PRA-REGISTRASI: SIRUP KLOROKUIN SULFAT

1. INFORMASI PRODUK Nama obat Jadi Bentuk sediaan Kemasan Produsen Indikasi : Sirup Klorokuin Sulfat : Sirup :Klorokuin sulfat harus disimpan dalam wadah tertutup baik terlindung dari cahaya. : PT. Serena : Digunakan untuk pengobatan malaria pada anak-anak.

2. PERSYARATAN MUTU 2.1 Spesifikasi Mutu Obat Jadi Komposisi: Tiap 60 ml mengandung: Bahan aktif Klorokuin sulfat Bahan tambahan Pewarna (Allura red) Pengawet (Metil Paraben) Sukrosa Essence cherry Aqua Purificata Jumlah 1200 mg Jumlah 0,3 mg 0,5 mg 36 gram 1 ml Ad 60 ml

Pemerian: Sirup berwarna merah, berbau cherry dengan rasa manis. Identifikasi:Klorokuin Sulfat: positif Volume rata-rata: 60 ml Kadar : Mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% dari Klorokuin Sulfat yang tertera dalam label.

2.2 Spesifikasi Mutu Bahan Baku 2.2.1 Spesifikasi zat aktif Klorokuin Sulfat (FI IV, 207-208)

C18H26ClN3, H2SO4 BM 436,0 Klorokuin sulfat mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% dari C18H26ClN3, H2SO4 , dihitung terhadap zat anhidrat. Pemerian: Serbuk hablur, putih atau hamper putih, tidak berbau atau hamper tidak berbau. Kelarutan: Larut dalam 3 bagian air; praktis tidak larut dalam etanol ; agak sukar larut dalam eter dan dalam kloroform. Baku pembanding : Klorokuin BPFI Identifikasi: a. Spektrum serapan inframerah larutan klorokuin sulfat menunjukkan maksimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada Klorokuin Sulfat BPFI. b. Spektrum serapan UV larutan 20 ppm dalam 0,2 N HCL pada panjang gelombang 257 nm,329 nm, dan 343 nm dengan serapan berturut-turut adalah lebih kurang 0,78, 0,88 dan 0,92. pH: Antara 4,0 dan 5,0; lakukan penetapan menggunakan larutan 10%.

Penetapan kadar: Titrasi Bebas Air Pentiter :HCLO4 0,1 N Pelarut :Asam Asetat Glasial Indikator : Kristal Violet
2

Pembuatan Baku Standarisasi Timbang 100 mg kalium biftalat, larutkan dalam 8 ml asam asetat glacial tambahkan indicator lalu titrasi dengan menggunakan HCLO4, hingga indikatornya berubah. warna dari kuning menjadi biru hijau. Preparasi sampel Larutkan 500 mg klorokuin sulfat dalam 100 ml air,tambahkan 20 ml natrium hidroksida 1 N dan ekstraksi 4 kali, tiap kali dengan 25 ml kloroform P. kumpulkan ekstrak kloroform dan uapkan sampai volume lebih kurang 10 ml. tambahakan 40 ml asam asetat glacial P dan lakukan titrasi menggunakan HCLO4 dengan indicator kristal violet sehingga berubah warna dari kuning menjadi biru hijau. Perhitungan Hitung normalitas pentiter HCLO4 N HCLO4 = Kadar sampel Kadar zat dalam sampel =
               

Penetapan Kadar Menggunakan Instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi. Konsentrasi klorokuin sulfat dalam sampel diukur dengan instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) menggunakan kolom C-18, fase gerak metanol : air (20:80), laju alir 1,0 ml/menit, dan panjang gelombang deteksi 257 nm. Larutan baku untuk menentukan kurva baku dibuat dalam beberapa konsentrasi yaitu 1, 5, 10, 15, 20, 25, dan 30 ppm. Larutan baku dan larutan sampel kemudian disaring melalui penyaring dengan porositas 0,45m dan digunakan filtrate yang jernih. Filtrat dimasukkan kedalam vial KCKT, dan disuntikkan secara terpisah masing-masing sejumlah volume yang sama (20l). Respon puncak utama yang muncul direkam dan diukur dalam kromatograf.

