Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus (MRSA)

Pendahuluan

Salah satu kuman patogen yang sering menjadi penyebab infeksi adalah
Staphylococcus aureus dengan manifestasi infeksi yang ringan hingga berat.
Meskipun mortalitas yang ditimbulkan menurun sejak 50 tahun terakhir, namun
tidak demikian dengan kejadian resistensi terhadap preparat antimikroba. Hal ini
disebabkan oleh adanya suatu enzim yang dihasilkan S.aureus terhadap penicillin,
yaitu penicillinase (β -laktamase).
Staphylococcus aureus sebelumnya sensitif terhadap penisilin pada tahun-
tahun awal penggunaan antibiotik beta laktam di klinik. Pada tahun 1940-an,
resistensi terhadap penisilin generasi pertama muncul dari strain beta laktamase kelas
A. Menanggapi tantangan tersebut, akhirnya tercipta beta laktamase generasi kedua
dari penisilin, termasuk diantaranya methicillin yang diperkenalkan pada tahun 1959.
Pada tahun 1961, strain Staphylococcus aureus yang tahan terhadap methicillin dan
beta laktam lain muncul pertama kali di Inggris, strain ini dikenal sebagai
methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA)1

Morfologi

Staphylococcus aureus merupakan kuman gram positif berbentuk bulat dengan

diameter 0,5-0,7 µ m dan mempunyai dinding sel yang terdiri dari peptidoglikan,
asam teikoik, fibronectin binding protein, clumping factors dan collagen binding
protein. Komponen utama dinding sel adalah peptidoglikan yang menyusun hampir
50% dari berat dinding sel.2

Peptidoglikan tersusun dari polimer polisakarida (asam N-asetilglukosamin dan

asam N-asetilmuramik), polipeptida (L-Ala, D-Glu, L-Lys, D-Ala, D-ala) dan
sebuah jembatan pentaglisin. Melalui katalisis transpeptidase oleh Penicillin-Binding
Protein (PBP), setiap peptidoglikan akan saling berikatan dengan peptidoglikan
lainnya dengan cara merubah rantai alanin agar berikatan dengan jembatan
pentaglisin dari peptidoglikan lainnya. Proses menghasilkan suatu struktur dinding
sel yang padat. Beberapa enzim juga dihasilkan oleh S.aureus, diantaranya
koagulase, clumping factor, hialuronidase dan β -laktamase.3,4

S.aureus sudah dikenal sebagai penyebab infeksi sejak tahun 1882 oleh Ogston.
Mikroorganisme ini merupakan flora yang juga ditemukan pada area perianal,
inguinal, aksila dan hidung (nares anterior). Sekitar 11-32% individu sehat
mempunyai mikroorganisme ini dan 25% ditemukan pada tenaga kesehatan rumah
sakit. Persentase tersebut lebih tinggi lagi pada pengguna obat suntik, pasien dengan
masalah kulit dan pengguna infus. Individu-individu karier yang terpapar ini
mempunyai makna klinis karena berresiko lebih tinggi terjadi infeksi dibandingkan
bukan karier.3,5

Antibiotik Beta Laktam

Penggunaan antibiotik mulai berkembang pada awal abad 20 oleh Paul Ehrlich dan
kemudian pada tahun 1928 Alexander Fleming menemukan Penicillin notatum.
Sejak itu penggunaan antibiotik berkembang pesat. S.aureus merupakan
mikroorganisme prokariota gram positif yang sensitif terhadap preparat penicillin
yang merupakan golongan antibiotik beta laktam. Terdapat 4 golongan antibiotik
beta laktam; penisilin, sefalosporin, monobaktam dan karbapenem. Struktur beta
laktam merupakan rantai yang terdiri dari 3 ion karbon dan 1 ion hidrogen, stuktur
ini berperan pada kerja obat terhadap mikroorganisme. Struktur tersebut merupakan
analog dari komponen peptida D-alanyl –D-alanine yang terdapat pada peptidoglikan
sehingga struktur beta laktam tersebut yang akan berikatan dengan PBP dan terjadi
inhibisi reaksi transpeptidase.5

Mekanisme resistensi

Resistensi antibiotik terdiri dari resistensi natural dan aquired. Resistensi natural
disebabkan aktivitas antibiotik yang berkurang dari spektrum biasanya, sedangkan
resistensi aquired disebabkan oleh peningkatan minimal inhibitory concentration
(MIC). Peningkatan faktor yang menentukan efektifitas suatu antibiotik ini dapat
terjadi lambat (resistensi aquired relatif) ataupun cepat (resistensi aquired absolut),
yang disebut terakhir disebabkan oleh suatu mutasi gen. Resistensi antibiotik beta
laktam disebabkan oleh salah satu dari mekanisme berikut; inaktivasi oleh enzim
beta-laktamase, modifikasi target PBP, penurunan kemampuan antibiotik terhadap
PBP dan adanya pompa efluks. Enzim beta-laktamase merupakan penyebab utama
resistensi, lebih dari 100 macam enzim sudah diidenfikasi oleh bermacam
mikroorganisme. Staphylococcus aureus, spesies haemophillus dan E.coli
menghasilkan enzim yang hanya bekerja pada penisilin, sedangkan Pseudomonas
aeruginosa dan spesies enterobacter menghasilkan enzim yang bekerja pada
penisilin dan sefalosporin. Resistensi terhadap komponen beta laktam yang tidak
terhidrolisis oleh enzim-enzim beta laktamase seperti methicillin, oxacillin, nafcillin,
cloxacillin dan dicloxacillin disebut dengan resistensi intrinsik atau resistensi
methicillin. Resistensi ini disebabkan oleh perubahan afinitas penicillin binding
protein 2a (PBP2a) akibat mutasi gen mecA. Antibiotik beta laktam dapat
menghambat target PBP pada strain Staphylococcus aureus yang sensitif, proses ini
merusak langkah akhir dalam biosintesis dinding sel yang menyebabkan kematian
bakteri. PBP 2a bersifat refraktori dalam menghambat semua antibiotik beta laktam
yang tersedia. Jika antibiotik beta laktam menghambat PBP pada Staphylococcus
aureus biasa, maka pada PBP2a yang tidak sensitif terhadap beta laktam, ia akan
mengambil alih fungsi biosintetisnya sendiri. 1,3,5

Penyebab kedua resistensi antibiotik beta laktam disebabkan perubahan afinitas PBP
terhadap struktur beta laktam dan hal ini terjadi pada methicillin resistance
staphylococcus dan penicillin resistance pneumococcus. Resistensi akibat penurunan
kemampuan antibiotik berikatan dengan PBP hanya terjadi pada spesies gram negatif
akibat impermeabilitas membran luar. Pada gram negatif, antibiotik terlebih dahulu
melalui porin yang berada pada membran luar sel dan kemudian baru masuk
kedalam sel, sehingga pada mikroorganisme gram positif yang tidak mempunyai
struktur kanal tersebut menyebabkan mengurangi kemampuan obat masuk kedalam
sel. Selain itu mikroorganisme gram negatif mempunyai pompa efluks sehingga
dapat memompa antibiotik yang sudah berada dalam ruang periplasmik kembali
keluar sel.2,3,5
Methicillin Resistance Staphilococcus aureus (MRSA)

Dalam 20 tahun terakhir terdapat peningkatan propporsi MRSA dari 2% menjadi

29% dan angka tersebut lebih tinggi pada rumah sakit yang mempunyai kapasitas
rawat lebih dari 500 orang, yaitu 38%. MRSA dapat ditemukan pada pasien yang
pernah dirawat inap, menggunakan antibiotik atau perawatan intensif. Kolonisasi
MRSA dapat persisten selama 3 tahun, sehingga transmisi melalui tangan para
pekerja kesehatan merupakan penyebab utama penyebaran MRSA dirumah sakit.
Pada 83% kasus bakterimia pada MRSA, ditemukan kolonisasi sebelumnya.
Penggunaan antibiotik akan merubah flora normal tubuh menjadi flora yang resisten.
Tingginya penggunaan antibiotik pada perawatan intensif menyumbang peran terjadi
MRSA, sefalosporin dan kuinolon secara bermakna berkaitan erat dengan kolonisasi
MRSA. Lama perawatan intensif juga berperan infeksi MRSA, Ibelings dkk
melaporkan lama perawatan lebih 2 minggu mempunyai resiko 2,5 kali sedangkan
jika lebih dari 3 minggu akan meningkat menjadi 4 kali terhadap resiko infeksi
MRSA. Selain pada pasien dengan perawatan paska surgikal, pengguna alat-alat
invasif dan pengguna antibiotik, MRSA dapat terjadi pada sirosis, transplantasi
hepar, diabetes serta pengguna kortikosteroid.4,5

Peranan pemeriksaan laboratorium yang cepat dan akurat masih merupakan kendala
dalam identifikasi MRSA, diperlukan waktu lebih dari 48 jam untuk pemeriksaan
tersebut. Isolasi mikroorganisme sering kali menggunakan media padat yang
mengandung oksasilin dan natrium klorida. Metode identifikasi menggunakan teknik
molekular dengan cara mendeteksi gen mecA mempunyai keunggulan dalam
kecepatan dan saat ini dikembangkan untuk menjadi baku emas identifikasi MRSA
kendati masih memerlukan waktu minimal 24 jam untuk kultur. 4,5

Tatalaksana

Penanganan infeksi MRSA dapat dengan preventif dengan pengendalian infeksi dan
kuratif. Pengendalian infeksi dilakukan dengan higiene tangan, penapisan dan isolasi
pasien, eradikasi kolonisasi, kebersihan lingkungan. Sedangkan terapi
medikamentosa menggunakan preparat vancomisin, teicoplanin, linezolid,
quinupristin/dalfopristin dan beberapa preparat lain yang masih dapat digunakan
seperti kotrimoksazol.1,5

Higiene tangan berperan pada transmisi infeksi nosokomial pada pekerja kesehatan,
namun kesadaran akan hal tersebut masih rendah, bahkan pada suatu rumah sakit
pendidikan saja hanya 48% yang mematuhi hal tersebut. Cara mencuci tangan
merupakan hal yang harus diketahui dengan baik, penggunaan sabun yang
mengandung alkohol akan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mencuci
tangan. Hal ini berguna pada instalasi intensif yang mobilisasinya lebih cepat
dibandingkan instalasi rawat biasa.

Reservoir MRSA dapat berasal dari kolonisasi dan proses infeksi. Dilaporkan
kolonisasi dan infeksi MRSA pada seseorang berkaitan erat dengan jumlah pasien
yang mempunyai MRSA saat perawatan. Hal ini menyebabkan pentingnya
identifikasi dini guna melakukan isolasi dan pengendalian infeksi. Penapisan
dilakukan minimal setiap minggu dengan pengambilan sampel dari hidung dan
perineum. Jika didapatkan hasil positif maka sebaiknya dilakukan isolasi pasien
namun hal ini dianggap sama efektifnya dengan pengaturan penggunaan antibiotik.
Eradikasi kolonisasi MRSA tidak banyak diyakini efektifitasnya, namun mupirosin
topikal dapat mengurangi jumlah kolonisasi. Penularan melalui faktor lingkungan
perlu menjadi perhatian tersendiri dan kemampuan S.aureus hidup saat berada
dilingkungan menentukan transmisi cara ini. Beberapa penelitian melaporkan
kemampuan hidup mikroorganisme ini pada lingkungan rumah sakit dapat bertahan
dalam 24 jam bahkan jika berada pada material poliester dan polietilen akan bertahan
56 hari dan 90 hari. 1,2,5

