Level Hormon Pertumbuhan dan Insulin-like Growth Factor dan hubungannya dengan kelangsungan hidup anak dengan

sepsis bakteri dan septik syok

Tujuan: Meskipun perawatan pendukung telah ditingkatkan, mortalitas terhadap sepsis dan septic shock masih tinggi. Perubahan-perubahan yang multipel pada sistem neuroendokrin, paling tidak hanya sebagian saja, bertanggung jawab terhadap tingginya morbiditas dan mortalitas. Penurunan level insulin-like growth factor yang bersirkulasi dan peningkatan level hormon pertumbuhan dilaporkan telah ditemukan

karakterisasinya di awal penanganan sepsis dan septic shock pada dewasa. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi perubahan-perubahan poros growth hormone/insulin-like growth factor 1 pada sepsis dan septic shock dan menginvestigasi hubungan antara kedua hormon ini dan kelangsungannya. Metode: Lima puluh satu anak dengan sepsis (S), 21 anak dengan septic shock (SS) dan 30 anak yang sehat, umur- dan jenis kelamin ±anak disesuaikan (C) pada saat mendaftar pada studi ini. Level hormon pertumbuhan, insulin-like growth factor 1 dan level kortisol terhadap kelompok anak dengan sepsis dan septic shock diperoleh sebelum mereka menerima beberapa agent inotropik. Has il: Level hor mon pert u mbuha n adalah 32.3 ± 1.5 µIU/mL (range 4±56), 15.9 ± 0.6 µIU/mL (range 11±28) and 55.7 ± 2.7 µIU/mL (range 20±70) pada kelompok S, C dan SS, secara berturut-turut. Perbedaan antara level hormon pertumbuhan pada kelompok S dan C, kelompok S dan SS, dan kelompok C dan SS adalah signifikan (P < 0.001). Non-survivor (54.7 1.6 µIU/mL) memiliki level 1.5

hormon pertumbuhan yang signifikan lebih tinggi daripada survivor (29.4 µIU/mL) (P < 0.001). Level Insulin-like growth factor 1 adalah 38.1

2.1 ng/mL

8 ± 1. studi-studi lain yang mencakup sejumlah besar dan menambahkan evaluasi mengenai sitokin dan insulin-like growth factor yang berprotein diperlukan untuk mengetahui hal ini lebih lanjut. Jiak gejalanya tidak dikenal dan tidak ditangani secara dini. Kata Kunci: anak.2 ± 1. maka sepsis dapat berkembang menjadi sepsis yang lebih berat.(range 19±100). Non-survivor (8. Kesimpulan: Terdapat peningkatan pada level hormon pertumbuhan dengan penurunan level insulin-like growth factor 1 pada anak selama kejadian sepsis dan septic shock dibandingkan dengan subjek yang sehat. dan perbedaan antara level insulin-like growth factor 1 pada kelompok S dan C. Kami mendeteksi perbedaan yang signifikan antara level kortisol pada non. sepsis.6 ng/mL (range 48 ±250) dan 22.9 ng/mL (range 10± 46) pada kelompok S.1 µg/dL) memiliki level kortisol yang signifikan lebih rendah daripada survivor (40.survivor (19. Kami memperkirakan bahwa baik hormon pertumbuhan dan insulin-like growth factor 1 mungkin memiliki nilai prognostik yang potensial untuk bertindak sebagai marker pada sepsis bakteri dan septic shock pada anak-anak.9 ± 9.9 ± 0.8 µg/dL) dan survivor (33. C dan SS. bahkan terdapat peningkatan level hormon pertumbuhan yang sangat tinggi dan penurunan level insulin-like growth factor 1 yang lebih rendah pada non-survivor daripada survivor.7 ± 1. Sepertinya terdapat data yang kurang mencukupi pada kelompok usia paediatric. septic shock dan .01).001).9 ± 2. dan kelompok C dan SS adalah signifikan (P < 0.001).secara berturut-turut. hormon pertumbuhan. insulin-like growth factor 1. Sepsis adalah suatu respon sistemik terhadap infeksi dengan agen-agen infeksius yang berbeda-beda. 122. Sebagai tambahan.9 µg/dL) ( P < 0.1 µg/dL) (P < 0. S dan SS.

luka bakar.1 pada sepsis yang diderita anak. Sekresi GH diinduksi oleh stress pada seseorang. Pengobatan GH biasa digunakan untuk meningkatkan outcome penyakit kritis pada pasien-pasien dewasa. Yang terbaik dari pengetahuan kami adalah belum ada studi literatur yang membahas tentang perubahan pada poros GH/IGF. yang sangat penting dalam sepsis. Meskipun perawatan pendukung telah ditingkatkan. Penurunan level IGF-1 yang bersirkulasi adalah suatu ciri khas yang ditemukan pada subjek dewasa yang dalam keadaan kritis. Hal ini kelihatannya akan menjadi sebuah hubungan paradoksial yang kompleks antara GH dan IGF-1 pada sepsis sebagaimana level IGF-1 hampir selalu rendah. insulin-like growth factors (IGF) dan insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBP). studi-studi klinis ini telah ditangguhkan oleh karena meningkatnya mortalitas yang dilaporkan pada beberapa studi yan dilakukan. Hal-ahal penting di antara semua ini adalah sistem kompleks yang berhubungan dengan hormon pertumbuhan growth hormone (GH). dan rerata dari level serum GH akan meningkat pada awal pengobatan sepsis.sindrom disfungsi organ yang multiple. Pada penyakit pasien dewasa yang dalam kondisi kritis. Pada penyakit kritis yang berlangsung lama. Bagaimanapun. GH adalah hormon anabolik. level GH dalam keadaan normal. operasi besar dan trauma multiple organ. namun mortalitas dari sepsis dan septic shock masih tinggi. ecuali satu studi yang melakukan penelitian pada anak yang hanya dengan . meskipun terdapat 50% penurunan pada GH yang telah disekresikan pada pulse. dan bahkan menyebabkan kematian. khususnya pasien dengan sepsis. Proses sintesis dan sekresi diinisiasi dan dimodulasi oleh GH. yang mana akan meningkatkan metabolisme protein dan meregulasikan sistem imun dengan bantuan IGF-1 dalam keadaan katabolik. kebanyakan sistem endokrin menjadi terganggu. septic shock.

laju respirasi. (iii) tachypnea. Sepsis didefenisikan sebagai sindrom respon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh bakteri yang telah terdokumentasikan dan telah dibuktikan melalui kultur darah positif dan paling tidak menampakkan ciri-ciri berikut ini: (i) temperatur tubuh. indeks massa tubuh dan kortisol pada level GH dan IGF-1.0 mmol\L). < 0. >38°C atau < 36°C. hypoglycaemia. (iv) jumlah leukosit.5 mL/kg/h selama paling kurang 1 jam meskipun beban volume akut atau volume . Dan juga. menunjukkan >10%. atau (v) neutrophils yang belum matang. dan untuk menginvestigasi jika terdapat hubungan antara hormon-hormon ini dan kelangsungan hidup dan mortalitas. Kelompok kontrol terdiri dari anak-anak yang sehat dengan usia. paO2/FiO2 ratio < 250. saturasi oksigen transkutan < 92%) pada pasien tanpa penyakit kardiopulmonari yang jelas (iii) gagal ginjal akut (output urin . >12 × 109/L atau < 4 × 109/L. tujuan penelitian kami adalah untuk mengukur level GH dan IGF-1 pada anak-anak selama bacterial sepsis dan septic shock di unit perawatan intensif anak (PICU). yang akan dibandingkan dengan anak-anak yang sehat. Septic shock didefenisikan sebagai sepsis dengan bukti adanya hipoperfusi organ atau disfungsi dengan paling tidak ada dua parameter berikut ini: (i) asidosis metabolisme yang tidak dapat dijelaskan (pH < 7. METODE Anak-anak dengan bacterial sepsis (S) dan septic shock (SS) memerlukan pengobatan perawatan intensif pada saat terdaftar dalam studi ini. Pada studi prospektif ini.meningococcal sepsis. >2 SD di atas normal atau pCO2 < 32 mmHg. kami mengujikan pengaruh dari nutrisi. (ii) tachycardia.dan jenis kelamin-yang disesuaikan (C) dari Unit Anak-anak Sehat. laju jantung >2 SD di atas normal. (ii) arterial hypoxia (paO2 < 75 mmHg.3 atau basa yang lebih di bawah±5 mmol\L atau level laktat plasma >2.

