO pada tahun 2007 memperkirakan prevalensi global MDR-TB adalah 425.000 kasus pertahun, dan hanya 4,3% semua kasus yang sudah dikelola. Munculnya laporan ada peningkatan kasus XDR-TB (extensively drug resistant tuberculosis) pada penderita HIV di provinsi KwaZulu-Natal Afrika Selatan membuat makin besarnya perhatian terhadap penanggulangan DRTB. (4) Perubahan pola masalah kesehatan global telah terjadi selama 2 dekade, terutama penyebaran HIV dan drug-resistant TB (DRTB). Sepertiga dari 40 juta jiwa yang terinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV) mendapat ko-infeksi TB menyebabkan mortalitas yang signifikan. Peningkatan DRTB telah menjadi salah satu masalah penting dalam pengendalian tuberkulosis global. (1,2) Pemerintah Norwegia telah melaksanakan pemetaan pola resistensi TB dan uji kepekaan obat (obatsusceptibility test atau DST) di negara tersebut sejak tahun 2002 dan hasilnya dilaporkan setiap tahun. Hasil pemantauan ini dapat mencegah ledakan kasus DRTB (lampiran). Cara ini tentu membutuhkan biaya yang mahal dan mungkin sulit diterapkan di negara berkembang. (1)

Perancis adalah negara yang kaya akan sumber daya dengan angka kesakitan TB rendah; sebagian besar kasus TB menimpa penduduk imigran dan MDR-TB merupakan kasus yang langka, yaitu pada imigran baru, riwayat terapi OAT sebelumnya dan yang terinfeksi HIV. Hal ini merupakan petunjuk bahwa jejaring surveilens di Perancis yang ketat dan panduan bagi penyedia pelayanan penderita TB dengan riwayat episode dan terapi TB. Dalam konteks isu global epidemiologi TB, pengadaan jejaring pelayanan yang menitikberat pada manfaat surveilens yang berbasis kultur TB dan uji sensitifitas obat di negara-negara berkembang dan prevalensi MDR-TB yang tinggi akan menguras biaya, tetapi akan lebih mahal jika sistim surveilens resistensi obat terpadu seperti diatas tidak dilakukan.
(4)

WHO

menyatakan bahwa surveilens merupakan bagian integral dari strategi DOTS. Surveilens resistensi obat anti-TB sangat penting untuk memberikan informasi beratnya masalah dan kecenderungan resistensi, untuk pengembangan panduan pengelolaan, dan untuk memantau efek intervensi.(5,6) Kultur, isolasi strain M. tuberkulosis dan uji sensitifitas obat merupakan pemeriksaan yang tidak rutin dilakukan di jejaring sarana kesehatan tingkat pertama, sehingga penderita memerlukan referal ke tingkat lanjut. Penyebab DRTB DRTB disebabkan oleh kesalahan manusia. Populasi M. tuberkulosis yang belum terpajan OAT sudah mengandung mutant yang resisten. Terapi TB yang tidak tepat seperti monoterapi (OAT tunggal) menyebabkan kelompok bakteri yang rentan akan mati, sedangkan kelompok yang tidak rentan akan tetap hidup. Kelompok bakteri yang masih hidup akan menghasilkan populasi yang resisten terhadap obat yang telah diberikan.(1) Mekanisme aksi dan gen yang dipengaruhi tiap OAT berbeda (gambar 1). World Health Organization (WHO) saat ini menggunakan istilah resistensi primer dan didapat untuk kasus baru dan kasus dengan riwayat terapi OAT. Cara transmisi DRTB sama dengan TB pada umumnya. (1) Ada 3 alasan seorang penderita untuk menjalani terapi ulang TB, yaitu kegagalan, relaps (kambuh) atau tidak memenuhi syarat (default).(5,6) Kegagalan pengobatan didefinisikan sebagai apusan sputum dan kultur positif yang terjadi setelah penderita tuberkulosis menjalani terapi yang benar. (1) Kultur positif dapat berarti relaps (kekambuhan) atau persisten. Sekitar 90%-95% penderita TB paru sensitif akan mengalami konversi kultur negatif setelah menjalani terapi OAT yang terdiri dari isoniazid dan rifampisin pada bulan ketiga. Beberapa pakar juga menganggap kegagalan terapi jika kultur sputum tetap positif

di negara berkembang penyebab utama adalah semua faktor diatas. tuberculosis terjadi karena migrasi manusia sejak zaman purba sampai sekarang. Kementerian Kesehatan Republik Nepal menjelaskan penyebab DRTB selain faktor mikrobiologik. Berarti penegakan kegagalan terapi adalah sesudah 4 bulan pengobatan OAT. Penyebab resistensi obat pada tuberkulosis Penyedia jasa kesehatan : rejimen yang tidak adekuat • Panduan terapi yang salah atau ketidakpatuhan pada panduan. . pengucilan). • Gangguan mental . Penderita : asupan obat yang tidak adekuat • Ketidaktaatan.5. tuberculosis dengan kelainan radiologik paru yang lebih berat karena pola resistensi MDR. • Malabsorpsi.5. (1. (8) Isolat Beijing merupakan contoh evolusi M. • Terapi tanpa pemantauan. (9) Tabel 2.7) Penyebab meningkatnya DRTB adalah mikrobiologik. (1. • Kurangnya pelatihan. (7) Keragaman genetik pada M. • • • • Dikutip dari (7) Tabel 3.6. inhA. Tidak tersedianya obat tertentu (kehabisan atau gangguan pengiriman). • Kekurangan pendanaan atau sistim organisasi program.sesudah pengobatan selama 4 bulan atau menjadi positif lagi sesudah periode kultur negatif. faktor tenaga kesehatan. • Gangguan ketergantungan obat. programatik dan klinis. kasA embB pncA Mekanisme Aksi Inhibisi sintesis asam nukleat Inhibisi sintesis asam nukleat dan proses metabolik lainnya Inhibisi sintesis dinding sel Mempengaruhi dinding sel Dikutip dari (1) Bila kegagalan terapi dicurigai. ketersediaan sumber daya dan ketaatan penderita mempunyai kontribusi signifikan terhadap kegagalan pengelolaan TB. tuberculosis.6) Kebijakan pemerintah. Obat : suplai dan kualitas yang tidak adekuat Kualitas obat yang buruk. dan pola acak perubahan genetik ini merupakan faktor utama pada evolusi M. Kesalahan dosis atau kombinasi rejimen.10) • Mendiskusikan atau verifikasi hasil DST dengan pakar mikrobiologi. • Kurangnya informasi tentang pengobatan • Efek samping • Kendala sosial (stigma. Dalam tabel 1.6. • Tidak adanya panduan. Kondisi penyimpanan yang buruk. maka seorang dokter harus menegakkan penyebabnya sebelum mengganti rejimen OAT. Mutasi gen yang menyebabkan resistensi pada OAT lini pertama Obat Rifampicin Isoniazid Ethambutol Pyrazinami d Gen yang terlibat rpoB katG. Langkah yang perlu dilakukan adalah: (5. • Tidak kooperatif.

