INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU Taofik Rusdiana , Fauzi

Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately. PENDAHULUAN Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik. Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic pharmacodynamic, dan masih kurang

Senyawa ini mempunyai berat molekul 187. khususnya waktu paruh eliminasi. bobot molekul 151.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin Hidroklorida Gambar 2. kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut.memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut.norefedrin) adalah α-(1aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Berdasarkan uraian diatas.1 Struktur Molekul Parasetamol Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida.16 dengan rumus kimia C8H9NO2 dan mempunyai struktur molekul sebagai berikut : molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2. diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik dari masing-masing obat dalam plasma darah manusia. Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl. Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif yang berlainan parameter farmakokinetiknya.67 dengan struktur Apabila kombinasi obat tersebut diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol memiliki waktu paruh eliminasi antara 1– 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam. dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali. Gambar 2. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’hidroksiasetanilid. . sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama.

Metilen klorid dan Aqua bidestilata.6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis.5 1 2 3 1 1 1 2 2 2 12.5 25 12. 200 x 4. Rotator Roller Mixer. tabung ekstraksi. Subyek percobaan Dalam penelitian ini digunakan enam orang sukarelawan sebagai subjek percobaan yang telah memenuhi persyaratan uji ketersediaan hayati melalui pengujian laboratorium klinik. jarum suntik.5 25 30 15 7.5 15 15 25 9 25 25 25 25 25 25 25 10 25 50 Keterangan : P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl Pz = Prometazin HCl FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C BAHAN DAN METODE 1. Sanbe Farma). kolom C-18 (ODS Hypersil TM.5 17. Natrium hidroksida. Metanol (grade HPLC) Etilasetat. instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM). tabung plasma (Vacuette 7 ml). 5 μm.5 15 10 12. Dikaliumhidrogenfosfat.5 15 30 25 50 25 30 50 10 Ef FE d-ctm Vit.5 12. agitator vortex. tipe . pH meter (BeckmanΦTM 50). Natrium 1-heptan sulfonat. spektrofotometer UV-Vis (Beckman DU7500i).Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia Nama Produk Combiflu Congestril Contrex Decolgen Farapon Ficosin Flumin Flutamol Flutamol plus Flutop C Fluvit C Mixagrip Neozef Forte Procold Sanaflu Tuzalos Ultraflu 500 300 250 325 300 600 500 160 500 500 250 250 500 500 500 500 1 2 Kandungan Obat (mg/tablet) P 250 SA Et 250 2 2 1 ctm PPA Caf dmp GG 20 12. Asam klorida. Natrium Asetat. Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM). Alat dan Subyek Penelitian Bahan Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT. C Vit B1 2 250 1. Asetonitril. Bahan . Alat Timbangan analitik (Sartorius n2442). Asam asetat glasial.

dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung. Metode Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian. 6. 8. 2.2. 0. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan ditambahkan 5 ml etil asetat dalam tabung ekstraksi. kadar kreatinin serum. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur – 20o C. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.0. 5. Residu dilarutkan kembali .0. 0. 1. dan identifikasi secara spektrfotometri UV.0.0 setelah pemberian obat secara oral.5. 4. 10. Pemberian Obat Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode three way crossover berikut ini : Tabel 2. Seleksi Sukarelawan Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT.75.5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml. 3. kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g.0. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi. 6.25. dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g.5. Parasetamol Kurva Baku Parasetamol Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2. kadar gula darah.0.0.0. 4.0. 8. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol. kelarutan. 1.0. 2. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1.0. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan Sukarelawan Periode I Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Periode II Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Periode III Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg 1-2 3-4 5-6 Pengambilan Sampel Darah Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke. dan 12. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma a. 0. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).

08. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.2.4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0.5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata dalam labu takar 25 ml.06. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.5 M pH 11. b. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0. 0. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g.dalam 200 μl metanol. HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Bahan : Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini : Gambar 1. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0. dan 0. 0. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air Seleksi Sukarelawan Hasil seleksi dan data sukarelawan diberikan dalam tabel 3 di bawah : . Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.5 M pH 11. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 % Gambar 2.04. 0.1. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. 0.

