Referat Gastroenterologi

Dr. Aslinar

DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN PENYAKIT CROHN PADA ANAK

PENDAHULUAN Penyakit crohn (PC) merupakan suatu penyakit kronis, transmural dan proses inflamasinya dapat mengenai berbagai segmen saluran cerna mulai dari mulut sampai anus. Penyakit crohn merupakan satu dari dua kelainan utama inflammatory bowel disease. Penyakit ini lebih banyak terjadi pada orang berkulit putih, mengenai pria dan wanita sama banyak. Sekitar 25% kasus baru PC terjadi pada usia <20 tahun. Puncak insiden PC muncul pada dekade 2 dan 3 kehidupan, kurang dari 5% kasus anak terjadi pada usia di bawah 5 tahun.1,2 Etiologi PC masih belum diketahui pasti. Diperkirakan akibat hiperaktivitas sistem imun intestinal disebabkan oleh faktor lingkungan yang masih belum diketahui.2 Terdapat inflamasi aktif pada usus besar dan usus kecil menyebabkan sejumlah perubahan fisiologis yang berakhir dengan diare, perdarahan saluran cerna dan nyeri perut. Diagnosis penyakit crohn ditegakkan berdasarkan kombinasi pemeriksaan klinis, laboratorium, radiologis, endoskopi dan histologi.1 Tujuan tatalaksana penyakit crohn adalah mengobati penyakit aktif/mempercepat remisi, mempertahankan remisi, mencegah relaps, memacu pertumbuhan dan perkembangan, meningkatkan kualitas hidup.3,4 Terapi penyakit crohn dibagi dalam 4 kategori dasar yaitu farmakologis, nutrisi, bedah dan psikologis. Penyakit crohn merupakan penyakit kronik dengan periode eksaserbasi dan remisi, hanya 1% pasien yang mengalami 1 kali relaps setelah diagnosis dan terapi awal. Mortalitas PC berbeda pada beberapa penelitian, bervariasi dari 0 sampai 2 kali lipat dari populasi normal. Kematian akibat PC pada anak sangat jarang.1 Tujuan penulisan referat ini adalah untuk mengingat kembali tentang penyakit crohn, diagnosis dan penatalaksanaannya pada anak. DEFINISI

Penyakit crohn adalah proses peradangan kronis transmural yang dapat ditemukan di salah satu bagian dari saluran pencernaan, mulai dari mulut sampai anus. Penyakit crohn merupakan satu dari dua kelainan utama inflammatory bowel disease (IBD). Penyakit crohn pertama kali diperkenalkan oleh Crohn tahun 1932 dengan istilah regional ileitis. Penyakit crohn kemudian menjadi lebih heterogen termasuk dalam perubahan anatomi dan histologinya. Penyakit crohn dapat mengenai bagian manapun dari saluran cerna, tidak hanya regional, merupakan penyakit multisistem dengan manifestasi pada kulit dan membran mukosa.1,2 Walaupun sama-sama merupakan kelainan IBD, terdapat banyak perbedaan antara PC dengan kolitis ulseratif (KU).

Tabel 1. Perbedaan antara PC dan KU Lokasi Penyakit Sal Cerna atas Ileum Ileum & Kolon Kolon 0% 0% Backwash ileitis 90% (predominan pada kolon Distal) 100% Rektum Radiologi Jarang Continous involment, forehortening, loss of haustra, irregular mucosal margin, normal terminal ileum Penyakit crohn

1,5

Kolitis ulseratif 20% 19% 52% 9% (predominan pada kolon proksimal), 50%

25% Segmental involvement, skip region, mural thickening, stenotic separate loops, abnormal terminal ileum

Sigmoidoskopi Hemorrhagic mucosa, diffuse continous Patchy involvement, skip regions, Inflammation, pseudopolyps Histologi Mucosal & submucosal inflammation, Cryptitis, crypt abcess, distortion of Architecture relative rectal sparing, linear ulcers Transmural inflammation, non caseating granulomas, prominent lymphoid tissue, fibrosis

EPIDEMIOLOGI Infammatory bowel disease (IBD) didapatkan sama pada laki-laki dan perempuan, umumnya pada orang kulit putih, di belahan bumi utara lebih banyak daripada selatan.1 Prevalensinya bervariasi tergantung pada area geografik, tetapi selalu lebih rendah dibandingkan dengan prevalensi kolitis ulseratif. Di Skandinavia, Inggris, Amerika Serikat, Kanada, prevalensinya

140/100.000, sedangkan di Eropa Selatan 50/100.000. Di Perancis pada tahun 2000, prevalensinya sekitar 110/100.000. Insiden PC di Hongkong yaitu 1 per 100.000 penduduk.2 Walaupun insiden PC pada kebanyakan populasi di negara barat meningkat tajam dari tahun 1950 sampai 1980, tetapi pada penelitian terbaru memperlihatkan adanya penurunan kasus baru. Penyakit crohn lebih banyak terjadi pada orang berkulit putih, mengenai pria dan wanita sama banyak. Sekitar 25% kasus baru PC terjadi pada usia <20 tahun. Puncak insiden PC muncul pada dekade 2 dan 3 kehidupan, kurang dari 5% kasus anak terjadi pada usia di bawah 5 tahun.1 ETIOLOGI Etiologi PC masih belum diketahui pasti. Diperkirakan akibat hiperaktivitas sistem imun intestinal disebabkan oleh faktor lingkungan yang masih belum diketahui.2 Selain itu diduga agen infeksius, regulasi imun abnormal, faktor diet, abnormalitas endokrin dan faktor psikologis serta ada predisposisi genetik. Diperkirakan bahwa human leukocyte antigen (HLA) B 44 dan CW mungkin berperan dalam perkembangan penyakit crohn.1

Gambar 1. Berbagai faktor penyebab penyakit crohn

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI Sistem imun sudah lama diperkirakan berperan penting dalam patogenesis IBD. Bukti yang menyokong berdasarkan pada gambaran histopatologi lesi intestinal, respon dari penyakit terhadap imunosupresif, komplikasi sistemik yang diduga disebabkan oleh faktor imunologi dan berbagai pemeriksaan laboratorium.1 Sel T CD4 dan sistem imun yang kompeten berperan penting dalam patogenesis penyakit crohn. Penyembuhan jaringan yang terinfiltrasi oleh limfosit, sel plasma, makrofag, dan sel-sel inflamatorik lain mempengaruhi sistem imun untuk berkembang
4

menjadi inflamasi saluran pencernaan. Sel limfoid merupakan jumlah sel yang ada dalam saluran pencernaan dan GALT (Gut associated lymphoid tissue) merupakan komponen utama dari sistem imun tubuh. GALT diorganisasikan oleh beberapa

komponen penghubung, termasuk peyer s patch, sel limfosit lamina propria, dan sel lymph intraepitel. Sistem limfoid ini secara tetap distimulasi oleh makanan dan antigen mikroba. Sel M dalam folikel limfoid peyer s patch tampak sebagai bagian utama dari masuknya antigen. Walaupun tidak spesifik untuk PC, lesi apthous atau ulserasi epitel dapat merupakan gejala awal PC. Kemungkinan bahwa adanya defek dalam antigen processing atau imunoregulasi dapat menyebabkan suatu inflamasi yang kronis. Keadaan ini termasuk stimulasi yang kronis, dan proliferasi limfosit, pelepasan sitokin, pengambilan neutrofil dan sel efektor lain serta kerusakan jaringan.1,5

Gambar 2. Patogenesis Penyakit Chron

Terdapat inflamasi aktif pada usus besar dan usus kecil menyebabkan sejumlah perubahan fisiologis yang berakhir dengan diare, perdarahan saluran cerna dan nyeri perut. Perluasan ke yeyenum dan ileum menyebabkan malabsorpsi. Malabsorpsi asam lemak pada kolon mengganggu absorpsi air dan elektrolit. Fungsi abnormal ileum terminalis dapat menyebabkan hilangnya asam empedu dalam lumen usus dan menambah berat steatorrhea, sedangkan penurunan garam empedu juga secara signifikan menurunkan absorpsi elektrolit dalam kolon. Pertumbuhan bakteri berlebih pada usus kecil berhubungan dengan obstruksi dan stasis atau fistula enteroenterik yang dapat menyebabkan kerusakan pada mukosa dan dekonjugasi asam empedu serta menyebabkan gejala yang lebih buruk.1,5 Fungsi normal kolon adalah untuk absorpsi sejumlah besar cairan dan elektrolit dimana absorpsi cairan dan elektrolit tersebut secara signifikan akan turun pada kolitis. Mediator inflamasi seperti prostaglandin dan leukotrien, dapat mengubah permeabilitas saluran cerna dan transpor elektrolit. Penyakit pada mukosa yang meluas mengakibatkan eksudasi protein serum dan perdarahan. Nyeri abdomen diakibatkan oleh distensi usus, biasanya berhubungan dengan obstruksi, inflamasi atau iritasi serosa akibat inflamasi transmural. Motilitas saluran cerna yang abnormal akibat distensi perut dapat menyebabkan kram perut.1,5 Gambar di bawah ini menunjukkan lokasi inflamasi pada berbagai bagian usus yang disebabkan oleh penyakit crohn.6

Gambar 3. Lokasi usus yang terserang pada penyakit crohn6

GEJALA KLINIS Gejala klinis yang paling sering timbul berupa diare, nyeri perut, perdarahan rektum, anoreksia dan kehilangan berat badan. Gejala tersebut tergantung pada lokasi inflamasi. Demam, malaise juga sering terjadi.2,7 Diare terdapat pada dua pertiga anak dan bila anak terbangun malam hari karena diare maka hal ini adalah suatu keadaan yang patologis. Perdarahan biasanya setelah ada ulserasi pada pada dinding usus dan melibatkan pembuluh darah besar. Bentuk nyeri perut bervariasi tergantung pada daerah usus mana yang terkena. Ketidaknyamanan pada daerah perut kanan bawah biasanya pada kelainan ileum terminalis dan sekum yang bisa diperiksa dengan palpasi. Nyeri pada daerah umbilikal biasanya karena kelainan kolon atau kelainan usus yang difus. Nyeri perut terdapat pada 70% anak-anak yang mempunyai kelainan gastroduodenal. Odinofagia dan disfagia terdapat pada PC yang mengenai esofagus. Biasanya nyeri perut akibat PC bersifat

persisten dan sering membuat anak terbangun dari tidurnya.

Nyeri perut bisa

memburuk saat makan dan bila kolon terlibat maka akan bertambah sakit saat defekasi.1 Gejala yang timbul ekstra intestinal dapat berupa:1,2,6 a. Persendian artritis dan artralgia ditemukan pada 15% penderita PC dan dapat

timbul beberapa tahun sebelum gejala pada saluran cerna muncul. Pada umumnya terjadi pada persendian besar di kaki. b. Muskuloskleletal ditemukan adanya keluhan mialgia, miositis granulomatosa,

miopati, dan dermatomiositis. c. Kulit Manifestasi kulit didapatkan pada 1-4% berupa eritema nodosum, pioderma

gangrenosa, epidermolisis bulosa akuisita, poliartritis nodosa dan metastatic crohn disease (MCD/PC metastatik). MCD pertama kali diperkenalkan oleh Park pada tahun 1965, merupakan komplikasi penyakit crohn berupa lesi granulomatosa pada kulit. d. Mukosa mulut sariawan sering ditemukan, meskipun tidak begitu sakit tapi

membuat rasa tidak nyaman. e. Kelainan mata hampir 10% pasien mempunyai komplikasi pada mata termasuk

iritis, episkleritis, uveitis, dan pseudotumor orbita. f. Vaskular berupa trombositosis, peningkatan fibrinogen, faktor V dan faktor VIII

serta penurunan anti thrombin III. g. Ginjal obstruksi ureteral dan hidronefrosis , fistula enterovesikel, infeksi

perivesikal, dan nefrolitiasis. h. Hepatobiliaris didapatkan abnormalitas hati dan sistem biliaris termasuk fatty liver, perikolangitis, sklerosing kolangitis, hepatitis kronis, abses hati, kolelitiasis, kolesistitis granulomatosa. STADIUM PENYAKIT3 1. Penyakit Crohn aktif Sebagian besar pasien dengan periode penyakit aktif yang didefinisikan dengan indeks aktivitas klinis disertai dengan kriteria biologis seperti peningkatan CRP dan atau marker

laboratorium lainnya. Pasien yang terbukti adanya proses inflamasi selama periode 3-6 bulan dan mendapat terapi, dapat mengalami 2 hal: a. PC dependen steroid Pasien yang berespon terhadap steroid tapi gejala timbul kembali bila dosis steroid diturunkan b. PC refrakter Pasien dengan penyakit aktif meskipun mendapat dosis adekuat steroid. Refrakter Azatioprin/6-Mercaptopurin jika tidak berespon dalam 3-6 bulan terapi sedangkan refrakter TNF jika tidak berespon terhadap terapi anti TNF. 2. PC remisi pasien dengan skor Crohn Disease Activity Index CDAI <150. Remisi dapat dicapai melalui terapi medikamentosa maupun tindakan bedah. Skor CDAI : 150-219 (penyakit aktif ringan), 220-450 (sedang), dan >450 (berat). DIAGNOSIS Studi epidemiologi sebelum tahun 1990, diagnosis PC dibuat berdasarkan gabungan antara gambaran klinis, radiografi dan gambaran patologi saat reseksi usus.8 Saat ini diagnosis penyakit crohn ditegakkan berdasarkan kombinasi pemeriksaan klinis, laboratorium, radiologis, endoskopi dan histologi.1 Rekomendasi European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (EPSGHAN) menyebutkan bahwa standar evaluasi diagnosis IBD mencakup esofagogastroduodenoskopi, kolonoskopi, ileoskopi dan biopsi multipel traktus gastrointestinal.5 a. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan seorang anak yang tersangka PC sebaiknya dilakukan pemeriksaan abdomen secara berhati-hati dengan memperhatikan kekenyalan, kepadatan atau massa. Sebaiknya dilakukan inspeksi yang teliti pada daerah perirektal dan perineum. Adanya stomatitis, eritema nodosum, clubbing, artritis atau pioderma gangrenosa mengarah pada IBD. Tinggi dan berat saat pemeriksaan harus dicatat dan dibandingkan dengan tinggi dan berat sebelumnya untuk melihat perubahannya.1

b. Laboratorium Pemeriksaan laboratorium pada penyakit crohn tidak spesifik. Dalam menilai seorang anak atau remaja dengan tersangka PC seringkali perlu dilakukan beberapa pemeriksaan hematologi dan biokimia untuk keperluan skrining sebelum dilanjutkan untuk pemeriksaan yang lebih mahal dan invasif. Biasanya ditemukan gambaran anemia mikrositik hipokrom yang berhubungan dengan defisiensi besi yang disebabkan oleh kehilangan darah dan kadar Fe serum dan feritin serum yang rendah, ataupun anemia normositik karena penyakit kronik. Anemia ditemukan pada 70% kasus. Laju sedimentasi eritrosit dan CRP (80%) meningkat. Ditemukan hipoalbuminemia (60%). Meskipun trombositosis sering terjadi, jumlah leukosit pada umumnya normal.1 Penelitian oleh Mack dkk9, pemeriksaan laboratorium pada pasien crohn meliputi hemoglobin, trombosit, laju sedimentasi eritrosit serta albumin. Dari 392 pasien crohn, dari empat pemeriksaan laboratorium tersebut menunjukkan hasil yang normal pada 21% pasien crohn ringan dan pada 3,8% pasien crohn sedang/berat. Makrositosis mengarah pada defisiensi folat atau B12. Kadar seng, magnesium, kalsium dan fosfor dalam serum bisa rendah pada pasien dengan kekurangan nutrisi. Kadar aminotransferase serum abnormal pada kira-kira 10% pasien ketika didiagnosis. Breath Hydrogen Test (BHT) yang digunakan untuk memeriksa malabsorpsi laktosa dapat membantu dalam pengelolaan makanan.1 Pemeriksaan feses untuk menyingkirkan adanya infeksi bakteri patogen atau parasit, ditemukan guiaiac-positif stool (35%). Pemeriksaan serologis antibodi IgA dan IgG terhadap anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) tapi pemeriksaan ini dengan sensitivitas yang rendah. Selain itu pemeriksaan ELISA untuk fecal calprotectin dengan cut off point 50 mcg/gram feses. Alfa-1 antitripsin feses meskipun tidak biasa dilakukan, menunjukkan hasil abnormal pada 905 kasus. Urinalisis harus dilakukan untuk menyingkirkan piuria atau infeksi yang berhubungan dengan fistula enterovesikal.1,10 c. Radiologis Pemeriksaan radiologis untuk mengkonfirmasi diagnosis, mengetahui penyebaran penyakit dan membedakan penyakit crohn dengan kolitis ulseratif (KU). Pada pasien

10

dengan suspek kolitis akut yang berat, barium enema harus ditunda karena mempunyai risiko terjadinya perforasi atau megakolon toksik. Meskipun barium mempunyai sejarah sebagai pemeriksaan primer untuk memeriksa penyakit kolon, kedudukannya tergeser oleh pemeriksaan kolonoskopi dimana telah memberikan andil besar dalam pemeriksaan anak. Bila memungkinkan double contras (air barium) enema lebih baik dibandingkan pemeriksaan single contras dalam melihat detail mukosa. Fluoroskopi yang teliti dilakukan untuk mengidentifikasi adanya irregularitas, nodularitas (coblestoned), penebalan lengkungan usus seperti area stenosis (string sign), ulkus yang dalam dan fistula. Nodularitas ileal sering ditemukan pada PC dan mungkin sulit dibedakan dengan nodular lymphoid hyperplasia (NLH). Meskipun NLH biasanya mempunyai diameter 3 mm atau kurang, inflamasi, edema, fibrosis dan spasme memberikan gambaran seperti massa dan menyebabkan kesulitan membedakannya dengan limfoma.1,10 Adanya massa yang kenyal di kuadran kanan bawah pasien PC menggambarkan sebuah flegmon inflamasi atau abses. Pemeriksaan USG memperlihatkan penebalan dinding usus. CT-Scan membantu menggambarkan perluasan ekstramural dari peradangan dengan fistulasi, abses abdomen dan pelvis. Pemeriksaan radioisotop dengan memberi label pada leukosit dengan indium-111 (In-111) telah digunakan pada pasien dewasa untuk mengidentifikasi keterlibatan segmen usus, diantaranya mengidentifikasi abses. Pada anak, skintigrafi In-111 kurang sensitif dan spesifik dibandingkan kolonoskopi dan biopsi untuk mendeteksi IBD pada kolon karena indium mempunyai waktu paruh yang panjang (3 hari).1 d. Endoskopi dan Histologi Pemeriksaan endoskopi dan histologi pada saluran pencernaan sangat bernilai untuk mendiagnosis PC dan membedakannya dengan KU. Ditemukannya rektum dan kolon sigmoid yang normal pada sigmoidoskopi fleksibel dan biopsi pada pasien dengan diare berdarah persisten dapat menyingkirkan diagnosis KU. Kultur kuman patogen yang negatif menguatkan dugaan adanya PC. Ditemukan secara fokal atau segmental

11

gambaran histologis adanya fisura, sinus, sarcoid like granuloma atau ulserasi pada ileum terminalis menunjang diagnosis PC.1 Kemampuan untuk menampilkan biopsi ileum terminalis selama kolonoskopi menambah sensitifitas prosedur ini dalam membantu menegakkan diagnosis PC. Granuloma ditemukan kurang lebih hampir 1 dari 3 kasus dengan biopsi endoskopi pada kolon dan lebih banyak ditemukan dengan biopsi multipel. Fosfo-soda enema dan bisakodil supositoria dapat menyebabkan perubahan inflamasi non spesifik pada mukosa rektum, sehingga sebaiknya dihindari penggunaannya pada pasien yang akan menjalani pemeriksaan sigmoidoskopi. Esofagogastroduodenoskopi dan biopsi lebih sensitif daripada pemeriksaan radiologi untuk mendeteksi PC pada saluran pencernaan atas.1 Menurut Higuchi (2010)11, diagnosis inflammatory bowel disease ditegakkan melalui 5 langkah yaitu: diagnosis klinis berdasarkan riwayat penyakit, pemeriksaan dan skrining data laboratorium, menyingkirkan penyakit lain dengan gejala yang sama, membedakan diagnosis antara penyakit crohn dan kolitis ulseratif dan lokalisasi regional penyakit serta mengidentifikasi manifestasi ekstraintestinal.

12

Gambar 3. Algoritma yang membedakan crohn dengan colitis8

13

PENATALAKSANAAN Tujuan tatalaksana penyakit crohn adalah:3,4 a. Mengobati penyakit aktif/ mempercepat remisi b. Mempertahankan remisi c. Mencegah relaps d. Memacu pertumbuhan dan perkembangan e. Meningkatkan kualitas hidup Terapi penyakit crohn dibagi dalam 4 kategori dasar yaitu farmakologis, nutrisi, bedah dan psikologis. 1. Nutrisi Penderita PC mengalami defisiensi makronutrien maupun nutrien, sehingga peran terapi nutrisi sangat penting. Penilaian status gizi dilakukan dengan mengukur berat badan, tinggi badan, growth velocity, data antropometrik dan kadar protein serum. Defisiensi mineral dan vitamin (besi, asam folat, vitamin B12, kalsium, magnesium, seng) diterapi secara spesifik.1 Pada penderita crohn yang mengenai ileum terminal dan terjadi steatorrhea, harus diberikan suplemen vitamin larut lemak, trigliserida rantai sedang dan vit B12 parenteral. Dukungan nutrisi intensif dapat meningkatkan intake kalori terutama pada pasien malnutrisi atau gangguan pertumbuhan.5 Penggunaan TPN untuk PC dengan fistula masih kontroversial.12 Pemberian suplemen nutrisi yang cukup merupakan komponen penting dalam keberhasilan manajemen penyakit crohn pada anak.
5,13

Tujuan utama dukungan nutrisi adalah

koreksi dan pencegahan defisit nutrisi serta mengontrol gejala. Pada anak, kebutuhan intake kalori dan protein setiap harinya berdasarkan pada height for age dan kebutuhan tumbuh kejar.5 Terapi nutrisi dibagi menjadi 3 bagian yaitu terapi primer, terapi tambahan dan persiapan pre operatif. Terapi primer : diet elemental dapat menurunkan inflamasi intestinal dengan menurunkan stimulasi antigen ke saluran pencernaan. Kadang-kadang anak dengan

14

PC yang disertai gangguan pertumbuhan, tetapi gejala pada saluran cernanya minimal dapat diterapi hanya dengan diet elemental jangka panjang tanpa disertai obat-obatan. Terapi tambahan : dukungan nutrisi yang intensif dapat digunakan sebagai terapi tambahan terhadap farmakologis dalam beberapa keadaan klinis. Pada pasien PC berat dan disertai dengan malnutrisi, nutrisi parenteral total berguna untuk meningkatkan simpanan protein tubuh. Terapi pre operatif : perbaikan suatu defisiensi nutrisi mutlak dibutuhkan untuk persiapan operasi yang besar pada pasien PC.1

2. Terapi farmakologis Beberapa kombinasi terapi dapat efektif dan menyebabkan remisi dari PC. Setelah tercapai keadaan remisi maka dosis dapat diturunkan secara bertahap. a. Kortikosteroid Kortikosteroid secara signifikan efektif menyebabkan remisi pada pasien PC, baik pada usus halus maupun usus besar. Mekanismenya adalah menghambat reaksi imun yang diperantarai neutrofil dan monosit dengan cara menghambat produksi leukotrien dan prostaglandin. Bila remisi telah tercapai dosis diturunkan secara bertahap dalam beberapa minggu atau beberapa bulan. Absorpsi prednison kurang baik, dan beberapa pasien pada awalnya membutuhkan pemberian secara parenteral. Walaupun beberapa pasien memerlukan perawatan di rumah sakit dan mendapat kortikosteroid secara parenteral, tetapi belum ada penelitian yang menyatakan bahwa pemberian secara parenteral lebih baik daripada pemberian secara oral. Pemberian kortikosteroid harus berhati-hati pada pasien PC dengan sepsis intraabdominal, karena dosis yang tinggi dapat menghilangkan gejala infeksi intraabdominal atau bahkan gejala perforasi (masking effect).1 Di Amerika Utara lebih disukai pemakaian prednison oral, sedangkan di Britania memakai prednisolon dan metilprednisolon di Eropa.5

15

Penggunaan steroid pada PC aktif merupakan rekomendasi dari National Cooperative Crohn s Disease Study (NCCDS) dan European Cooperative Crohn s Disease Study (ECCDS). Menurut NCCDS , dosis prednison per hari yaitu 0,25-0,75 mg/kg (maksimal 60 mg), sedangkan The Canadian Pediatric Crohn Disease Study merekomendasikan dosis prednison 1 mg/kg (maksimal 40 mg), dan bisa ditingkatkan menjadi 2 mg/kg/hari (maksimal 60 mg) pada penyakit yang refrakter terhadap dosis yang rendah, diberikan selama 7 hari.5 Efek samping pemberian yang lama dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan, katarak subkapsular posterior dan glaukoma, juga nekrosis aseptik kaput femoris, kolaps vertebra, hipertensi dan depresi. Dapat juga efek samping kosmetik seperti akne, facial puffiness, hirsutisme, dan striae. Dengan cara pemberian selang sehari (0,2-0,5 mg/kgBB), efek samping dapat dikurangi.1 b. Sulfasalazin Obat ini hanya efektif untuk penyakit crohn pada usus halus. Obat terbaru golongan ini (aminosalicylic acid/ASA) yaitu 5-ASA adalah yang sering digunakan tetapi belum direkomendasikan untuk anak-anak dan lebih berperan besar pada pengobatan kolitis ulseratif. Banyak peneliti menggunakan 5-ASA enema (mesalamin) yang efektif untuk pengobatan penyakit kolon pada bagian distal. Dosis 5-ASA (Pentasa, Salofalk) yaitu 50-100 mg/kg/hari maksimal 4 gr/hari.5 Efek anti inflamasi dari sulfasalazin adalah menurunkan sintesis prostaglandin dan leukotrien dengan menghambat jalur siklooksigenase dan lipooksigenase dari metabolisme asam arakhidonat.1 Efek samping pada awalnya adalah mual, nyeri perut dan sakit kepala, sedangkan bila telah berlangsung lama dapat menyebabkan rash hipersensitif, depresi sumsum tulang, pankreatitis dan infertilitas pada laki-laki yang reversibel.1 c. Antibiotika Antibiotika spektrum luas sering dibutuhkan untuk mengobati abses intraabdominal yang merupakan salah satu manifestasi PC. Kombinasi 3 macam