• Mencegah kekambuhan TB. Tujuan pengelolaan tuberkulosis adalah: • Mengobati dan memperbaiki kualitas hidup dan produktifitas. Standar pengobatan tuberkulosis Tuberkulosis telah lama dikelola (lebih dari 50 tahun) dengan terapi kombinasi. Rejimen OAT monoterapi menyebabkan terjadinya resistensi dan kegagalan terapi yang sangat cepat. • Penderita yang sedang dikelola dengan pendekatan DOT. • Mencegah kematian karena TB aktif atau komplikasinya. .• Mengulangi DST obat untuk menentukan apakah telah terjadi resistensi obat selama terapi. • Poliresistensi: Resistensi terhadap lebih dari satu obat tetapi tanpa MDR • Extensive multi-drug-resistensi (XDRTB): MDR ditambah resistensi terhadap salah satu fluroquinolon dan sekurangnya satu obat injeksi dari lini kapreomisin atau kanamisin. Semua penderita yang mengalami kegagalan terapi harus dianggap sebagai resistensi obat sampai terbukti lain. OAT tunggal hanya digunakan untuk tujuan kemoprofilaksis. • Resistensi didapat adalah resistensi pada penderita yang sudah pernah diterapi yang disebabkan oleh perubahan strain mikroorganisme selama pengobatan atau oleh infeksi baru oleh mikroorganisme yang sudah resisten. • Resistensi primer adalah resistensi yang terjadi pada penderita yang belum diterapi. Jenis resistensi (1) kedua (amikasin. Definisi Klasifikasi resistensi tuberkulosis (1): • Monoresistensi : Resistensi terhadap hanya satu obat antituberkulosis • Multi-drug-resistensi (MDR-TB): Resistensi terhadap rifampisin dan isoniazid (kedua obat paling penting dalam pengelolaan TB) ditambah dengan obat lain. diindikasikan pemeriksaan konsentrasi obat dalam serum terutama jika resistensi terjadi selama pengobatan atau adanya resiko malabsorpsi. Penentuan karakter genetik dengan DNA fingerprint dapat membedakan apakah strain bakteri identik dengan isolat sebelumnya pada penderita yang sama. • Penderita dikelola dengan cara minum obat sendiri dan DOT.

. 104 bakteri yang resisten terhadap STM. Mutan resisten terhadap masing-masing obat hidup bersama dalam populasi suseptibel dengan rasio berbeda. Frekuensi terjadinya mutasi spontan M. mutan tersebut tetap hidup bila penderita mendapatkan monoterapi. • Mencegah terjadinya dan transmisi resistensi obat. tetapi digunakan dalam terapi TB pada dosis tinggi (bakteriosida). intra makrofag. Short-course dan menjadi program utama dalam The WHO Global Plan to Stop TB. Rasionalisasi teoritis mengenai terapi kombinasi (rejimen terapi) adalah sebagai berikut: Obat yang berbeda dalam satu rejimen memiliki mekanisme aksi yang berbeda pula. and 1/10 10 kuman untuk rifampisin. atau di daerah yang inflamasi akut. RMP memiliki aksi bakteriosida dan efek sterilisasi. DOTS adalah singkatan dari Directly Observed Therapy. INH memiliki aksi bakteriosida dalam replikasi bakteri. dan terhadap keempat obat lini pertama adalah 1/1033. Penderita dengan TB paru yang luas mengandung + 1012 bakteri di dalam tubuhnya. Strategi DOTS mempunyai 5 fokus penting yaitu:(5. 104 bakteri yang resisten terhadap INH dan 10² bakteri yang resisten terhadap rifampisin. 1/108 kuman untuk SM dan INH. jadi kesempatan terjadinya resistensi spontan terhadap INH dan RIF adalah 1/108 x 1/1010 = 1/1018. Rasionalisasi penggunaan kombinasi obat untuk pengelolaan TB adalah berdasarkan probabilitas sederhana. tetapi perhitungan diatas menjelaskan mengenai manfaat terapi kombinasi. Karena lesi tuberkel seringkali mengandung lebih dari 108 basil. dan diantaranya mungkin terkandung + 105 bakteri yang resisten terhadap EMB.• Menurunkan transmisi TB kepada orang lain. Mutasi resistensi muncul secara spontan dan independen.6) • Komitmen pemerintah dalam pengendalian TB • Diagnosis berdasarkan uji apusan mikroskopik sputum terhadap penderita dengan gejala TB aktif • Observasi langsung dalam pengelolan kemoterapi jangka pendek • Keterjangkauan obat berkualitas yang terjamin • Pencatatan dan pelaporan kasus kelola dan hasil pengobatan yang terstandar. EMB memiliki aksi bakteriostatik pada dosis rendah. tuberkulosis telah lama dipahami sebagai penyebab resistensi terhadap obat tertentu yaitu: 1/107 kuman untuk EMB. tetapi sangat efektif melawan bakteri dalam lingkungan asam. Secara matematis hal ini mungkin terlalu meremehkan. PZA memiliki aksi bakteriosida lemah.