9 Glukosa Puasa (mg/dl) 78 95 87 82 79 82 1 2 3 4 5 6 Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC).201 ± 0. Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut : Gambar 5.121 .105 Gambar 4. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan Keterangan : a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma (b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5.375 ± 0.Tabel 3. Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik Sukarelawan Usia (tahun) 24 24 23 24 24 20 Bobot (kg) 59 60 62 57 55 58 Tinggi (cm) 170 168 173 169 169 170 SGOT (U/l) 29 16 16 21 38 25 SGPT (U/l) 32 11 12 11 23 13 Kreatinin Serum (mg/dl) 0.9 0.9 0. Data Usia.0 0. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan Keterangan : (a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6.9 1.9 0.

098 3.872 2.000 S5 0.00 6.719 4.123 3.394 4.5 y =67.2 μg/ml : 0.2 0.256 0.580 0.00 5.00 Kadar (μg/ml) S1 0.616 2.456 1.775 : 0.907 0.493 0.379 13.176 8.999 : 0.782 0.951 14.283 10.059 10.025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0.00 3.660 1.00 0.00 4.881 5.1.531 13.705 3.387 12.851 0.1 0.399.712.583 2.00 10.073 5.350 8.137 0.055 2.738 10.140 0.481 0.456 0.000 1.079 12.320 9.399x .000 X 0.389 3.720 11.833 2.272 0.784 0.225 10.553 12.631 0.152 r : 0.000 9. C – 1.473 8.302 2.306 1.261 15.176 No.609 0. Kurva Baku C thd Area Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut : 350 300 Luas Area (mAu) 250 200 150 100 50 y = 29.988 2.712x + 3.593 12.859 6.116 1.1519 R2 =0. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral t (jam) 0.75 1.951 11.670 11.00 1.00 8.951 12.733 11.204 0. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm Persamaan garis : Luas Area = 67.569 1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 9.526 0.343 5.788 2.198 0.360 7.698 0.Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7.388 SD 0.25 0.478 8.346 14.748 4.954 6.951 12.000 S6 0.514 0.237 0.654 .844 10.780 6.068 μg/ml Persamaan garis r Batas Deteksi Batas Kuantisasi : Luas Area = 29.848 0.4 0.704 1.122 12.589 8.00 12.9995 30 25 20 15 10 5 0 0 0.9964 0 0 2 4 6 Kadar (μg/ml) 8 10 12 c ( μ g/ ml ) Gambar 3.3 0.593 S3 0.582 6.342 9.271 0.257 1.50 2.000 S4 0.000 9.818 1.593 S2 0.428 6.615 5.7753 R2 = 0.758 2.646 1.569 2.998 Batas Deteksi : 0.358 0.667 3.946 0.805 1.593 10.441 9.812 5.67 μg/ml Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut : Tabel 3.50 0.215 7. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada λ = 254 nm Gambar 6.084 12.000 9. C + 3.025 6.692 0.439 1.271 1.

042 S6 0.228 0.00 4.377 S2 0.00 5.012 0.564 0.224 0.865 1.159 4.00 1.055 2.267 0.039 0.077 0.094 0.00 5.530 0.094 4.249 0.000 0.140 5.901 2.373 0.231 1.107 0.567 0.957 6.25 0.118 6.353 4.089 0.000 0.00 6.231 0.Tabel 4.892 3.071 0.040 0.042 SD 0.235 0.00 12.123 X 0.080 0.042 0.640 5.00 0.370 0.158 0. t (jam) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.621 0.163 0.119 0.841 1.000 0.072 0.063 0.074 0.698 0.253 1.043 0.675 0.75 1.435 0.00 10.000 3.350 0.052 0.281 0.281 0.432 0.462 4.000 0.340 0.000 0.150 0.191 0.163 6.080 0.731 3.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 .157 0.045 S3 0.247 0.130 0.572 3.058 0.303 5.00 10.376 4.851 0.897 0.50 0.009 No.176 0.078 0.383 5.00 3.000 6.772 1.168 0.236 1.087 0.102 2.399 0.548 1.546 0.932 2.021 0.302 0.069 0.242 0.141 6.00 8.074 0.483 1.156 5.221 0.75 1.060 0.150 0.151 0.763 1.864 0.163 0.265 Kadar (μg/ml) S4 0.266 0.415 7.00 3.000 3.051 0.264 0.459 4.123 3.837 7.474 1.497 8.641 2.00 0.200 0.333 0.047 0.102 5.150 8.017 0.218 0.000 6.00 12.202 0.842 6.000 6.005 0.011 0.186 6. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral No.290 2.235 2.156 0.057 0.352 0.000 0.132 S3 0.365 S6 0.997 1.622 5.050 1.241 0.00 0.264 SD 0.201 0.549 1.313 0.084 4.25 0.063 0.172 0.037 0.321 0.356 0.164 0.093 0.530 0.009 0.50 0.280 0.067 0.000 0.00 4.195 0.50 2.000 7.556 0.302 0.290 0.351 0.024 0.050 0.057 0.756 0.228 0.069 0.140 0.250 0.115 5.032 S5 0.035 0.198 0.028 S2 0.321 S5 0.971 0.401 0. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 0.055 X 0.130 0.094 0.556 1.000 0. t (jam) 0.285 0.113 Tabel 5.303 0.059 0.303 2.115 0.526 8.771 1.045 0.095 0.000 4.293 0.019 0.00 8.056 0.00 6.000 0.168 0.912 0.152 4.00 1.346 3.069 0.331 0.50 2.423 0.000 0.139 3.107 0.152 0.668 1.748 3.052 0.051 0.044 1.040 S4 0.519 5.292 0.063 0.