16

obat sering digunakan yaitu Ampisilin, Gentamisin dan Metronidazol. Pertimbangan menggunakan Metronidazol biasanya pada daerah kolon (perirektal). Dosis yang dipakai adalah 10-20 mg/kg/hari. Mekanismenya belum jelas, tapi diduga karena efeknya terhadap bakteri anaerob. Efek samping yang sering ditemukan pada penggunaan jangka panjang (4-11 bulan) adalah neuropati perifer yang bersifat reversibel.1,5 Regimen kombinasi antibiotik dan probiotik memberikan hasil yang menjanjikan dibandingkan dengan 5-ASA dalam mencegah berulangnya PC post operasi. Berbagai varietas probiotik yang digunakan pada IBD adalah lactobacilli, bifidobacteria, streptococcus, strain non patogen E.Coli, dan Saccharomyces boulardi.5 d. Imunosupresif Obat 6-merkaptopurin (6-MP) adalah analog purin. Azatioprin bekerja dengan menurunkan inaktivasi 6-MP. Azatioprin dan 6-merkaptopurin digunakan pada pasien yang telah mengalami ketergantungan kortikosteroid dosis tinggi. Azatioprin dan 6-merkaptopurin bekerja sebagai sitotoksik langsung, dan menghambat sintesis sitokin. Dengan obat ini, dapat menghilangkan gejala dengan prosentase keberhasilan 75% diikuti dengan penurunanan dosis kortikosteroid. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan setelah pengobatan selama 3-4 bulan. Efek sampingnya berupa pankreatitis, depresi sumsum tulang, reaksi alergi dan drug induced hepatitis.1,5 6-merkaptopurin (6-MP) juga digunakan pada kasus perirektal yang berat atau adanya fistula internal, serta sebelum panproktokolektomi dan ileostomi pada pasien dengan gejala intractable atau PC berat.1 Dosis azatioprin yaitu 2-2,5 mg/kg/hari dan 6-MP sebesar 1,5 mg/kg/hari.5

17

Tabel 3. Terapi Farmakologis Penyakit Crohn1 Obat Prednison Dosis Harian 1-2 mg/kgbb 1-2x/hr, maks 40-60 mg Sulfasalazin 30-50 mg/kgbb Kelainan pada usus besar pada pasien alergi atau 2-3x/hr Maks 3 g Metronidazol 15-20 mg/kgbb Kelainan perrektal 2-3x/hr Maks 1,5 g 6-merkaptopurin 1-2 mg/kg Atau azatioprin 2x/hr Maks 100 mg Penyakit berat Toksisitas kortikosteroid Efeknya setelah 3-6 bulan membutuhkan monitoring ketat atau pada kolon intoleran, dilanjutkan dengan 5-ASA Menggunakan jangka panjang Indikasi kelainan pada usus halus dan usus besar Keterangan Remisi tercapai, turunkan 5 mg per minggu kemudian stop

e. Metrotrexate (MTX) Metrotrexate mempunyai onset kerja yang lebih cepat dibandingkan

azatioprin dan 6-MP. MTX bekerja merusak sintesis DNA dan efek anti inflamasinya berhubungan dengan pengurangan produksi IL-1. Penggunaan MTX pada PC masih sangat terbatas. Dosis yang digunakan adalah 25 mg satu kali seminggu selama 16 minggu, diberikan dengan suntikan intramuskular.5 f. Infliximab Infliximab merupakan antibodi monoklonal dengan target TNF- serta efektif dan aman dalam manajemen PC refrakter atau PC dependen steroid.14 infliximab merupakan antibodi dari isotipe IgG1 yang mengikat TNFyang berfungsi

sebagai sitokin proinflamatory dan berperan dalam proses inflamasi intestinal. Dosis yang banyak dipakai adalah 5 mg/kg sekali pemakaian dan diberikan melalui infus.5

18

g. Adalimumab (Humira) Adalimumab merupakan rekombinan human immunoglobulin (IgG1), antibodi monoklonal yang secara spesifik mengikat TNF- . Diberikan secara subkutan menggunakan single-use auto injection pen atau pre-filled syringe.

Direkomendasikan pada PC aktif berat dimana pasien tidak berespon terhadap kortikosteroid dan atau imunosupresif atau intoleran, serta kontraindikasi terhadap beberapa terapi lain. Merupakan pengganti infliximab dengan rute pemberian yang lebih aman.15 h. Obat lain yang digunakan pada PC tapi dengan efikasi yang masih rendah adalah TNFreceptor, CDP571 (a humanized anti TNF1 integrin).5 antibody of IgG4 type),

natulizimab (

3. Terapi Bedah Lebih kurang 50-70% anak dengan PC membutuhkan tindakan bedah dalam 10-15 tahun setelah diagnosis ditegakkan. Tindakan bedah dilakukan bila gejala masih menetap meskipun telah mendapat terapi farmakologis, adanya komplikasi intestinal berupa obstruksi, abses intra abdominal, fistula enterovesikular, perdarahan serta perforasi.1,5,6