Gambar 1. maka penderita perlu dire-evaluasi untuk kemungkinan terjadinya TB resisten atau ketidak. Keterbatasan sumber daya untuk implementasi DOTS-Plus akan menyebabkan ketimpangan dari keseluruhan program DOTS yang telah berjalan dan menurunkan standar perawatan program TB. WHO memperluas program DOTS pada tahun 1998 untuk mencakup pengelolaan MDR-TB yang disebut dengan DOTS-Plus. Jika kultur tidak mengalami konversi sesudah terapi 3 bulan. dan komitmen pemerintah dibutuhkan lebih besar bila ingin mengimplementasikannya.(5. (5. DOTS-Plus memang membutuhkan sumber daya yang lebih mahal dibandingkan DOTS.6) . Berbagai mekanisme aksi obat antituberkulosis Dikutip dari Pengobatan dengan implementasi DOTS memiliki angka keberhasilan lebih dari 95% dan dapat mencegah perkembangan strain tuberkulosis multi drug resistant (MDR TB). Implementasi DOTS-Plus membutuhkan kapasitas untuk melakukan uji kerentanan obat (drug-susceptibility testing atau DST) dan ketersediaan OAT lini kedua disamping kebutuhan strategi DOTS yang dibahas sebelumnya. dokter dapat mempertimbangkan rujukan ke rumahsakit untuk memastikan pemantauan terapi yang ketat.6) Surveilens bulanan sampai konversi kultur negatif direkomendasikan dalam strategi DOTS-Plus. Jika kultur tetap positif atau gejala TB tidak menyembuh sesudah 3 bulan pengelolaan.patuhan penderita dalam pengobatan.

6) • • • • • Rifampisin (RIF) Isoniazid (INH) Ethambutol (EMB ) Pirazinamid (PZA) Streptomisin (SM) OAT lini kedua Alasan penamaan lini kedua atau ketiga antara lain adalah potensi yang lebih rendah dari lini pertama (seperti p-aminosalicylic acid / PAS). Amikasin memiliki aktifitas in vitro melawan M. tetapi lebih mahal dan nyeri injeksi yang lebih hebat dibandingkan SM. Durasi terapi harian biasanya selama 3-4 bulan. biasanya 750 mg . enviomisin. Tetapi resistensi SM adalah salah satu resistensi terbanyak di dunia. seperti: • Aminoglikosida: streptomisin (SM). atau mempunyai toksisitas (seperti sikloserin). Rasa tidak nyaman dapat dikurangi dengan injeksi rotasi di tempat suntikan. atau tidak dapat dijangkau di beberapa negara berkembang (fluoroquinolon). Bila diperlukan. diberikan secara injeksi intramuskuler dalam setiap hari atau 5 hari seminggu. • Polipeptida: kapreomisin. . FJ) Dosis optimal adalah 15 mg/kg.Kelompok obat antituberkulosis Obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama OAT lini pertama adalah agen kemoterapi tuberkulosis dengan khasiat (efikasi) tertinggi dengan toksisitas rendah untuk mencapai angka kesembuhan tertinggi. atau kapreomisin dan ditoleransi dengan baik untuk terapi jangka panjang. Amikasin mempunyai kadar serum yang lebih tinggi dibandingkan SM. obat dapat diberikan dengan dosis sama secara intermiten 2 atau 3 kali seminggu selama fase lanjutan dibawah pemantauan ketat akan efek samping. (Curry. tuberkulosis yang sangat baik. kanamisin.1 g. Streptomisin (SM) dan kanamisin yang paling murah harganya. Sudah banyak data uji klinis yang mendukung penggunaan SM. Masalah biaya dan profil toksisitas dipertimbangkan dalam pemilihan obat golongan aminoglikosida atau polipeptida sebagai rejimen anti-TB. viomisin. kanamisin (KM). amikasin (AMK). Keterjangkauan (biaya dan kontinuitas suplai) juga menjadi parameter kategori OAT lini pertama. Obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama yang termasuk dalam daftar rekomendasi WHO adalah: (5.

(Curry. Masih belum cukup data penelitian mengenai dugaan levofloksacin mungkin lebih berkhasiat dibandingkan ofloxacin untuk TB resisten. Dosis harian dapat diturunkan (400 mg untuk ofloksasin) selama fase lanjutan pada penderita yang intoleran. Gangguan elektrolit (hipokalemia. kanamisin dan amikasin tanpa reaksi resistensi silang dengan aminoglikosida lainnya. ofloksacin. sedangkan untuk terizidon 300 mg dua kali sehari dengan interval 12 jam. Penelitian terakhir membuktikan bahwa moksifloksacin memiliki aktifitas bakterisidal dan efek sterilisasi. Kapreomisin juga berharga mahal. selama 40-120 hari lalu dosis obat diturunkan sampai 2-3 kali seminggu karena efek samping dapat timbul mendadak sesudah fase inisial. (10) Dosis rata-rata adalah 1g sekali sehari dan tidak melebihi dari 20 mg/kg. (10) Siprofloksacin adalah yang paling lemah potensinya dari golongan fluoroquinolon dan tidak digunakan untuk mengelola TB resisten OAT. vertigo dan gangguan pendengaran yang lebih ringan. dan siprofloksacin untuk melawan M. Golongan polipeptida dikontraindikasi untuk kehamilan dan sebaiknya dihindari pada anak-anak. Efek samping obat meliputi tinnitus. tetapi ditoleransi dengan baik untuk terapi jangka panjang.Efek bakterisida pada strain resisten streptomisin. Rekomendasi dosis sikloserin adalah 250 mg di pagi hari dan 500 mg selang 12 jam. sehingga diperlukan pemantauan ketat.5 g (4-6 tablet) selama fase inisial. Dosis moxifloxacin sebaiknya tidak melebihi rekomendasi Food and ObatAdministration (FDA) terlebih bila tanpa pemantauan kadar obat dalam serum. hipokalsemia dan hipomagnesemia) dapat terjadi pada pemberian kapreomisin.(5) . levofloksasin. (10) • Sikloserin (dan terizidon: gabungan 2 molekul sikloserin) Obat ini penting dalam pencegahan resistensi atau terapi alternatif untuk resistensi obat anti-TB pada era pra-rifampisin dan saat ini. Obat ini dapat diberikan secara tunggal (pada DOTS) atau dosis terbagi dengan interval 12 jam. tuberkulosis. moxifloksasin (MXF) Hanya sedikit data klinik mengenai pemilihan obat golongan fluoroquinolon. Moxifloxacin memiliki aktifitas in vitro yang lebih baik dibandingkan levofloksacin.(5) • Fluoroquinolon: siprofloksasin (CIP). FJ) Dosis harian ofloksasin antara 600-800 mg (3-4 tablet) atau CIP antara 1-1. levofloxacin telah digunakan secara luas untuk pengobatan TB resisten. Belum pernah ditemukan resistensi silang sikloserin terhadap obat lain.(5) Dosis levofloxacin dapat dinaikkan sampai 1 gram/hari atau lebih tergantung kasus dan dapat ditoleransi dengan baik.

