P. 1
jurnal infeksi

jurnal infeksi

|Views: 466|Likes:
Published by Arifatur Rokhmawati

More info:

Published by: Arifatur Rokhmawati on Jun 21, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/08/2013

pdf

text

original

INFEKSI BAKTERI INTRASELULER PADA ANAK (INTRACELLULAR BACTERIAL INFECTION IN CHILDREN

)

Parwati Setiono Basuki Divisi infeksi dan Pediatri Tropik Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/ RSUD Dr Soetomo Surabaya

ABSTRACT Pediatricians are obliged to understand host responses to intracellular bacterial infection in children because the manifestations of infectious diseases are not only due to microbial pathogens but also to their interactions with the immune system of the host. Both the type of immune response and the pathogen dictates the outcome of the infection, whether it will be acute or prolonged. The immune responses of the child are age-related, manifestations and outcome of certain infections depend on the child’s development status. In spite of a large array of antibiotics potentially active against those organisms in a-cellular systems, intracellular bacterial infections remain a medical as well as economical threat. Most of the failures may stem from the inability of the antimicrobial agent to reach the offending microorganism(s), or to effectively act in the intracellular environment. Intracellular pathogens seem more or less protected to antibiotics. This explains why intracellular bacteria not only are harmful for the host but may also constitute a reservoir for recurrence and reinfection. Because antibiotics poorly act on intracellular bacteria, selection of resistant mutants may also be fostered. The choice of antibiotics should aim at efficacy of selected agents as determined by pharmacokinetics and pharmacodynamics of certain antibacterial agents, which are influenced by the chronological age of the child, underlying diseases, drug interaction and tissue distribution. The interaction between cytokines, produced during intracellular bacterial infection, and antibiotics seems promising, thus cytokines may give an additive effect to the activity of antibiotics. Keywords : intracellular bacteria, phagocytosis, cytokine, intracellular antibiotic

ABSTRAK Infeksi bakteri intraseluler pada anak mengharuskan dokter anak untuk memahami respons pejamu terhadap infeksi bakteri intraseluler pada anak, mengingat manifestasi penyakit infeksi tidak hanya ditentukan oleh patogen mikrobial namun juga oleh interaksinya dengan sistem imun pejamu. Tipe respons imun dan patogen keduanya menentukan outcome infeksi, apakah akan menjadi akut atau berkepanjangan. Respons imun anak terkait pada usia, manifestasi serta outcome infeksi tertentu tergantung status perkembangan anak. Meskipun sudah ada deretan panjang antibiotika yang potensial aktif terhadap organisme-organisme tersebut dalam sistem a-seluler, infeksi bakteri intraseluler tetap merupakan masalah medis dan ekonomi. Kebanyakan kegagalan berasal dari ketidakmampuan antibiotic mencapai mikroorganisme penyebab atau tidak dapat bekerja efektif dalam lingkungan intraseluler. Patogen intraseluler terlindung dari antibiotik. Hal ini menerangkan mengapa bakteria intraseluler tidak saja membahayakan pejamu, tetapi juga merupakan reservoir bagi terulangnya ininfeksi serta terjadinya re-infeksi. Oleh karena antibiotik tidak bisa bekerja secara optimal pada bakteri intraseluler, hal ini memberi peluang akan terjadinya mutant yang resisten. Pemilihan antibiotik harus ditujukan pada efikasi agen terpilih sebagaimana ditentukan oleh farmakokinetik dan farmakodinamik obat antibakterial tertentu, yang dipengaruhi oleh umur kronologi anak, penyakit dasar, interaksi obat dan distribusi dalam jaringan. Interaksi antara sitokin, yang dibentuk dalam proses infeksi bakteri intraseluler, dan antibiotic agaknya memberi hasil baik, dengan kata lain sitokin dapat memberikan efek tambahan pada aktivitas antibiotik Kata kunci : bakteri intraseluler, fagositosis, sitokin, antibiotika intraseluler

Korespondensi : Hj. Parwati Setiono Basuki, dr, MSc, DTM&H, SpA(K) Divisi infeksi dan Pediatri Tropik Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/ RSUD Dr Soetomo Surabaya Jl. Mayjen Prof Moestopo 6-8 Surabaya 0315501697 email : parwati@pediatrik.com

Legionella pneumophili. 2 . yang bila dibiarkan berkembang biak. penyakit dasar.2 Respons imun terhadap patogen ekstraselular dan intraseluler berbeda. perlu pemahaman tentang respons pejamu terhadap infeksi.3 Pada infeksi bakteri antibiotik digunakan secara luas sebagai obat-obat bakteriostatik atau bakteriosidik. pertimbangan usia. Terdapat 3 kelompok bakteri dipandang dari sisi kemampuan invasi ke dalam sel eukariositik yaitu bakteri intraseluler fakultatif. namun infeksi bakteri intraseluler belum dapat tertangani dengan mantap. bahkan dapat membunuh pejamu. atau dapat mengaktivasi sel untuk menghadapi patogen. lokasi patogen dalam kompartemen subseluler. interaksi obat. Respons imun yang dibutuhkan sangat bervariasi. namun juga interaksinya dengan sistem imun pejamu. Termasuk dalam kelompok intraseluler fakultatif adalah Salmonella spp. Di antara patogen terdapat yang dapat mengadakan invasi ke dalam sel pejamu. Letak infeksi serta tipe patogen akan menentukan respons imun mana yang efektif. farmakodinamik/farmakokinetik antimikroba yang diseleksi. Shigella spp.1 Manifestasi penyakit infeksi bukan hanya merupakan akibat langsung ulah patogen mikrobial. Invasive Escherichia coli. Hal ini ini sebagian berasal dari ketidak-mampuan obat untuk mencapai organisme penyebab dan/atau bekerja secara efektif dalam lingkungan intraseluler. Sistem imun pada patogen ekstraselular ditujukan untuk menghancurkan patogen serta menetralisir produknya. demi tercapainya efikasi obat tersebut.4 Dalam usaha menyikapi infeksi bakteri intraseluler dan memilih antibiotik. Memahami respons pejamu merupakan juga cikal bakal imunisasi bila terjadi resistensi antibiotik. bakteri intraseluler obligat. Status imun bayi dapat dimodifikasi oleh faktorfaktor maternal yang ditransfer selama kehidupan intrauterine melalui placenta dan selama masa bayi melalui kelenjar susu. manifestasi serta outcome infeksi tertentu tergantung pada status perkembangan anak. Bakteri ini harus memiliki mekanisme khusus untuk memproteksi dirinya dari dampak ensimensim lisosomal dalam sel. distribusi dalam jaringan. Macam respons imun dan penyebab infeksi akan menentukan apakah penyakit menjadi akut atau berkepanjangan. pada patogen intraseluler sel T dapat menghancurkan sel yang terinfeksi. dan bakteri ekstraseluler. Respons imun pada anak terkait dengan usia. Neisseria spp.PENDAHULUAN Berbagai bentuk mikroorganisme penyebab infeksi dapat menimbulkan penyakit. BAKTERI INTRASELULER Secara umum bakteri yang dapat masuk dan tetap hidup dalam sel eukariositik terlindung dari antibodi humoral dan hanya dapat dieliminasi oleh respons imun seluler. dalam kata lain sitotoksik. sitokin serta keterkaitannya dengan antibiotik.

