3.

Perkembangan penghantaran obat parenteral

3.1 keterbatasan obat perenteral konvensional

Beberapa keterbatasan penghantaran obat perenteral konvesional, di mana pemberiannya secara

intra vena dapat mengurangi indek terapi obat, seperti:

• Distribusi: pada penghantaran obat intra vena, obat didistribusikan keseluruhan bagian
tubuh dan mencapai jaringan dan organ yang bukan target, menyebabkan pemborosan
obat dan kemungkinan fek samping.

• Metabolism: obat dimetabolisma segera dalam hati dan organ lain.

• Ekskresi: obat dibersihkan secara cepat dari tubuh melalui ginjal

Sebagai hasil dari proses ini, hanya sebagaian kecil dari obat yang akan mencapai jaringan target,
cepat dibersihkan dan tidak cukup untuk mencapai efek yang diinginkan.

3.2 Sistim penghantaran dan pentargetan obat yang ideal

Sistem penghantaran dan pentargetan obat yang ideal antara lain:

• Obat mempunyai target spesifik kepada sel atau jaringan target

• Menjaga obat agar diluar organ, sel, atau jaringan yang bukan target

• Meminimalisasi penguraian kadar obat ketika mencapai target

• Melindungi obat dari metabolisme

• Melindungi obat dari klirens dini

• Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki

• Memfasilitasi transport obat kedalam sel

• Menghantarkan obat ke target intraselular

• Harus biokompartibel, biodegradabel dan non-antigenik

Penghantaran obat secara parenteral memiliki beberapa kerugian antara lain: invasif, harus
diberikan oleh tenaga professional. Untuk pelepasan obat yang diperpanjang biasanya dengan
injeksi subkutan atau intramuskular. Obat-obat yang mengancam kehidupan seperti kanker,
penyakit karena mikroba, virus dan jamur, penyakit kronik seperti arthritis harus mendapat
prioritas dalam pengembangannya.

Penimbangan farmakkinetik yang berhubungan dengan penargetan obat:

• Obat dengan total klirens tinggi merupakan kandidat yang baik untuk penghantaran obat
yang ditargetkan (targeted delivery)

• Carrier mediated transport cocok untuk daerah yang aliran darahnya sedikit

• Makin tinggi kecepatan eliminasi obat bebas, makin perlu untuk ditargetkan

• Untuk memaksimalkan efek, pelapasan obat obat dari pembawa dibatasi pada daeraah
kerja

3.3 komponen untuk penghantaran dan penargetan obat

Bagian aktif (active moiety) Untuk mencapai efek teraiuretik

Sistim pembawa (larutan yang partikular) Untuk pendistribusian obat yang baik

Untuk melindungi obat dari metabolisme

Untuk melindungi obat dari klirens dini

Ligan / (homing device) Untuk menspesifikasi target obat, sel atau organ

Ligan merupakan bagian pengenal dari target tertentu seperti reseptor galaktosa pada sel
parenchim, di mana residu galaktosa pada pembawa obat dapat mentargetkan pembawa ke sel
ini.

Sistem pembawa/ carrier yang ada di pasaran atau yang sedang berkembang berdasarkan pada
ukuran:

• Pembawa makromolekuler yang larut (soluble macromolecular carriers)

 • Sistem pembawa partikulat (particulate carrier systems)

3.4 Sistem pembawa partikulat

Pembawa yang larut (soluble carriers) termasuk antibodi dan polimer sintetik seperti poly
(hydroxyproprylmetacrylate), poly(lysine), poly(aspartic acid), ly(vinylpyrrolidone). Banyak
pembawa partikulat dibuat untuk penghantaran dan pentargetan obat intravena.

Hanya mempunyai 3 karakteristik:

• Ukuran: minimum 0,02 µm, maksimum 10-30 µm

• Semuanya biodegradabel

• Obat yang bergabung dengan pembawa, kecepatan pelepasan obatnya dikontrol secara
difusi atau degradasi

Kemampuan makromolekul atau partikular untuk bergerak/ pindah tempat tergantuk dari sifat
fisikokima, khususnya

• Berat / ukuran molekul

• Muatan

• Hidrofobisitas permukaan

• Adanya ligan untuk interaksi dengan reseptor

Makin kecil ukuran, makin mudah molekul berpindah secara pasif dari satu kompartemen ke
lainnya, di mana pembawa dapat melalui endothelial dari sirkulasi darah. Ukuran partikular yang
lebih besar dari 10nm tidak dapat melalui pori dari barrier, kecuali dalam hati, limpa dan
sumsum tulang. Kapiler kontinu terdapat dalam sirkulasi umumnya, fenestrated terdapat dalam
kelenjar eksokrin dan pancreas, sedangkan sinusoidal terdapat dalam hati, limpa dan sumsum
tulang.

Mononuclear phagocyte systems (MPS), juga dikenal dengan retikuloendothelial system (RES).
MPS terdiri dari:
• Sel-sel tetap: makrofag dalam hati (sel kuppfer), limpa, paru-paru, sumsum tulang,
kelenjar getah bening

• Sel-sel bergerak : monosit darah dan makrofag jaringan, merupakan bagian dari sistim
imun, yang berfungsi: mengeluarkan dan mendestruksi bakteri, mengeluarkan dan
memetabolisme protein terdenaturasi, memproses dan menunjukkan antigen, menimbun
koloid inert, dan mencegah toksisitas dalam sel.

Sel-sel MPS bertanggung jawab untuk menghilangkan partikulat seperti mikroba, partikulat
lain seperti microspheres, liposomes, dll. Kliren MPS sangat bergantung dari sifat
fisikokimia dari partikulat, ukuran, muatan dan hidrofobisitas permukaan.

Ukuran: partikel berukuran 0,1-7µm cenderung dibersihkan oleh MPD (sel Kuppfer hati)

Muatan partikel : jika bermuatan negatif cenderung dihilangkan dengan cepat, kalau netral
cenderung lebih lama

Hidrofobisitas permukaan: plasma protein berfungsi sebagai opsonin, yang memfasilitasi

phagocytosis, pola dan banyaknya adsorpsi opsonin tergantung dari tipe permukaan seperti
muatan dan hidrofobisitas.

Strategi: untuk mengurangi klirens MPS, hidrofobisitas permukaan partikel ditambah. Pada
kondisi patologis, endothelium berubah, dimana permeabilitas bertambah, fenomena ini
disebut efek pertambahan permeabilitas dan retensi (EPR).

3.5 Penargetan pasif dan aktif

3.5.1 Penargetan pasif

Penargetan pasif menggunakan pola distribusi pasif (natural) dari pembawa obat dalam tubuh
dan tidak ada ligan pada pembawanya. Contoh, pembawa partkulat cenderung diphagocytosis
oleh sel-sel dari MPS. Jika obat tidak dihancurkan oleh enzim lisis dari lisosom, obat dapat
dilepaskan dalam bentuk aktif dari kompartemen lisosom kedalam sitoplasma dan bahkan
keluar dari fagosit, menyebabkan sistim pelapasab obat yang diperpanjang. Untuk
menghindari makrofag, biasanya partikulat disalut dengan bahan tertentu seperti poly
ethylene glycol.
 3.5.2 Penargetan aktif

Strategi active targeting menggunakan ligan yang ditempelkan pada pembawa, untuk
menghantarkannya ke sel, jaringan, atau organ yang spesifik. Sistem penghantaran ini
biasanya terdiri dari tiga bagian; pembawa, ligan, dan obat.

Keuntungan pembawa partikulat antara lain:

• Memiliki loading capacity yang cukup besar sehingga memungkinkan bagi obat-obat
yang berukuran molekul besar

• Obat tidak berikatan secara kimia dengan pembawa

• Tingkat perlindungan yang cukup dapat diberikan pada molekul obat yang
dienkapsulasi dalam pembawa

Sistem partikulat juga memiliki kekurangan yakni, ketidakmampuannya untuk melintasi

barrier endotelial dan meninggalkan sistem sirkulasi.

3.6 Pembawa partikulat

3.6.1 Liposom

Liposom merupakan struktur vesikular yang terdiri dari satu atau lebih lipid bilayer yang
menyelubungi inti cair. Diameter liposom bervariasi mulai dari 0,02 sampai 20µm, dapat
berbentuk multilamellar atau unilamellar.

Liposom dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi dan aplikasinya secara in vivo, yakni:

• Liposome konvesional : bermuatan netral atau negative, biasa digunakan untuk passive
targeting.

• Stealth liposome (liposome yang distabilkan secara sterik), di mana permukaannya

disalut bahan hidrofil, figunakan untuk memperpanjang waktu sirkulasi.

• Immunoliposome, dapat berupa konvesional atau yang distabilkan secara sterik, untuk
penargetan aktif biasanya ntuk anti kanker.
 • Liposom kationik, bermuatan positif, untuk menghantarkan materi genetic.

3.6.2 Polimerik misel

Polimerik misel digunakan sebagai media perantara pada sediaan injeksi yang mengandung obat
yang sulit larut dalam air, seperti paclitaxel, indometasin, amfoterisin B, adriamisin,
camphotecin, tamoxifen, dan dihidrosteron. Penggunaaan polerik misel dapat meningkatkan
keefektifan obat.

3.6.3 Pembawa lipoprotein

Lipoprotein adalah sistem pembawa lipid endogen yang terdiri dari satu lipid dan satu lapisan
tempat apolipoprotein ditemukan. Ratio lipid terhadap protein menunjukkan densitas perbedaan
lipoprotein:

• Chylomicron paling rendah densitasnya, tersusun hampir seluruhnya oleh lipid, ukuran
sekitar 10-90 nm

• VLDL, very low density lipoprotein, ukuran sekitar 30-90 nm

• LDL, low density lipoprotein, ukuran sekitar 25 nm

• HDL, high density protein lipoprotein, ukuran sekitar 10 nm

Bab 5. Bentuk sediaan obat peroral

5.1 Pendahuluan

Bentuk sediaan obat peroral merupakan sediaan obat untuk sistemik yang mudah digunakan, murah, dan
banyak digunakan.

5.2 Struktur dan fisiologis saluran cerna

Saluran cerna terdiri dari 4 bagian utama yaitu: rongga mulut, lambung, usus kecil, dan usus besar. PH
saluran cerna orang sehat pada lambung 1,5-3,5, duodenum 5-7, jejunum 6-7, ileum 6-7,5, colon 5,5-7,
dan rectum 7.

5.3 Faktor-faktor formulasi yang mempengaruhi bioavailibilitas peroral

Faktor formulasi mempenaruhi biovailabilitas peroral obat-obat konvensional seperti solution, suspensi,
emulsi, kapsul, tabel, dll.

5.4 Keuntungan dan kerugian penghantaran obat peroral

Keuntungan:

• Mudah dan nyaman digunakan pasien

• Area absorpsi yang luas (luas usus kecil 200m2)

• Banyak pembuluh darah

• Pada pelepasan obat yang diperpanjang dapat mengurangi Frekuensi pemberian obat

• Pada pelepasan obat terkontrol dapat mengontrol kadar obat dalam jangka waktu tertentu,
mengurangi Frekuensi pemberian obat

Kerugian:

• Variabilitas: kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan obat konvensional
dipengaruhi oleh fluktuasi pH di lambung dan usus kecil, ada tidaknya makanan, pengosongan
lambung, interaksi obat, jenis kelamin, ras, umur dan keadaan penyakit.

• Reaksi tambahan: iritasi local dan sensitivitasi obat

• PH: beberapa obat rusak dengan suasana asam lambung

5.5 Teknologi dalam penghantaran obat peroral

Bentuk sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, suspensi, emulsi, solusio. Bentuk sediaan cair lebih
mudah diabsorpsi dan lebih cocok untuk anak-anak yang susah menelantablet atau kapsul.

5.5.1 Tablet salut enteric

Tablet disalut agar tahan terhadap cairan lambung, tapi akan larut dalam usus kecil. Umumnya digunakan
untuk obat-obat yang:

• Mengiritasi lambung

• Bila dilepakan di lambung akan menyebabkan muntah

• Rusak oleh asam atau enzim di lambung

• Pelepasan obatnya diperlambat

Obat disalut oleh bahan polimer seperti selulosa asetat ftalat (larut pada pH 5,2) yang tidak larut dalam
asam lambung, tapi larut dalam pH usus.

5.5.2 Tablet dengan pelepasan terkontrol (controlled release tablet)

Pelepasan obat dapat dikontrol sesuai dengan dosis dan waktu yang kita inginkan, misalkan obat yang
biasa diminum tiga kali sehari dapat diminum sekali sehari dengan dosis yang diinginkan.

5.5.3 Tablet dengan pelepasan obat khusus

Pelepasan obat dapat diatur sesuai dengan yang kita inginkan berdasarkan formulasinya.

5.5.4 Transmukosa

Transmukosa peroral terbagi menjadi:

• Pelepasan obat sublingual, melalui mukosa bawah lidah dan bagian dasar mulut

• Pelepasan obat bawah bukal, melalui mukosa dari pipi, gusi dan juga bibir bagian atas / bawah.

5.6 Keuntungan dan kerugian obat transmukosa peroral

Keuntungan:

• Area luas permukaan untuk absorpsi

• Mudah mencapai target

• Mudah digunakan seperti sprays, tablet dan patches

• Banyak pembuluh darah, mudah diabsorpsi dan onset of action cepat

• Aktivitas metabolisme rendah, sehingga obat terhindar dari enzim lambung dan first pass effect

• Variabilitas rendah, tidak ada pengaruh motilitas, PH, makanan

• Pelepasan obat yang diperpanjang, mengurangi Frekuensi pemberian

• Alternative untuk pasien muntah, sukar menelan tablet, obat yang merangsang lambung, tidak
stabil dalam saluran cerna, dan obat yang mengalami first pass effect

• Pelepasan obat terkontrol : mencegah toksisitas, mengurangi Frekuensi pemberian, memudahkan

pasien.

Kerugiannya adalah tidak semua bahan obat dapat dibuat dalam bentuk sediaan ini.

BAB 10 penghantaran obat melalui mata (ophhalmic drug delivery)

Ada 3 tipe rute utama untuk pengobatan mata : topical, sistemik, intraocular. Route tropikal biasanya
digunakan untuk pengobatan mata, dengan memberikan obat langsung pada kantung konjungtiva untuk
efek local di mana susah dicapai dengan sistemik dan mencegah metabolisme obat.

Beberapa obat dapat masuk ke dalam jaringan ocular melalui sistemik seperti acetazolamide untuk
pengobatan glaukoma, juga steroid dan antibiotic dapat berpenetrasi ke dalam mata. Pengobatan sistemik
merupakan pilihan utama untuk penyakit mata di bagian posterior seperti saraf mata, regina, dan uveal
tract. Kerugian sistemik ialah semua bagian tubuh terkena aksi dari obat di mana hanya bagian kecil yang
perlu diobati. Area kontak obat mata sekitar 3 cm2, dan konsentrasi obat merupakan faktor utama dalam
absorpsi obat.

Metil selulosa merupakan eksipien untuk menambah kekentalan larutan yang berguna dalam hal:

• Melokalisasi obat di tempat tertentu, sehingga menambah bioavaibilitas

• Menambah kontak pada tempat absorpsi, membantu permeabilitas jaringan.

• Memperpanjang waktu kerja obat, sehingga mengurangi Frekuensi pemberian

Carbomer merupakan polimer dari poly (acrylic acid) banyaak digunakan di industri farmasi dan
kosmetik, mempunyai beberapa keuntungan antara lain:

• Pada konsentrasi rendah mempunyai viskositas yang tinggi.

• Menempel pada mukosa dengan kuat tanpa iritasi.

• Dapat bercampur dengan banyak obat.

• Pasien merasa nyaman.

• Mempunyai toxisitas rendah.

Sistem dispersi dapat berupa:

• Suspensi: contoh steroid (diameter bahan padat < 10µm) dapat memperpanjang kerja obat.

• Particulat: sistem non-partikel dapat menambah absorpsi obat, karena kontak yang lama, contoh:
betaxolol-poly-ε caprolacton nanopartikel (10 – 1000nm) mengurangi tekanan intraocular lebih
baik dari obat tetes mata biasa.

• Liposom: merupakan vesikel mikroskopis yang terdiri dari membrane lipid bilayers dan bagian
air, di mana hasilnya lebih baik dari bentuk sediaan larutan biasa.

• Emulsi: dapat memperpanjang kerja obat dan mengurangi iritasi.

• Soft contact lenses dan ocular insert : berfungsi sebagai reservoir dalam penyaluran obat, contoh:
ocusert yang dapat melepaskan pilocarpine 20, 40 µg/jam dalam seminggu iutnuk mengobati
glaucoma kronis.

• Erodible implants: dapat memperlambat kerja obat.

BAB 11 Penghantaran obat pada susunan saraf pusat

Obat-obat yang sering digunakan pada susunan saraf pusat termasuk obat gangguan jiwa (seperti
depresi, cemas), epilepsy, Parkinson‘s diseases , Alzheimer’s diseases, nyeri (Ianalgesic opoid),
dan tumor otak.

Idealnya obat-obat untuk pengobatan penyakit susunan saraf pusat langsung diberikan pada site
o on action. Masuknya molekul obat ke otak diatur oleh blood- brain barrier / BBB (selective
barrier yang berada antar otak dan pembuluh darah).

Penghantaran obat ke dalam otak :

• Intracerebroventricular drug infusion (dipengaruhi oleh physical barriers, enzim-enzim,

afinitas obat, difusi dari obat)

• Implant

• Reversible BBB disruption

• Immunoliposome.

Immunoliposome

Dapat digunakan untuk menghantarkan obat ke otak dengan memakai sistem receptor-mediated
transcytosis, di mana obat diserap dalam pembawa liposome dengan perantaraan PEG. Contoh:
obat kanker.