058 0.232 0.091 0.130 0.068 0.00 12.026 S2 0.044 0.105 0.095 0.158 0.022 0.039 0.052 0.086 0.011 0.153 0.037 0.136 0.103 0.000 0.171 0.00 5.000 0.042 0.00 3.030 0.055 0.00 4.046 0.032 0.000 0.065 0.039 0.053 0.118 0.036 0.149 0.165 0.049 0.042 0.00 8.127 0.030 S SD X S3 0.082 0.079 0.50 2.026 0.054 0.048 0.167 0.000 0.00 0.085 0.197 0.215 0.017 0.080 0.041 0.079 0.032 0.093 0.113 0.063 0.75 1.044 X 0.055 0.066 0.081 0.046 0. t (jam) Keterangan : = Sukarelawan = Standar Deviasi = Rata-rata .020 0.243 0.000 0.102 0. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.160 0.052 0.032 SD 0.043 0.153 0.029 0.012 0.00 1.119 0.153 0.059 0.026 S4 0.188 0.120 0.50 0.066 0.130 0.099 0.00 10.062 0.112 0.000 0.023 S5 0.068 0.046 0.070 0.25 0.037 0.Tabel 6.048 0.000 0.074 0.051 0.000 0.118 0.00 6.010 0.030 0.062 0.032 0.131 0.00 0.077 0.017 0.041 S6 0.091 0.028 0.049 0.070 0.143 0.009 No.032 0.069 0.

t + 7.Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu. Kurva 100.t .0 kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Kadar (mg/ml) 10. Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 4.t − 16.e −2.128.0 1.t + 12.521.e −0.584.0 0.e −0.623.566.195.t _______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 2.057.e −4.t − 10.698.0.174.461.872e −0.e −0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 7.

e −1.Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan 1.124.538.e −1.t + 0. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka.t − 0.541. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka.074.138.229. Selanjutnya dari persamaan farmakokinetik masing-masing obat.e −0.e −0.t − 0. fase distribusi dan fase eliminasi.09.1 0. dihitung parameter farmakokinetiknya . Kedua jenis obat.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 8.665.t Perhitungan Parameter Farmakokinetik Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu.0 kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut : Kadar (mg/ml) 0.t _______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Persamaan Farmakokinetik Cp = 0.t + 0. parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase absorspi.014.e −0.303. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg (Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik : Cp = 0.468.07.e −0.

