INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT

PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA

SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU

Taofik Rusdiana , Fauzi Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie

ABSTRAK

Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin

hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah
manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair
kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitril-
dapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1-
sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil
menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan
bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β
fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri.

ABSTRACT

The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride

administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The
quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma
was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18
column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for
parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1-
heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis.
Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were
given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of
phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately.

PENDAHULUAN dua jenis obat atau lebih yang

mempunyai waktu paruh biologis
Pada dasarnya suatu penyakit
berbeda maka frekuensi pemakaiannya
dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut
seharusnya berlainan. Aspek-aspek
ditetapkan dosis dan frekuensi
tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu
pemakaiannya dalam sehari karena pada
farmakokinetik.
umumnya obat digunakan untuk
Dewasa ini, banyak obat yang
pemakaian ganda (berulang). Frekuensi
dibuat oleh industri farmasi berupa obat
pemakaian ditetapkan berdasarkan
kombinasi tetap dalam satu bentuk
parameter farmakokinetiknya seperti
sediaan farmasi (misalnya tablet atau
tetapan kecepatan eliminasi. Semakin
kapsul) yang mengandung dua zat
kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka
berkhasiat atau lebih yang diberikan
semakin berkurang frekuensi
dengan frekuensi pemakaian yang sama.
pemakaiannya dibandingkan dengan obat
Tampaknya pertimbangan utama yang
yang mempunyai tetapan kecepatan
dipakai oleh industri farmasi tersebut
eliminasi yang lebih besar. Oleh
lebih didasarkan pada pertimbangan logic
karenanya, jika seseorang mendapatkan
pharmacodynamic, dan masih kurang
memperhatikan aspek farmakokinetik dari
obat-obat tersebut. Oleh karena itu dapat
terjadi dalam suatu kombinasi obat
terdapat komponen-komponen zat aktif
yang berlainan parameter
farmakokinetiknya, khususnya waktu
paruh eliminasi, sehingga apabila
dikonsumsi secara bersamaan dan dengan
pemberian berulang yang sama, dapat
mengakibatkan terjadinya akumulasi pada
salah satu obat atau keduanya. Kombinasi
obat semacam ini banyak terdapat dalam
obat flu atau obat batuk, diantaranya
kombinasi obat yang mengandung
parasetamol dan fenilpropanolamin
hidroklorida sebagaimana dapat dilihat
tabel 1.
Parasetamol (asetaminofen)
merupakan turunan senyawa sintetis dari
p-aminofenol yang memberikan efek
analgesia dan antipiretika. Senyawa ini
mempunyai nama kimia N-asetil-p-
aminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’-
hidroksiasetanilid, bobot molekul 151,16
dengan rumus kimia C8H9NO2 dan
mempunyai struktur molekul sebagai
berikut :
Gambar 2.1 Struktur Molekul Parasetamol
Fenilpropanolamin hidroklorida adalah
senyawa yang termasuk dalam obat
simpatomimetis yang secara struktur
berkaitan dengan efedrin hidroklorida.
Nama kimia dari Fenilpropanolamin
hidroklorida (dl- norefedrin) adalah α-(1-
aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida
atau 1-fenil-1-amino-1-propanol
hidroklorida. Senyawa ini mempunyai
berat molekul 187,67 dengan struktur
molekul sebagaimana ditunjukkan
gambar 2.
Dari pustaka dan hasil penelitian
sebelumnya diketahui parasetamol
memiliki waktu paruh eliminasi antara 1–
3 jam sedangkan fenilpropanolamin
hidroklorida memiliki waktu paruh
eliminasi antara 3–6 jam.
Gambar 2.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin
Hidroklorida
Apabila kombinasi obat tersebut
diberikan secara berulang (misalnya tiga
kali dalam sehari) maka parasetamol
dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak
akan menimbulkan akumulasi tetapi
fenilpropanolamin hidroklorida dengan
waktu paruh eliminasi 6 jam akan
memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1.
Dengan demikian kombinasi obat ini
dapat menimbulkan akumulasi
fenilpropanolamin dalam tubuh apabila
diberikan sehari tiga kali.
Berdasarkan uraian diatas, kita
perlu untuk mengetahui lebih jauh
mengenai profil farmakokinetik dari
masing-masing obat dan sejauh mana
pengaruh pemberian dalam bentuk
kombinasi antara kedua obat
dibandingkan profil farmakokinetik
masing-masing obat tersebut.
Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengetahui pengaruh pemberian
kombinasi parasetamol dan
fenilpropanolamin hidroklorida terhadap
profil farmakokinetik dari masing-masing
obat dalam plasma darah manusia.
 Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia

Nama Kandungan Obat (mg/tablet)

Produk
P SA Et ctm PPA Caf dmp GG Ef FE d-ctm Vit. C Vit B1
Combiflu 250 250 20 30 50 2
Congestril 2 12.5 10
Contrex 500 2 17.5 25
Decolgen 300 1 12.5 25
Farapon 250 250 1.5 12.5 15
Ficosin 325 1 12.5 10 12.5
Flumin 300 2 15 25
Flutamol 600 3 15 30
Flutamol plus 500 1 25 15
Flutop C 160 1 9 7.5 50
Fluvit C 500 1 25 15
Mixagrip 500 2 25 30
Neozef Forte 250 250 2 25 25
Procold 500 2 25
Sanaflu 500 25
Tuzalos 500 1 25 10
Ultraflu 500 2 25 25 50

Keterangan :
P = Parasetamol FE = Fenilefrin HCl
SA = Salisilamid Caf = Caffein
Et = Etenzamida Dmp = Dekstrometorphan HBr
Ctm = Klorfeniramin maleat GG = Gliserilguaiakolat
PPA = Fenilpropanolamin HCl PE = Pseudoefedrin HCl
Ef = Efedrin HCl Vit B = Vitamin B
Pz = Prometazin HCl Vit C = Vitamin C

BAHAN DAN METODE (Beckman DU7500i), pH meter

1. Bahan , Alat dan Subyek Penelitian
Bahan
Parasetamol dan Fenilpropanolamin
Hidroklorida (PT. Sanbe Farma),
Parasetamol dan Fenilpropanolamin
Hidroklorida BPFI (PPOM), Asetonitril,
Metanol (grade HPLC) Etilasetat,
Metilen klorid dan Aqua bidestilata,
Natrium 1-heptan sulfonat, Natrium
Asetat, Asam asetat glasial, Asam
klorida, Dikaliumhidrogenfosfat,
Natrium hidroksida.
Alat
Timbangan analitik (Sartorius
n2442), spektrofotometer UV-Vis
(BeckmanΦTM 50), tabung plasma
(Vacuette 7 ml), jarum suntik, tabung
ekstraksi, agitator vortex, Rotator Roller
Mixer, instrumen Kromatografi Cair
Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM),
kolom C-18 (ODS Hypersil TM, 5 μm,
200 x 4,6 mm) dan alat-alat gelas yang
digunakan dalam laboratorium analisis.
Subyek percobaan
Dalam penelitian ini digunakan enam
orang sukarelawan sebagai subjek
percobaan yang telah memenuhi
persyaratan uji ketersediaan hayati
melalui pengujian laboratorium klinik.
tipe
2. Metode meliputi pengujian terhadap SGOT dan
Pemeriksaan Bahan Baku SGPT, kadar kreatinin serum, kadar
Pemeriksaan bahan baku parasetamol gula darah, dan darah rutin di
dan fenilpropanolamin hidroklorida Laboratorium Klinik Pramita Bandung.
yang dilakukan meliputi pemerian,
kelarutan, dan identifikasi secara Pemberian Obat
spektrfotometri UV. Pemberian obat kepada
sukarelawan dilakukan dengan metode
Seleksi Sukarelawan three way crossover berikut ini :
Dilakukan pengujian klinik
terhadap enam orang sukarelawan yang
Tabel 2. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan

Sukarelawan Periode I Periode II Periode III

Kombinasi
Parasetamol Fenilpropanolamin
1-2 Parasetamol 500 mg
500 mg HCL 50 mg
dan PPA HCl 50 mg
Kombinasi
Fenilpropanolamin Parasetamol
3-4 Parasetamol 500 mg
HCL 50 mg 500 mg
dan PPA HCl 50 mg
Kombinasi
Parasetamol 500 Fenilpropanolamin Parasetamol
5-6
mg dan PPA HCl HCL 50 mg 500 mg
50 mg