tremor. Mutasi pada reseptor inhA M. etionamid bukan pilihan OAT lini kedua yang bijak. nyeri kepala. organisme mungkin juga resisten terhadap etionamid. Hipokalemia. Para-aminosalisilat (PAS). azithromycin. efek anti-tiroid.Efek samping yang sering dilaporkan adalah gangguan susunan saraf pusat seperti vertigo. karena terbukti memiliki aktifitas in vitro melawan M. gangguan mood (depresi dan percobaan bunuh diri). etionamid. protionamida Jika terjadi resistensi INH pada konsentrasi serum yang rendah. kejang. Sebagian besar obat lini ketiga berharga mahal. Bila terjadi gangguan perilaku obat harus dihentikan. Dosis harian adalah 150 mg/kg atau 10-12 g perhari dalam 2 kali pemberian atau 10-12 tablet setiap 12 jam. bicara pelo. Obat . tuberkulosis dapat menyebabkan resistensi etionamid seperti isoniazid pada konsentrasi rendah. klofazimin. Hanya sedikit data pendukung superioritas efikasi satu sama lainnya. dan linezolid. tuberkulosis. dan sikloserin dikenal sebagai bakteriostatik (etionamid mungkin bakterisidal lemah pada dosis yang lebih besar). Linezolid disebut sebagai obat aktif dalam beberapa laporan tetapi sering menyebabkan neuropati perifer yang bersifat parsial reversibel dan neuritis optikus yang reversibel. Pada situasi ini. sebelum uji sensitifitas membuktikannya secara invitro. Keputusan pemilihan OAT harus berdasarkan pada profil efek samping dan khusus untuk sikloserin. Pemberian obat harus disertai pengawasan fungsi ginjal.(5) • Tioamida: etionamida. konfusi. amoxicillin/clavulanate potassium. (1) Sebuah penelitian membuktikan aktifitas imipenem in vitro dan pada penderita MDRTB. ketersediaan sarana untuk memeriksa kadar obat dalam serum. clarithromycin. dan pada beberapa kasus membutuhkan pemberian intravena. tetapi hanya sedikit data klinik yang mendukung penggunaannya. Penderita tidak menyukainya karena jumlah tablet yang banyak dan efek samping gastrointestinal yang ditimbulkan. Untuk mengurangi efek SSP dapat diberikan piridoksin. dan penderita sebaiknya diberikan obat sedatif (minor tranquilizer). gagal ginjal dan reaksi hipersensitivitas (kulit dan disfungsi hepar) juga pernah dilaporkan. insomnia. (10) OAT lini ketiga • Asam p-aminosalisilat (PAS atau P) Obat ini dulu diberikan bersama isoniazid untuk mencegah resistensi INH. Pakar merekomendasikan obat anti-TB lini ketiga golongan lain seperti imipenem.

(1. Semua OAT suntik diberikan 5-7 kali seminggu secara intramuskuler atau melalui kateter vena selama fase inisial. Semua senyawa diatas dalam fase I dan II uji klinik pada penderita tuberkulosis dan MDR-TB. Rifabutin cukup efektif. tuberkulosis baik yang sensitif dan resisten. tuberkulosis. Terdiri dari obat anti TB yang tidak termasuk dalam daftar lini kedua dari WHO yaitu: • Rifabutin • Makrolid: clarithromycin (CLR) • Linezolid (LZD) • Tio-asetazon (T) • Tioridazin • Arginine • R207910 • Vitamin D Daftar OAT lini ketiga yang disebutkan diatas adalah karena tidak terlalu efektif (seperti clarithromycin) atau efikasinya belum terbukti (seperti linezolid. . Resistensi silang obat antituberkulosis Obat Isoniazid Resistensi silang Etionamid Komentar Resistensi silang terhadap etionamid mungkin terjadi bila sudah terjadi resistensi isoniazid tingkat rendah. derivat diarylquinoline. OPC-67683 merupakan derivat nitroimidazo-oxazole juga memiliki aktifitas bakterisidal dan sterilisasi terhadap M. Tabel 4. obat suntik diberikan 3 kali seminggu. TMC-207 memiliki aktifitas yang signifikan melawan strain M. Sesudah 2-6 bulan. merupakan antituberkulosis dengan target ATP synthase. Obat suntik sebaiknya dilanjutkan sampai sekurangnya 6 bulan dan lebih lama lagi bila penderita mengalami penyakit yang berat.lini ketiga sebaiknya diberikan bersama konsultasi dokter pakar yang berpengalaman dalam pengelolaan TB resisten. tetapi tidak termasuk dalam rekomendasi WHO karena harga yang terlalu mahal untuk sebagian besar negara berkembang. atau resistensi yang bertambah. respons mikrobiologis yang lambat.5. Resistensi silang diantara senyawa diatas belum diteliti. Senyawa PA-824 yang merupakan derivat nitroimidazole memiliki aktifitas bakterisidal dan sterilisasi pada mencit. R207910).6) Beberapa obat baru sedang diteliti dan menjanjikan harapan dalam pengelolaan TB yang resisten. TMC-207.

Panel tersebut menelaah riwayat pengobatan penderita. dan direkomendasikan pada institusi kesehatan lengkap dengan infrastruktur yang baik dan cakap dalam pengelolaan DRTB.Rifampisin Golongan rifampisin lainnya Resistensi silang antara obat golongan rifampisin bersifat khas. Rekomendasi yang diperoleh selama ini berdasarkan bukti penelitian pada era pra-rifampisin. prinsip dasar mikrobiologi dan terapeutik pada TB. kemudian menentukan rejimen yang rasional.dan poli-resisten membutuhkan pengalaman dokter.(10) Penelitian acak atau terkontrol yang dapat dijadikan sebagai panduan terapi definitif terbaik untuk DRTB belum pernah dilakukan. ekstrapolasi dari bukti ilmiah dan opini pakar. Dikutip dari (10) Pengobatan monoresistent dan poliresisten tuberkulosis Perencanaan rejimen untuk penderita mono. Untuk pusat pelayanan TB yang tidak memiliki panel pakar. tuberculosis. kecuali TB monoresisten untuk streptomisin. Desain pengelolaan individual sering kali ditentukan oleh panel pakar spesialis yang terlatih untuk pengelolaan tuberkulosis resisten. Kecenderungan yang kuat terjadinya resistensi silang adalah berhubungan dengan kesamaan mutasi . pengelolaan DRTB mungkin akan gagal. (10) . Sikloserin PAS Etionamid Klofazimin Isoniazid - Resistensi silang terhadap isonianid mungkin terjadi bila sudah terjadi resistensi etionamid tingkat rendah. Pernah dilaporkan frekuensi resistensi silang yang bervariasi Telah ditemukan adanya resistensi silang komplit secara in-vitro dari obat golongan fluoroquinolon. Tetapi data-data mendukung bahwa moxifloxacin masih menunjukkan aktivitas antituberkulosis walaupun terjadi resistensi in-vitro terhadap ofloxacin. pola DST dan kemungkinan resistensi didapat oleh strain baru M. Ethambutol Pirazinamid Streptomisin Amikasin Kanamisin Kapreomisin Fluoroquinolo n Kanamisin Amikasin Amikasin/Kanamisin Obat golongan fluoroquinolon lainnya Kecenderungan yang kuat terjadinya resistensi silang adalah berhubungan dengan kesamaan mutasi . Pada beberapa strain yang resisten rifampisin. rifabutin mungkin juga resisten secara in vitro.

Resistensi yang berlangsung lama (biasanya satu bulan) menyebabkan ekuivalen fungsional penderita adalah satu obat saja. obat yang pernah dikonsumsi penderita. Rejimen pada tabel berdasarkan asumsi bahwa pola resistensi obat tidak berubah selama rentang waktu pengujian.Modifikasi dari rejimen kemoterapi standar jangka pendek harus diberikan sejak awal pengobatan untuk meningkatkan angka kesembuhan. riwayat adanya efek samping obat. Rejimen terapi dapat diganti jika hasil DST sudah ada. (10) Ekuivalen fungsional merupakan asumsi jumlah obat pada rejimen yang telah diberikan dan masih efektif selama terjadinya periode resistensi obat. (13) Pengobatan tidak boleh ditunda pada penderita TB resisten selama periode ekuivalen fungsional. Uji sensitifitas obat (DST) hanya mencerminkan populasi bakteri secara akurat pada waktu sampel dikumpulkan. Tabel dapat menjadi acuan penentuan rejimen berdasarkan pola DST tertentu. Seleksi rejimen OAT pada tuberkulosis monodan poli-resisten sebaiknya berdasarkan pola resitensi OAT. Tingkat akurasi (level of confidence) pengujian yang tinggi juga menjadi pertimbangan penggunaan rejimen yang direkomendasikan. Penggunaan obat pada tabel harus dipastikan untuk penderita TB dengan jenis resistensi didapat. Penggunaan obat yang paling efektif tidak boleh ditunda. Tabel rekomendasi dibawah sebaiknya tidak diterapkan jika resistensi berkembang pada seluruh rejimen sebelumnya dicurigai. • Penderita TB yang lahir atau tinggal di daerah mana dengan prevalensi TB resisten (1) Pemeriksaan kultur sputum dan DST sebelum penentuan rejimen adalah mutlak dan penyaringan resistensi yang tinggi.6) Mycobacterium tuberkulosis monoresistensi Monoresistensi isoniazid (INH atau H) . Pada beberapa situasi ketika terapi TB resisten harus secepatnya diawali dan hasil DST belum ada. adanya penyakit penyerta. terhadap isoniazid dan atau rifampisin menjadi prioritas. • Penderita TB dengan riwayat terapi OAT sebelumnya (kambuh). Periode ekuivalen fungsional adalah rentang waktu antara kecurigaan sampai terbuktinya resistensi.(5. seperti: (10) • Penderita gagal terapi (kultur TB tetap positif sesudah 4 bulan terapi OAT). Rejimen OAT yang direkomendasikan sebagai berikut. • Penderita TB dengan riwayat kontak dengan kasus TB resisten OAT.