468 4.489 6.372 0.061 4.279 1.08 1.246 0.240 0.045 0.870 1.534 0.000 0.708 0.139 0.396 0.459 1.067 0.466 1.755 19.250 .912 0.557 2.928 4.978 4.593 1.503 3.75 0.879 1.366 1.557 3.00 0.656 10.147 5.000 0.000 0.383 0.384 0.129 1. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 9.189 0.182 1.351 16.120 15.041 0.55 0.207 0.353 1.554 0.951 15.133 9.735 20.195 6.941 7.747 0.065 0.229 22.310 4.418 8.314 8.476 2.968 3.308 0.berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua.171 4.244 4.963 24.50 0.145 2.906 1.161 4.204 4.195 7.680 0.495 2 8.935 18.013 3.061 5.231 21.443 5.358 12.076 0.50 13.252 0.323 5.238 4.682 1.500 0.212 0.056 0.939 17.831 29. Hasil perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut : Tabel 7.273 3.692 0.527 0.580 0.439 0.170 0.009 12.142 44.534 51.199 1.307 0.526 21.375 0.959 16.951 13.141 0.333 3.081 12.228 0.416 X SD 18.445 0.556 3.489 17.590 2.250 1.75 0.135 26.044 0.307 0.579 5.284 0.795 0.738 12.231 3.278 2.549 0.000 15.041 0.075 16. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik Sukarelawan 1 2 3 4 5 6 X SD A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ 11.072 0.399 13.158 1.500 0.159 2.220 0.046 2.386 0.559 0.186 0.75 0.241 0.168 2.572 24.058 0.795 13.750 1.207 4.303 Tabel 8.244 47.262 2.111 3.174 4.138 0.106 0.536 4.340 9.662 20.066 0.722 8.093 0.736 6.531 0.785 1.772 0.313 14.315 2.384 3 4 5 6 12.070 9.694 0.472 0.215 0.153 28.514 49.185 1.156 0.483 0.700 8.418 8.163 0.750 0.972 19.605 0.910 7.049 9.697 1.327 0.083 0.808 0.581 3.710 5.163 5.244 49.044 0.337 0.529 0.207 0.188 39.28 0.055 0.290 12.042 1.323 0.714 0.211 0.285 0.076 0.469 0.000 1.348 0.403 0.976 0.395 11.563 24.520 0.246 0.109 0.285 1.435 1.438 1.924 0.896 0.122 3.840 0.409 1.461 0.

392 0.180 0.331 2.500 2.615 0.50 2.250 0. k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen tepi.306 0.536 0.50 2.893 0.294 0.613 0.131 0.053 2.066 0.092 0.109 1.314 0.940 5 0.662 0.233 0.jam).782 8.556 16.075 0.775 0.151 0.813 5 0. α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1).102 1.127 5.878 0.271 0.319 1.107 0.359 0.197 2.434 1.158 1. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.070 0.743 0.491 0.282 2 0.171 0. t1/2 α = waktu paruh distribusi (jam).048 0. X=ratarata.228 1.114 0.510 0.000 0.717 0.227 0.093 1.236 0.009 0.120 1.217 0.161 0.623 3 0.935 1.050 5.460 0.359 0. AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.043 0.162 0.172 0.249 0.302 1.333 0.087 1. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β Ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 Ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.621 0. t maks = waktu tercapainya kadar puncak (jam). ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).071 1.640 0.102 0.019 0.058 1.384 0.097 0.946 4.543 4 1.097 0.232 1.397 0.50 1.139 1.379 1.277 X SD Tabel 10.189 0.449 0.000 1.081 1.538 0.771 0.525 0.316 0.933 0.153 0.158 1.703 7.014 0.370 0.070 0.854 1.442 X SD 7.Tabel 9. k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral.093 1.974 0.051 1.180 1.118 10.076 0.638 1.144 0.373 1.336 0.452 13.153 0.772 0.092 0.243 1.086 1.119 1.358 0.813 3.944 0.161 0.667 1. β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).50 1.019 0.332 0.600 Keterangan : A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi.000 1.577 0.165 0.022 0.121 1.496 0.550 0.062 0. B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi.121 1.471 0.128 0.258 0.198 0.208 6 0.233 0. t1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam).317 0.107 0.000 1.990 0.885 0.588 8.179 0.616 0.148 0.Cmaks = kadar puncak (μg/ml).434 0.141 0.070 0.154 0.500 0.886 0.597 5.458 0.121 0.061 0.174 1.138 0.00 1.330 0.168 0.356 0.069 1.500 1. ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1).500 1.092 4 0.320 0.00 1.072 0.996 0.083 0.132 0.083 0.806 0.533 0.808 2 0.077 1.177 0.282 0.200 9.862 0.027 0.435 0.129 0.109 0.967 7.465 0.401 2.407 0.174 0.354 0. SD = Standar Deviasi .548 0.118 0.366 0.285 1.131 0.035 0.607 6.500 1.344 0.116 9.165 0.640 0.966 0.605 0.085 6 0.020 3 0.170 0.660 0.116 1.727 0.184 1.079 1.772 0.213 0.320 1.648 0.061 0.

Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 11.571 2.571 Keterangan 0.056 1.000 t kritis pada p= 0.571 2.05 2.571 2. Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (ke) dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak berbeda secara bermakna antara pemberian secara tunggal dengan .091 6.343 3.571 2.Interpretasi Data Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi.05 2. B= Bermakna.512 1.861 TB TB TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Tabel 12.238 13. maka data-data parameter farmakokinetik utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan. TB = Tidak Bermakna Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda secara bermakna.571 2.571 2.877 1.463 5.571 2. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t t kritis pada p= 0.571 2.571 2.148 1. artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal.571 2.614 0.754 10. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t 0.571 Keterangan TB B TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Keterangan : P= aras keberartian.

Perbedaan waktu paruh eliminasi untuk dari seluruh tubuh (t½β) parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi. Parameter t½β. Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva (AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks dan AUC0-∞ dari parasetamol yang diberikan secara tersendiri/ tunggal.kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida . Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap. Akan tetapi untuk nilai t½β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6. Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut. Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat. Nilai AUC0-∞ (luas daerah di bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞ dan Cmaks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0∞ yang lebih kecil serta nilai waktu paruh eliminasi dari tubuh (t½β.99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10. ) yang lebih . tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0. mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh. Cmaks dan AUC0-∞ merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan profil farmakokinetik suatu obat.60 jam). Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai Cmaks dan AUC0-∞. sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. KESIMPULAN Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal. Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg.05.

Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal.R. 1018-1020. Litvak and O. . in Analytical Profile of Drug Substances. 78-90.. Mc Evoy...72. A. . Drug Information. New York. 649. SARAN Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat. S. Farmakope Indonesia. in Analytical Profile of Drug Substances. Florey. Rahway NJ. J. 12. Vol. Jakarta... 1999. R. Sci.J. Vol. J. New York.H. Dowse. 1977. Merck and Co. (Ed. Vol. 40. Shargel.. Dowse. Haigh. I. R. New York. vol. Abernethy. 11th ed.. Welsh.). 1826-1833.. Divoll. Ed. K. Inc. 1995. M. 1985. Chromatogr. and Kanfer.H. American Hospital Formulary Service. ITB. Pharm. 2001. B. The Merck Index. DepKes RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.besar dari pada nilai Cmaks. XXXV. Jakarta. Budavari. Validasi Uji Ketersediaan Hayati. AUC 0-∞.. L. 14. I.M. 669.. Acetaminophen.4. El-Obeid.. G. ed. Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies. Ed.. D. Haigh. Florey. Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography. Greenblatt.. dan t½β dari fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri/tunggal. 1992. Academic Press. DAFTAR PUSTAKA Ameer.. American Society of Health-System Pharmacist. Kanfer. edisi Farmakoterapi. 226. Abdullah. K. 551-596.K. Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia.. 357-383. Phenylpropanolamine Hydrochlroride. 1989.M. D. Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia. 1137-1139. Y. Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB. Academic Press. J. 1981. 1983. 224-230. 300-311. Ditjen POM.. Cahyati. K.. Al-Badr A. J.

. F. Drug Intelligence Publication. Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral. Statistika untuk Biologi. dan Asyarie. No. Wagner.C. 1979. Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika... 2. 3. L and Yu. 98-102. Sjuib.. S. Vol. AppletonCentury-Crofts.. 1999.. 237-241. 141-173.. T. Appleton & Lange. Schefler. Diterjemahkan: Suroso. 94-97. first ed. 2003... A. 1987. 2003.. 433.. first ed. 11-17. 4th ed. F. 1978. Rusdiana. Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia. Rusdiana. Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Farmaka. T. Farmasi.. Vol.Niazi. J. .. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. No. Inc. Farmaka. New York. Illinois. Wagner. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics.. Shargel.. G. Inc. Sjuib. 1-6. G. 2000. J. Bandung. Illinois. Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral. Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan. Bandung. Fauzi. 1... dan Asyarie. 105-106. Sjuib... W. Penerbit ITB. Drug Intelligence Publication. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 1971. 1.