Gambar 4. Limited right hemicolectomy6

Gambar 5. Stricturoplasty6

Dua jenis operasi yang dilakukan berupa limited right hemicolectomy dan stricturoplasty. Dilakukan reseksi pada bagian usus yang mengalami inflamasi. Biasanya terjadi di bagian ileum terminal dan berupa reseksi segmental. Pada pasien dengan
19

tanda obstruksi dan post-inflammatory fibrous stricture

dilakukan tindakan

stricturoplasty. Striktura terdapat multipel yang berasal dari bekas reseksi sebelumnya dan juga anastomosis. Tindakan yang dilakukan dengan membuka striktura secara longitudinal dan menjahitnya secara transversal.6 4. Terapi psikologis Sangat penting memonitor secara psikologis dan sosial akibat dari PC. Sering didapatkan keadaan gangguan psikologis, terutama depresi akibat penyakit kronis yang diderita.1,12 KOMPLIKASI Komplikasi penyakit crohn dapat berupa malnutrisi dan gagal tumbuh yang keduanya mempengaruhi tumbuh kembang anak. a. Malnutrisi Diperkirakan 85% penderita PC mengalami kehilangan berat badan. Penyebab malnutrisi biasanya multifaktorial, termasuk intake diet yang suboptimal, pengeluaran gastrointestinal yang bertambah, malabsorpsi dan peningkatan kebutuhan akibat proses inflamasi.1,16 Anoreksia adalah tanda penting. Diduga TNFyang menyebabkan

anoreksia tersebut. Anak-anak tidak makan karena takut nyeri abdomen atau buang air besar yang bertambah banyak. Inflamasi mukosa mengakibatkan hilangnya unsur-unsur sel dan hematoschezia, serta dapat terjadi protein-losing enteropathy dan anemia defisiensi besi.1,5 Malabsorpsi komponen-komponen makanan dapat terlihat pada penyakit crohn. Malabsorpsi lemak dapat terjadi karena:1 y Berkurangnya bile acid pool sekunder akibat malabsorpsi asam empedu dari penyakit ileum atau akibat reseksi ileum y y Meluasnya penyakit pada mukosa usus halus Pertumbuhan berlebih bakteri pada daerah usus proksimal

20

Malabsorpsi laktosa terjadi pada 30% anak dengan PC. Hipoalbuminemia sering ditemukan, dan dapat pula terjadi defisiensi besi, asam folat, vitamin B12, asam nikotinat, vitamin D, vitamin K, kalsium, magnesium dan seng.1 Meningkatnya pengeluaran energi yang disertai dengan proses inflamasi aktif diperkirakan sebagai salah satu mekanisme terjadinya malnutrisi. Pada umumnya pengeluaran energi pada keadaan penyakit yang inaktif sama halnya dengan anak normal tapi menjadi berbeda pada keadaan demam dan sepsis. Pengelolaan pasien penyakit crohn pada anak atau remaja tidak hanya mengurangi inflamasi mukosa dengan farmakologi, tapi nutrisi dan tindakan bedah juga

mengoptimalkan pertumbuhan, menormalisasi perkembangan sosial yang normal dan menghindari komplikasi jangka panjang. Pertumbuhan adalah ukuran sukses terapi. Berdasarkan patogenesis gangguan pertumbuhan pada PC, optimalisasi terapi inflamasi usus dan nutrisi adekuat dapat mencegah atau memperbaiki gangguan pertumbuhan. Pada anak, rekomendasis intake kalori dan protein setiap harinya harus berdasarkan height for age dan kebutuhan tumbuh kejar.5 b. Gangguan pertumbuhan Keadaan malnutrisi kronik menyebabkan gangguan pertumbuhan linear dan perkembangan pubertas pada anak dengan inflammatory bowel disease. IBD terjadi pada awal masa remaja yang mempunyai akibat yang besar terhadap status nutrisi dan pertumbuhan oleh karena pada masa ini terjadi akumulasi massa tubuh yang sangat cepat. Anak laki-laki lebih peka terhadap gangguan pertumbuhan dibandingkan anak perempuan karena growth spurtnya yang lebih panjang pada perkembangan pubertal normal.5 Beberapa studi telah melaporkan tentang gangguan pertumbuhan pada penyakit crohn. Penelitian oleh Tjietjen dkk17 pada 40 anak dengan penyakit crohn, didapatkan adanya gangguan pertumbuhan pada anak-anak tersebut. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi dan memberikan kontribusi pada gangguan pertumbuhan anak dengan

21

penyakit crohn. Malnutrisi kronis dapat menjadi penyebab penting terjadinya retardasi pertumbuhan.5 Retardasi pertumbuhan merupakan interaksi yang kompleks antara status nutrisi, inflamasi, derajat penyakit, dan genotipe yang menyebabkan resistensi efek hormon pertumbuhan. Sitokin proinflamasi seperti TNF-alfa, IL-6, IL-1 beta, memegang peranan penting.18
Tabel 4. Faktor yang berkontribusi menyebabkan gangguan pertumbuhan pada anak dengan PC5 FACTOR REASON

Cytokines produced by Direct role of inflammatory cytokines in linear growth inhibition (IGF-1 inhibition, chronically inflamed intestine interference with kinetics of bone growth) Insufficient calory intake Food avoidance because of exacerbation of gastrointestinal symptoms by eating, Cytokine-mediated anorexia Stool losses Mucosal inflammation leading to protein-losing enteropathy; steatorhea if extensive Increased nutritional needs Fever, chronic deficits Cotricosteroid treatment Inhibition of IGF-1

IGF-1 = insulin-like growth factor 1.

Pada dekade terakhir, efek sitokin pro inflamasi yang menghambat pertumbuhan secara langsung dilepaskan yang menimbulkan inflamasi usus. Postulasi ini menyebutkan bahwa mediator inflamasi seperti TNF-alfa dan IL-6 disekresi dari usus yang sakit , yang berlawanan dengan gerakan pertumbuhan sehingga menekan pertumbuhan linear. Penggunaan kortikosteroid juga bisa menghambat pertumbuhan, tapi hal ini sering sukar membedakan aktivitas penyakit karena kontribusi penggunaan kortikosteroid pada patogenesis pertumbuhan linear yang lambat pada anak dengan PC.5

PROGNOSIS PC merupakan penyakit kronik dengan periode eksaserbasi dan remisi, hanya 1% pasien yang mengalami satu kali relaps setelah diagnosis dan terapi awal. Pada umumnya pasien dengan ileokolitis mempunyai respon buruk terhadap terapi medikamentosa dan memerlukan tindakan bedah bila dibandingkan dengan yang hanya terbatas pada usus halus. Suatu penelitian melaporkan lebih dari 40% eksaserbasi pada anak berhubungan

22

dengan adanya infeksi virus sebelumnya, terutama virus epstein Barr atau adenovirus. Infeksi virus menyebabkan penurunan sistem imunitas tubuh. Mortalitas PC berbeda pada beberapa penelitian, bervariasi dari 0 sampai 2 kali lipat dari populasi normal. Kematian akibat PC pada anak sangat jarang.1

KESIMPULAN Saat ini diagnosis penyakit crohn ditegakkan berdasarkan kombinasi pemeriksaan klinis, laboratorium, radiologis, endoskopi dan histologi. Rekomendasi European society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (EPSGHAN) menyebutkan bahwa standar evaluasi diagnosis IBD mencakup esofagogastroduodenoskopi, kolonoskopi, ileoskopi dan biopsi multipel traktus gastrointestinal. Terapi penyakit crohn dibagi dalam 4 kategori dasar yaitu farmakologis, nutrisi, bedah dan psikologis. Terapi farmakologis dapat berupa kortikosteroid, sulfasalazin, antibiotika, probiotik,

imunosupresif, metotreksat, azatioprin & 6-MP serta antibodi monoklonal seperti infliximab, adamulimab, dan natulizimab. Semua pengobatan tersebut memiliki berbagai kegunaan dan efek sampingnya. Pemberian suplemen nutrisi yang cukup merupakan komponen penting dalam keberhasilan manajemen penyakit crohn pada anak. Pengelolaan pasien penyakit crohn pada anak atau remaja tidak hanya mengurangi inflamasi mukosa dengan farmakologi, tapi nutrisi dan tindakan bedah juga mengoptimalkan pertumbuhan, menormalisasi perkembangan sosial yang normal dan menghindari komplikasi jangka panjang.

23

DAFTAR PUSTAKA
1. Prasetyo D. Inflammatory bowel disease. Dalam: Juffrie M, Soenarto SS, Oswari H, Arief S, Rosalina I, Mulyani NS, penyunting. Buku Ajar Gastroenterologi-Hepatologi. Jakarta: badan Penerbit IDAI; 2010. h. 215-32. 2. Yu JT, Chong LY, Lee KC. Metastatic crohn s disease in chinese girls. Hongkong Med J 2006; 12: 467-9. 3. European Medicines Agency. Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of crohn disease. London, 2008. 4. Homan M, Baldassano, Mamula. Managing complicated crohn disease in children and adolescent. Nat clin pract gastroenterol hepatol 2005 Dec; 2(12): 572-9. 5. Griffith AM, Hugot JP. Inflammatory Bowel disease. Dalam: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, penyunting. Pediatric Gastrointestinal Disease. Ed. 4. Boston, BC Becker Inc; 2004. h. 789-816. 6. Butcher GP. Crohn disease. Elsevier; 2003. h. 59-63. 7. Hyams JS. Inflammatory bowel disease. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, penyunting. Nelson s Textbook of Pediatrics. Edisi ke-18. Pensylvania: Saunders; 2007. h. 1575-85. 8. EPSGHAN. Differentiating ulceratife colitis from crohn disease in children and young adult: report of a working group of the North American for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, & Nutriton and the Crohn s and Colitis Foundation of America. J of Peds Gastroenterol & Nutr 2007; 44: 653-74. 9. Mack DR, Langton, Markowitz J, Leleiko N, Griffith A, Bousvaros A. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Pediatrics 2007; 119(6): 1113-9. 10. Grossman AB. Crohn disease. Diakses dari www.medscape.com. Last update 8 Oktober 2009. 11. Higuchi LM, Bousvaros A. Diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescent. Up To Date, Inc. 2010.

24

12. Avunduk C. Inflammatory bowel disease. Manual of Gatroenterology: Diagnosis and Therapy. Edisi ke-3. Boston; 2002. h. 240-54. 13. Pans R, Whitten KE, Woodhead H, Leach ST, Lemberg DA, Day AS. Dietary intakes of children with crohn s disease. British J of Nutr 2009; 102: 102-7. 14. Akman, Arikan, Sozen, Ozturk. Infliximab treatment of pediatric refractory crohn s disease: a case report. Turk J Gastroenterol 2006; 17(2): 133-6. 15. National Institute for Health Research. Adalimumab (humira) for children with crohn s disease. University of Birmingham 2009. 16. Wiskin AE, Wootton SA, Beattie RM. Nutrition issue in pediatric crohn s disease. Nutr in Clin Pract 2007; 22(2): 214-22. 17. Tjietjen K, Behrens R, Weimann E. Growth failure in children and adolescent with crohn s disease. Turk J Gastroenterol 2009; 20(1): 13-9. 18. Shamir R, Philip M, Levine A. Growth retardation in pediatric Crohn's disease: Pathogenesis and interventions. Ped in Rev 2007; 13 (5): 620-8.

25