INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU Taofik Rusdiana , Fauzi

Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately. PENDAHULUAN Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik. Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic pharmacodynamic, dan masih kurang

Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl.memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut.67 dengan struktur Apabila kombinasi obat tersebut diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk.16 dengan rumus kimia C8H9NO2 dan mempunyai struktur molekul sebagai berikut : molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2. Gambar 2. Senyawa ini mempunyai berat molekul 187.1 Struktur Molekul Parasetamol Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida.norefedrin) adalah α-(1aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. bobot molekul 151. Berdasarkan uraian diatas. kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut. Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol memiliki waktu paruh eliminasi antara 1– 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam. Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’hidroksiasetanilid. diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1. khususnya waktu paruh eliminasi. . Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif yang berlainan parameter farmakokinetiknya.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin Hidroklorida Gambar 2. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik dari masing-masing obat dalam plasma darah manusia. sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama. dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali.

5 25 12. Metilen klorid dan Aqua bidestilata. Asetonitril. Natrium hidroksida. 5 μm. 200 x 4. Metanol (grade HPLC) Etilasetat.5 12. Alat Timbangan analitik (Sartorius n2442).6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis.5 15 15 25 9 25 25 25 25 25 25 25 10 25 50 Keterangan : P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl Pz = Prometazin HCl FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C BAHAN DAN METODE 1.Tabel 1. Rotator Roller Mixer.5 15 10 12. tipe . spektrofotometer UV-Vis (Beckman DU7500i). agitator vortex. tabung ekstraksi. jarum suntik.5 1 2 3 1 1 1 2 2 2 12.5 15 30 25 50 25 30 50 10 Ef FE d-ctm Vit. Alat dan Subyek Penelitian Bahan Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT. tabung plasma (Vacuette 7 ml). Bahan . Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM). C Vit B1 2 250 1. instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM). Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia Nama Produk Combiflu Congestril Contrex Decolgen Farapon Ficosin Flumin Flutamol Flutamol plus Flutop C Fluvit C Mixagrip Neozef Forte Procold Sanaflu Tuzalos Ultraflu 500 300 250 325 300 600 500 160 500 500 250 250 500 500 500 500 1 2 Kandungan Obat (mg/tablet) P 250 SA Et 250 2 2 1 ctm PPA Caf dmp GG 20 12. Dikaliumhidrogenfosfat. Subyek percobaan Dalam penelitian ini digunakan enam orang sukarelawan sebagai subjek percobaan yang telah memenuhi persyaratan uji ketersediaan hayati melalui pengujian laboratorium klinik. Natrium Asetat. Natrium 1-heptan sulfonat. Asam klorida.5 25 30 15 7. kolom C-18 (ODS Hypersil TM.5 17. Sanbe Farma). pH meter (BeckmanΦTM 50). Asam asetat glasial.

0. dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung.0.0.0. 2. 1. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol.75. dan 12. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali . dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. 1. kadar gula darah.0. 4. 5. Metode Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian.5. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1. kelarutan. 6.0. 4.5.0. dan identifikasi secara spektrfotometri UV. 0. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml.0. Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. 0. 8. 2. Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan ditambahkan 5 ml etil asetat dalam tabung ekstraksi. kadar kreatinin serum. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur – 20o C.0. kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g.0 setelah pemberian obat secara oral. Parasetamol Kurva Baku Parasetamol Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2. Seleksi Sukarelawan Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT.2. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma a. Pemberian Obat Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode three way crossover berikut ini : Tabel 2. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).0. 8. 10. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan Sukarelawan Periode I Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Periode II Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Periode III Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg 1-2 3-4 5-6 Pengambilan Sampel Darah Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke. 6. 0. 3.25.

2. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 % Gambar 2. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0.5 M pH 11. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata.4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma.06. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. 0. 0.dalam 200 μl metanol.1.5 M pH 11. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. 0. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.08.04. dan 0. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0. HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Bahan : Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini : Gambar 1. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. b. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air Seleksi Sukarelawan Hasil seleksi dan data sukarelawan diberikan dalam tabel 3 di bawah : . Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0. 0.5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata dalam labu takar 25 ml. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.

Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC).9 Glukosa Puasa (mg/dl) 78 95 87 82 79 82 1 2 3 4 5 6 Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik.9 0.Tabel 3.0 0.201 ± 0. Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut : Gambar 5.9 1. Data Usia.9 0. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan Keterangan : a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma (b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5.375 ± 0.105 Gambar 4.9 0. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan Keterangan : (a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6.121 . Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik Sukarelawan Usia (tahun) 24 24 23 24 24 20 Bobot (kg) 59 60 62 57 55 58 Tinggi (cm) 170 168 173 169 169 170 SGOT (U/l) 29 16 16 21 38 25 SGPT (U/l) 32 11 12 11 23 13 Kreatinin Serum (mg/dl) 0.

123 3.473 8.848 0. Kurva Baku C thd Area Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut : 350 300 Luas Area (mAu) 250 200 150 100 50 y = 29.204 0.5 y =67.198 0.780 6.9964 0 0 2 4 6 Kadar (μg/ml) 8 10 12 c ( μ g/ ml ) Gambar 3.394 4.9995 30 25 20 15 10 5 0 0 0.1 0.387 12.75 1.805 1.25 0.704 1.569 1.306 1.616 2.569 2.358 0.844 10.456 0.812 5.00 10.00 3.000 X 0.670 11.342 9.7753 R2 = 0.782 0.631 0.00 Kadar (μg/ml) S1 0.698 0.667 3.833 2.954 6.2 μg/ml : 0.000 S5 0.4 0.176 8.719 4.389 3.481 0.1.059 10.000 9.350 8.346 14.098 3.000 9.00 12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 9.951 12.951 12.872 2.388 SD 0.000 1.50 0.660 1. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada λ = 254 nm Gambar 6.646 1.881 5.225 10.580 0.261 15.00 0.302 2.615 5.00 8.140 0.514 0.526 0.399x .818 1.988 2.583 2.257 1.593 12.946 0.692 0.399.712.116 1.851 0.Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7.439 1.609 0.137 0. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm Persamaan garis : Luas Area = 67.738 10.025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0.379 13.589 8.907 0.593 S3 0.055 2.00 1. C – 1.343 5.733 11.428 6.784 0. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral t (jam) 0.493 0.788 2.152 r : 0.237 0.283 10.073 5.478 8.000 S4 0.1519 R2 =0.3 0.720 11.654 .859 6. C + 3.000 9.00 6.025 6.176 No.360 7.00 5.320 9.593 S2 0.456 1.775 : 0.000 S6 0.256 0.758 2.084 12.531 13.441 9.712x + 3.215 7.67 μg/ml Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut : Tabel 3.582 6.272 0.748 4.2 0.271 0.271 1.00 4.593 10.553 12.951 11.999 : 0.122 12.068 μg/ml Persamaan garis r Batas Deteksi Batas Kuantisasi : Luas Area = 29.998 Batas Deteksi : 0.079 12.50 2.705 3.951 14.

172 0.163 6.094 0.074 0.139 3.698 0.00 3.435 0.731 3.042 0.050 1.556 0.459 4.156 0.028 S2 0.228 0.267 0.078 0.756 0.045 S3 0.75 1.242 0.019 0.640 5.150 0.040 S4 0.548 1.236 1.546 0.668 1.072 0.415 7.292 0.195 0.060 0.168 0.333 0.231 0.067 0.009 No.198 0.00 3.365 S6 0.084 4.00 12.044 1. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral No.266 0.218 0.00 8.000 0.140 0.00 6.00 12.519 5.140 5.00 8.119 0.115 0.005 0.556 1.040 0.000 6.901 2.035 0.897 0.032 S5 0.350 0.25 0.057 0.094 0.224 0.056 0.012 0.00 4.059 0.037 0.047 0.231 1.00 10.152 0.377 S2 0.331 0.074 0. t (jam) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.763 1.373 0.837 7.50 0.Tabel 4.370 0.346 3.399 0.118 6.069 0.102 5.313 0.077 0.087 0.042 SD 0.176 0.052 0.107 0.000 3.864 0.321 0.132 S3 0.851 0.123 X 0.303 2.186 6.290 2.303 5.352 0.159 4.462 4.842 6.474 1.000 4.130 0.009 0.00 5.912 0.00 0.051 0.235 2.302 0.113 Tabel 5.00 1.152 4.058 0.932 2.356 0.069 0.247 0.401 0.200 0.063 0.157 0.221 0.150 8.00 0.000 0.201 0.290 0.353 4.530 0.432 0.000 0.302 0.011 0.572 3.264 SD 0.250 0.055 2.265 Kadar (μg/ml) S4 0.151 0.351 0.285 0.000 6.321 S5 0.000 0.094 4.202 0.376 4.622 5.000 0.000 0.280 0.055 X 0.141 6.281 0.841 1.042 S6 0.163 0.00 5.000 3.865 1.063 0.063 0.024 0.383 5.303 0.549 1.253 1.130 0.051 0.00 4.772 1.892 3.150 0.000 0.043 0.293 0.156 5.423 0.039 0.095 0.000 0.115 5.526 8.093 0.057 0.163 0.483 1.017 0.052 0.00 0.567 0.191 0.164 0.000 6.00 6.241 0.957 6.675 0.771 1.080 0.168 0.158 0.340 0.000 0.000 0.123 3.641 2.50 2.530 0.021 0.75 1.50 0.264 0.069 0. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 0.050 0.102 2.564 0.045 0.228 0.080 0.748 3.107 0.997 1.249 0.971 0.25 0.089 0.621 0.497 8.50 2.281 0.00 1.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 . t (jam) 0.00 10.235 0.071 0.000 7.