dengan kata lain merupakan pertahanan pertama bagi tubuh. pembengkakan. meninggalkan aliran darah dan bermigrasi menuju tempat infeksi sebagai respons tehadap kemikal (chemoattractants) yang dilepaskan di tempat tersebut. atau dapat mengaktivasi sel untuk menghadapi patogen tersebut. Pertama. Streptococcus pyogenes. Bagi patogen ekstraselular sistem imun ditujukan untuk menghancurkan pathogen-nya sendiri serta menetralisir produknya. dan mekanisme respons imun yang efektif akan berbeda dari waktu ke waktu.Mycobacterium spp. berbagai respons non-adaptif dini penting untuk mengendalikan infeksi dan mempertahankan pengawasan terhadapnya. dan berdiferensiasi menjadi sel efektor. Vibrio cholerae. Sebagai contoh. sel. Dalam merespons patogen intraseluler terdapat 2 pilihan. Pseudomonas aeruginosa. Selama inflamasi sel-sel fagosit seperti neutrofil dan makrofag. Sebagai contoh bakteri ekstraseluler adalah Mycoplasma spp. Staphylococcus aureus. Dalam kelompok intraseluler obligat termasuk Rickettsia spp. Respons innate tidak spesifik. Kejadian ini disertai kemerahan setempat. Coxiella burnetti. Chlamydia spp. 3 .5 RESPONS PEJAMU TERHADAP INFEKSI Pertahanan tubuh terhadap infeksi dengan mikroorganisme patogen terjadi dengan berbagai cara. dan berlaku bagi setiap patogen.6 Terdapat perbedaan mendasar antara respons imun terhadap patogen ekstraselular dan intraseluler. Bacillus anthracis. sel T dapat bersifat sitotoksik menghancurkan sel yang terinfeksi. pertahanan non-spesifik (innate) dengan mengeluarkan agen infeksi atau membunuhnya pada kontak pertama. serta demam. Banyak patogen memiliki fase infeksi intraseluler dan ekstraselular. Enterotoxigenic Escherichia coli.1 Berikut akan dibicarakan sekilas tentang respons imun secara umum. Respons sel B yang tergantung pada sel T (T-cell dependent B-cell responses) tidak akan dapat dimulai sebelum sel mempunyai kesempatan untuk mengadakan proliferasi dan diferensiasi. Imunitas Non-Spesifik (Innate Immune Response) Respons ini terjadi segera tanpa memerlukan kontak dengan mikroba sebelumnya. Haemophylus influenzae. sampai terbentuk respons imun adaptif. Inflamasi bertujuan memusatkan agen pertahanan tubuh ke lokasi yang membutuhkan. Respons imun adaptif memerlukan waktu beberapa hari. Bilamana patogen menimbulkan infeksi. adalah sel penolong T (helper T cells) melepas sitokin yang akan mengaktivasi makrofag untuk menghancurkan organisme yang telah mengalami endositosis. Listeria monocytogenes. mengingat limfosit T dan B harus menemukan antigen spesifik untuk mengadakan proliferasi. Respons terhadap bakteri yang mengadakan invasi disertai proses inflamasi pada tempat infeksi dimana cairan. Bordetella pertussis. bahan-bahan yang terlarut merembes keluar dari darah menuju jaringan.

dan imunitas dimediasi sel. Selain itu antibodi dapat berfungsi sebagai molecular tags yang terikat pada 4 . Sel normal (tidak terinfeksi dan tidak ganas) mengandung molekul permukaan yang melindungi terhadap serangan sel NK.Sesampainya pada tempat tersebut. Termasuk disini komponen protein dan polisakharida dinding sel bakteri. yang beredar di antara darah dan organ limfoid. hanya vertebrata yang dapat membentuk imunitas adaptif. Berbeda dengan imunitas innate terhadap mikroba dan parasit yang dimiliki oleh semua binatang. yang dilaksanakan oleh sel. seperti virus. serta menghancurkan patogen. yang setelah diaktivasi mengsekresi antibodi. Sesuai dengan namanya. Kedua tipe imunitas didapat ini dimediasi oleh limfosit. yaitu leukosit berinti. Respons ini sangat spesifik. dimana akan terikat pada permukaan sel yang tidak terinfeksi sehingga kebal terhadap infeksi berikutnya. yang dilaksanakan oleh antibodi (protein dalam darah yang tergolong dalam superfamili imunoglobulin). Sel terinfeksi virus ini memproduksi interferon-α (IFN-α) yang disekresi ke dalam ruang ekstraseluler. sasaran utama adalah sel-sel yang sudah terinfeksi. yang dapat melubangi membran plasma sel bakteri. disebut sel natural killer (NK). Respons imun didapat dibagi dalam 2 kategori yaitu imunitas humoral. dengan akibat lisis dan kematian sel. Antibodi ditujukan terutama pada pada bahan asing di luar sel pejamu. Cara kerja interferon ini adalah dengan cara mengaktivasi suatu sinyal transduction pathway dengan akibat phosphorilasi yang diikuti translasi faktor elF2. Pada respons innate terhadap patogen intraseluler. Darah juga mengandung rangkaian protein terlarut yang dinamakan komplemen. Respons imun innate terutama efektif terhadap bakteri tertentu. sel NK mengakibatkan kematian sel yang terinfeksi dengan menginduksi sel terinfeksi menuju apoptosis. Sebagai contoh. yang pada dinding selnya terdapat polisakharida unik sehingga segera dikenali sel pejamu sebagai asing. Sel terinfeksi virus tertentu dikenali oleh limfosit non-spesifik. toksin bakteri. darah seseorang yang baru sembuh dari sakit campak mengandung antibodi yang mengadakan reaksi dengan virus campak. Sel yang mengalami respons ini tidak dapat mensintesa protein virus yang diperlukan untuk replikasi virus. menelan (engulf).7 Respons antivirus lain dimulai dalam sel yang terinfeksi sendiri. Sel NK juga membunuh sel kanker tertentu (in vitro) dan melengkapi dengan mekanisme menghancurkan sel sebelum sel berkembang menjadi tumor. dan protein sampul virus. dan hanya ditujukan untuk molekul-molekul yang spesifik pada bahan-bahan asing. Imunitas humoral dimediasi oleh sel-B (limfositB). sekaligus mencegah nya umtuk masuk ke dalam sel pejamu. sel-sel fagosit mengenali.7 Respons Imun Adaptif Respons imun adaptif memerlukan waktu agar dapat mempersiapkan sistem imun untuk menghadapi agen asing. Dalam beberapa kasus antibodi dapat terikat pada toksin bakteri atau partikel virus.

Tubuh mempunyai suatu mekanisme untuk menetralkan aksi mikrobisidal berlebih yang dimediasi Th1 ini. yang dibedakan dengan keberadaan molekul (petanda) permukaan CD4 dan CD8. 9.10 Bagi kebanyakan infeksi. kompleks histokompatiliti mayor haplotype individu. pengaruh komponen imunomodulator serta infeksi bersamaan. dan 13. imunitas tipe 1 bersifat protektif. Respons proinflamatori yang berlebihan akan mengakibatkan kerusakan jaringan yang tidak terkontrol. ditandai aktivitas fagositik yang kuat. yang bila teraktivasi dapat secara spesifik mengenal serta membunuh sel terinfeksi (atau asing). Termasuk dalam sitokin tipe Th1 ini terutama interferon gamma. serta faktor pejamu termasuk predisposisi genetik. jumlah sel-T yang merespon. sehingga diperlukan sistem senjata tipe ke dua. Stres sistemik yang berat. serta lingkungan sitokin sel-T selama dan pasca aktivasi. dan sitokin yang dihasilkan disebut sebagai sitokin tipe Th1 dan sitokin tipe Th2.7 Sel Penolong T 1 (T Helper 1) / Sel Penolong T 2 (T Helper 2) Berikut akan dibahas sekilas tentang sel-sel T yang berperan sebagai penghantar imunitas yang dimediasi sel dalam respons imun adaptif yang digunakan untuk mengontrol patogen intraseluler serta meregulasi respons sel B. Limfosit T yang mengekspresikan CD4 juga dikenal sebagai sel T penolong. yaitu yang dipandang dari sudut patogen seperti sifat dan kuantitas patogen.patogen yang masuk dan menandainya untuk dimusnahkan.12 5 . serta limfotoksin-α yang merangsang imunitas tipe 1. Subset ini dibagi lagi menjadi Th1 dan Th2. Imunitas dimediasi sel dilaksanakan oleh limfosit T (sel-T). 5. sedang respons tipe 2 membantu resolusi inflamasi yang dimediasi sel. yang disertai IgE dan respons eosinofilik dalam atopi. Sel bakteri yang dilapisi molekul antibodi cepat dicerna oleh makrofag yang berkeliling (wandering) atau dihancurkan molekul komplemen yang diangkut dalam darah.9. Dalam proses ini termasuk aktivasi sel imun lainnya dengan pelepasan sitokin.8 Terdapat 2 subset utama limfosit. Sitokin tipe Th1 cenderung menghasilkan respons proinflamatori yang bertanggung jawab terhadap killing parasit intraseluler dan mengabadikan respons autoimun. Sitokin yang termasuk dalam mekanisme Th2 ini adalah interleukin 4.9 Apakah prekursor sel-T penolong akan menjadi sel tipe 1 atau tipe 2 tergantung pada beberapa faktor. sifat sel yang mempresentasikan antigen. atau inokulasi mikrobial yang berlebihan (overwhelming) mengakibatkan sistem imun meningkatkan respons tipe 2 terhadap infeksi yang seyogyanya dikendalikan oleh imunitas tipe 1. route infeksi. yaitu dengan respons Th2. penghasil sitokin terbanyak. Imunitas tipe 2 yang distimulasi Th2 ditandai dengan kadar antibodi tinggi.11. selain interleukin-2. imunosupresi. dengan respons yang lebih bersifat anti-inflamatori. Antibodi tidak efektif untuk patogen intraseluler. dan juga interleukin-10.

Respons imun bervariasi dari respons proinflamatori yang hebat. interleukin-1. dan imunitas dimediasi sel terutama dimediasi limfosit T. ditandai peningkatan produksi sitokin Th2. Sel CD8+ melakukan killing terhadap sel sasaran (target) yang terinfeksi dengan cara melepas lytic granula (perforin. Regulasi cytokine signaling pada respons imun. yang melalui ikatan dengan reseptornya memulai suatu kaskade bunuh diri sel menuju apoptosis sel sasaran. Selanjutnya sel T efektor dibagi menjadi sel T sitotoksik (CD8+) atau sel T helper (CD4+). dan merupakan alat komunikasi antar sel yang prinsipiil tentang adanya invasi bakteri. interferon-γ. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care Med 2000(4). dan.Cytokine-Signaling pada Respons Imun Sitokin diproduksi selama aktivasi imunitas innate dan didapat (adaptif). seperti IL-10 dan IL-4. ditandai dengan meningkatnya produksi TNF-α. yang merupakan sitokin macrophage-activating primer. Sel-sel CD4+ dapat berdiferensiasi menjadi 2 tipe sel efektor: Th1 dan Th2. dan IL-10. sampai keadaan anergi. (Dikutip dari : Oberholzer A. granzymes) atau dengan cara induksi produksi (FasL) atau TNF-α.2.13 6 .28: 3-12) Respons imun spesifik diklasifikasikan berdasar komponen sistem imun yang memediasi: imunitas humoral dimediasi limfosit B. IL-12. IL-5. kesemuanya mengaktivasi proliferasi sel B serta memacu respons imun humoral. Oberholzer C. Sitokin yang memulai repons inflamatori dan menentukan besaran serta sifat respons imun yang didapat. Regulasi cytokine signaling pada respons imun dapat diringkas sebagai berikut: Gb. tergantung pada pola pelepasan sitokin. Moldawer LL. Di sisi lain sel Th1 mengsekresi IFN-γ. Sel Th2 mengsekresi IL-4. Pada penderita sakit berat respons terhadap injuri / patogen yang mengadakan invasi sebagian besar tergantung pada pola sitokin yang diproduksi.

bakteri berada dalam fagosom. Mycobacterium avium. Jalur oksidatif dan non-oksidatif ini dapat berjalan sendiri-sendiri atau bersamaan demi terwujudnya suatu lingkungan yang tidak menunjang bagi kehidupan patogen selanjutnya. sehingga pembersihan bakteri intraseluler tejadi secara efisien dan cepat. agar dapat mengekspresikan satu atau lebih di antara mediator-mediator tersebut untuk mengendalikan infeksi intraseluler. interferon-γ menghalangi L. dan bakteri dicerna dalam waktu 15-30 menit. seperti Legionella pneumophila. dapat meningkatkan kemampuan antimikrobial fagosit. dan Chlamydia spp tidak dapat lolos dari sasaran dalam lisosom. jamur. Produksi ROIs dan RNIs membekali fagosit dengan aktivitas sitostatik atau sitotoksik terhadap virus. cacing. Dalam mekanisme non-oksidatif termasuk asidifikasi fagosomal. termasuk di sini adalah Listeria. Berbagai bakteri memiliki strategi yang berbeda-beda untuk memagari diri terhadap intracellular killing oleh fagosit yang tidak teraktivasi (resting phagocytes). Dalam hal bakteri tidak mempunyai mekanisme survival. Cara kerja sitokin pada lalu lintas bakteri intraseluler belum diketahui dengan jelas.18 Sebagai contoh. Mycobacterium tuberculosis. Setelah terjadi fagositosis oleh makrofag.14. namun kejadian selanjutnya tergantung pada strategi untuk mempertahankan hidup bagi bakteri masing-masing.17. Sitokin-sitokin tertentu dapat menyebabkan Listeria monocytogenes. dalam pertahanan dini pejamu. Listeria monocytogenes. yaitu sitokin.16 Berbagai sitokin dan faktor-faktor terlarut yang dimediasi sitokin memegang peran penting dalam mengendalikan atau membunuh patogen intraseluler oleh fagosit. Selain itu terdapat patogen yang berada dalam endosom (endosomal pathogens). perampasan nutrien (nutritional deprivation ) dan perlakuan polipeptida mikrobisid (hidrolase lisosomal dan defensin). sedikitnya oleh sitokin. Mekanisme oksidatif dimediasi oleh produksi reactive oxygen intermediates (ROIs) dan reactive nitrogen intermediates (RNIs).15 Intracellular Killing Aktivitas antimikrobial fagosit dimediasi oleh mediator-mediator yang bervariasi secara luas. Penyesuaian aktivasi sel pejamu yang diinduksi oleh efek mikrobisidal dapat berakibat bakteri intraseluler bertahan hidup atau mati. Salmonella typhimurium. monocytogenes untuk melarikan diri ke dalam 7 . bakteri. Patogen dapat mengadakan replikasi dalam sitoplasma (cytosolic pathogens).INFEKSI BAKTERI INTRASELULER Bagaimana pejamu merespons terhadap patogen intraseluler antara lain tergantung pada lokasi bermukimnya patogen tersebut. fagosom yang mengandung bakteri akan mengadakan fusi dengan kompartemen lisosom. Fagosit harus diaktivasi. dan sel tumor. dan dapat dikelompokkan dalam mekanisme oksidatif dan non-oksidatif. Berbagai imunomodulator. Legionella pneumophila.

Bordetella pertussis.(10) TNF-β. 8 . Pseudomonas aeruginosa. avium.(19) IL-12. dan menekan aktivitas antifungal lekosit mononuklear terhadap Candida albicans. Produksi NO yang diinduksi interferon-γ. Jumlah produk oksigen toksik dan NO yang dibebaskan oleh sel-sel fagositik tergantung pada derajat diferensiasi sel dan sifat rangsangan yang diberikan. pneumophila dan fusinya dengan lisosom. sehingga menunjang pertumbuhan patogen dalam sel serta patogenesis penyakit infeksi. menghambat pembebasan hidrogen peroksida. oleh fagosit dan sel fagosit non-profesional bersifat mikrobisidal terhadap Listeria monocytogenes. Pada umumnya sitokin Th1 menyesuaikan respiratory burst dalam monosit.sitosol dan mengurung bakteri dalam vakuol fagosom yang asidik. Sebagai contoh. mengurangi imunitas antimycobacterial dan antilisterial. Interferon-γ juga mempercepat pematangan sepenuhnya fagosom yang mengandung M. Interferon-γ (profil Th1) meningkatkan oxidative burst dan produksi NO oleh sel-sel fagositik. Penicillium marneffei. meningkatkan pertumbuhan Legionella pneumophila dalam fagosit manusia dan membalik efek protektif interferon-γ terhadap patogen ini. IL-4 menghambat produksi anion hidrogen peroksida dan superoksida dalam monosit (yang telah diaktivasi dengan IFN-γ atau TNF-α). sehingga dapat membunuh bakteri lebih banyak. Interleukin-10 merupakan sitokin lain yang meniadakan aktivasi makrofag. serta mempunyai peran dalam membunuh patogen intraseluler melalui produksi ROIs dan RNIs yang toksik. Interleukin-10 juga menekan aktivitas bakterisidal monosit manusia terhadap Staphylococcus aureus dan C. produksi ROIs yang diinduksi oleh interferon-γ. sedang sitokin Th2 sebaliknya. Sitokin lain seperti TNF-α.14 mekanisme yang dianut patogen untuk menyelamatkan diri dari ancaman intracellular killing.17-19 Brucella spp. oleh berbagai makrofag dan jajaran sel makrofag berperan serta dalam membunuh Listeria monocytogenes. Interleukin-4 dan IL-13 meningkatkan fagositosis yang dimediasi reseptor mannose. Sebagai contoh. Ini terjadi melalui asidifikasi fagosom.(21) IL-21. Sitokin penghambat tersebut penting karena mengurangi oxidative burst agar jaringan normal terlindung dari kerusakan yang disebabkan ROIs serta RNIs yang toksik.stimulating factor dapat meningkatkan kadar produk oksigen reaktif dan NO yang dilepaskan oleh sel-sel fagositik.17. Pneumocystis carinii. Mycobacterium avium. dan neutrophil secara positif. Produk respiratory burst dan nitric oxide (NO) memegang peran penting dalam proses mikrobisidal oksidatif dan sitosidal dalam sel-sel fagositik. sitokin Th2 memegang peran penting dalam supresi oxidative burst dalam fagosit. makrofag. namun dapat pula meningkatkan replikasi bakteri.19 Leishmania infantum. dan L.20 Rickettsia prowazekii. Di sisi lain. granulocyte colonystimulating factor dan granulocyte-macrophage colony.17 sehingga menjadi lebih sensitif terhadap efek toksik ROIs dan RNIs. serta patogen fungi. yang berhubungan dengan peningkatan proton ATP-ase dalam fagosom. dan Candida albicans. albicans.

dan terdapat patogen yang mengadakan replikasi dalam fagosom yang tidak diasamkan (nonacidified). Defensin mempunyai aktivitas antimikrobial pada bakteri Escherichia coli. Pengosongan triptofan dalam makrofag secara aktivasi interferon-γ dan TNF-α juga menghambat pertumbuhan Streptokokus grup B. yang diinduksi oleh sitokin.3-dioxygenase. Ini merupakan cara efisien bagi fagosit untuk mengendalikan serta membunuh patogen. Chlamydia pneumoniae (22) dan enterococci dengan cara menginduksi katabolisme triptofan melalui indolamin-2. Mekanisme resistensi bakteri terhadap intracellular killing bermacam-macam. Dengan demikian sel-sel yang diaktivasi menghambat replikasi Chlamydia psittaci. Dengan suplementasi triptofan tidak terjadi hambatan pertumbuhan bakteri.25 Bakteria tertentu dapat memodifikasi intracellular endocytic traffic yang mentargetkan bakteri pada destruksi fagolisosomal.24.15 Defensin. Pembunuhan yang dimediasi interferon-γ terhadap Bordetella pertussis oleh makrofag alveolar. merupakan peptida kationik kecil dengan aktivitas anti-bakteri luas. serta terlindung dari fusi dengan lisosom pada fagosit tidak teraktivasi (non-activated phagocytes). Biasanya defensin diinduksi oleh sitokin dalam respons terhadap infeksi atau inflamasi. Staphylococcus aureus. untuk selanjutnya bermukim dalam fagosit profesional. Efek listerisidal juga berkaitan dengan kadar zat besi dalam makrofag. antara lain dengan cara meregulasi ke bawah (downregulate) reseptor transferrin. Salmonella typhimurium. interferon-γ. α dan β. interleukin-1β. obligatori dan fakultatif. Candida albicans. jamur serta virus bersampul. terjadi sedikitnya sebagian melalui induksi tryptophandegrading enzymes dan pengosongan zat besi. Bakteria fagolisosomal tertentu menyesuaikan untuk melawan aktivitas antimikrobial hydrolase serta 9 . Terdapat 2 kelas.Intracellular killing patogen intraseluler dengan mekanisme perampasan nutrien antara lain adalah cara pengosongan asam amino esensial dan zat besi. Yersinia enterocolitica.23 Survival Bakteri Intraseluler Di antara bakteria intraseluler. antara lain dengan mengsekresi eksotoksin yang membunuh fagosit dan membantu melawan atau mencegah fagositosis. berperan dalam pertahanan tubuh antara lain dengan cara mematahkan struktur atau fungsi membran sitoplasma mikroba. banyak yang lambat laun memiliki mekanisme untuk menghindari atau melawan efek mikrobisidal fagosit. protein yang sudah kodratnya bersifat antimikrobial (natural antimicrobial protein).20 Makrofag manusia yang telah diaktivasi interferon membunuh Legionella pneumophila. sehingga menurunkan kemampuan zat besi dalam sel yang dibutuhkan untuk pertumbuhan Legionella spp. sehingga dapat bertahan hidup di dalamnya. dan TNF-α. Patogen yang memiliki pore-forming cytolysins dapat melarikan diri dari fagosom.

meskipun terdapat respons imun yang efisien.30 Mekanisme Kerja Antimikroba Antibiotika yang termasuk dalam masing-masing pengelompokan menurut mekanisme kerja ini adalah sebagai berikut: sebagai inhibitor terhadap sintesis dinding sel adalah penisilin dan sefalosporin. serta atas dasar kesemuanya bagaimana pemberian kemoterapi yang lebih baik.16 Atas dasar fakta-fakta tersebut.26 Bakteri dapat pula meningkatkan survival dengan mengubah ekspresi gen. namun juga merupakan reservoir bagi terulangnya infeksi dan terjadinya re-infeksi. Yang tidak sama strukturnya adalah kelompok cycloserin. Kesemuanya ini dapat menerangkan mengapa bakteri intraseluler tidak hanya merugikan bagi sel pejamu. antifungus azole (miconazole.28 Perlu diingat pula bahwa pada anak variasi yang luas dalam hal usia dan tingkat perkembangan berhubungan erat dengan farmakokinetik serta farmakodinamik antibiotik. Oleh karena dampak antibiotik pada bakteri intraseluler tidak dapat dicapai secara maksimal. atau menginduksi produksi sitokin imunoregulatori seperti interleukin10 sehingga terjadi deaktivasi fagosit.29 Hanya kadar antibiotik bebas dalam jaringan pada daerah target. selanjutnya mengganjal fungsi antimikrobial fagosit. sedang bakteri lain dilengkapi dengan protein antioksidan sehingga dapat melawan efek ROIs dan RNIs . Antibiotika yang langsung bekerja pada membran sel mikroba. hal ini akan menunjang terjadinya mutan yang resisten. bacitracin.keasaman (pH) yang rendah dalam lisosom. bahkan demikian pula halnya terhadap antibiotik. clotrimazole). Patogen yang berkembang dan mempertahankan diri dalam sel. vancomycin. sedikit banyak terlindung dari pertahanan tubuh humoral dan seluler. yang menentukan outcome klinik terapi anti-infeksi. PEMILIHAN ANTIMIKROBA PADA INFEKSI BAKTERI INTRASELULER Pengobatan infeksi bakteri intraseluler merupakan tantangan dipandang dari segi medis dan ekonomi. Pertimbangan-pertimbangan ini menekankan betapa pentingnya memahami apakah antibiotik dapat bekerja dan seberapa jauh efek tersebut pada bakteri intraseluler.16 Bakteri tertentu mampu menekan produksi metabolit sitotoksik sel fagosit. cenderung mempengaruhi permeabilitas serta mengakibatkan kebocoran isi sel adalah detergen. yang 10 . terutama yang dapat bekerjasama dengan imunitas adaptif maupun non-adaptif. parameter farmakokinetik serta farmakodinamik mana yang diperlukan untuk menunjang kerja antibiotik. Mekanisme lain dengan menghambat produksi sitokin inflamatori yang terkait dengan pembersihan patogen. dalam keadaan tertentu pejamu tidak mampu mengendalikan atau mengeradikasi agen infeksi. polymyxin. yang mempunyai struktur sama. biasanya lebih rendah dari kadar plasma total. antifungus polyene yaitu nystatin dan amphotericin B. Diperlukan antibiotik. ketoconazole.

zidovudin atau lamivudine. dan distribusi subseluler. Obat-obat ini 11 . makrolide seperti azithromycin dan clarithromycin terasingkan (sequestered) dalam leukosit. Selain itu. kontak antara bakteri dan antibiotik merupakan prasyarat. Aktivitas Intrafagositik Antibiotik Antibiotik harus bisa mencapai dan berikatan dengan organ target. respons bakterial.mengikat sterol dinding sel. Makrolide mempertahankan kadar terapeutik pasca pemberhentian pengobatan. melebihi kadar dalam serum. mungkin disebabkan oleh sifatnya yang asam. yang memblokir ensim esensial bagi metabolisme folat. sehingga terdapat pada tempat infeksi dalam kadar yang tinggi. antibiotik tergantung pada kemampuannya untuk masuk dan berakumulasi dalam sel fagositik mencapai kadar yang cukup tinggi (melebihi kadar hambat minimal -minimal inhibitory concentration-). dalam pemilihan penggunaan antibiotik intraseluler perlu diperhatikan pula faktor influx dan efflux. Dalam konsep ini. sitokin dapat memperbaiki efek bakterisidal intrinsik antibiotik. yang menghambat RNA polymerase. agar dapat melakukan aktivitas kemoterapi. Dari hasil studi farmakokinetik seluler antibiotik berbeda dalam cara pengambilan oleh sel (cellular uptake).32 Antibiotik β-lactam dan aminoglikosida mempunyai efek bakterisidal yang kuat terhadap bakteria ekstraseluler yang sensitif. yang menghambat topoisomerase. dan inhibitor ensim virus lain misalnya inhibitor HIV protease atau influenza neuraminidase.33 Sebaliknya. Kelompok antimetabolit adalah trimethoprim dan sulfonamid. bahkan dapat berakibat kematian sel (aminoglikosida). yang menghambat reverse transcriptase. serta kerjasama dengan pertahanan tubuh. yaitu yang mempengaruhi fungsi subunit ribosome 30 S atau 50 S dengan akibat hambatan pada sinesis protein yang reversibel (kloramfenikol. dan klindamisin. kadar dalam sel.31 Pengamatan bahwa antibiotik tertentu mempunyai efek bakterisidal tinggi dalam sistem aseluler. dan quinolone. namun bila diterapkan pada bakteri intraseluler kemampuan membunuhnya sangat rendah. eritromisin. tetapi efek bakterisidal intraseluler rendah. serta nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. tetrasiklin. Antibiotik yang mempengaruhi metabolisme asam nukleat adalah rifamycin (misalnya rifampin). serta yang mengikat subunit ribosome 30 S dan merubah sintesis protein. seperti nevirapine atau efavirenz. Hal ini erat hubungannya dengan cellular uptake yang lemah dan lambat. membuat para peneliti bertanya-tanya apakah mediator respons imun dapat bekerja sama dengan antibiotik demi tercapainya pembersihan infeksi intraseluler secara cepat. pristinamycin). Antibiotik β-lactam tidak berakumulasi dalam fagosit. Dalam kelompok antivirus termasuk analog asam nukleat adalah acyclovir dan ganciclovir. Dalam kelompok yang mempengaruhi sintesis ribonukleat dibagi menjadi dua. yang selektif menghambat DNA polymerase virus. Dari sisi aktivitas terhadap patogen intraseluler.

ciprofloxacin. dan Listeria. clarithromisin). Antibiotik intraseluler yang dapat diberikan kepada anak adalah penisilin. Lokalisasi antibiotik subseluler terutama dalam sitosol. namun penggunaan pada anak masih terbatas terutama pada penderita dengan cystic fibrosis. amoksisilin-clavulanate.28.17.17.34 Seiring dengan efek bakterisidal.29 Meskipun fluoroquinolone terbukti mempunyai aktivitas antibiotik intraseluler kuat. Pemilihan antibiotik intraseluler pada anak harus selalu memperhatikan faktor umur serta perkembangan anak. dan sefalosporin generasi ke empat (sefepim) yang kesemuanya termasuk kelompok β-lactam. seftazidim). namun menjadi efektif bila terjadi kontak lama. Selain itu macrolide (eritromisin. azithromisin. Legionella. ampisilin-sulbaktam. keduanya untuk meningkatkan efek antimikrobial antibiotik serta mengurangi efek sitotoksiknya. Meskipun antibiotik tertentu (misalnya aminoglikosida) dapat bersifat toksik bagi sel pada kadar yang tinggi. Sebaliknya fluoro-quinolone intraseluler bekerja cepat dengan cara tergantung pada kadar obat. terutama ditujukan untuk patogen sitosolik. sefalosporin generasi ke tiga (seftriakson. sparfloxacin dan levofloxacin terpusat dalam sel fagositik dan secara efisien membunuh bakteria intraseluler yang tinggal di kompartemen subseluler tertentu. antibiotik yang lain (misalnya makrolide) dapat mengatur ke bawah (downregulate) respons anti-inflamatori. sehingga pada pejamu terjadi mekanisme pertahanan terhadap injuri.34 Fluoroquinolon seperti ofloxacin. untuk mengurangi efek toksik dan meningkatkan aktivitas bakterisidal.29 Peneliti lain mengamati pemberian gatifloksasin untuk pengobatan otitis media akuta pada kelompok anak usia 6 bulan-7 tahun dan 6 bulan-4 tahun. amoksisilin).36 Minat untuk mendalami pengobatan infeksi intraseluler lebih dipusatkan pada kerjasama antara sitokin dan antibiotik.37 Dipandang dari sudut farmakodinamik seluler antibiotik β-lactam mempunyai cara kerja lambat dan tidak tergantung pada kadar obat. Fluoroquinolone juga 12 . dengan menyelimuti (encapsulate) antibiotik seperti ampisilin di dalam liposom yang sensitif terhadap keasaman (pH-sensitive) akan meningkatkan pengambilan ke dalam sel (cellular uptake) serta efek bakterisidalnya di dalam sel. Pendekatan ini juga digunakan untuk mentargetkan gentamisin ke dalam sitosol . sefotaksim.35 Oleh karena itu digunakan strategi yang berbeda. Bentuk pengobatan seperti ini diharapkan dapat memperpendek lama pemberian antibiotik dan mencegah timbulnya resistensi obat. aminopenisilin (ampisilin. disamping farmakokinetik dan farmakodinamiknya yang merupakan kunci untuk menentukan efikasi antimikroba yang diseleksi.secara efisien membunuh patogen berbeda-beda seperti Salmonella. antibiotik dapat pula mengatur fungsi fagositik. sebagai pilihan terhadap lisosom. Meskipun hasil yang dicapai cukup menggembirakan belum terdapat persetujuan Food and Drug Administration mengenai penggunaan fluoroquinolon pada anak. Jadi. dan aminoglikosida juga bermanfaat pada infeksi bakteri intraseluler.

London. sedikit banyak terlindung dari pertahanan tubuh humoral dan seluler. Kesemuanya ini dapat menerangkan mengapa bakteri intraseluler tidak hanya merugikan bagi sel pejamu. hampir dalam setiap sel terjadi akumulasi makrolide. 4. kecuali azithromisin. Di samping kadar obat. Dalam memilih antibiotik pada anak diperlukan pertimbangan-pertimbangan untuk memperhatikan faktor umur serta perkembangan anak.29 Efek aminoglikosida dapat menurun karena suasana asam di dalam fagolisosom.ucl.htm diakses 27/10/2004 13 .1-1. yang terikat pada struktur sel. demi tercapainya efikasi obat tersebut.facm. namun juga merupakan reservoir bagi terulangnya infeksi dan terjadinya re-infeksi. Male DK eds. Happaerts TH.utmb. disamping farmakokinetik dan farmakodinamiknya yang merupakan kunci untuk menentukan efikasi antimikroba yang diseleksi. Pengobatan infeksi bakteri intraseluler merupakan tantangan dipandang dari segi medis dan ekonomi. dalam pertahanan dini pejamu. pertimbangan usia. Roitt IM. 21(10): 342-9 Male DK. Oleh karena dampak antibiotik pada bakteri intraseluler tidak dapat dicapai secara maksimal. 1993: 1. 2. http://www. Immunology 3rd Ed. Dalam: Baron S ed. Mosby-Year Book Europe Ltd. sitokin serta keterkaitannya dengan antibiotik. distribusi dalam jaringan.12 Sonveaux E.28 Berbeda dengan antibiotik β-lactam.terdapat dalam sitosol. Introduction to the Immune System.28 Aminoglikosida mempunyai uptake lambat. Berbagai sitokin dan faktor-faktor terlarut yang dimediasi sitokin memegang peran penting dalam mengendalikan atau membunuh patogen intraseluler oleh fagosit. Bacterial pathogenesis. hal ini akan menunjang terjadinya mutan yang resisten. Mosby-Year Book Europe Ltd. KEPUSTAKAAN 1. terutama phospholipid. Male DK eds. London. farmakodinamik/farmakokinetik antimikroba yang diseleksi.1-1. Dalam: Roitt IM.12 Goldman AS. Lokalisasi antibiotik makrolide subseluler dua per tiganya terdapat dalam lisosom. Brostoff J.28 PENUTUP Dalam usaha menyikapi infeksi bakteri intraseluler dan memilih antibiotik. Dalam: Roitt IM. sepertiganya dalam sitosol. lokasi patogen dalam kompartemen subseluler. http://gsbs.htm diakses 29/10/2004 Peterson JW. 3. waktu merupakan parameter penting. 1993: 1. Male DK.be/ intracellular_chemotherapy. Van Bambeke F. Roitt IM. Immunology 3rd Ed. 5. interaksi obat. et al.ac. penyakit dasar.edu/microbook/ch007. bahkan demikian pula halnya terhadap antibiotik. Efek bakterisidal tergantung kadar puncak yang adekuat. Medical Microbiology 4th edition. Patogen yang berkembang dan mempertahankan diri dalam sel.sehingga memerlukan waktu pengobatan lama. Brostoff J. perlu pemahaman tentang respons pejamu terhadap infeksi. Pediatrics in Rev 2000. Introduction to the Immune System. Makrolide mempunyai uptake dan efflux cepat. Host responses to infection. Tulkens PM. Chemotherapy of the intracellular infection.