Medikamentosa digunakan pada penanganan kuratif infeksi MRSA. Preparat

glikopeptida seperti vankomisin dan teikoplanin merupakan pilihan utama. Namun
sejak dilaporkan adanya glikopeptida resistensi intermdiate S.aureus (GISA) tahun
1996, beberapa preparat antibiotik alternatif mulai dikembangkan. Linezolid
merupakan golongan oksazolidinon yang sudah digunakan di Inggris tahun 2001.
Preparat ini bekerja pada proses sintesis protein dan sama efektifnya dengan
vankomisin pada pneumonia nosokomial serta sediaan oral menjadi keunggulan
lainnya. Namun biaya yang diperlukan lebih besar 10 kali dibandingkan vankomisin.
Quinopristin-dalfopristin merupakan golongan makrolide-linkosamid-streptogramin
dan terdiri dari streptogramin pristamisin IA dan IIB dengan rasio 30:70. Kendati
efektif pada mikroorganisme gram positif nammun tidak demikian dengan
Enterococcus faecalis. Preparat ini hanya mempunyai sediaan parenteral dengan
efektifitas terapi MRSA antara 64-76%. Preparat lain yang sedang dikembangkan
diantaranya tigesiklin (GAR-936) yang merupakan derivat minosiklin dari antibiotik
golongan terbaru, glisilsiklin. Selain itu terdapat 2 preparat lain yang masing-masing
dari golongan karbapenem (CP5609 dan CS-023) dan sefalosporin (BAL9141 dan S-
3578).2,3

Aksi Sefalosporin Baru yang Efektif terhadap MRSA

Munculnya Staphylococcus aureus resisten methicillin (MRSA) telah menciptakan

tantangan dalam pengobatan infeksi nosokomial. Perkembangan klinis terbaru yaitu
ditemukannya MRSA yang resisten terhadap vankomisin dan hal ini sangat
membingungkan dalam evolusi strain tersebut. Staphylococcus aureus biasanya
menghasilkan empat PBP, yang rentan terhadap modifikasi antibiotik beta laktam,
dan dapat menyebabkan kematian bakteri, namun produk gen Meca dari MRSA
yang dikenal sebagai PBP 2a bersifat refraktori atau tidak sensitif terhadap semua
antibiotik beta laktam yang ada di pasaran.

Tiga sefalosporin (senyawa 1-3) telah dipelajari, yang menunjukkan aktivitas

antibakteri terhadap MRSA, termasuk strain yang resisten terhadap vankomisin.
Sefalosporin ini menunjukkan konstanta disosiasi substansial yang lebih kecil untuk
preacylation kompleks dibandingkan dengan sefalosporin tertentu. Dibuktikan juga
bahwa sefalosporin memfasilitasi perubahan bentuk pada PBP 2a, proses ini
menyebabkan peningkatan pengganti sintetis untuk dinding sel dan inhibisi enzim.
Temuan ini berpendapat bahwa sefalosporin baru ini mampu membantu interaksi
antara PBP 2a dan dinding sel dalam memperoleh akses ke situs aktif dalam proses
penghambatan, sebuah rangkaian peristiwa yang mengarah pada penghambatan
efektif PBP 2a dan eliminasi MRSA strain. 1

Kesimpulan
S.aureus merupakan mikroorganisme patogen yang sering menjadi penyebab infeksi.
Peran enzim beta laktamase berperan pada kejadian resistensi antibiotik dan MRSA
dapat ditemukan pada komonitas dan rumah sakit. Faktor resiko kolonisasi atau
infeksi MRSA ditentukan oleh beberapa hal seperti penggunaan antibiotik,
perawatan intensif, interaksi dengan rumah sakit serta beberapa kondisi seperti
diabetes, sirosis, transplantasi hepar serta pengguna kortikosteroid. Tatalaksana
dapat dilakukan dengan preventif dan medikamentosa.
 Daftar Pustaka

1. Fuda C, Hesek D, at al. Mechanistic Basis For the Action of New

Cephalosporin Antibiotics Effective against Methicillin and Vancomicyn
resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Journal of biological chemistry
2006;281:10035-10041.
2. Haddadin AS, Fappiano SA, Lipsett PA. Methicillin resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) in the intensive care unit. Postgrad Med J
2002;78:385-92
3. Hardy KJ, Hawkey PM, Gao F, Oppenheim BA. Methicillin resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) in the critically ill. Br J Anesth 2004;92:121-
30
4. Graffunder EM, Venezia RA. Risk factors associated with nosocomial
Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection including
previous use of antimicrobials. Journal of Antimicrobial Chemotheraphy
2002;49:999-1005
5. Chambers HF. Beta-lactam antibiotics & other inhibitors of cell wall
synthesis. In: Katzung BG, editors. A Lange medical book. Basic & clinical
pharmacology. New York: McGraw-Hill; 2001. p.754-771