070 0.054 0.00 6.00 3. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.232 0.028 0.000 0.052 0.153 0.048 0.026 0.113 0.091 0.153 0.042 0.017 0.023 S5 0.041 0.081 0.25 0.00 5.102 0.130 0.143 0.037 0.037 0.00 8.068 0.000 0.75 1.052 0.068 0.112 0.000 0.026 S2 0.049 0.153 0.044 0.120 0.093 0.012 0.039 0.059 0.017 0.032 SD 0.167 0.053 0.043 0.044 X 0.160 0.046 0.188 0.00 1.055 0.119 0.171 0.00 0.062 0.130 0.074 0.Tabel 6.077 0.079 0.149 0.000 0.066 0.032 0.063 0.118 0.055 0.50 2.079 0.065 0.011 0.50 0.00 12.00 0.127 0.158 0.030 0. t (jam) Keterangan : = Sukarelawan = Standar Deviasi = Rata-rata .103 0.048 0.029 0.00 4.042 0.080 0.000 0.032 0.062 0.051 0.085 0.00 10.095 0.010 0.049 0.041 S6 0.030 0.099 0.118 0.000 0.070 0.136 0.022 0.066 0.009 No.000 0.215 0.026 S4 0.082 0.000 0.039 0.036 0.243 0.131 0.086 0.046 0.030 S SD X S3 0.032 0.105 0.197 0.091 0.046 0.069 0.032 0.020 0.165 0.058 0.

057.0 1.e −0.t − 10.t _______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 2.t − 16.195.0.461.t + 12.e −2.0 0. Kurva 100.e −4.698.0 kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Kadar (mg/ml) 10.623.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 7.Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu.128.t + 7.t . Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 4.521.e −0.872e −0.566.584.174.e −0.

138. parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase absorspi.t − 0.09.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 8.124.014.t _______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Persamaan Farmakokinetik Cp = 0.07.t − 0.t + 0. Selanjutnya dari persamaan farmakokinetik masing-masing obat. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka. dihitung parameter farmakokinetiknya .468.303.665.229.1 0.538.Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan 1. fase distribusi dan fase eliminasi.t + 0. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg (Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik : Cp = 0.541. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka.e −1.074.0 kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut : Kadar (mg/ml) 0.e −0.e −0.e −0. Kedua jenis obat.t Perhitungan Parameter Farmakokinetik Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu.e −1.e −0.