Hipoglikemia didefenisikan sebagai level serum glukosa di bawah 40 mg/dL. Roche. yang terdaftar di kelompok SS. GH (Bi Source hGH-IRMA.8 bulan (range 6 120 bulan).9 5. France. Kelompok C terdiri dari 30 anak. Konsentrasi serum glukosa diukur dengan metode oksidase enzimatik (Glucosio GOD-PAP.adekuat intravaskular tanpa penyakit ginjal sebelumnya). Sampel darah diperoleh dari jalur arterial dalam satu jam pada saat admisi di PICU sebelum pemberian agen-agen inotropik. Komite etik lokal telah menyetujui penelitian ini dan informed parental consent telah diperoleh. Paris. Total nutrisi parenteral (TPN) dimulai pada hari kedua pengobatan dan dilanjutkan selama periode penelitian. 15 anak perempuan (50%) dan 15 anak laki-laki (50%) dengan usia rerata adalah 35. sesuai dengan cairan dan inotropik. Dua puluh satu anak terdiri dari 11 anak perempuan (52%) dan 10 anak laki-laki (48%). konsentrasi minimal yang dapat terdeteksi = 0. Sampel serum untuk GH dan IGF. Bechman Coulter. Nivelles. HASIL Terdapat 51 anak pada kelompok S. konsentrasi minimal yang dapat terdeteksi = 0.80 µIU/mL) dan IGF-1 (Immunotech IGF-I IRMA. terdapat 25 anak laki-laki (49%) dan 26 anak perempuan (51%) yang berusia rata-rata 33. Indek massa tubuh dihitung dengan menggunakan rumus: berat badan (kg)/tinggi badan(m2). Dari 51 anak. Seluruh pasien diobati dengan antibiotik-antibiotik spektrum luas. Mannheim. atau (iv) tiba-tiba mengalami gangguan status mental baseline.8 5. Rerata usia pada kelompok ini adalah 36.9 bulan (range 5 108 .7 bulan (range 5 120 bulan). Germany).5 5.2 ng/mL) diukur dengan immunoradiometric assay. Belgium.1 dibekukan segera dan disimpan sementara pada suhu±20°C. Level serum kortisol diukur melalui competitive luminescence immunoassay (kisaran normal range = 5±25 µg/dL).

Klebsiella pneumonia (14/87). Pada saat admisi.4%) dari kelompok SS meninggal setelah sepuluh jam setelah admisi (P < 0. .005).bulan) (Tabel 1).6 3.6%) dari kelompok S meninggal setelah tinggal dengan rerata lama perawatan selama 3 hari dan 15 pasien (7 1. Tidak terdapat perbedaan antara usia dan jenis kelamin dari ketiga kelompok (P > 0.27 dengan kelompok SS (3.5 mg/dL) dan pada non-survivor (31. Staphylococcus aureus (12/87) dan Escherichia coli (9/87) baik pada kelompok S dan kelompok SS.4) dan non-survivor (12.00 1).05). Kami tidak menemukan perbedaan antara umur survivor dan non-survivor.7 perbedaan antara survivor (14.54.7 signifikan secara statistik (P < 0. Terdapat 87 pasien dengan kultur darah positif. P < 0.4%) dengan SS membutuhkan ventilasi mekanis di samping terapi-terapi suportif lainnya (P < 0. P < 0.4) dan SS (13. sebelas pasien (21.9 0. meskipun durasi pemakaian ventilasi mekanik lenih lama pada kelompok S (6. barangkali disebabkan oleh laju mortalitas yang tinggi pada kelompok terakhir (Tabel 1).6 0.001). Hal ini sebagian besar disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa (18/87). 0.27 hari.3.001) dibandingkan dengan kelompok C (15. Perbedaan antara level glukosa pada survivor (61.5 mg/dL) adalah signifikan (P < 0. 11 anak dari kelompok S dan 12 dari kelompok SS menderita hypoglycaemia (konsentrasi glukosa serum 25 40 mg/dL). P > 0.38) tidak lebih rendah secara signifikan 0.001).05).4 0.05). Pasien-pasien baik pada kelompok S dan SS tidak dapat makan secara oral mulai dari 48 hingga 60 jam setelah admisi rumah sakit. Dua puluh lima anak (49%) dengan S dan 15 anak (71.001). Tidak terdapat perbedaan secara statistik antara durasi lama rawat inap untuk kelompok survivor S dan SS (P > 0.7 1. Indeks massa tubuh pada kelompok S (14.47.49 days) dibandingkan 0. Bagaimanapun. 0.

P < 0.8 1. 29. Gbr. 122.015.001) (Gbr. Gbr. dan perbedaan antara evel IGF-1 pada kelompok S dan C (P < 0. 3).4 0.1 yang s ecara signifikan lebih rendah daripada survivor (40.9 0.8 1.Level kortisol serum adalah 30. P < 0.7 1. r = 0. Perbedaan antara kelompok SS dan S (P < 0. Level IGF-1 adalah 38.9 Level hormon pertumbuhan adalah 32.001).7 (20 70 µIU/mL) pada kelompok S. Gbr.001).9 2.1. . P = 0.1 2.001).3 µIU/mL). S dan SS (P < 0. Non-survivor (8. C dan kelompok SS.6 µIU/mL) memiliki level GH yang secara signifikan 1.9 ng/mL (range 48 250 ng/mL) dan 22.7 1.4 1. Gbr. P < 0.8 µg/dL) memiliki level kortisol secara signifikan lebih rendah daripada 0. 15.00 1) adalah signifikan (Tabel 2.7 µIU/mL (range 11 28 µIU/mL) dan 55. 9.5 µg/dL (range 2 19 µg/dL) pada kelompok S.4 4). 7). 6).5 µg/dL (range 7 46 µg/dL) dan 10.473. Non-survivor (54. C dan kelompok SS. Gbr.1 ng/mL (range 19 100 ng/mL).1 dan kortisol pada kelompok non-survivor dan survivor.639. Perbedaan antara level GH pada kelompok S dan kelompok C (P < 0. kelompok S dan SS (P < 0. 5). 1).6 lebih tinggi daripada s ur vivor (29.005). 1.001). 2).00 1) berbeda signifikan (Tabel 2. C dan SS. Kami tidak menemukan perbedaan gender pada level GH dan IGF.7 µIU/mL survivor (33. secara berturut-turut. Non-survivor (19.1 ng/dL.9 µg/dL.2 1. dan kelompok C dan SS adalah signifikan (Tabel 2. P < 0. Kami tidak menemukan korelasi antara GH dan kortisol atau IGF.01) (Tabel 3. Kami menemukan korelasi yang baik antara level GH dan level IGF-1 pada kelompok non-survivor dan survivor (r = 0. dan kelompok C dan SS (P < 0.001) (Tabel 3.1 ng/dL) memiliki level IGF.8 µg/dL (range 20 45 µg/dL). secara berturut-turut. dan SS dan C (P < 0.5 µIU/mL (range 14 56 2.001) (Tabel 3. Gbr. secara berturut-turut.9 ng/mL (range 10 46 ng/mL) pada kelompok S.5 µIU/ mL.

Pada studi yang kami lakukan saat ini. Sepsis dihubungkan dengan tingginya mortalitas bahkan pada unit-unit perawatan intensif yang telah modern. Di samping itu. tumor necrosis factor.000 pasien yang berkembang menjadi sepsis setiap tahun. Melimpahnya mediator-mediator seluler dan sistemik yang tidak lagi terkontrol. yang membahas tentang anak-anak dengan meningococcal sepsis. menurunkan pemecahan protein dan mengurangi penggunaan glukosa sebagai sumber energi. Mekanisme yang bertanggungjawab untuk peningkatan dalam katabolisme protein dan pertahanan tubuh host pada sepsis sangat kompleks dan tidak belum dapat dipahami seutuhnya. ini adalah laporan pertama yang mendeskripsikan perubahan pada poros GH/IGF. seperti interleukin. studi ini adalah studi pertama yang membandingkan antara GH dan IGF-1 pada anak-anak dengan sepsis dan septic shock. Ini disebabkan karena katabolisme yang meningkat dan menurunnya pertahanan tubuh host.DISKUSI Hormon pertumbuhan adalah salah satu kelompok dari sistem neuro-endokrin yang disekresikan dalam responnya terhadap sepsis dalam upaya untuk meningkatkan sintesis protein. Di samping itu. dengan mortalitas sebesar 20 hingga 50%. kami menemukan level GH yang lebih tinggi pada kelompok S dan SS jika dibandingkan dengan anak-anak yang sehat pada kelompok C. Untuk pengetahuan terbaik kami kecuali pada penelitian yang telah dilakukan oleh Lin et al. Hal ini diperkirakan bahwa 400. Diperkirakan 50% dari pasien ini berkembang menjadi sepsis yag berat dan/atau septic shock.1 pada sepsis dan septic shock yang disebabkan oleh bakteri yang berbeda-beda pada anak. Juga terdapat perbedaan yang signifikan antara level GH dan IGF-1 pada survivor dan non-survivor. level GH bahkan lebih tinggi dan level IGF-1 lebih rendah pada kelompok SS daripada kelompok S. nitric oxide dan .

tidak terdapat perbedaan pada level kortisol antara pasien yang mengalami sepsis dan kontrol. juga telah melaporkan adanya penurunan pada level kortisol pada anak-anak dengan septic shock yang disebabkan oleh meningococcaemia. tingginya level sitokin dan GH dapat menginduksi aktifitas yang berlebihan atau disregulasi dari reseptor-reseptor atau mesenjer yang penting selama transduks sinyal. Kami tidak mampu untuk membahas tentang perubahan-perubahan pada hormon adrenocorticotropic /sumbu cortisol. kortisol memainkan peranan yang penting pada metabolisme asam-asam lemak. pada sisi lain. dan perubahan pada fungsi akhir organ. Suti-studi yang dilakukan pada dewasa menunjukkan adanya peningkatan level kortisol pada sepsis. glukosa dan protein. Pada studi kali ini. Joosten et al. . dan juga perubahan-perubahan yang multiple pada sistem neuro-endokrin meskipun paling tidak hanya sebagian . kami tidak dapat menjawab tentang hubungan antara mediator-mediator dengan GH dan IGF. meningkatnya level GH menunjukkan adanya korelasi dengan level interleukin (IL)-6 dan tumour-necrosis factor-á (TNF-á) pada anak-anak non-surviving dengan meningococcal sepsis. bertanggung jawab untuk tingginya morbiditas dan mortalitas dalam sepsis dan septic shock. Untuk alasan ini.1. Selama penyakit dalam keadaan kritis. Sebagaimana halnya dengan level IL atau TNF-á yang telah kami ukur. GH dan banyak sitokin lainnya memiliki famil reseptor yang sama dan membagi sejumlah jalur-jalur signaling post-reseptor yang sama. akan tetapi secara statistik level kortisol yang terdeteksi lebih rendah pada pasien non-surviving pada studi yang kami lakukan ini yang dapat mengindikasikan suatu kemungkinan peran untuk hypoadrenalism bersama-sama dengan perubahan pada GH/IGF-1 terhadap laju mortalitas.prostaglandin. Kami menemukan level kortisol yang secara signifikan lebih rendah pada pasien -pasien dengan septic shock.

Level plasma GH ditemukan dalam batasan normal pada anak-anak dengan HIVseropositive yang bebas dari infeksi aktif atau lenyakit liver pada saat studi berlangsung. Total level IGF. dan hal ini berlaku sama dengan anak-anak yang sehat.surviving dapat mempengaruhi level GH dan IGF-1. akan tetapi dengan jumlah pasien yang sangat banyak.survivor pada kejadian bacterial sepsis dan septic shock. dan bahkan pada saat TPN tersedia. Lin et al. melaporkan bahwa anak-anak yang berusia lebih muda akan memiliki faktor prognosis yang buruk.Kami berpendapat bahwa durasi rasa lapar dan perbedaan yang ringan pada indeks massa tubuh antara anak-anak yang surviving dan non. namun sebaliknya terjadi pada GH. defisit kalori total yang terjadi dan intake protein dapat mempengaruhi level GH dan IGF-1. TPN dapat menjadi kurang efektif dari pada nutrisi enteral dalam menjaga dihasilkannya IGF-1. Lin et al. Sama halnya dengan. Meskipun kami berusaka melakukan untuk memperbaiki kesetimbangan nutrisi. Studi-studi pada dewasa yang sakit dengan kritis menyatakan adanya level GH yang tinggi tanpa mempertimbangkan outcome pasien. Hypoglycaemia diamati pada pasien yang akan dapat menjadi faktor kontribusi untuk meningkatkan level GH. level IGF-1 secara abnormal menurun. Data yang kami peroleh dan perhatin kami tentang level GH meningkat meskipun jika agen infeksius menyebabkan sepsis. kami menemukan perbedaan yang sangat signifikan antara level GH pada survivor dan non. Lin et al. telah menunjukkan bahwa level GH plasma sangat dihubungkan dengan fatal outcome pada meningococcal sepsis. Level independen GH dan IGF-1pada anak yang berusia lebih muda selalu memiliki faktor prognostik yang buruk pada anaka-anak dengan .1 mengalami penurunan selama periode puasa. melaporkan rerata level GH yang sangat tinggi pada anak-anak dengan GH meningococcal sepsis.