Pengambilan Sampel Darah

Pengambilan sampel darah
dilakukan pada jam ke- 0,0; 0,25; 0,5;
0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0;
8,0; 10,0; dan 12,0 setelah pemberian
obat secara oral. Sampel darah
disentrifuga dan diambil plasma-nya
kemudian disimpan pada temperatur –
20o C.
Penetapan Kadar Obat dalam
Plasma
a. Parasetamol
Kurva Baku Parasetamol
Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2,5
mg dan dilarutkan dengan metanol
dalam labu takar 25 ml. Dari larutan
induk tersebut dibuat variasi konsentrasi
sebesar 1, 2, 4, 6, 8, dan 10 μg/ml
parasetamol dalam plasma. Diambil 1
ml plasma dari setiap konsentrasi di atas
dan masukkan ke dalam tabung
ekstraksi. Tambahkan 5 ml etil asetat ke
dalam tabung tersebut kemudian
dikocok dengan menggunakan agitator
vortex selama 30 detik dan diputar
dalam alat pencampur “Roller Mixer”
selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 400g. Lapisan
bening dipindahkan ke dalam tabung
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 μl metanol.
Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke
dalam Kromatografi Cair Kinerja
Tinggi (KCKT).
Penetapan Kadar Parasetamol dalam
Plasma Sukarelawan
Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan
ditambahkan 5 ml etil asetat dalam
tabung ekstraksi, kemudian dikocok
dengan menggunakan agitator vortex
selama 30 detik dan diputar dalam alat
pencampur “Roller Mixer” selama 15
menit kemudian disentrifuga selama 10
menit pada 400g. Lapisan bening
dipindahkan ke dalam tabung lain dan
diuapkan. Residu dilarutkan kembali
dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl selama 10 menit pada 3000g. Lapisan
larutan disuntikkan ke dalam KCKT. bening dipindahkan ke dalam tabung
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 μl aqua bidestilata.
b. Fenilpropanolamin Hidroklorida
Kurva Baku Fenilpropanolamin Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke
Hidroklorida dalam KCKT.
Ditimbang Fenilpropanolamin Hidro-
klorida uji sebanyak 2,5 mg dan HASIL DAN PEMBAHASAN
dilarutkan dengan aqua bidestilata
dalam labu takar 25 ml. Dari larutan Pemeriksaan Bahan :
induk tersebut dibuat variasi konsentrasi Hasil pemeriksaan spektroskopi UV
sebesar 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; dan dari parasetamol dan fenilpropanolamin
0,4 μg/ml Fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan
Hidroklorida dalam plasma. Diambil 1 referensi sebagaimanana diperlihatkan
ml dari setiap konsentrasi di atas dan gambar di bawah ini :
masukkan ke dalam tabung ekstraksi
yang telah diisi dengan 100 μl larutan
K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok
dengan vortex selama 30 detik dan
ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke
dalam tabung tersebut kemudian diputar
dalam alat pencampur “Roller Mixer”
selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 3000g. Lapisan
Gambar 1. Kurva serapan UV parasetamol
bening dipindahkan ke dalam tabung dalam etanol 95 %
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 μl aqua bidestilata.
Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke
dalam KCKT.
Penetapan Kadar Fenilpropanolamin
Hidroklorida dalam Plasma
Sukarelawan
Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan
dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi
yang telah diisi dengan 100 μl larutan Gambar 2. Kurva serapan UV fenilpropanolami
K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok hidroklorida dalam air
dengan vortex selama 30 detik dan
ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke Seleksi Sukarelawan
dalam tabung tersebut kemudian diputar Hasil seleksi dan data sukarelawan
dalam alat pencampur “Roller Mixer” diberikan dalam tabel 3 di bawah :
selama 15 menit kemudian disentrifuga
 Tabel 3. Data Usia, Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik

Sukarelawan Usia Bobot Tinggi SGOT SGPT Kreatinin Glukosa

(tahun) (kg) (cm) (U/l) (U/l) Serum Puasa
(mg/dl) (mg/dl)
1 24 59 170 29 32 0,9 78
2 24 60 168 16 11 0,9 95
3 23 62 173 16 12 0,9 87
4 24 57 169 21 11 0,9 82
5 24 55 169 38 23 1,0 79
6 20 58 170 25 13 0,9 82

Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi
persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik.

Penetapan Kadar Obat dalam

Plasma Darah
Penetapan kadar parasetamol dan
fenilpropanolamin HCl dalam plasma
dilakukan secara kromatografi cair
kinerja tinggi (HPLC). Contoh
kromatogram diperlihatkan gambar
berikut :

Gambar 5. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida

dalam plasma sukarelawan
Keterangan :
a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam
plasma
(b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma
sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian
Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral
Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5,375 ±
0,105

Gambar 4. Kromatogram parasetamol dalam plasma

sukarelawan
Keterangan :
(a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma
b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan
yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara
oral
Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6,201 ± 0,121
Kurva baku parasetamol dan fenil- Kurva baku parasetamol dalam plasma
propanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut :
diperlihatkan gambar 6 dan 7.
350

Kurva Baku C thd Area 300

Luas Area (mAu)