163 0.285 0.207 4.557 3.416 X SD 18.081 12.204 4.307 0.459 1.682 1.468 4.156 0.396 0.972 19.246 0.738 12.061 5.445 0.735 20.189 0.928 4.182 1.75 0.435 1.348 0.315 2.188 39.135 26.158 1.795 13.076 0.500 0.009 12.466 1.755 19.438 1.133 9.000 0.013 3.418 8.122 3.041 0.215 0.870 1.896 0.083 0.403 0.076 0.549 0.075 16.912 0.906 1.443 5.061 4.138 0.055 0.750 1.307 0.313 14.714 0.351 16.563 24.00 0.252 0.495 2 8.489 17.303 Tabel 8.469 0.195 6.046 2.50 13.129 1.058 0.461 0.170 0.067 0.145 2.50 0.049 9.439 0. Hasil perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut : Tabel 7.531 0.700 8.680 0.840 0.207 0.529 0.323 5.772 0.384 3 4 5 6 12.795 0.310 4.736 6.28 0.056 0.284 0.141 0.241 0.000 0.375 0.228 0.372 0.244 47.163 5.147 5.951 15.290 12.935 18.418 8.044 0.000 1.472 0.08 1.395 11.383 0.580 0.483 0.527 0.285 1.231 21.557 2.000 15.978 4.244 4.526 21.337 0.340 9.353 1.556 3.327 0.520 0.536 4.968 3.489 6.662 20.246 0.044 0.250 .207 0.174 4.831 29.240 0.168 2.065 0.409 1.106 0.976 0.308 0.559 0.951 13.042 1.399 13.120 15.581 3.244 49.000 0.berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua.590 2.153 28.55 0.808 0.358 12.262 2.045 0.238 4.159 2.231 3.070 9.500 0.750 0.199 1.879 1.278 2.220 0.579 5.041 0.924 0.694 0.692 0.722 8.910 7.747 0.250 1.185 1.939 17.959 16.384 0.503 3.229 22.710 5.333 3.386 0.109 0.697 1.366 1.941 7.212 0.963 24.514 49.785 1.195 7.111 3.708 0.279 1.605 0.75 0.476 2.171 4.066 0.273 3.534 51.593 1.656 10.139 0.323 0.554 0.093 0.186 0.072 0.161 4. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik Sukarelawan 1 2 3 4 5 6 X SD A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ 11.142 44.211 0.572 24.314 8.75 0.534 0. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 9.

Cmaks = kadar puncak (μg/ml). t1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam).359 0.072 0. α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1).019 0. B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi.119 1.771 0.jam).662 0.974 0.081 1.162 0.116 1.070 0.148 0. t1/2 α = waktu paruh distribusi (jam).434 1.449 0. t maks = waktu tercapainya kadar puncak (jam).607 6.062 0.Tabel 9.121 1.158 1.640 0.302 1.548 0.097 0.50 1.354 0.180 1.615 0.50 2.331 2. k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen tepi.120 1.743 0. X=ratarata. ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1).442 X SD 7.465 0.282 2 0. k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral.452 13.000 1.538 0.079 1.233 0.128 0.071 1.053 2.118 10.623 3 0.500 2.277 X SD Tabel 10.093 1.306 0.066 0.50 2.174 1.158 1.151 0.50 1.317 0.083 0.058 1.227 0.344 0.208 6 0.285 1.966 0.258 0.170 0.407 0.813 3.990 0.000 1.118 0.138 0.000 0.233 0.019 0. SD = Standar Deviasi .885 0.131 0.556 16.092 0.597 5.027 0.048 0.097 0.648 0.271 0.043 0.933 0.075 0.356 0.536 0.085 6 0.093 1.588 8.189 0.171 0.213 0.086 1.373 1.051 1.878 0.131 0.772 0.496 0.613 0.141 0.217 0.862 0.035 0.132 0.177 0.543 4 1.319 1.886 0.00 1.946 4.366 0.232 1.165 0. ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).320 0.061 0.077 1.092 4 0.061 0.717 0. β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).332 0.392 0.577 0.165 0.316 0.854 1.114 0.236 0.102 1.460 0.070 0.129 0.153 0.533 0.087 1.996 0.500 1.397 0.083 0.435 0.294 0.727 0.600 Keterangan : A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi.184 1.640 0.359 0.172 0.107 0.168 0.314 0.605 0.050 5.179 0.703 7.154 0.109 0.174 0.069 1.180 0.806 0.940 5 0.076 0.813 5 0.621 0.102 0.200 9.197 2.121 0. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.550 0.660 0.944 0.384 0.014 0.510 0.153 0.434 0.893 0.249 0.471 0.00 1.772 0.282 0.161 0.667 1.250 0.782 8.228 1.379 1.116 9.070 0.092 0.022 0.336 0.009 0.333 0.500 1.330 0.139 1.616 0.109 1.161 0.000 1.144 0.107 0.020 3 0.525 0.967 7.121 1.127 5.808 2 0.458 0.491 0.198 0. AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.401 2.243 1.775 0.935 1.500 0.320 1.370 0. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β Ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 Ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.638 1.500 1.358 0.