Immunobiology. Zenebergh A. Infect Immun 1999.1-9. 19. Abstrak Berger A. Lin MT.13(4): Rook G. 1999: 733-67 Uzel G. Wu JJ. 180: 1195-1204 Abstrak Muller M. Infect Immun 1999. Seral C. Sande MA. Miller SI. Vanderhaeghe HJ. 47(6): 110-21 Spellberg B. Stull T.28: 3-12 Davies DH. Tulkens PM. 67: 2125-30 Kumar: Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease. April 6th. Althaus R.17:599-613 Chambers HF. Frohlish D. The Immune System. 1993: 15. John Wiley Karp G ed. London. Edwards JE. 2001 Renard C. Anzalone G. Eugster HP.1-15. Effect of Recombinant human gamma interferon on intracellular activities of antibiotiks against Listeria monocytogenes in the human macrophage cell line THP-1. 7. Chanteux H. Travers P eds. Scorneaux B. dalam: Roitt IM. Halablab MA. Inf Dis Clin N Am 2003. The Immune System In Health And Disease. Factors that influence T helper cell response to infection. Primary immune deficiencies: Presentation. Ialenti A. 163: 4842-50 Power CA. dalam: Hardman JG. Antimicrob Agents Chemother 1999. Type 1/ Type 2 Immunity in Infectious Diseases Clin Infect Dis 2001. 7th ed.17(3):615-34 Bowlware KL. J Pharmacol Exp Ther 2000. eds. 35. Mills KH. 32: 76-102.. 16. 1994: 9. How intracellular bacteria survive: surface modification that promotes resistance to host innate immune response. et al. Cell and Molecular Biology 2nd ed.18:513-31 Liu P. Inc. 12. Intracellular Antibiotiks: what does it (really) mean? 2d meeting of the Australian Society of Antimicrobials. Diagnosis. 8. Bretscher PA. 40: 1225-30 Ianaro A. Vn Furth R. Springer T. New York. 33. Mechanism of intracellular killing and modulation of antibiotik susceptibility of Listeria monocytogenes in THP-1 macrophages activated by gamma interferon. Bacterium-dependent induction of cytokines in mononuclear cells and their pathologic consequences in vivo. 321: 424 Nahid I. 27. Derendorf H. 14. Yamashita K.derived macrophages is due to impaired superoxide production. Nibbering PH. 20. 29: 3089-97 Abstrak Mahon BP. Mosby-Year Book Europe Ltd. The intracellular life of chlamydiae. Host Defense Against Infection. Science commentary: Th1 and Th2 responses: what are they? BMJ 2000. 23.6. 30. Mc Graw-Hill. 67: 1245-50 Jiang Y. Bacteria and Fungi. Sibille Y. Holland SV. J Immunol 1999. Shirai S. Guinea T. Lei HY. Tulkens PM.22 Kuo CF. Magli L. 13. Antimicrobial tissue concentrations. Reduced antilisterial activity of TNF-deficient bone marrow. Oberholzer C. Victoria. Infection and Immunity London. dalam: Janeway CA. Melbourne. Ouadrhriri Y. 9. Tulkens PM. Taylor & Francis Ltd 1999: 1-31 Ouadrhiri Y. Infect Dis Clin N Am 2004. 31(3): 410-6 Abstrak Scorneaux B. 10. Tulkens PM. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed. Interferon gamma mediated immune effector mechanisms against Bordetella pertussis Immunol Lett 1999. Pediatr Clin North Amer 2000. Gray D. 34. Jr. Moldawer LL. Antimicrob Agents Chemother 1996. 68: 213-17 Matsushima H. 29. Male DK eds. Gilman AG. The Th1/Th2 Nature of Concurrent Immune Responses to Unrelated Antigens Can Be Independent. Th1 Tcell and monocyte defects. 18. and Management. Cytokine signaling—regulation of the immune response in normal and critically ill states Crit Care Med 2000(4). Antibacterial agents in pediatrics. 31. Intracellular pharmacodynamics of antibiotiks. Tsal PJ. Lin YS.das/book/view/41912150-4/1249/79. Copyright © 2005 Elsevier Bookmark URL: http://www. 67: 126-30 Visser LJ. New & Sons. Modulation of intracellular growth of Listeria monocytogenes in human enterocyte Caco-2 cells by interferon-γ and interleukin-6: role of nitric oxide and cooperation with antibiotiks. Anti-inflammatory activity of macrolide antibiotiks. Curr Opin Infect Dis 2000. Phagocytosis and killing of intracellular pathogens: Interaction between cytokines and antibiotiks. Immunity to Viruses. 11. Maffia P. J Infect Dis 1999. Mingeot-Leclercq MP. Sibille Y. Sautebin L. 25. 21.html/top diakses 27/10/2004 Carryn S. J Infect Dis 1999. T lymphotoxin inhibits Chlamydia pneumoniae growth in Hep-2 cells. Tulkens PM. The Immune Response. Yops of Yersinia enterocolitica inhibit receptor –dependent superoxide anion production by human granulocytes. 15. Antimicrobial Agents. Current Biology Ltd. Brostoff J. Clarke J. Seminars in Pediatric Infectious Diseases 2002. 43: 1242-51 Ouadrhiri Y. Infect Immun 1999. Influence of conversion of Penicillin G into a basic derivative on its accumulation and subcellular localization in cultured macrophagesAntimocrob Agents Chemother 1987 . Infect Immun 1999. Seymonsbergen E. Garland Publishing Inc. Claes PJ. Van Bambeke F.49 York. Ouchi K. 2001:1143-1170 Tulkens PM. 22. 24. 179: 326-30 Ouadrhiri Y. Inf Dis Clin N Am 2003. 17. 13: 209-13 Oberholzer A. 67: 3175-9 Hammerschlag MR. Streptococcal pyrogenic exotoxin B induces apoptosis and reduces phagocyrtic activity in U937 cells. Chemotherapy of Microbial Diseases. 292:156-63 14 . Eur J Immunol 1999. Limbird LE eds. et al. 28. Immunology 3rd Ed. Van den Broek PJ. 13(3): 233-45 kutipan Ernst RK. London. Russo M. Current Opin Inf Dis 2000. 26. Frei K. Sibille Y. 32.

Intracellular delivery and antibacterial properties activity of gentamycin encapsulated in pH-sensitive liposomes. 42:2511-20 37. Wiseman DJ. O’Donnell JA. The newer fluoroquinolones. St-Louis M. Lutwyche P. Antimicrob Agents Chemother 1998. Gelone SP. et al.36. Cordeiro C. Infect Dis Clin N Am 2004. 18:691-716 15 .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->