Wadah dan penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat.

2.2.2 Spesifikasi Bahan Tambahan 1. Metil Paraben (Nipagin) (F IV,551)

C8H8 O3 BM 152,15

Metil Paraben mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 100,5% C8 H8O3, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian Hablur kecil, tidak berwarna atau serbuk hablur, putih; tidak berbau atau berbau khas lemah; mempunyai sedikit rasa terbakar. Kelarutan Sukar larut dalam air, dalam benzena dan dalam karbon tetraklorida; mudah larut dalam ethanol dan dalam eter. Baku pembanding Metal paraben BPFI lakukan pengeringan diatas silica gel selama 5 jam sebelum digunakan. Identifikasi: Spectrum serapan infra merah zat yang telah dikeringkan dan didispersikan dalam minyak mineral P menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada metal paraben BPFI. Jarak Lebur Antara 1250-1280

Syarat Lain Memenuhi syarat uji keasaman, Susut pengeringan dan sisa pemijaran seperti yang tertera pada Butilparaben. Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik. Khasiat dan penggunaan: Pengawet 2. Sukrosa

C12H22 O11 342,30 Sukrosa adalah gula yang diperoleh dari Saccharum officinarum Linne (familia Graminae), Beta vulgaris Linne (familia Chenopodiace) dan sumber-sumber lain. Tidak mengandung bahan tambahan. Pemerian Hablur putih atau tidak berwarna;massa hablur atau berbentuk kubus, atau serbuk hablur putih tidak berbau;rasa manis, stabil di udara. Larutannya netral terhadap lakmus. Kelarutan Sangat mudah larut dalam air; lebih mudah larut dalm air mendidih; sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. Rotasi Jenis tidak kurang dari +65,90 ,lakukan penetapan menggunakanlarutan 2,6 gram dalam 10 ml, zat sebelumnya dikeringkan pada suhu 1050 selama 2 jam.
5

Sisa Pemijaran Tidak lebih dari 0,05% ;lakukan penetapan menggunakan 5,0 gram. Klorida Tidak lebih dari 35 ppm; lakukan penetapan menggunakan 2,0 gram dan tidak lebih keruh dari 0,10 ml asam klorida 0,020 N yang diperlakukan sama. Sulfat Tidak lebih dari 60 ppm; lakukan penetapan menggunakan 5,0 gram dan tidak lebih keruh dari 0,30 ml asam sulfida 0,020 N yang diperlakukan sama. Kalsium Pada 10 ml larutan (1 dalam 10)tambahkan 1 ml ammonium oksalat LP; larutan tetap jernih selama minimum 1 menit. Logam Berat Tidak lebih dari 5 ppm; lakukan penetapan dengan melarutkan 4,0 gram dalam 15 ml air, tambahkan 1 ml HCL 0,12 N dan encerkan dengan air hingga 25 ml. Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik. Khasiat dan penggunaan: Pemanis 3.Allura Red (Wikipedia)

C20H11 N2 Na3 O10S3 604,46

Allura Red AC pewarna azo merah yang digunakan sebagai pewarna makanan dan memiliki nomor E E129. Allura Red AC awalnya diperkenalkan di Amerika Serikat sebagai pengganti untuk penggunaan bayam sebagai pewarna makanan. Pemerian Merupakan bubuk merah gelap yang biasanya berupa garam natrium, tetapi juga dapat digunakan baik sebagai garam kalsium dan kalium. Kelarutan Sangat larut dalam air. Titik lebur > 300 derajat Celcius. 4. Aqua Purificata (FI IV, 112) H2 O BM 18,02 Air suling dibuat dengan cara menyuling air yang dapat diminum. Pemerian: Cairan jernih; tidak berwarna; tidak berbau; tidak mempunyai rasa. Keasaman-kebasaan: Pada 10 ml tambahkan 2 tetes larutan metil merah P; tidak terjadi warna merah. Pada 10 ml tambahkan 5 tetes larutan biru bromtimol P; tidak terjadi warna biru. Amonium: Pada 50 ml tambahkan 2 ml larutan kalium tetraiodohidrargirat (II) basa P. Amati warna dalam tabung pembanding di atas dasar putih; warna tidak lebih tua dari warna larutan pembanding yang dibuat dengan mencampur 50 ml air bebas amoniak P dan 2 ml amonium klorida encer P, yang dikerjakan dengan cara yang sama. Besi, tembaga dan timbal: Pada 100 ml tambahkan 1 tetes larutan natrium sulfida P, cairan tetap jernih dan tidak berwarna. Kalsium: Pada 100 ml tambahkan 2 ml larutan amonium oksalat P; tidak terjadi kekeruhan.
7

Klorida: Pada 10 ml tambahkan 1 ml larutan perak nitrat P, biarkan selama 5 menit, cairan jernih tidak berwarna. Nitrat: Tuangkan hati-hati 5 ml di atas 5 ml larutan difenilamina P; tidak terjadi warna biru pada bidang batas. Sulfat: Pada 10 ml tambahkan 1 ml larutan barium klorida P, biarkan selama 5 menit; cairan jernih tidak berwarna. Karbondioksida: Pada 25 ml tambahkkan 25 ml larutan kalsium hidroksida P, biarkan selama 5 menit; larutan jernih. Zat teroksidasi: Didihkan 100 ml dengan 10 ml asam sulfat encer P dan 0,5 ml kalium permanganat 0,01 N, warna tidak hilang. Sisa penguapan: Tidak lebih dari 0,001% b/v; penguapan dilakukan di atas tangas air hingga kering. Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik.

2.3 Pembuatan Obat Jadi 2.3.1 Formula Nama Bahan Jumlah per botol Jumlah per bets (besar bets: 1000 botol) Klorokuin sulfat Pewarna (Allura red) Pengawet (Metil Paraben) Sukrosa Essence cherry Aquapurificata 1200 mg 0,3 mg 0,5 mg 36 gram 1 ml Hingga 60 mL 1,2 kg 300 mg 500 mg 36 kg 1L Hingga 60 L

2.3.2 Prosedur Pembuatan Penyiapan sirup simplex -dididihkan aquapurificata -dimasukkan sukrosa lalu dihomogenkan hingga merata -disaring -ditambahkan metil paraben Pencampuran bahan -diambil 1/3 bagian sirup simplex lalu dimixing dengan klorokuin sulfat -diambil 1/3 bagian sirup simplex lainnya lalu dimixing dengan essence cherry beserta allura red. -dihomogenkan kedua bagian diatas, lalu ditambahkan 1/3 bagian sirup simplex hingga 60 L.

2.4 Protap Metode Analisa Zat Aktif Identifikasi: a. Spektrum serapan inframerah larutan klorokuin sulfat menunjukkan maksimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada Klorokuin Sulfat BPFI. b. Spektrum serapan UV larutan 20 ppm dalam 0,2 N HCL pada panjang gelombang 257 nm,329 nm, dan 343 nm dengan serapan berturut-turut adalah lebih kurang 0,78, 0,88 dan 0,92. pH: Antara 4,0 dan 5,0; lakukan penetapan menggunakan larutan 10%.

Penetapan kadar: Titrasi Bebas Air Pentiter :HCLO4 0,1 N Pelarut :Asam Asetat Glasial Indikator : Kristal Violet Pembuatan Baku Standarisasi Timbang 100 mg kalium biftalat, larutkan dalam 8 ml asam asetat glacial tambahkan indicator lalu titrasi dengan menggunakan HCLO4, hingga indikatornya berubah. warna dari kuning menjadi biru hijau. Preparasi sampel Larutkan 500 mg klorokuin sulfat dalam 100 ml air,tambahkan 20 ml natrium hidroksida 1 N dan ekstraksi 4 kali, tiap kali dengan 25 ml kloroform P. kumpulkan ekstrak kloroform dan uapkan sampai volume lebih kurang 10 ml. tambahakan 40 ml asam asetat glacial P dan lakukan titrasi menggunakan HCLO4 dengan indicator kristal violet sehingga berubah warna dari kuning menjadi biru hijau. Perhitungan Hitung normalitas pentiter HCLO4 N HCLO4 = Kadar sampel Kadar zat dalam sampel =
               

10

Penetapan Kadar Menggunakan Instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi. Konsentrasi klorokuin sulfat dalam sampel diukur dengan instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) menggunakan kolom C-18, fase gerak metanol : air (20:80), laju alir 1,0 ml/menit, dan panjang gelombang deteksi 257 nm. Larutan baku untuk menentukan kurva baku dibuat dalam beberapa konsentrasi yaitu 1, 5, 10, 15, 20, 25, dan 30 ppm. Larutan baku dan larutan sampel kemudian disaring melalui penyaring dengan porositas 0,45m dan digunakan filtrate yang jernih. Filtrat dimasukkan kedalam vial KCKT, dan disuntikkan secara terpisah masing-masing sejumlah volume yang sama (20l). Respon puncak utama yang muncul direkam dan diukur dalam kromatograf.

2.4 Protap Metode Analisa Obat Jadi 2.4.1 Identifikasi: Waktu retensi puncak utama larutan uji sesuai dengan larutan baku, yang diperoleh pada penetapan kadar. 2.4.2 Penetapan kadar: Pembuatan Larutan Baku
 Timbang seksama sejumlah 30,0 mg Klorokuin Sulfat baku pembanding  Masukan kedalam labu tentukur 100 ml.  Tambahkan 10 ml metanol P, kocok sampai larut.  Tambahkan larutan metanol P sampai garis tanda, kocok.  Pipet 5,0 ml larutan, masukan ke labu tentukur 50 ml.  Encerkan dengan fase gerak metanol : air (20:80) sampai garis tanda, kocok, saring

(kons.+ 30,0 g/ml). Pembuatan Larutan Uji

 Pipet setara 100.0 mg Syrup Klorokuin Sulfat.  Masukan kedalam labu tentukur 100 ml.  Tambahkan 10 ml metanol P, kocok sampai larut.  Tambahkan larutan metanol P sampai garis tanda, kocok.  Pipet 5,0 ml larutan, masukan ke labu tentukur 50 ml.  Encerkan dengan fase gerak fase gerak metanol : air (20:80) sampai garis tanda, kocok,

saring.

11

Cara Penetapan Suntikan secara terpisah masing-masing lebih kurang 10l larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama. Perhitungan Kadar Klorokuin Sulfat bahan aktif : (%)
 

Keterangan : Ru Rb Mb Msp : Luas area larutan uji : Luas area larutan baku : Berat baku pembanding yang ditimbang (mg) : Berat sampel yang ditimbang (mg)

Persyaratan Mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% dari Klorokuin Sulfat yang tertera dalam label.

2.4.3 Stabilitas Pengujian Stabilitas Sediaan Sirup Klorokuin Sulfat Menggunakan Variasi Suhu yang Dinaikkan dengan Uji Dipercepat. Sediaan yang akan diuji diencerkan sehingga konsentrasinya menjadi 20 ppm, lalu dimasukkan ke dalam wadah inert yang tertutup kedap. Jumlah sampel disesuaikan dengan jumlah titik pengambilan sampel dan replikasi penentuan kadar. Setelah dimasukkan ke dalam oven selama 15 menit, kemudian dilakukan penentuan konsentrasi awal (C0). Sampel yang telah disiapkan, dimasukkan ke dalam oven pada masingmasing suhu yaitu 50oC, 60oC, 70oC. Pada waktu-waktu tertentu diambil masingmasing 2 wadah dari tiap suhu, lalu didinginkan pada lemari es untuk menghentikan penguraian. Sampel kemudian disiapkan untuk penentuan kadar yang tersisa menggunakan instrumen KCKT. Konsentrasi yang diperoleh kemudian diplot terhadap waktu sehingga diperoleh nilai k (konstanta laju reaksi) untuk penguraian obat dalam larutan pada tiap suhu yang dinaikkan. Logaritma laju penguraian spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak, dan hasilnya berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang k25o digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa.

12

Penetapan Kadar Menggunakan Instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi. Konsentrasi klorokuin sulfat yang tersisa dalam sampel diukur dengan instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) menggunakan kolom C-18, fasa gerak metanol : air (20:80), laju alir 1,0 ml/menit, dan panjang gelombang deteksi 257 nm. Larutan baku untuk menentukan kurva baku dibuat dalam beberapa konsentrasi yaitu 1, 5, 10, 15, 20, 25, dan 30 ppm. Larutan baku dan larutan sampel kemudian disaring melalui penyaring dengan porositas 0,45 _m dan digunakan filtrate yang jernih. Filtrat dimasukkan kedalam vial KCKT, dan disuntikkan secara terpisah masing-masing sejumlah volume yang sama (20l). Respon puncak utama yang muncul direkam dan diukur dalam kromatograf.

2.4.4 Pengujian Berat Jenis Alat Piknometer 25 ml Prosedur 1.Siapkan alat piknometer yang akan dipakai untuk pengujian 2.Lakukan pengujian dengan cara : -Timbang piknometer kosong (bertutup) hingga dicapai berat konstan. Selingi dengan mengeringkan Piknometer (bertutup) pada oven suhu 60C. -Timbang Piknometer (bertutup) tambah Aquadest, (Isikan Aquadest hingga kapasitas maksimum, tutup piknometer, pastikan tidak ada gelembung udara). -Timbang Piknometer (bertutup) tambah Sampel. (Isikan Sampel hingga kapasitas maksimum, tutup piknometer, pastikan tidak ada gelembung udara). 3.Perhitungan Berat jenis adalah hasil bagi antara Selisih Bobot dari Piknometer tambah sampel (III) dengan Piknometer kosong (I) dan selisih Bobot dari Piknometer tambah Aquadest (II) dengan Piknometer kosong (I) 4.Sesuaikan hasil pengujian berat jenis dengan Spesifikasi berat jenis masing sampel. Persyaratan 1.0 1.2 g/ml (FI IV, 1030) masing

13

2.4.5 Pengujian pH Alat pHmeter Prosedur

 Siapkan alat pH meter yang akan dipakai untuk pengujian  Lakukan kalibrasi dengan menggunakan larutan kalibrator pH 4.0 dan pH 7.0 sesuai Protap Kalibrasi pHmeter.  Lakukan pengujian pH cairan dengan cara : o Ambil lebih kurang 15 ml sirup masukkan dalam beaker glass 25 ml o Celupkan ujung Katoda pada sampel tsb. o Operasikan pHmeter o Catat hasil pH dari monitor. Persyaratan

pH 4.5

6.0 (FI IV, 1039)

2.4.6 Pengujian Viskositas Alat Viskometer Brookfield Prosedur

 Siapkan alat viskometer yang akan dipakai untuk pengujian  Lakukan pengujian kekentalan sirup dengan cara : o Ambil lebih kurang 60 ml sirup masukkan ke dalam beaker glass 100 ml. Celupkan stick dari viskometer pada sirup hingga batas tanda yang ada pada stick tsb. o Operasikan Viskometer sesuai Protap Pengoperasian Viskometer. o Catat Hasil Kekentalan pada Catatan Pengujian. Persyaratan 2 20 cps (FI IV, 1038)

2.4.7 Pengujian Volume Terpindahkan Alat Gelas ukur 100 ml Prosedur

 Sesuaikan kapasitas Gelas Ukur terhadap volume sediaan yang akan dipindahkan  Selama proses pengisian lakukan pengujian volume terpindahkan dengan cara : o Tuang/ pindahkan isi perlahan lahan dari tiap botol ke dalam gelas ukur bersih dan kering, hindarkan pembentukan gelembung dan busa, diamkan selama tidak lebih dari 5 menit, ukur volume rata rata sirup dari 10 botol.

14

Persyaratan 60 2 ml (FI IV, 1089) JUMLAH SAMPEL Uji Pra registrasi Sirup Klorokuin Sulfat Identifikasi Penetapan Kadar Viskositas pH Berat Jenis 1 botol 3 botol 3 botol 3 botol 1 botol

Volume terpindahkan 10 botol Kadar Jumlah Banyaknya pengujian: 10 botol + 31botol 3 kali

Jumlah total sampel : 3 x 31 botol = 93 botol

15