571 2. maka data-data parameter farmakokinetik utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan.571 2.463 5.05 2.571 2.571 2. Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (ke) dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak berbeda secara bermakna antara pemberian secara tunggal dengan .754 10. TB = Tidak Bermakna Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda secara bermakna.571 2. Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 11.861 TB TB TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Tabel 12.571 2.512 1.148 1. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t t kritis pada p= 0.614 0.571 2.571 Keterangan 0.343 3.571 2.Interpretasi Data Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi.571 Keterangan TB B TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Keterangan : P= aras keberartian. B= Bermakna. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t 0.091 6.238 13.877 1.056 1.571 2.000 t kritis pada p= 0. artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal.05 2.571 2.

99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg.05.60 jam). Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. Perbedaan waktu paruh eliminasi untuk dari seluruh tubuh (t½β) parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi. sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh. Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap. Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai Cmaks dan AUC0-∞. KESIMPULAN Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal. ) yang lebih . Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0∞ yang lebih kecil serta nilai waktu paruh eliminasi dari tubuh (t½β. Akan tetapi untuk nilai t½β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6. Parameter t½β. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat.kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida . Cmaks dan AUC0-∞ merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan profil farmakokinetik suatu obat. mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama. sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia. tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0. Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva (AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks dan AUC0-∞ dari parasetamol yang diberikan secara tersendiri/ tunggal. Nilai AUC0-∞ (luas daerah di bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞ dan Cmaks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut.

(Ed.R. L. B. Vol. DAFTAR PUSTAKA Ameer. Shargel. 357-383. Ed. 1985.. Drug Information. American Society of Health-System Pharmacist. AUC 0-∞. Vol. Chromatogr. Abernethy. J.J. Dowse. New York. G. Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB. Greenblatt. J. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. DepKes RI. 11th ed. Divoll. Y. SARAN Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat. ed. edisi Farmakoterapi.. 1826-1833. 1137-1139. Litvak and O. J. . Rahway NJ. American Hospital Formulary Service. D.72. and Kanfer.. in Analytical Profile of Drug Substances. New York.. Inc. Academic Press. dan t½β dari fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri/tunggal. A. Haigh. XXXV.M. M. Pharm. Kanfer.. New York. K. Jakarta.. I. I. Phenylpropanolamine Hydrochlroride.. El-Obeid. 1018-1020. Farmakope Indonesia. K.H.besar dari pada nilai Cmaks. Budavari. 1995. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia. 40. Abdullah.. Ed.4. S. 669.... 300-311. 1983. 14... 2001.M. Validasi Uji Ketersediaan Hayati. 1977. Academic Press. Al-Badr A. 1981. 78-90. Florey. 649. Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies. D.K. Merck and Co. Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography. K. in Analytical Profile of Drug Substances.). 1999. R. Cahyati. . 1992. Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia. Mc Evoy. R..H. 1989.. Vol. Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. Dowse. Sci. Acetaminophen. Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal. 551-596. 226. Ditjen POM.. 224-230. J. Jakarta. ITB. Florey. 12.. vol. The Merck Index. Haigh. Welsh.

. 1.... dan Asyarie. A. W. 2000. 433. F. 1999. F. 2003.. 2.. Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Drug Intelligence Publication.. 2003. Rusdiana. Vol. Vol.. 237-241.. 1978. Drug Intelligence Publication. J. . AppletonCentury-Crofts. Rusdiana. Sjuib. Penerbit ITB. 98-102. Statistika untuk Biologi. Inc. G. Farmaka. 94-97. 11-17. Schefler. 1987. L and Yu. Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. No.. Sjuib. No. first ed. Bandung. dan Asyarie. Illinois. 1-6. Farmasi. Farmaka. Appleton & Lange.. Wagner. Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan. T.. first ed.. 105-106. Inc. G. 4th ed. New York. Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia. Diterjemahkan: Suroso.. Fauzi. 3. 1979.Niazi. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. Sjuib. Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral.. Shargel. 1. Bandung.. 1971.. J. S. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. Wagner. Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika. T.. 141-173.C.. Illinois.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful