INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU Taofik Rusdiana , Fauzi

Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately. PENDAHULUAN Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik. Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic pharmacodynamic, dan masih kurang

dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya.67 dengan struktur Apabila kombinasi obat tersebut diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif yang berlainan parameter farmakokinetiknya. Senyawa ini mempunyai berat molekul 187. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik dari masing-masing obat dalam plasma darah manusia. .norefedrin) adalah α-(1aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol memiliki waktu paruh eliminasi antara 1– 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam. bobot molekul 151. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’hidroksiasetanilid. khususnya waktu paruh eliminasi. Berdasarkan uraian diatas.memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut. sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama.1 Struktur Molekul Parasetamol Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin Hidroklorida Gambar 2. diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1.16 dengan rumus kimia C8H9NO2 dan mempunyai struktur molekul sebagai berikut : molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2. kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl. Gambar 2. Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika.

Rotator Roller Mixer. Alat Timbangan analitik (Sartorius n2442). spektrofotometer UV-Vis (Beckman DU7500i). Subyek percobaan Dalam penelitian ini digunakan enam orang sukarelawan sebagai subjek percobaan yang telah memenuhi persyaratan uji ketersediaan hayati melalui pengujian laboratorium klinik. Natrium hidroksida. Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM).5 15 15 25 9 25 25 25 25 25 25 25 10 25 50 Keterangan : P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl Pz = Prometazin HCl FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C BAHAN DAN METODE 1.5 25 30 15 7.5 1 2 3 1 1 1 2 2 2 12. Metanol (grade HPLC) Etilasetat. C Vit B1 2 250 1. 200 x 4. tabung ekstraksi. kolom C-18 (ODS Hypersil TM. Natrium Asetat. jarum suntik. Bahan .Tabel 1.5 15 10 12.5 17. Metilen klorid dan Aqua bidestilata. instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM). agitator vortex. Dikaliumhidrogenfosfat. Alat dan Subyek Penelitian Bahan Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT.5 25 12. Asam asetat glasial.5 15 30 25 50 25 30 50 10 Ef FE d-ctm Vit. tabung plasma (Vacuette 7 ml). 5 μm. Asam klorida.5 12. Asetonitril. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia Nama Produk Combiflu Congestril Contrex Decolgen Farapon Ficosin Flumin Flutamol Flutamol plus Flutop C Fluvit C Mixagrip Neozef Forte Procold Sanaflu Tuzalos Ultraflu 500 300 250 325 300 600 500 160 500 500 250 250 500 500 500 500 1 2 Kandungan Obat (mg/tablet) P 250 SA Et 250 2 2 1 ctm PPA Caf dmp GG 20 12.6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis. Natrium 1-heptan sulfonat. tipe . pH meter (BeckmanΦTM 50). Sanbe Farma).

6. 2. 1.2. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.0.0. dan identifikasi secara spektrfotometri UV. 0. Seleksi Sukarelawan Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT.0. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1.0 setelah pemberian obat secara oral.5. Pemberian Obat Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode three way crossover berikut ini : Tabel 2.0. kelarutan. kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. 8. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol. dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung. Residu dilarutkan kembali . Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). 2.75. 5. kadar kreatinin serum.5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml.0. 8. 6. 3. 4. 10. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur – 20o C. kadar gula darah. Metode Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian. 0.25. dan 12.0. 0.0. 1. Parasetamol Kurva Baku Parasetamol Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2. 4.0.0. Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan ditambahkan 5 ml etil asetat dalam tabung ekstraksi. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi.0. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma a.5. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan Sukarelawan Periode I Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Periode II Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Periode III Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg 1-2 3-4 5-6 Pengambilan Sampel Darah Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke.

Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan.5 M pH 11. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 % Gambar 2.04. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air Seleksi Sukarelawan Hasil seleksi dan data sukarelawan diberikan dalam tabel 3 di bawah : .08.06. 0. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0. 0. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2.4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma. HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Bahan : Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini : Gambar 1. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.dalam 200 μl metanol. 0.5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata dalam labu takar 25 ml. b. 0. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0. dan 0.2.1. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g.5 M pH 11. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0.

121 .105 Gambar 4.375 ± 0.9 0.9 Glukosa Puasa (mg/dl) 78 95 87 82 79 82 1 2 3 4 5 6 Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan Keterangan : a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma (b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5. Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut : Gambar 5. Data Usia.Tabel 3.9 1. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan Keterangan : (a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6. Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik Sukarelawan Usia (tahun) 24 24 23 24 24 20 Bobot (kg) 59 60 62 57 55 58 Tinggi (cm) 170 168 173 169 169 170 SGOT (U/l) 29 16 16 21 38 25 SGPT (U/l) 32 11 12 11 23 13 Kreatinin Serum (mg/dl) 0.0 0.9 0. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC).201 ± 0.9 0.

261 15.439 1. C + 3.394 4.176 8.283 10.848 0.9964 0 0 2 4 6 Kadar (μg/ml) 8 10 12 c ( μ g/ ml ) Gambar 3.00 10.441 9.720 11.00 Kadar (μg/ml) S1 0. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 9.999 : 0.116 1.025 6.907 0.198 0. Kurva Baku C thd Area Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut : 350 300 Luas Area (mAu) 250 200 150 100 50 y = 29.646 1.00 3.7753 R2 = 0.204 0.123 3.582 6.346 14.67 μg/ml Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut : Tabel 3.084 12.025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0.698 0. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral t (jam) 0.350 8.782 0.00 4. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada λ = 254 nm Gambar 6.00 12.712.833 2.526 0.215 7.25 0.75 1.1 0.988 2.000 1.379 13.593 10.946 0.387 12.514 0.775 : 0.00 1.951 12.569 2.667 3.428 6.152 r : 0.399.225 10.000 S5 0.616 2.593 12.256 0.951 11.881 5.1.098 3.068 μg/ml Persamaan garis r Batas Deteksi Batas Kuantisasi : Luas Area = 29.812 5.748 4.079 12.818 1.272 0.569 1.951 12.784 0.998 Batas Deteksi : 0.478 8.719 4.844 10.593 S3 0.456 0.654 .055 2.320 9.399x .122 12.951 14.788 2.Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7.50 2.780 6.4 0.583 2.343 5.580 0.00 5.615 5.493 0.705 3.670 11.5 y =67.342 9.859 6.738 10.176 No.389 3.00 6.660 1.000 9.137 0.257 1.631 0.733 11.000 X 0.456 1.2 0.140 0.805 1.692 0.531 13.000 S4 0.50 0.712x + 3.271 1. C – 1.593 S2 0.358 0.3 0.954 6.360 7.1519 R2 =0. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm Persamaan garis : Luas Area = 67.758 2.302 2.059 10.851 0.306 1.271 0.00 0.000 9.872 2.237 0.481 0.000 S6 0.073 5.9995 30 25 20 15 10 5 0 0 0.589 8.473 8.000 9.2 μg/ml : 0.704 1.388 SD 0.00 8.609 0.553 12.

641 2.483 1.377 S2 0.195 0.069 0.080 0.763 1.063 0.060 0.130 0.009 No.235 0.051 0. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral No.074 0.055 X 0.164 0.094 0.069 0.353 4.063 0.163 6.572 3.265 Kadar (μg/ml) S4 0.370 0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 .50 2.548 1.000 0.321 S5 0.000 4.748 3.321 0.044 1.897 0.462 4.50 0.168 0.25 0.107 0.058 0.024 0.140 5.000 0.00 10.267 0.074 0.497 8.045 S3 0.837 7.00 8.052 0.235 2.567 0.084 4.247 0.130 0.163 0.901 2.069 0.139 3.00 8.119 0.264 SD 0.292 0.141 6.159 4.00 1. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 0.056 0.047 0.00 4.071 0.519 5.123 X 0.072 0.00 10.000 3.000 0.000 0.25 0.055 2.151 0.156 0.113 Tabel 5.303 5.435 0.266 0.224 0.089 0.242 0.423 0.640 5.865 1.102 5.459 4.172 0.731 3.043 0.50 0.042 S6 0.042 0.997 1.050 1.123 3.474 1.333 0.399 0.150 8.005 0.037 0.250 0.228 0.157 0.415 7.00 0.253 1.00 12.102 2.045 0.051 0.000 0.526 8.087 0.Tabel 4.132 S3 0.75 1.00 5.040 0.057 0.168 0.198 0.115 0.00 12.107 0.432 0.564 0.150 0.376 4.028 S2 0.00 1.231 1.00 0.675 0.772 1.285 0.556 0.000 7. t (jam) 0.021 0.000 0.140 0.249 0.057 0.352 0.150 0.158 0.00 4.302 0.346 3.059 0.00 3.971 0.340 0.290 2.841 1.200 0.202 0.191 0.00 6.093 0.080 0.281 0.000 0.017 0.864 0.000 6.009 0.000 6.756 0.032 S5 0.621 0.000 6.000 0.095 0.912 0.546 0.039 0.302 0.152 4.094 0.228 0.042 SD 0.303 0.019 0.350 0.052 0.331 0.000 0.264 0.00 6.351 0.000 3.383 5.530 0.221 0.077 0.201 0.290 0.012 0.303 2.067 0.842 6.163 0.040 S4 0.115 5.771 1.152 0.356 0.156 5.50 2.698 0.281 0.094 4.280 0.851 0.932 2.373 0.231 0.241 0.556 1.293 0.035 0.050 0.549 1.00 3.118 6.622 5.75 1.176 0.530 0.00 5.313 0.365 S6 0.236 1. t (jam) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.218 0.00 0.011 0.000 0.078 0.063 0.957 6.401 0.668 1.186 6.892 3.

080 0.026 0.039 0.50 0.00 1.091 0.099 0.158 0.119 0.046 0.017 0.051 0.068 0.070 0.066 0.085 0.066 0.00 3.042 0.167 0.046 0.095 0.023 S5 0.000 0.026 S4 0.127 0.044 0.243 0.022 0.188 0.086 0.037 0.058 0.049 0.055 0.053 0.065 0.118 0.055 0.028 0.068 0.136 0.113 0.074 0.030 S SD X S3 0.032 0.118 0.120 0.052 0.062 0.215 0. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral Kadar (μg/ml) S1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.011 0.081 0.042 0.00 0.070 0.00 0.153 0.160 0.062 0.059 0.232 0.00 4.052 0.037 0.046 0.010 0.036 0.032 0.093 0.069 0.50 2.048 0.043 0.054 0.077 0.000 0.048 0.041 S6 0.143 0.197 0.105 0.079 0.032 0.102 0.Tabel 6.00 8.079 0.153 0.049 0.149 0.030 0.000 0.000 0.000 0.030 0.130 0.171 0.000 0.020 0.153 0.009 No.130 0.00 10.026 S2 0.000 0.00 5.012 0.091 0.165 0.75 1.041 0.103 0.029 0.044 X 0.000 0.112 0.00 6.00 12. t (jam) Keterangan : = Sukarelawan = Standar Deviasi = Rata-rata .131 0.039 0.032 SD 0.25 0.017 0.082 0.032 0.063 0.

698.t + 12.0 0.t . Kurva 100.e −4.128.057.566.e −0.e −2.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 7.e −0.0 1.e −0.623.195.t + 7.461.t _______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 2.Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu.0 kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Kadar (mg/ml) 10.584. Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral Persamaan farmakokinetik : Cp = 4.872e −0.t − 16.t − 10.174.521.0.

e −1.t Perhitungan Parameter Farmakokinetik Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu.014.e −1.074.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 8.229.09. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg (Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik : Cp = 0.541. dihitung parameter farmakokinetiknya .138.07.t _______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Persamaan Farmakokinetik Cp = 0. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka.e −0.538.124.e −0.1 0. Kedua jenis obat.e −0.0 kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut : Kadar (mg/ml) 0.t + 0.t + 0.303.e −0. fase distribusi dan fase eliminasi. Selanjutnya dari persamaan farmakokinetik masing-masing obat.468.Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan 1.t − 0. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka.t − 0. parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase absorspi.665.