250
200
30
150
25 y = 29,712x + 3,7753
100
20 R2 = 0,9995
50
15
y =67,399x - 1,1519 0
10
0 2 4 6 8 10 12
5 R2 =0,9964
Kadar (μg/ml)
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

c ( μ g/ ml )
Gambar 3. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada
λ = 254 nm
Gambar 6. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam Persamaan garis : Luas Area = 29,712. C + 3,775
plasma pada λ = 208 nm r : 0,999
Persamaan garis : Luas Area = 67,399. C – 1,152 Batas Deteksi : 0,2 μg/ml
r : 0,998 Batas Kuantisasi : 0,67 μg/ml
Batas Deteksi : 0,025 μg/ml
Batas Kuantisasi : 0,068 μg/ml

Hasil penetapan kadar obat dalam

plasma darah pada enam sukarelawan
diperlihatkan dalam 3-6 berikut :
Tabel 3. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg
Parasetamol Secara Oral

t Kadar (μg/ml)
No. (jam) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD

1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

2 0,25 9,593 9,593 9,593 10,582 6,720 11,478 9,593 1,788

3 0,50 11,379 13,738 10,261 15,553 8,387 12,670 12,122 2,833

4 0,75 12,951 12,951 12,951 14,225 10,346 14,283 12,951 2,257

5 1,00 10,059 10,589 8,531 13,079 12,084 12,428 11,342 1,818

6 1,50 8,025 7,954 6,844 10,733 11,073 9,473 9,215 1,805

7 2,00 6,812 6,719 5,705 8,780 9,859 8,343 7,881 1,660

8 3,00 5,123 4,569 3,616 6,615 6,394 5,748 5,389 1,271

9 4,00 3,758 2,704 2,306 5,098 4,667 4,583 3,872 1,271

10 5,00 2,569 1,646 1,204 3,055 3,302 2,988 2,439 0,946

11 6,00 1,526 1,137 0,609 2,140 2,116 2,456 1,692 0,782

12 8,00 0,907 0,631 0,456 0,698 1,198 1,256 0,848 0,358

13 10,00 0,493 0,514 0,272 0,481 0,784 0,851 0,580 0,237

14 12,00 0,360 0,350 0,176 0,320 0,441 0,654 0,388 0,176

Tabel 4. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi
Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral

No. t (jam) Kadar (μg/ml)

S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD

1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

2 0,25 0,340 6,415 7,150 6,837 3,376 0,572 4,115 3,139

3 0,50 0,556 7,526 8,163 7,497 4,102 3,094 5,156 3,055

4 0,75 1,050 8,141 6,842 8,000 5,186 4,622 5,640 2,668

5 1,00 1,892 6,957 6,303 6,383 6,118 5,459 5,519 1,841

6 1,50 3,140 6,084 5,123 5,462 6,353 4,748 5,152 1,151

7 2,00 5,159 4,235 3,763 4,346 4,303 3,932 4,290 0,483

8 3,00 4,731 2,997 1,772 3,102 2,549 2,253 2,901 1,021

9 4,00 3,641 1,865 1,228 2,231 1,771 1,530 2,044 0,851

10 5,00 2,548 1,012 0,897 1,474 1,236 0,971 1,356 0,621

11 6,00 1,564 0,698 0,675 1,005 1,093 0,435 0,912 0,399

12 8,00 0,864 0,351 0,432 0,546 0,756 0,231 0,530 0,242

13 10,00 0,556 0,195 0,321 0,423 0,567 0,156 0,370 0,176

14 12,00 0,377 0,132 0,265 0,321 0,365 0,123 0,264 0,113

Tabel 5. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah
Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral

Kadar (μg/ml)
No. t
(jam) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD

1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

2 0,25 0,163 0,035 0,039 0,040 0,069 0,069 0,069 0,017

3 0,50 0,201 0,059 0,071 0,218 0,280 0,158 0,164 0,095

4 0,75 0,247 0,163 0,150 0,250 0,313 0,221 0,224 0,047

5 1,00 0,292 0,241 0,191 0,264 0,350 0,266 0,267 0,058

6 1,50 0,333 0,285 0,228 0,302 0,373 0,293 0,302 0,052

7 2,00 0,401 0,249 0,172 0,331 0,352 0,235 0,290 0,074

8 3,00 0,281 0,152 0,140 0,281 0,303 0,202 0,200 0,074

9 4,00 0,157 0,094 0,115 0,198 0,168 0,168 0,150 0,043

10 5,00 0,119 0,080 0,094 0,130 0,089 0,130 0,107 0,024

11 6,00 0,063 0,080 0,087 0,063 0,063 0,107 0,077 0,019

12 8,00 0,045 0,072 0,057 0,052 0,057 0,078 0,060 0,011

13 10,00 0,037 0,056 0,050 0,042 0,051 0,067 0,051 0,009

14 12,00 0,028 0,045 0,040 0,032 0,042 0,055 0,042 0,009

 Tabel 6. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah
Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral

Kadar (μg/ml)
No. t (jam)
S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD

1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

2 0,25 0,051 0,030 0,022 0,042 0,052 0,048 0,041 0,012

3 0,50 0,099 0,066 0,039 0,079 0,077 0,062 0,070 0,020

4 0,75 0,130 0,080 0,066 0,118 0,143 0,095 0,105 0,030

5 1,00 0,171 0,119 0,079 0,136 0,153 0,120 0,130 0,032

6 1,50 0,232 0,112 0,093 0,158 0,243 0,149 0,165 0,062

7 2,00 0,188 0,102 0,086 0,127 0,215 0,197 0,153 0,054

8 3,00 0,153 0,085 0,074 0,069 0,167 0,160 0,118 0,046

9 4,00 0,103 0,070 0,068 0,058 0,131 0,113 0,091 0,029

10 5,00 0,063 0,055 0,053 0,046 0,081 0,091 0,065 0,017

11 6,00 0,048 0,049 0,043 0,039 0,068 0,082 0,055 0,017

12 8,00 0,036 0,044 0,032 0,032 0,049 0,059 0,042 0,011

13 10,00 0,032 0,037 0,028 0,026 0,046 0,052 0,037 0,010

14 12,00 0,026 0,030 0,026 0,023 0,041 0,044 0,032 0,009

Keterangan : S = Sukarelawan
SD = Standar Deviasi
X = Rata-rata
Untuk melihat kinetika obat dalam kinetik parasetamol yang diberikan
tubuh dan persamaan farmakokinetika secara tersendiri dan kombinasi dengan
dari masing-masing obat beserta fenilpropanolamin HCl dapat dilihat
kombinasinya dibuat hubungan/plot pada gambar di bawah ini :
antara kadar obat versus waktu. Kurva

100,0

10,0
Kadar (mg/ml)

1,0

0,1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Waktu (jam)

Gambar 7. Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam
sukarelawan) terhadap waktu
Keterangan :

-----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral

Persamaan farmakokinetik :

Cp = 4,057.e −0,195.t + 12,566.e −0,461.t − 16,623.e −4,698.t

_______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin

HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral
Persamaan farmakokinetik :
Cp = 2,128.e −0,174.t + 7,872e −0,521.t − 10,0.e −2,584.t
Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl kombinasi dengan parasetamol dapat
yang diberikan secara tersendiri dan dilihat pada gambar berikut :

1,0

Kadar (mg/ml)

0,1

0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Waktu (jam)

Gambar 8. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan
(Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu

Keterangan :

-----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg

(Tunggal) secara Oral
Persamaan Farmakokinetik :

Cp = 0,124.e −0,09.t + 0,541.e −0,538.t − 0,665.e −1,138.t

_______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan
Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral
Persamaan Farmakokinetik

Cp = 0,074.e −0,07.t + 0,229.e −0,468.t − 0,303.e −1,014.t

Perhitungan Parameter absorspi, fase distribusi dan fase

Farmakokinetik eliminasi. Dengan demikian obat
Dari hasil penetapan kadar obat dalam mengikuti model dua kompartemen
plasma darah diperoleh kurva yang terbuka. Perhitungan parameter
menggambarkan perubahan kadar obat farmakokinetik dan persamaan kurva
dalam plasma terhadap waktu. Kedua kinetik dari kedua obat tersebut
jenis obat, parasetamol dan diselesaikan dengan menggunakan
fenilpropanolamin hidroklorida baik yang persamaan-persamaan matematika yang
diberikan secara tunggal maupun berlaku untuk model dua kompartemen
kombinasi memperlihatkan kurva kinetik terbuka.
trieksponensial yang berarti kedua jenis Selanjutnya dari persamaan
obat tersebut mengalami tiga fase farmakokinetik masing-masing obat,
perubahan di dalam tubuh yakni fase dihitung parameter farmakokinetiknya
berdasarkan persamaan yang berlaku perhitungan parameter farmakokinetik
untuk model kompartemen dua. Hasil diperlihatkan dalam tabel berikut :

Tabel 7. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri
Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral

Sukarelawan
Parameter X SD
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
A 11,755 19,009 12,959 16,395 11,290 12,399 13,968 3,061
B 5,476 2,111 3,013 3,340 9,061 4,536 4,590 2,489
C 17,231 21,120 15,972 19,735 20,351 16,935 18,557 2,109
α 0,520 0,747 0,605 0,461 0,549 0,472 0,559 0,106
β 0,231 0,147 0,238 0,195 0,250 0,163 0,204 0,042
ka 3,906 5,207 4,366 6,697 1,000 5,279 4,409 1,924
t1/2 α 1,333 0,928 1,145 1,503 1,262 1,468 1,273 0,215
t1/2 β 3,000 4,714 2,912 3,554 2,772 4,252 3,534 0,795
k12 0,056 0,156 0,067 0,041 0,058 0,076 0,076 0,041
k21 0,323 0,207 0,307 0,240 0,383 0,246 0,284 0,065
ke 0,372 0,531 0,469 0,375 0,358 0,313 0,403 0,081
Cmaks 12,951 13,738 12,951 15,55 12,08 14,28 13,593 1,220
t maks 0,75 0,50 0,75 0,50 1,00 0,75 0,708 0,188
AUC0-∞ 39,831 29,514 49,244 49,244 47,534 51,142 44,418 8,303

Tabel 8. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi
Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral

Sukarelawan
Parameter X SD
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
A 9,161 8,278 18,941 7,572 24,722 8,785 12,910 7,168
B 4,495 2,384 1,129 1,581 3,327 0,795 2,285 1,416
C 13,656 10,662 20,070 9,153 28,049 9,580 15,195 7,483
α 0,445 0,527 0,976 0,439 1,246 0,529 0,694 0,337
β 0,207 0,244 0,122 0,133 0,182 0,158 0,174 0,046
ka 4,466 4,870 3,044 9,438 1,692 1,682 4,199 2,896
t1/2 α 1,557 1,315 0,710 1,579 0,556 1,310 1,171 0,435
t1/2 β 3,348 2,840 5,680 5,211 3,808 4,386 4,212 1,093
k12 0,044 0,045 0,228 0,072 0,384 0,055 0,138 0,139
k21 0,285 0,307 0,170 0,186 0,308 0,189 0,241 0,066
ke 0,323 0,418 0,700 0,314 0,736 0,443 0,489 0,185
Cmaks 5,159 8,141 8,163 8,000 6,353 5,459 6,879 1,396
t maks 2,000 0,750 0,500 0,750 1,500 1,000 1,083 0,563
AUC0-∞ 24,939 17,229 22,135 26,963 24,075 16,526 21,978 4,250
 Tabel 9. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah
Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral

Sukarelawan
Parameter X SD
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
A 1,233 0,878 0,161 1,217 0,358 0,990 0,806 0,449
B 0,121 0,180 0,121 0,139 0,107 0,158 0,138 0,027
C 1,354 1,058 0,282 1,356 0,465 1,148 0,944 0,460
α 0,660 1,161 0,407 0,615 0,165 0,717 0,621 0,333
β 0,120 0,116 0,092 0,121 0,077 0,087 0,102 0,019
Ka 1,086 1,128 0,935 1,000 1,946 1,009 1,184 0,379
t1/2 α 1,050 0,597 1,703 1,127 4,200 0,967 1,607 1,319
t1/2 β 5,775 5,974 7,533 5,727 9,000 7,966 6,996 1,370
k12 0,141 0,525 0,107 0,131 0,014 0,271 0,198 0,180
k21 0,168 0,294 0,227 0,172 0,097 0,174 0,189 0,066
Ke 0,471 0,458 0,165 0,434 0,131 0,359 0,336 0,151
Cmaks 0,401 0,285 0,228 0,331 0,373 0,302 0,320 0,062
t maks 2,00 1,50 1,50 2,00 1,50 1,50 1,667 0,258
AUC0-∞ 1,808 1,623 1,543 1,813 2,208 2,179 1,862 0,277

Tabel 10. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah
Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg
secara Oral

Sukarelawan
Parameter X SD
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
A 1,536 0,070 0,070 0,577 0,314 0,662 0,538 0,548
B 0,069 0,092 0,048 0,061 0,070 0,109 0,075 0,022
C 1,605 0,162 0,118 0,638 0,384 0,771 0,613 0,550
α 0,886 0,510 0,250 1,083 0,366 0,743 0,640 0,320
β 0,079 0,093 0,051 0,081 0,043 0,076 0,071 0,019
ka 1,035 1,434 1,053 1,392 0,854 0,885 1,109 0,249
t1/2 α 0,782 1,359 2,772 0,640 1,893 0,933 1,397 0,813
t1/2 β 8,772 7,452 13,588 8,556 16,116 9,118 10,600 3,435
k12 0,236 0,129 0,072 0,491 0,153 0,317 0,233 0,153
k21 0,114 0,330 0,132 0,177 0,102 0,170 0,171 0,083
ke 0,616 0,144 0,097 0,496 0,154 0,332 0,306 0,213
Cmaks 0,232 0,119 0,093 0,158 0,243 0,197 0,174 0,061
t maks 1,500 1,000 1,500 1,500 1,500 2,000 1,500 0,316
AUC0-∞ 1,282 1,020 1,092 0,940 2,085 1,648 1,344 0,442