FQN dapat ditambahkan. 3. 2. Lebih dari 80% strain yang resisten rifampisin juga resisten terhadap rifabutin. Cattamanchi et. Bila terapi dimulai dengan rejimen 4 jenis obat. dan PZA tetap diberikan. Rejimen yang digunakan adalah 2HREZ/4REZ dan 2HREZ/7–10 RE (untuk penderita yang intoleran terhadap pirazinamid). ethambutol (E). bahkan beberapa pakar melanjutkan FQN hingga akhir pengobatan khususnya pada penderita dengan yang resisten atau intoleransi dengan PZA.al. Penambahan fluoroquinolon (FQN) dapat diberikan untuk penderita dengan tuberkulosis paru berat. TB resisten rifampisin dapat diobati dengan sekurangnya 3 rejimen berbeda. dan FQN selama 12–18 bulan. maka H dapat dihentikan jika resistensi telah terbukti. Resistensi rifampisin pada sebagian besar kasus berhubungan dengan resistensi silang terhadap rifabutin dan rifapentine. . rejimen yang mengandung RIF dan EMB selama 12 bulan juga efektif. atau untuk mempersingkat durasi pengobatan (misalnya. Penderita yang mengalami intoleransi PZA. Rejimen terapi harian rifampisin (R). ditambah suplemen Z selama 2 bulan minimal. tahun 2009 menemukan bahwa hasil terapi pada kasus monoresistensi INH adalah sangat baik dan tidak berbeda dengan kasus suseptibel. Pernah juga didokumentasikan penggunaan rifabutin sesudah DST untuk rifampisin terbukti. klinis. terutama selama fase inisial. EMB. (Cattamanchi A) Monoresistensi rifampisin (RIF atau R) Monoresistensi rifampisin sangat jarang terjadi. Rejimen terapi terdiri dari H. Sedikitnya ada 3 pilihannya yaitu (10): 1. terapi sebaiknya dilanjutkan setiap hari selama sekurangnya 6 bulan. RIF. E. 12 bulan) direkomendasikan untuk menambahkan 1 macam obat suntik pada rejimen pilihan pertama selama 2 bulan pertama. 2. Angka kesembuhan dengan 3 rejimen OAT terbukti masih tinggi. Rejimen jangka pendek yang baru mungkin diperlukan untuk sebagian kecil penderita yang tidak menyelesaikan terapi sebelumnya karena intoleransi pirazinamid. (12) Rejimen terapi yang efektif untuk penderita resistensi INH tunggal saat ini sudah tersedia. Tanpa rifampisin. kesemuanya diberikan selama 6-9 bulan tergantung respon mikrobiologik. dan pirazinamid (Z). Pada penderita dengan kavitas paru yang luas. Resistensi rifapentine lumrah ditemukan pada isolat resisten rifampisin. maka dibutuhkan durasi terapi yang lebih panjang.Riwayat pengobatan TB aktif atau laten berhubungan dengan monoresistensi INH sesudahnya. dan radiografik terhadap terapi. 1.

Tidak digunakannya Z setidaknya memerlukan perpanjangan durasi terapi dengan INH dan rifampisin sampai 3 bulan. maksimum 300 sehari 10 10 (8–12). Tabel Dosis Rekomendasi OAT Lini Pertama untuk Dewasa Dosis rekomendasi Harian 3 kali seminggu OBAT Dosis dan rentang Maksimum Dosis dan rentang Maksimum harian (mg/kg BB) (mg) (mg/kg BB) (mg) Isoniazid 5 (4–6) 300 10 (8–12) 900 Rifampisin 10 (8–12) 600 10 (8–12) 600 Pirazinamid 25 (20–30) – 35 (30–40) – Ethambutol 15 (15–20) – 30 (25–35) – Streptomisina 15 (12–18) 15 (12–18) 1000 a (1) Penderita berusia lebih dari 60 tahun mungkin tidak mentoleransi dosis lebih dari 500–750 mg/hari. Walaupun demikian. atau S akan berpengaruh sedikit terhadap efikasi rejimen pengganti dan penghentian E atau S tidak akan menurunkan atau menurunkan khasiat (efikasi) dan memperpanjang durasi pengobatan. beberapa panduan merekomendasi pengurangan dosis sampai 10 mg/kg/hari. Dikutip dari (6) Tabel Dosis OAT lini pertama pada dewasa dan anak-anak Obat Isoniazid Rifampisin Pirazinamid Ethambutol Streptomisin Dosis rekomendasi (mg/kg) (rentang dosis) Harian 3 x seminggu 5 (4–6). Z. Z. maksimum 600 sehari 10 (8–12). maksimum 600 sehari 25 (20–30) 35 (30–40) Anak 20 (15–25)* 30 (25–35) Dewasa 15 (15–20) 15 (12–18) 15 (12–18) . pemberian obat suntik jangka panjang mungkin tidak memungkinkan pada beberapa penderita. Sebagian besar monoresistensi PZA adalah karena ditemukannya M. pirazinamid (PZA atau Z). atau streptomisin (SM atau S) Resistensi tunggal terhadap E. jadi durasi total menjadi 9 bulan. Rejimen terapi alternatif yang terdiri dari H. Monoresistensi ethambutol (EMB atau E). bovis pada isolat. (2) Penderita dengan berat badan kurang dari 50 kg mungkin tidak mentoleransi dosis lebih dari 500–750 mg/hari. dan streptomisin (S) atau golongan aminoglikosida / polipeptida lainnya selama 9 bulan dapat memberikan hasil yang menjanjikan.3.

Tabel 2. Kadar puncak plasma ethambutol lebih rendah pada anak-anak pada dosis yang sama. ditambah golongan fluoroquinolon. Resistensi terhadap beberapa jenis OAT dapat terjadi bersamaan. Rejimen terapi untuk penatalaksanan TB Monoresisten dan Poliresisten Pola resistensi H (± S) Rejimen yang dianjurkan Durasi terapi minimal (bulan) 6–9 Komentar Fluoroquinolon (FQN) mungkin R+Z+E memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. Dosis OAT Lini Kedua dan Ketiga Nama Obat (Akronim) Amikasin (Am) Kapreomisin (Cm) Siprofloksasin (Cx) Sikloserin (Cs) Ethionamid (Et) Kanamisin (Km) Ofloxacin (O) Asam p-aminosalisilat (PAS) Protionamid (Pt) a Mekanisme aksi Bakterisida Bakterisida Bakterisida Bakteriostatik Bakterisida Bakterisida Bakterisida Bakteriostatik Bakterisida Dosis rekomendasi harian a Rata-rata (mg/kg) Minimum (mg) Maksimum (mg) 15 750 1000 15 750 1000 10–20 1000 1500 10–20 500 750 10–20 500 750 15 750 1000 7.5–15 600 800 150 8g 12 g 10–20 500 750 Rejimen tiga kali seminggu tidak direkomendasikan Dikutip dari (5) Mycobacterium Tuberkulosis Poliresistensi Tuberkulosis poliresisten adalah TB yang disebabkan oleh organisme yang terbukti resisten secara invitro terhadap lebih dari 1 jenis obat antituberkulosis selain isoniazid dan rifampisin. tetapi hasil pengobatan biasanya baik. Durasi yang lebih lama H+Z H+E R + E + FQN R + Z + FQN 9–12 9–12 direkomendasikan untuk penderita dengan penyakit yang berat.*Dosis harian yang direkomendasikan untuk ethambutol lebih besar pada anak-anak (20 mg/kg) dibandingkan dewasa (15mg/kg). karena perbedaan farmakokinetik. dan obat suntik pada beberapa kasus. Rejimen OAT pengganti sebaiknya meliputi semua obat lini pertama bila memungkinkan. Dikutip dari (14) Tabel . Durasi yang lebih lama direkomen- .

bovis. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama. (Curry. Sebisa mungkin hindari pemberian rejimen OAT dengan profil toksisitas yang sama. plus Z selama sekurangnya2 bulan H + PZA + FQN. sebagian besar pakar merekomendasi obat lini pertama tetap diberikan dengan catatan DST menunjukkan isolat masih sensitif terhadap regimen lini pertama. OAT teraman dan paling efektif harus diutamakan. R. plus 1 jenis obat oral lini R + E (± S) R + Z (± S) H+E+Z (± S) kedua. sikloserin sangat bijaksana untuk dihindari. Dikutip dari (10) Beberapa pertimbangan dalam pengobatan DRTB: • Obat yang terbukti gagal dalam pengelolaan TB sebelumnya harus dihindari Berdasarkan data dari National Jewish Medical and Research Center dilaporkan bahwa terdapat penurunan efikasi obat yang pernah digunakan. Contohnya. perlu dihentikan pemberiannya walaupun terapi TB . seperti aminoglikosida / polipeptida. R H + E + FQN. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat.dasikan untuk penderita dengan penyakit yang berat. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. FJ) • Pertimbangkan efek samping dalam pemilihan obat Sebagai contoh. Obat suntik mungkin memperkuat 12–18 rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. FQN. Pada akhirnya. maka OAT tersebut tetap diberikan dan hipotiroidisme dapat dikelola dengan terapi pengganti hormon tiroid selama pemberian OAT. Sebaliknya. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama H + E + FQN. Walaupun demikian. R plus E selama sekurangnya 2 bulan. kombinasi PAS dan etionamid memperbesar resiko hipotiroidisme. Pemantauan efek samping OAT. sesudah 1 bulan pemberiannya walaupun DST in vitro membuktikan masih sensitif. Durasi pemberian obat suntik yang 18 lebih lama (6 bulan) mungkin memperkuat rejimen untuk penderita dengan penyakit yang berat. plus 1 jenis obat suntik selama sekurangnya 2–3 bulan pertama. bila tidak ada pilihan lain karena hanya OAT tertentu yang masih sensitif. pada penderita yang mengalami penurunan faal tubuh. OAT tertentu mungkin lebih aman diberikan. Pola resistensi yang sering 9 ditemukan pada infeksi oleh M. Pada penderita dengan penyakit ginjal atau hepatik. Z Fase inisial: H.

Rekomendasi ini bersifat kondisional. rifampicin. FJ) Panduan WHO edisi keempat tahun 2010 membuat rekomendasi yang fundamental dalam pengelolaan penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya. • WHO memiliki daftar rejimen MDR empirik standar untuk pengelolaan penderita dengan kecenderungan MDR-TB berdasarkan masing-masing negara yang mengaplikasikan DOTS. (Curry. kambuh dan tidak memenuhi syarat atau default). maka alasan ketiadaan sumber daya dalam pengelolaan MDR untuk menyediakan rejimen lini pertama retreatment (dahulu disebut dengan rejimen kategori 2) tidak dapat diterima. .belum selesai. Rekomendasi rejimen terapi dipengaruhi oleh status atau alasan diperlukannya pengelolaan ulang (gagal. Lalu penderita dipastikan memulai terapi rejimen oral OAT dengan jumlah yang cukup (sekurangnya 3-5 jenis) sesudah penghentian OAT suntik. Rejimen terapi disesuaikan kembali sesudah hasil DST sudah ada. • National TB control Programmes (NTPs) membedakan tingkat resistensi multi-obat (rendah. direkomendasikan oleh WHO untuk pengobatan penderita dengan kecenderungan MDR terutama di negaranegara yang menggunakan DST konvensional. • Penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya diidentikkan sebagai penderita dengan kecenderungan MDR-TB. WHO merekomendasikan pemberian ethambutol. WHO sangat merekomendasikan pemeriksaan DST sebelum atau dimulainya terapi. • Rejimen empirik standar untuk MDR-TB sebelum adanya hasil DST. • Dengan adanya sistim / mekanisme pendanaan internasional tertentu. dan isoniazid yang lebih panjang. Perbedaan ini mencakup: • Untuk penderita baru yang tinggal dalam populasi dengan resistensi INH yang tinggi tetapi hasil DST untuk isoniazid belum diperoleh pada saat dimulainya fase lanjutan. sedang dan tinggi untuk masing-masing negara) berdasarkan tingkat MDR pada kelompok spesifik penderita. • Pada seluruh penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya. ketersediaan sumberdaya pengelolaan MDR. dan frekuensi kondisi penyerta lain (seperti HIV) yang memperbesar resiko kematian jangka pendek untuk MDR-TB.

Ketaatan pasien dapat dievaluasi secara obyektif dengan uji analisis urin untuk kadar isoniazid dan rifampisin. OAT lini ketiga tidak diperlukan pada pengobatan TB monoresistensi dan poliresistensi. 5. 6. Kesimpulan 1. 9. • Urin negatif untuk isoniazid dan rifampisin à penderita belum minum obat selama beberapa hari.• WHO membuat survei resistensi obat berbagai negara berdasarkan estimasi tingkat MDR dan data lain yang berguna sebagai informasi dalam penentuan rejimen standar untuk pengelolaan bermacam-macam kelompok penderita. Data surveilens pola resistensi di suatu daerah turut mempengaruhi kebijaksanaan rejimen standar empirik sebelum hasil DST diperoleh. 2. Perencanaan rejimen pengobatan pada DRTB harus berdasarkan hasil kultur dan pola DST. . • Urin positif untuk isoniazid saja à penderita minum obat terakhir . Pemilihan rejimen terapi pada penderita TB resisten akan dipengaruhi oleh hasil DST in pola resistensinya. Intoleransi terhadap satu OAT tidak selalu berarti intoleransi dengan obat lainnya. 8. Interpretasi analisis urin berdasarkan fakta bahwa waktu paruh isoniazid lebih panjang dibandingkan rifampisin: • Urin positif untuk isoniazid dan rifampisin à kemungkinan penderita patuh. tetapi obat belum diminum pada hari itu. • Dosis intermiten selama 8 bulan dengan OAT lini pertama tidak lagi menjadi pilihan terapi pada penderita dengan riwayat terapi TB sebelumnya. vitro. • Urin positif untuk rifampisin saja à penderita tidak minum obat dalam beberapa terakhir. OAT yang sudah diberikan sebelumnya dan biaya. tetapi baru diminum sebelum datang ke klinik. 4. beberapa hari sebelum datang ke klinik. Resistensi obat anti TB dapat terjadi secara primer dan didapat. Penderita yang dicurigai telah resisten harus mendapatkan terapi jika didapatkan gejala penyakit TB yang berat tetapi hasil DST belum diperoleh. Semua penderita dengan riwayat pengobatan TB sebelumnya dan kembali untuk pengobatan kembali harus dicurigai sebagai kasus TB resistensi obat. 7. Obat anti tuberkulosis oral atau intravena lini kedua mungkin diperlukan berdasarkan 3.

WHO Press. Bai GH. Osmond D. 29-52 7.E. 2009. Jarlsberg LJ. Melentyev A. 2003. Metcalfe JZ. Hoosen A. 2010. Vernon A.Daftar Kepustakaan 1. 1843. Eur Respir J 2007. Zakharova S. New Delhi.L. 2. Schluger NW. Burman W. 2005. Bozeman L. June 2010. Park YK. Switzerland. World Health Organization. European Society of Mycobacteriology 30th Annual Congress. 1999. Clinical Virulence. May 29. Vol 353.47 12. Dantes RB. Mannsåker T. Kawamura LM. Nikolayevsky V. p. Drobniewski F. Khan A. Choi YW. 4th ed. de Villiers B. 3. Kuznetzov S. 8.A. Ruddy M. Curry FJ. Clin Infect Dis.21-26 9. San Francisco: 2004. The Lancet. Heldal E. Nchabeleng M. Switzerland. S. Nahid P. p. 2008. 48(2): 179–185 . 1994– 2004. 28(1):7-13. 3rd ed. Tuberculosis drug resistance in Europe: sunny days. National Tuberculosis Center and California Department of Health Services. The Government of Nepal Ministry of Health and Population. 128: 2588–92. 2009 January 15. 11: 571–5 4.N. South Africa: Possible Guiding Design of Retreatment Regimen. 32-4 11. Hopewell PC. Obi C. 2010. Sein P.O. Trend of anti-tuberculosis drug-resistance in Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2007. Drug-Resistant Tuberculosis.P. Drug Resistant Tuber- culosis Management Guidelines and Manual. Ndip R. Drug-susceptibility Patterns of Mycobacterium tuberculosis in Mpumalanga Province. p.293:2726-2731 10. J. WHO Press. Green E. Letsoalo T. World Health Organization. p. Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and isoniazid. Winje BA. Cattamanchi A. Benator D. Clinical Characteristics and Treatment Outcomes of Isoniazid Mono-Resistant Tuberculosis. Evolutionary forces in Mycobacterium tuberculosis. 2nd revision. Fedorin I. Gagneux S. The Journal of the Norwegian Medical Association. Drug resistance in tuberculosis. Grinsdale J. Bessong P. Langeland N. Standard treatment regimens. in Treatment of tuberculosis: guidelines. JAMA. Drug-resistant tuberculosis: A survival guide for clinicians. Health Popul Nutr. but clouds on the horizon?. 6. and the Dominance of the Beijing Strain Family in Russia. in Treatment of Tuberculosis : Guide For National Programmes. 30: 825–827 5. Balabanova Y.

Siberia. Kimerling M E. Treatment and Public Health. Tabel 3. 1999. The risk of MDR-TB and polyresistant tuberculosis among the civilian population of Tomsk city. tuberculosis di Norwegia tahun 2002–2006 Tahun pelaporan 2004 2005 2006 Isoniazid (H) 10 9 7 Rifampisin (R) 1 Monoresistensi Ethambutol (E) 2 2 1 Streptomisin (S) 8 21 19 20 14 Jumlah total mono resistensi 13 31 30 31 22 H+R 3 1 2 H+R+E 1 2 Multiresistensi H+R+S 2 3 1 H+R+E+S 1 2 2 Jumlah total multi. in International Standards for Tuberculosis Care: Diagnosis.13. Baddeley A. Peremtin G G. Hasil DST M. 7(9):866–72 14. Tonkel T. 2006. Slavuckij A. 15. Chavers S. p. satu pasien didiagnosis dan memulai terapi diluar Resistensi Obat 2002 3 2003 8 2 Norwegia *tidak dikultur di Norwegia Dikutip dari (1) . Int J Tuberc Lung Dis. USAID. 29-43. Standard for Treatment.resistensi 7 3 4 3* 3 H+S 8 10 4 7 15 Poli-resistensi H+E 1 1 H+E+S 4 2 1 1 Jumlah total poli-resistensi 12 12 5 8 17 Jumlah pasien yang dilakukan DST 192 273 246 214 225 Jumlah (%) pasien yang dilaporkan resistensi 32 (17) 46 (17) 39 (16) 42 (20) 42 (19) ¼ pasien dengan multi-resistensi yang dilaporkan tahun 2005. Golubchikova V. Sirotkina O. California.