dan keadaan katabolik lainnya. Kami tidak mendeteksi kesamaan dalam perbedaan jenis kelamin pada pasien -pasien kami dan pada kelompok kontrol. Penemuan ini menyatakan adanay sekresi parakrin dan/atau autokrin IGF-1 yang mungkin terjadi di samping terjadinya sekresi endokrin. yang menyatakan adanya level GH normal bersamaan dengan menurunnya level IGF-1. rendahnya level serum IGF-1 mungkin mengintensifkan produksi GH dengan mengurangi penghambatan feedback dari sekresi pituitary GH. Selanjutnya. kisaran usia yang mencakup pada studi lebih luas. Beberapa laporan menginvestigasi level basal GH dan IGF-1 pada pasien dewasa yang mengalami sepsis. yang mana dapat terjadi pada level GH reseptor atau lada jalurjalur signaling intrasellular. septic shock dan anak-anak yang sehat sangat mengesankan pada penelitian ini. Bagaimanapun. Di samping itu. Kami menemukan level IGF-1 yang menurun tajam pada sepsis dan septic shock. seluruh studi lain yang telah dilakukan yang membahas mengenai sepsis dan septic shock pada pasie dewasa atau pada hewan coba. Penlitian yang dilakukan oleh O¶Leary dan koleganya pada tikus telah memperlihatkan . Perbedaan antara level IGF-1 pada septic.sepsis dan septic shock. telah menunjukkan adanya peningkatan pa a d level GH dan menurunnya level IGF-1. Studi-studi yang dilakukan pada dewasa telah memperlihatkan perbedaan gender yang mana lebih banyak ditemukan pada wanita terhadap level GH/IGF-1 selama sepsis. Hubungan yang paradoksial antara GH dan IGF-1 dapat mengindikasikan adanya gangguan pada transduksi sinyal GH. IGF-1 ditemukan pada jaringan ekstrahepatik dan pada hewan-hewan yang telah di-hipofisektomi. barangkali hal ini disebabkan karena faktanya hampir dari seluruh pasien kami pada masa pra-pubertas. yang sebagian besar terjadi di hati. GH mungkin tidak penting untuk produksi dan sekresi IGF-1.

Kami berpendapat bahwa baik defesiensi IGF-1 dan resistensi GH hepatik yang diperantarai oleh endotoxindapat menjadi faktor yang bertanggung jawab untuk hubungan paradoksial antara GH dan IGF-1. Namun sayangnya. terdapat peningkatan yang signifikan pada level IGFBP-1 pada penyakit yang kritis. kami bahkan menemukan level GH yang lebih tinggi dan level IGF.adanya kecenderungan terhadap peningkatan hepatic GH binding dan resistensi GH. Pada studi yang kami lakukan. kami telah memberikan bukti-bukti lanjut untuk peningkatan level GH dan menurunnya level IGF. Kami memperkirakan bahwa baik GH dan IGF-1 memiliki nilai prognostik yang potensial untuk berperan sebagai marker pada sepsis dan septic shock pada anak-anak.1 pada anak-anak selama sepsis dan shock. . Sebagai kesimpulan.1 yang lebih rendah pada non-survivor daripada survivor. level GH yang paling tinggi terdeteksi bersamaan dengan level IGF-1 terendah. kami tidak mengevaluasi level IGFBP pada studi ini. Di samping adanya perubahan pada level GH/IGF-1 axis. yang mana tidak dihubungkan dengan menurnnnya jumlah reseptor GH.1 yang tinggi dan kelangsungan hidup yang telah dilaporkan. Koelasi negatif terlihat antara level IGFBP. Sebagai tambahan.