795 0.375 0.061 4.186 0.315 2.472 0.694 0.00 0.605 0.323 5.000 0.534 51.159 2.75 0.438 1.700 8.750 1.000 0.534 0.795 13.396 0.133 9.736 6.156 0.013 3.070 9.50 13.409 1.065 0.445 0.416 X SD 18.593 1.220 0.142 44.435 1.188 39.009 12.244 47.722 8.399 13.042 1.75 0.138 0.418 8.710 5.081 12.28 0.044 0.738 12.831 29.278 2.285 1.75 0.212 0.403 0.058 0.174 4.366 1.951 13.041 0.520 0.207 0.000 0.963 24.250 .978 4.273 3.195 7.08 1.840 0.122 3.327 0.906 1.307 0.489 17.252 0.910 7.168 2.563 24.941 7.182 1.204 4.55 0.912 0.000 1.284 0.556 3.056 0.199 1.559 0.879 1.313 14.976 0.093 0.557 3.139 0.163 0.870 1.483 0.340 9.161 4.500 0.262 2.531 0.109 0.111 3.968 3.476 2.384 0.951 15.785 1.314 8.246 0.351 16.333 3.211 0.185 1.141 0.240 0.466 1.207 0.049 9.158 1.680 0.750 0.682 1.147 5.469 0.163 5.238 4.066 0.120 15. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik Sukarelawan 1 2 3 4 5 6 X SD A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ 11.285 0.290 12.083 0.000 15.072 0.939 17.924 0.046 2.935 18.808 0.061 5.207 4.928 4.215 0.572 24.580 0. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 9.468 4.772 0.171 4.418 8.055 0.714 0.244 4.337 0.50 0.579 5.443 5.153 28.195 6.241 0.503 3.459 1.045 0.106 0.735 20.383 0.708 0.135 26. Hasil perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut : Tabel 7.076 0.310 4.231 21.656 10.129 1.044 0.755 19.692 0.554 0.231 3.228 0.489 6.170 0.384 3 4 5 6 12.557 2.076 0.896 0.697 1.439 0.358 12.246 0.244 49.307 0.145 2.529 0.959 16.berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua.250 1.536 4.495 2 8.353 1.590 2.500 0.581 3.229 22.747 0.527 0.662 20.549 0.395 11.279 1.323 0.526 21.461 0.303 Tabel 8.067 0.372 0.075 16.189 0.514 49.041 0.972 19.386 0.308 0.348 0.

500 1.165 0.118 0. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.121 1.172 0.282 2 0.153 0. t maks = waktu tercapainya kadar puncak (jam).640 0.434 0.139 1.50 1.141 0.131 0.233 0.354 0.613 0.330 0.189 0.640 0.282 0.048 0.933 0.886 0.197 2.384 0.069 1.434 1.893 0.407 0.862 0.243 1.379 1.120 1.623 3 0.00 1.077 1.885 0.070 0.022 0.813 5 0.302 1.500 1.128 0.198 0.320 1.648 0.782 8.772 0.772 0.066 0.119 1.081 1.743 0.294 0.165 0.491 0.116 1.50 2.667 1.319 1.050 5. α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1).314 0.144 0.035 0. X=ratarata.373 1.jam).331 2. SD = Standar Deviasi .332 0.114 0.50 2.543 4 1.000 1.967 7.085 6 0.621 0.154 0.121 1.356 0. ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).228 1.102 0.092 0.00 1.071 1.510 0.306 0.878 0.083 0.717 0.213 0.161 0.087 1.577 0.458 0.808 2 0.600 Keterangan : A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi.151 0.727 0.538 0.806 0.092 4 0.020 3 0.496 0.277 X SD Tabel 10.233 0.148 0.053 2.070 0.043 0. t1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam).442 X SD 7.250 0.079 1.990 0.370 0. β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1).615 0.009 0.058 1.333 0.813 3.109 1.556 16.452 13.236 0.061 0.153 0.093 1. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Parameter Farmakokinetik A B C α β Ka t1/2 α t1/2 β k12 k21 Ke Cmaks t maks AUC0-∞ Sukarelawan 1 1.392 0.116 9.336 0.344 0.638 1.616 0.061 0.500 2.000 1.093 1.014 0.019 0.217 0.208 6 0.285 1.460 0.092 0.179 0.366 0.168 0.966 0.227 0.401 2.775 0.027 0.271 0.974 0.132 0. ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1).000 0.533 0.Cmaks = kadar puncak (μg/ml).500 1.086 1.854 1.184 1.358 0.Tabel 9.118 10. t1/2 α = waktu paruh distribusi (jam). k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral.097 0.525 0.597 5.548 0.161 0.129 0.316 0.083 0.200 9.317 0.174 0.138 0.471 0.072 0.180 0.131 0.076 0.935 1.662 0.940 5 0.605 0.397 0. k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen tepi.158 1.158 1.107 0.465 0.536 0.174 1.946 4.771 0.703 7.258 0.435 0.550 0.50 1.607 6.097 0. B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi.127 5.320 0.359 0.075 0.019 0.996 0.062 0.359 0.162 0.070 0.660 0.051 1.232 1.102 1.121 0.944 0.249 0.180 1.171 0. AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.107 0.170 0.000 1.109 0.500 0.588 8.177 0.449 0.