Keterangan :
A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi, B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi
dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi, α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1), β
adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1), ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1), t1/2 α = waktu
paruh distribusi (jam), t1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam), k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen
sentral ke kompartemen tepi; k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral,
ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1),Cmaks = kadar puncak (μg/ml), t maks = waktu tercapainya
kadar puncak (jam), AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.jam), X=rata-
rata, SD = Standar Deviasi
Interpretasi Data utama yang terdapat dalam tabel 7-10
Untuk melihat apakah terdapat diinterpretasikan secara statistik dengan
perbedaan yang bermakna diantara menggunakan uji t-student pasangan
parameter farmakokinetik masing- sepadan. Hasilnya dapat dilihat pada
masing obat yang diberikan secara tabel berikut :
tersendiri/tunggal dan kombinasi, maka
data-data parameter farmakokinetik
Tabel 11. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal)
dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara
Oral

t kritis pada
Parameter t Keterangan
p= 0,05
Farmakokinetik

ka 0,877 2,571 TB

t1/2 β 1,056 2,571 TB

ke 1,091 2,571 TB

AUC total 6,754 2,571 B

C maks 10,512 2,571 B

t maks 1,861 2,571 TB

Tabel 12. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida
50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg
(Kombinasi) secara Oral

t kritis pada
Parameter t Keterangan
p= 0,05
Farmakokinetik
0,343 2,571 TB
ka
3,614 2,571 B
t1/2 β
0,463 2,571 TB
ke
5,238 2,571 B
AUC total
13,148 2,571 B
C maks
1,000 2,571 TB
t maks

Keterangan :
P= aras keberartian, B= Bermakna, TB = Tidak Bermakna

Hasil penetapan parameter kecepatan absorpsi masing-masing obat

farmakokinetik dari kedua obat baik yang diberikan secara tunggal.
tunggal maupun kombinasi menunjukkan Hal yang sama ditunjukkan nilai
nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda tetapan laju elimiasi dari kompartemen
secara bermakna, artinya pemberian sentral (ke) dan waktu tercapainya
secara bersamaan (kombinasi) antara konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak
parasetamol dan fenilpropanolamin berbeda secara bermakna antara
hidroklorida tidak mempengaruhi pemberian secara tunggal dengan
kombinasi baik pada parasetamol maupun
fenilpropanolamin hidroklorida .
Perbedaan waktu paruh eliminasi
dari seluruh tubuh (t½β) untuk
parasetamol antara pemberian tunggal dan
kombinasi, tidak bermakna secara statistik
dengan metode uji t-student pasangan
sepadan pada aras keberartian (p) 0,05.
Akan tetapi untuk nilai t½β dari
fenilpropanolamin hidroklorida berbeda
secara bermakna antara nilai t½β
fenilpropanolamin hidroklorida yang
diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99
jam) dan yang diberikan secara kombinasi
dengan pemberian parasetamol (rata-rata
10,60 jam). Dengan demikian pemberian
secara bersamaan antara parasetamol
dosis 500 mg dan fenilpropanolamin
hidroklorida dosis 50 mg, mempengaruhi
waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin
hidroklorida yakni menjadi lebih lama,
sedangkan pada parasetamol tidak
berpengaruh.
Nilai AUC0-∞ (luas daerah di
bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi
puncak) dari kedua obat memiliki
perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞
dan Cmaks untuk parasetamol maupun
fenilpropanolamin hidroklorida antara
obat yang diberikan secara tunggal dan
kombinasi. Dari hasil tersebut dapat
dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk
parasetamol yang diberikan secara tunggal
lebih besar dari pada tingkat absorpsi
parasetamol yang diberikan secara
kombinasi. Demikian pula tingkat
absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida
yang diberikan secara tunggal lebih besar
dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin
hidroklorida yang diberikan secara
kombinasi. Dengan demikian pemberian
bersamaan antara parasetamol dan
fenilpropanolamin hidroklorida dalam
bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan
tingkat absorpsi dari masing-masing obat.
Parameter t½β, Cmaks dan AUC0-∞
merupakan parameter farmakokinetik
yang sangat penting untuk menetapkan
profil farmakokinetik suatu obat. Dengan
demikian dapat dikatakan bahwa profil
farmakokinetik fenilpropanolamin hidro-
klorida yang diberikan secara tunggal
berbeda secara bermakna dengan profil
farmakokinetik parasetamol yang
diberikan secara kombinasi dengan
parasetamol. Sementara pengaruh
pemberian kombinasi obat ini terhadap
parasetamol hanya mempengaruhi nilai
Cmaks dan AUC0-∞.
Oleh karena itu pemberian secara
bersamaan (kombinasi tetap) dari
parasetamol dan fenilpropanolamin
hidroklorida berpengaruh terhadap nilai-
nilai parameter atau profil farmakokinetik
dari masing-masing obat tersebut.
Sehingga diperlukan adanya pengkajian
lebih lanjut untuk menentukan frekuensi
pemakaian dan dosis dari kedua obat
tersebut apabila diberikan sebagai
kombinasi tetap, sebagaimana terdapat
dalam obat flu atau obat batuk yang
banyak beredar di Indonesia.
KESIMPULAN
Pemberian kombinasi parasetamol dosis
500 mg dan fenilpropanolamin
hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada
enam orang sukarelawan mempengaruhi
profil farmakokinetik masing-masing
obat yang diberikan secara
tersendiri/tunggal.
Pada profil farmakokinetik
parasetamol yang diberikan secara
kombinasi dengan fenilpropanolamin
HCl menunjukkan nilai kadar puncak
(Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva
(AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks
dan AUC0-∞ dari parasetamol yang
diberikan secara tersendiri/ tunggal.
Sedangkan pada profil farmakokinetik
fenilpropanolamin HCl yang diberikan
secara kombinasi dengan parasetamol
juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0-
∞ yang lebih kecil serta nilai waktu paruh
eliminasi dari tubuh (t½β, ) yang lebih
besar dari pada nilai Cmaks, AUC 0-∞, dan
t½β dari fenilpropanolamin HCl yang
diberikan secara tersendiri/tunggal.
SARAN
Dari hasil penelitian ini perlu untuk
melakukan penelitian farmakokinetik
lebih lanjut dari kombinasi obat yang
mengandung komponen lain yang terdapat
dalam obat flu atau kombinasi obat lain
yang banyak beredar di masyarakat.
Kami juga menyarankan bagi
masyarakat umum untuk berhati-hati
mengkonsumsi produk obat berupa
kombinasi dari berbagai zat aktif karena
dikhawatirkan kombinasi semacam itu
tidak rasional dipandang dari aspek
farmakokinetik. Dengan kata lain
sebaiknya masyarakat mengkonsumsi
obat dalam bentuk tunggal.

DAFTAR PUSTAKA

Ameer, B., Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Shargel, L., High-
performance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma :
Single-dose Pharmacokinetic studies, J. Chromatogr, 226, 1981, 224-230.

Budavari, S. (Ed.), The Merck Index, 11th ed., Merck and Co. Inc., Rahway NJ., 1989,
40.

Cahyati, Y., Validasi Uji Ketersediaan Hayati, Proceedings Seminar Validasi di

Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB, ITB, 1992, 78-90.

Ditjen POM, DepKes RI, Farmakope Indonesia, ed.4, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 1995, 649, 669.

Dowse, R., Haigh, J.M., and Kanfer, I., Determination of Phenylpropanolamine in

Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography, J. Pharm. Sci.,72,
1983, 1018-1020.

El-Obeid, A.H., Al-Badr A. Abdullah, Acetaminophen, in Analytical Profile of Drug

Substances, Vol. 14, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1985, 551-596.

Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, edisi Farmakoterapi, vol. XXXV, Ikatan
Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta, 2001, 300-311.

Kanfer, I., Haigh, J.M. , Dowse, R., Phenylpropanolamine Hydrochlroride, in Analytical

Profile of Drug Substances, Vol. 12, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1977,
357-383.

Mc Evoy, G.K., K. Litvak and O.H. Welsh, Drug Information, Vol. American Hospital
Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacist, New York, 1999,
1137-1139, 1826-1833.
Niazi., S., Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, Appleton-
Century-Crofts, New York, 1978, 141-173.

Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma
Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No.
2., 2003, 11-17.

Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin

Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara
Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 3., 2003, 1-6.

Schefler, W.C., Statistika untuk Biologi, Farmasi, Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan,
Diterjemahkan: Suroso, Penerbit ITB, Bandung, 1987, 98-102.

Shargel, L and Yu, A., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th ed.,
Appleton & Lange, 1999, 433.

Sjuib, Fauzi, Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia,

Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika, Bandung, 2000, 94-97.

Wagner, J. G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence

Publication, Inc., Illinois, 1979, 105-106.

Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, first ed., Drug

Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1971, 237-241.