571 2.000 t kritis pada p= 0.571 2.343 3.05 2. TB = Tidak Bermakna Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda secara bermakna. B= Bermakna. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t 0.463 5.571 2.056 1.512 1.571 2.571 2.Interpretasi Data Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi. maka data-data parameter farmakokinetik utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan.571 2.877 1.571 Keterangan 0.571 2. Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 11.05 2.614 0.571 2.861 TB TB TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Tabel 12.754 10. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik ka t t kritis pada p= 0. artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal.091 6.571 2.238 13. Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (ke) dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak berbeda secara bermakna antara pemberian secara tunggal dengan .571 2.148 1.571 Keterangan TB B TB B B TB t1/2 β ke AUC total C maks t maks Keterangan : P= aras keberartian.

Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. Akan tetapi untuk nilai t½β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6.99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10. Cmaks dan AUC0-∞ merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan profil farmakokinetik suatu obat. Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg. tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0. Nilai AUC0-∞ (luas daerah di bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞ dan Cmaks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama. sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat. KESIMPULAN Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal.60 jam). Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai Cmaks dan AUC0-∞. ) yang lebih . Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut. Perbedaan waktu paruh eliminasi untuk dari seluruh tubuh (t½β) parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi. Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap.05. Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva (AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks dan AUC0-∞ dari parasetamol yang diberikan secara tersendiri/ tunggal. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. Parameter t½β. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0∞ yang lebih kecil serta nilai waktu paruh eliminasi dari tubuh (t½β.kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida . sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia.

. G. Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography. The Merck Index. in Analytical Profile of Drug Substances. Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. 1992... B. ed. 1977. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia. 300-311.. A.besar dari pada nilai Cmaks. 649.. Acetaminophen. (Ed..R. Greenblatt. 1989. Drug Information. . 1018-1020. K. New York. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. J. Divoll. Vol. 40.). Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies.M. Vol. J. 14. Florey. Al-Badr A. Ditjen POM. Haigh. Ed. XXXV. 11th ed. R. . 357-383. Sci. 1983. 1999. Welsh. New York. and Kanfer. 224-230.. ITB. 226.. Dowse. Abdullah.. dan t½β dari fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri/tunggal.. Shargel. Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal.4. edisi Farmakoterapi. DepKes RI. AUC 0-∞. Abernethy. Pharm. Validasi Uji Ketersediaan Hayati. Academic Press. DAFTAR PUSTAKA Ameer. Kanfer. Budavari. 1137-1139. 1985.H. Academic Press. vol. R. 1995. D.. 78-90. J. Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB. J. I..M. SARAN Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat. Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia. D. Haigh. Mc Evoy.H. in Analytical Profile of Drug Substances. K. K.. Farmakope Indonesia. Rahway NJ. Chromatogr.J. Jakarta. Cahyati. Y. 669. 1981. L. Phenylpropanolamine Hydrochlroride. S. El-Obeid. M. New York. 551-596.. Merck and Co... American Society of Health-System Pharmacist. American Hospital Formulary Service. Inc. Vol. Ed. 1826-1833. Dowse.. I. 12.K.72. Litvak and O. Florey. 2001. Jakarta.

11-17.. 2003. Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral.. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Illinois. J. Farmaka. Vol. Shargel. Wagner..... Rusdiana. Rusdiana. Sjuib. 2. Farmasi. T. 237-241. Penerbit ITB. AppletonCentury-Crofts. first ed... Drug Intelligence Publication.. Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral.Niazi. T. 1. Bandung. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. 141-173.. Bandung. L and Yu.. 3. Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia. 1978. 2000. Appleton & Lange. F. Diterjemahkan: Suroso. G. Illinois. 1971. 105-106. dan Asyarie. first ed. Inc.. No. Drug Intelligence Publication. F. New York. Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan. J. Statistika untuk Biologi. 433. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. G. No. A. 1-6. 1987.. 1... W. 1979. dan Asyarie. 2003. Vol... Fauzi. 4th ed. Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika.. S. Schefler. . Wagner. 1999. 94-97.C.. 98-102. Sjuib. Inc. Sjuib. Farmaka.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful