P. 1
Polycythemia

Polycythemia

|Views: 418|Likes:

More info:

Published by: Ama Rahmah Ramadhani Bara on Oct 11, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

03/27/2014

pdf

text

original

Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan. Oleh karenanya. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah.Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. memar. kepeningan. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. kelelahan. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. oleh karenanya. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Jadi. . atau nyeri perut. gatal. persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. nyeri sendi. penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. sakit kepala. merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia.

kanker ginjal atau hati. kesulitan bernapas yang parah. gangguan-gangguan tidur. pengujian-pengujian jantung dan paru. gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. Oleh karenanya. kuku. sesak napas. Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. tanda-tanda vital. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. penyakit paru kronis. Yang lebih penting. contohnya). kesulitan-kesulitan bernapas. Hemoglobin. batuk kronis. atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. internis-internis. toleransi latihan yang buruk. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. penyakit jantung. daripada pada polycythemia sendiri. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar). Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. atau batuk kronis. atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). nyeri atau kepenuhan perut. sesak napas. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. dokter-dokter paru (pulmonologists). Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. kanker hati. seperti. dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). cuping-cupin telinga. Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. kehilangan berat badan.Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage). kejenuhan oksigen. gangguan tidur (sleep apnea). hematocrit. hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. atau pernapasan . atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. seperti. dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. kepeningan.

5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. electrocardiogram (EKG). Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. X-ray dada. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. Pada polycythemia vera. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan.5 juta.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. bagaimanapun. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. pada tahun 2008. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini. . Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting. jumlah platelet lebih besar dari 1. 3-BPG dicurigai. tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy.   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.bibir yang mengerut. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis.

Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. serangan-serangan jantung. Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini. batu-batu ginjal. Pada neonatal (bayi) polycythemia. dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. atau persoalan-persoalan penggumpalan. pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. persoalan-persoalan usus. tekanan darah rendah (hipotensi). tekanan darah yang meningkat di paru-paru. disfungsi ginjal. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. dan status fungsi yang buruk. kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. dangout. seperti.Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). Sebagai akibatnya. hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. dan kemungkinan kematian. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia). mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. Contohnya. pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal. disfungsi ginjal. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. pulmonary embolism. Contohnya. yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. dan hypoxia mungkin terjadi. .

hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang. prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. seperti. leukosit. ia dapat dikontrol dan dirawat. Jadi. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer.granulosit-makrophage colony-stimulating . Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. yaitu janus kinase 2 (JAK2). tidak dirawat. polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan. Bagaimanapun. polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera. Contohnya. juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. trombosit) di dalam darah. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. Tambahan dari obat-obat. cyt (sel) dan hemia (darah). tidak dapat dicegah. Jadi. polisitemia vera Menurut bahasa. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. untuk banyak orang-orang. Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. bagaimanapun. termasuk erythropoietin. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan. dan berbagai faktor pertumbuhan. Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati.

Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. primer. Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. IL-5. Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). Dalam keadaan normal. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. 5. dengan sejarah trombositosis. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. and hormon pertumbuhan.factor (GM-CSF). 3. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. 1. Usia > 60 tahun. Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang. interleukin (IL)-3. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. obesitas. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. 3. 2. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah. dan sekunder. Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. Polisitemia sekunder. thrombopoietin. dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. dan stress. FAKTOR RESIKO 1. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. 2. Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. 4.

termasuk sel darah merah. keringat berlebihan. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. TANDA DAN GEJALA Sakit kepala.dikenal dengan mutasi. Oleh karena itu. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. Akibatnya. Pada penderita PV. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). pembuluh vena. sel darah putih. Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. terjadi fosforilasi pada protein JAK. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F). lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. Setelah terjadi ikatan. telinga berdengung. dikenal dengan nama JAK2V617F. Volume dan viskositas darah meningkat. dan platelet. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). pusing dan vertigo. gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). Pada keadan normal.

000. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. 2. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9./ml (tidak ada panas) 6. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. kadar B12 serum. A1+A2+A3 atau n. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Perjalanan klinis: 3.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Trombositosis :trombosit >400.000/ml 5. saturasi oksigen tidak menurun) 2. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. kesan seperti remisi. trombosit.kadang timbul anemia. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi .NAP. 3. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. Splenomegali Katagori B 4. Leukositosis :leukosit >12. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. granulosit.25 tahun.

8 mg/m2/hari. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .1-0. Busulfan 0.06 mg/KgBB/hari atau 1.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.

C. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. bila per oral dinaikkan 25%. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Kemoterapi Biologi(sitokin) E. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Mendapatkan hasil. dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. revalusi setelah 10-12 minggu. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. perdarahan.

refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .Ibunya merokok . Jika penyakitnya berat.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. Bayi tampak lemas. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan.Postmaturitas . PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala.penyakit :: m e d i c a s t o r e . pernafasannya cepat.Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . c o m . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Ibunya menderita diabetes .Tinggal di daerah pegunungan . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama.

Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. hanya 2. eritrosit 7 juta/mm3. primer. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1.000/mm3. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. 12 tahun.000/mm3. Dalam keadaan normal. dan sekunder. cyt (sel). Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak).5 g/dL. Hasilnya. Seorang anak.000 penduduk. Dalam bidang hematologi.248. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. dan hemia (darah). Langkah selanjutnya. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack.Edisi Februari 2007 (Vol. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. leukosit. Median usia pasien PV 60 tahun.000/mm3. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. trombosit) di dalam darah. trombosit 922. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. dan leukosit 12. Jadi.2:1). Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. PV dapat dialami semua usia. Mungkin karena insidennya rendah.6 No. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. obesitas.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. yaitu Hb 15. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis.800/mm3. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Maka dari itu. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). Sesuai teori Virchow. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Sementara itu. leukosit 22. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. dan stress. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. . dan trombosit 1.3 per 100.

Selain sel tunas. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. . Akibatnya. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Gambar 1. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Jadi. sakit kepala. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. (Blood 2006. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Dalam keadaan normal. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. polisitemia sekunder. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Pada jenis ini. Selanjutnya. dan pusing. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). timbul aktivasi molekul STAT. kemudian. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R.Terakhir. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Nah. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Alhasil. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. kelainan juga tampak pada induk sel darah. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R).

hangat. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Tabel 1. nyeri. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. seperti ultrasonografi. jenis kelamin. Sebenarnya. misalnya. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. Artinya. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. satuan itu kurang tepat. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Eritromelalgia ditandai dengan eritema. Saturasi oksigen pasien PV rendah. Untuk mengantisipasi hal tersebut. Pada obesitas. berat badan. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. bila limpa pasien itu membesar. manifestasi perdarahan biasanya ringan. [Tabel 1. berupa perdarahan gusi dan memar. dan volume plasma (level evidence: C). Sementara itu. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran.000/mm3 Leukosit >12. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). hanya kurang dari 5% pasien. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. 58%. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan.

Sayangnya. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. leukemia dan penyakit akibat trombosis. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. fibrosis tulang belakang. Pada kenyataannya. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. fibrosis retikulin ringan. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Postpolycythemic .Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Pertama-tama. Oleh karena itu.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Akan tetapi. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Sebagai solusinya. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume.

pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. dapat berkembang menjadi iskemi jari. lalu gangren jari-tungkai. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Buktinya. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Selain itu. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Baik arteri. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). infark miokard. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. serta fibrosis tulang belakang. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. Dilaporkan pula. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. koroner. trombosis vena dalam. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . Pada arteri. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. Rerata 8. dan transforming growth factor-β (TGF. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. riwayat trombosis. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. maupun kapiler. basic fibroblas growth factor. dan infark pulmonal. Mekanismenya masih belum diketahui. oklusi arteri perifer. vena. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. serebrovaskular. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). limpa yang terus membesar.β) secara autokrin. dan ekstremitas perifer. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. [Tabel 2] Tabel 2. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). tear-drop). Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit.

Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Klorambusil. terapi PV bisa lebih spesifik. dan hidroksiurea. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi.9-11. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun.8 tahun. Keuntungannya. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. busulfan. splenomegali. rasa gatal. pipobroman. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. Namun setelah 3 tahun. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. busulfan. Dengan metode ini. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. Sementara itu. (Felix) . Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. karena efek leukemogeniknya rendah. klorambusil. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. risiko trombosis kembali meningkat.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Yang bisa. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien.

misalnya merokok. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Akibatnya. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera.WASPADAI POLISITEMIA VERA.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Jika kadar oksigen rendah. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. jika kurang maupun berlebih. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. artinya polisitemia sekunder. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. Akibatnya. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Salah satu resikonya. Namun. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . seperti yang disebutkan di atas. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. tergolong sebagai polisitemia sekunder. yang artinya sejati. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. mudah menyebabkan masalah. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. Faktor penyebab lain. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. antara lain faktor geografis. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Demikian juga berlebihnya sel darah merah.

KENALI GEJALA Pada tahap awal. Bedanya. Namun. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. jadi gen tersebut tersimpan di darah. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. Pada kondisi ini. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Namun. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh.polisitemia sekunder. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. dengan catatan. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. bisa berujung pada stroke. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. seperti jenis hidroxiurea . terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada . Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. sama seperti sedang mendonorkan darah.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. bukan di sum-sum tulang belakang. Jika saluran darah ke otak tersumbat.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah.

SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. terutama kulit bagian lengan dan kaki. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. Sebagai tambahan terapi. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. organ ini harus di angkat. sehingga mengakibatkan stroke. telapak. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. Akibat dari kondisi itu. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. bisa datang berbarengan. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh.MEski jarang terjadi. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. atau cuping telinga. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . kaki. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. terutama setelah berendam atau mandi air panas.

yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. 3. 5. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. Gatal-gatal pada kulit. 6. terjadi pada sekitar 30% pasien PV. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. panas. 4. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. * Mandi dengan air dingin. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. 2.mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV. Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. . terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. terjadi pada sekitar 40% pasien PV. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. udara dingin. terutama pada telapak tangan. . Gout. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. Pembesaran limpa. dan pipi. Perdarahan atau memar. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. terjadi pada sekitar 25% pasien PV. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. lobus telinga. 8. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien). hidung.

Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. Menghindari temperatur yang ekstrim. peningkatan kadar asam urat dalam serum. Untuk di daerah panas. 3. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. Banyak berolahraga. TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit. 2. 2. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah.9. untuk mencegah rasa gatal. PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. 4. gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. leukosit dan trombosit dalam darah. Hindari mandi menggunakan air panas. saturasi oksigen pada arteri. Pemeriksaan Fisik. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). dan jumlah platelet. jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). Di daerah dingin. . Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). Pemeriksaan darah lainnya. 1. Merawat kulit dengan baik. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). Tidak merokok. 3.

Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. 5. Indikasi flebotomi . 2. trombosis vena dalam. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera. terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. serebrovaskular. 3. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Tujuan terapi yaitu: 1.5. Menghindari obat yang mutagenik. penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. 3. infark miokard. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. 2. oklusi arteri perifer. Prinsip terapi 1. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV. dan infark pulmonal. Terapi PV 1. TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Waspada terhadap luka.00/mL. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). terutama di bagian tangan dan kaki.

Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. sesuai dengan kebutuhan. Tidak mendapatkan hasil. maka darah diambil setiap beberapa bulan. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. . Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. Pada flebotomi. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. 2. Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. Walaupun demikian. 3. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. terutama pada pasien uisa muda. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil. reevaluasi setelah 10-12 minggu. tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang.

3. Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Perjalanan klinis: 3. Pengobatan pendukung 1. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Fase mielofibrotik . 3. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan). Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. 5. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). 2.00/mm3). Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. 5. 800.25 tahun. 2. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh.4. Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). kesan seperti remisi. 4.kadang timbul anemia. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA).

penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. A1+A2+2 katagori Katagori A 16.NAP. kadar B12 serum.000. Splenomegali Katagori B 4. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. A1+A2+A3 atau n. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000/ml 5./ml (tidak ada panas) 6. saturasi oksigen tidak menurun) 2. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. Trombositosis :trombosit >400. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate . Leukositosis :leukosit >12.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. granulosit. trombosit. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9.

Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Busulfan 0.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.8 mg/m2/hari.1-0.06 mg/KgBB/hari atau 1.

revalusi setelah 10-12 minggu. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . bila per oral dinaikkan 25%. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. Mendapatkan hasil. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. perdarahan.C. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Kemoterapi Biologi(sitokin) E. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis.

PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah.Ibunya merokok .Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.Ibunya menderita diabetes . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. Jika penyakitnya berat. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala.Postmaturitas . Bayi tampak lemas. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .Tinggal di daerah pegunungan . PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . pernafasannya cepat. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. c o m .penyakit :: m e d i c a s t o r e .

Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Sesuai teori Virchow. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis.000/mm3. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Dalam bidang hematologi. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. Mungkin karena insidennya rendah.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Sementara itu. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1.5 g/dL. dan hemia (darah). namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar.000 penduduk.6 No. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. primer. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat.Edisi Februari 2007 (Vol. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. Median usia pasien PV 60 tahun. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. Seorang anak. dan stress.000/mm3. Setelah ditelusuri lebih lanjut. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. leukosit 22. cyt (sel).3 per 100. PV dapat dialami semua usia. eritrosit 7 juta/mm3.800/mm3. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. trombosit 922. leukosit. hanya 2. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. trombosit) di dalam darah. dan leukosit 12. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. dan trombosit 1. Dalam keadaan normal. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. 12 tahun. Langkah selanjutnya.248. Maka dari itu. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. Hasilnya. yaitu Hb 15. . Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). Jadi. obesitas.2:1). Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. dan sekunder.000/mm3.

[Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Dalam keadaan normal. tapi tidak pada JAK2 tipe liar.Terakhir. timbul aktivasi molekul STAT. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Selain sel tunas. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. kelainan juga tampak pada induk sel darah. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). sakit kepala. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). . Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. Gambar 1. Pada jenis ini. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). dan pusing. Selanjutnya. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Jadi. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. polisitemia sekunder. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. (Blood 2006. Akibatnya. Alhasil. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. kemudian. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. Nah.

Artinya. Sebenarnya. Saturasi oksigen pasien PV rendah. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Untuk mengantisipasi hal tersebut. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. berupa perdarahan gusi dan memar.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . hanya kurang dari 5% pasien. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. satuan itu kurang tepat. berat badan. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Pada obesitas. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Tabel 1. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired).Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. jenis kelamin. hangat. bila limpa pasien itu membesar. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. [Tabel 1. Sementara itu. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV.000/mm3 Leukosit >12. misalnya. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. dan volume plasma (level evidence: C). Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. nyeri. seperti ultrasonografi. 58%.

Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. Sayangnya. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Akan tetapi. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Oleh karena itu. fibrosis retikulin ringan. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Sebagai solusinya. Pada kenyataannya. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Postpolycythemic . kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. leukemia dan penyakit akibat trombosis. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Pertama-tama. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. fibrosis tulang belakang.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam.

Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. lalu gangren jari-tungkai.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Mekanismenya masih belum diketahui. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan.β) secara autokrin. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. dan infark pulmonal. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. dapat berkembang menjadi iskemi jari. maupun kapiler. [Tabel 2] Tabel 2. limpa yang terus membesar. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). vena. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Pada arteri. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). koroner. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. tear-drop). interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama).4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Dilaporkan pula. Selain itu. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . serta fibrosis tulang belakang. riwayat trombosis. serebrovaskular. basic fibroblas growth factor. trombosis vena dalam. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. oklusi arteri perifer. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Buktinya. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. dan transforming growth factor-β (TGF. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Rerata 8. dan ekstremitas perifer. Baik arteri. infark miokard. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS.

sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Sementara itu. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. Keuntungannya. karena efek leukemogeniknya rendah. terapi PV bisa lebih spesifik. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien.8 tahun. Yang bisa. risiko trombosis kembali meningkat. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. busulfan. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. busulfan. pipobroman. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. klorambusil. (Felix) .Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. splenomegali. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. Dengan metode ini. Namun setelah 3 tahun.9-11. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Klorambusil. rasa gatal. dan hidroksiurea. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif.

Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. antara lain faktor geografis. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. yang artinya sejati. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Salah satu resikonya.WASPADAI POLISITEMIA VERA. jika kurang maupun berlebih. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. mudah menyebabkan masalah. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Jika kadar oksigen rendah. artinya polisitemia sekunder. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Faktor penyebab lain. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Akibatnya. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. tergolong sebagai polisitemia sekunder. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. misalnya merokok. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. BISA BERUJUNG STROKE . seperti yang disebutkan di atas. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Akibatnya. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Namun.

eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. bisa berujung pada stroke. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. sehingga mengakibatkan stroke. dengan catatan. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Namun. kaki. Bedanya. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. bukan di sum-sum tulang belakang. seperti jenis hidroxiurea . seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. KENALI GEJALA Pada tahap awal.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. Namun. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. Pada kondisi ini.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. Jika saluran darah ke otak tersumbat. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. jadi gen tersebut tersimpan di darah. sama seperti sedang mendonorkan darah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak.Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. .Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya.

pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. . Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. atau cuping telinga. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. bisa datang berbarengan. telapak. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh.MEski jarang terjadi. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Akibat dari kondisi itu. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. terutama kulit bagian lengan dan kaki. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. organ ini harus di angkat. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. Sebagai tambahan terapi. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi.

serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka . panas.* Mandi dengan air dingin. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. udara dingin. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit.

38:54791 507:7802.-  024907.38090...9./.45:734  2.544 8943   !034-.389.0.-:.

3:79.7 !7:79:8/03.7..3989.89798..23 !&' .

43870805947 39.3!.2 /1:3843.2 &%%#% #$503//.2 /8.9443  .802.2 #$343503//.2..34907$508.2 &% #$503//.3.3!!$!03.22..32:!03.9.8 %742-488 507/.843.3.305790203!.9.34907$508./2..8!03.8!03.3.944 439440/ #$343503//..2  #$503//..39.9...7.9.9.3.2/.70/  425..::85059:2..89742-489.22..3 2041-7488  !#  $$ /..34907$508..2/:-.8!03.9443 #$343503//.9.70.

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

.3 9742-49 !.5./.325.3$0.25.3.585081:39:!' !034-.3.3-. 9.3:9.905. 9.803!'.905203:3:..3/./.3.9:$0-.:3   $047.3/:580.7 !02078..3 80/.35034-.3-.-.3$9740 #&% /80-7:.9.202-08.2..00-.203.2.:3 2030:8.7.7  '4 4     %/.9-8./4-.9.318 /902:.3.39/.502078./9::.8.3.7.3-03.0.  -:./.../.3:39:203./507:9 !.0./.907.9-079.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

8573 2.3488548902.33.80./-07.3.3:9  /.3.:/. 01091 .3:93.07./90:8:70-.22 $090.3 %07..2:39/.5:3/90.550-4942.:.. .3.

.

.7/.  2.3/748:70.

.

.35.9/.8502078.3907.. 8090.30..947:2 .83. .7  ..-47.3./.9./503:7:3..:3.203:3:. .9:- .3.

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

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

3 ././.8/42.70805947 202-7.7./03.3.9../.07974894885.9.3203.30.350393/..83.7 02.25.803!'907/.80.3.-..3/:32:9.9478 4197.3907.7 548902..28:28:29:.3438508180507902.0 -.35.8 0.3809:3.:507/.3/03.3148147.3203./.0383 574107.3.8.945409..387581.35748080797454088/2:..3. 5.80:3/0718448.9: 203.3.7 0797454093 .9. 203.32.2.. 0797420.5..3/3907-.3548902.3907.8/89.3:93.3809:3.0797454093  :9.387589/.502.5.203.9.59/.3/:80/./.-3472.7.9.07085708!#' /.5.8 0.980..8 02:/.3/. 4394548902..3 0794754093 54 /03.5..947  .0.907.3240:83.9.945409.8..94703  8079.88.3-071:3880-.397.3.3.3 70805947/42.20..8240:$%% 40:$%%2. 9075.945409.34433/:80/.91  /.35034/0.9.3 70805947/8945.33.38758   :9..9.35748080797454088/.3. .39./.5459488 4.385.8:28:29:.4203:3:. 7./.8 8902.3.9:8 .803.239 80/.!'-07.580-.80797489/8079. 5.80  .9..!'907.5033....381.8-0:2/09.7491.907.507.5.7 -07507.33.33.3.3580:/43.35.302489..75943 $%% 40:$%%2./.9. 8.:/03.9.82.907-.2.354 #  44/      0.997././.8 574903 $0.70.354/03.3 /42.8240:83.7491.947 !74903-07:-:3.5..8..3-071:3880-.3 0.3907148147.:943-947:39:2030.9..7(207:5. 507:-.80:. /.98050799742-488 !:3907.3.:203.7.0.-3472././.7 708059479742-454093   .20207:.8 ' 9.8:03980 3:0:8 .-0309. 5:3.!'/.57207 !033.3708059473./..8/./.39.38:39.7/ 0897029.3./.947 !07.5749032030-.80/.8:0/..703.085708.3574808 97.35:83  ...3. 8508180:03870:./...574808.83472.3/.85.3 :9.91  42. . 0.54 #..3803/79./2:9.38079..8.803 0.7.-/.9:/42..9.9.-07.7   . -..38.9-0702-.8/.9..5488 ' /.80:3/07 !.3809:3.950.3203..38/:883./.3 /8079.38:3./.9809:3.08 5.38/:./.7  !030-.7/42.82:.0..4-.3443.390709.9-07..33 923203.32..9.905.-3472.078.9.3/.93.2-.354/03.3:/.7 .3:83.83472.8803.7.-./42..7..8085708.397.88/.35.3.28945.8 ./3..80/9 02.3/03. $09:3.38758/.9.2.80.9809:3./3.3./.9.33.32.7079745409302-.:3-857480897.37:8.2.. 54 # $090.77080594702././..97.33 .83472...38:39.5030-.548.33472. 92-:..3  .7./.   :9. !03.3.973.9.3 202148147..357480897. 574903 !74903.3803.-. 207.07...83.32030.9.:943-94790790.85.3.7.: $0.3-0781.974203:3:.90743974 .3:./.9.2.3 :.5.392-:148147.  3-947/..7.9..80   /..257480838.%07./..8 .9. /./070:.39.3974833./ -07-.8-07.3202.3 103.:.9.82.8 97.2-.3708059473.82:33.35079:2-:.5.7..3820907.3./03.308.8  .3/.3.3203/.7491.83472.:.9.88:28:29:.3805079.3./..89: 2030-.

5.3.3802..39/.0897029./9..7.0-..3-.3!4./.703.2.3.3 .32..8507/.9-0702-.32347-07/.8:8 502-07..207.3.30797420.3488!' 9070-/.7 5..31089.7 797420.2-.75.'07.3:8/.7.9.8 /89.3-070-.9: 2./.7.3//.37.9 .:7. .7.3488 $0-0:22030./802.3.9:.309039:.8.3/03.2..88.7.7.3/.5.2-.89.8..8038.7.0:.47/..8090.9 307 /.73./.9./.803   797420.947..9.$9:/74:5 !'$ %.3/8079.39.3-...907.9202507-.3202.902..9 .39:2:33/./03. 0.907:9./..430-7.5.3488!'/90.3/ 907:9.8907-.8.5.3.7-. .430-7.-0-07.70.3/409742-489  /03.7  !07/.3/.::20337.703.2.3548902.7.75.9.. 80:3/07 $090.9../.31./::7/.789.3:9 0./.35033.8573/488703/..28.574808907:8-07.5..547./.3/03.307902.8 9742-489803.7.   .803!' $1.331.-0 .3 -07:5.3.2..3907.3.302:33.-079..9:-07:-:3.47/80-:9.3 20203:7907.27907.6:70/  0:.80/..3/.3 203./..2809.3/.3//:./502..5030-./03.89/.23  $02039. /.5.7./..3.9.8..507/.-80:3/07/5.383/742.2.75..3/..2./.7( .

3205:9:./.3488!48902.3 805079:97.4:3.9:-:70.3/::79/.3:7.3/03.80 /.5.8 28.2:32094/0 5.9:7.9:.  $0-03.7.02.8.  793.3905.47 7907. 39073.00.943.7. 90780-:9 503::7. 803.88.'07.83.9.1   %.944203.347 .25.203.39:-: -07.3985.39/.9 !.73.88.3.7 .8.. 2025:3..82./.7... 8.23  /. 902:.380-03././.4:205.5.73.39::7. 0.3.9-.3503.95.80389..803!'703/.3. 02.203.380-:./.38503420.-0 7907.502-08.32..502-::/.3.9433.3 &39:203.9-.80/.5.84347.0723..3203:3.5. -..919/./.8039:202-08.97.7.2.7:2:8.848035. 7907.3502078.0  $.147$9./.85072:.7/./03.8 .207. 02:33.4-089.3 0380.9..325.83703/.7..3/.-07.3 203:3.

5.57.31481../. 0:489.80 &.9.

9.:2. .

39.5./.. %742-489 .

84803 0:489 .9:7.22 $.

22 $503420.9.23807:2 5.7. ./.

89.9..907.5.2.2807:2 5.: .9.23.9.8.3.9 /.39.

39 O -.7-/.2  !033./.9.3.

/.:95:9/.57./5.3.

 $503420./03.2 O 957.3.357.39.3.:95:9/.2/.:99./57.:99.

/.5. 5.47.2.35.5479...9.80320203:7907.9.5030-.:2.30:489488 %742-488..9742-489488/.07.7548902.72347 .3/.-80:3/07/./. 5..2.475079.03.

8/03.55.944 O %07.802.3.38508.!48902.3 4 !0-4942 4 /748:70.'07./03. O 438:9.

3 .:. .'07.89 . 9.3.. .947:2  !079.. %/.!7.8/. 502078.03857207/03. .8.9.:9.9.07. %/...7:89070-/.3..2.3-/.3.35.9.07.1.3      797454093$07:2 $073./.50-4942 4 390710743. 2.::202-0/.7 4792.. - !48902.3 %.9/07.-/...5.9.2-.5.3%. /..3488!'8:9/90..35.2.3..3-0-07.5030-. %/.!48902./.-.3.5033.8.9.3. !'//:.84:83.3 548902.. :.-47.8.3.9:-.9/837.3/1107038..5./.2!8../.3488.3 $0-.3548902.73.

3.57./.:9 5:9/./5.

:99.2957.9.39.:95:9/.357.0:489   .3 .:99. !033./57.2/.3:2.

:9742-489   .9.30:9741 .

5.502078.3./4.32033.35.7:93:3.3.:./.380.8.80/.8 ../.2033.2:33/902:..4:20 80/.35.3202078.9/./..57207203:7:3.33..3/03.8:502-039:.78342./../.308507908./.5  ..3:9 425.35.3.703.9/:3..80:3/07 3472./..3  0./.5.9. 203.3-0..9/...  :./.. 502078.39:2.3.803.:7.:2. 1-7488709:373./.7.32.3-07:7.7.82./.38:/.548902.5./.3:2.3 .35..390.3 /.3909.3.20.35.9:39: 202-0/.70797454093807:29/.8  !.35.91 4/3  $.3 0:02../.7107935../.7489 9072..33././8079.5.350-4942 .!' 80389.3548902.54891//./.:.74897.7. 9: 503::7. .3-088:28:29:. .907898:28:29:.9./2-.3202-:9:.3/.3.9907.3/.9204574107.9..3   425.!'805079548954.89448:28:29:./.203/.9.348./5.  203:3:.203:7:35../09.99.-.7..97.9  ./. !03::7.:5030-.20.203.7079745403807:2:.302:33!'8.88.!'203:7:3 -.-.9.50424718205.91743.8.99742-488 !48954.8  !.8/.902.38050793108.50780:.548902./.3503.3.0/:./.3488!'. 2471443.3548902.99/.5../..3.93472. 203::70797454093807:2/.. 8508189..57207 907:9.:8907 ./.503.207.902.70797454093 807:25:3/.:.57207/03.3.7../.2041-7488  1-74889:. 0797489. !'9/.. ...3807:207974540932033.3489 .03.33.7 5033.3.2.70797454093 807:25.380-.380:3/07 !03::7.20.803.3.207:5.703.- ..5.5.3./.3.!'.

3.803//..9 0..20..  5./..1-74-.3203.9009 /07.7.3 0.32005.38203.30:407974-.:9473  #07.3./..3/.8./03.80/.38:3..3 89431-74038050795.3/03.9:.35.33/902:.7 /745 507:-.7489 .3 97.2.3 907:8202-08. 9.947 -.87491.7.3 507.5..3247144 0797489 544489488 90.703.905 25.3894503..3978426  !748081-74885..3203839088/.947 × % × 80...3/.9.38147237491.3-0.3/.8-0:2/09.2041-7488/9./.3 507:-.9.3-0..-3472.3488!'..1-74889:.0/7491.:90204/ 0:02.7 8079.803!' /.2-.: ..7.:380.:  02:33.895.8.947 /.2../.3.302./..3-07.

83/7420 .89.204/85.

-47..:907-039:3..55.9.3/.34.9 4-.547.7:7450.943 434 /48085733!4. .!'/./.380-.$ 09:.547.'07.3/:3.9202.5. 907.902. 4-..35:.

03.8:.0. 0.30797420.:.8/89./. %..9907.09147 02.72:950/././3.79 85732.3./..3:.302-4 5.7 9:3.03.37.9-0702-.3 9742-4928.8507107  .7 -479:885439./.9.0425443974  %742-488-8.//802:./.25.:./.30897029./.8039.3 2033./.03.:2./.7.80/./.'07.85079:2-:.7.3703.8.7907 ..803!':8. .3.3709./9742-488.99742-488 507408907402.39: :..331..83.3:9.3:39:203.7 24.35074248890302. 2.585081:39:!' !034-.//502-::/. 907.331.03.7. $0./802 .7.4:8274.7/././.38073907../...7 9742-488..9742-488..25074248890302..0797420. 474307 /./9::..3/.9907.3.3203. 8070-74.703.397.2 31.338:180385.-.-07/.3203:7.-/423.507 %742-488 5.7/ 4:8././..0897029.9./.8..$  . :93.0.3.5479.3/03.02.5.3798$4.75.:907.7 .8!03.41.-0(  %.3-07:. 7.3.320744 #84 9742-488:.5.3../.3!48902.907././5.9.502-::/./...7039.30:744802039./.39.5.3/.0897029.30-.03.5. /.  !..944    !0-4942:39:203:7.2./ .49.907..2:/.7907507107 /.-0 #04203/.8.7907 9742-488/./9::.9742-488.-07:-:3.5.2 . 5.803!' 203.3.. ..03.7.03. .5%/.-8.98073:8.   %07..$5081 %/.907.8./.3.31089..3.944 7984:73.7: !.3202.9742-488 #849742-488.8:.75:243.:5:3.7907 .8-.33-8../.8:.99742-488-07:5.

.3 30/:.92.:3/748.9.2/ 35079.3..3850-4942 $503420.34397.3/.   ./.37020389470/:8  9.:3390710743 35079.2 %742-489488 !02. 148147 .2.8039/.70/ 30/:.7-.2.88902.2/.7 50792-. !.9.7-..3.2/ 35079. 390710743.3.92039407..:.3.5.5747081 0./.37020389470/:8-.:3/748.3 073.7-.  9. /748.70/ 30/:.9.8 !0792-.3805079503:7:3.:.9-.:-:8:1.   9.3-07.2.

7. /748:70.57.803 .203:7.32:.3702032048:570818050797.37842033.3803.5.32025075.3343 .3343 3.3 %.803 !..7099.703/./.8.2/..302.:.2033..3.91148147 148147  47.7.5..  . 9..2.:9-07:7.9./.703.2-./.35034-..3 .3/3.59..:35079.8/.3-4240:07 907.253/.3.57./.3503:3.3702032048:57081  .80/:.:99.3 554-742.350-49428.8.3/748:70.803.   9.42-3.5034-.3/:3.5.92:9.380-.2.703.79./.3.8489.3574808204574107.39/.!' 03./03. 47.3/03.32094/03 ..9.5..37849742-488 /-.30.3 -.97403  $02039../4-.0108./.:95:9/..3507025:.9.3 5.9.907.3 203:7.9.9  #02032048:57081443.35.0100:024033.3/3..!0-4942.5.3 8:7.3 80/.3-490344/./.03/-.8/:3./.3203:7.3-078.7.2..2-:8 -:8:1. -9/.2-:8 -:8:1.:..2:38090..907.1. 203..3.5!'-8.2.33.907.3...3 554-742./4.39742-4885.  %07.93-0:2/.5 907.-.203:7..920302-:./:55.59:203.9 -8.81.:3 784 9742-48802-. -:..3:9. 7.0:02.3.3.3.  390710743.3 /./:3.8 8503420.:3 $024.3-8.3 /.9-079.803!'. ...  0:39:3./.39/.93.3:39: !' .3.9: 148147 2.547.703.25.3-07:7.38:/.203:3.-07.3.3.-0781.:20.3  %07.5../. 507..3/:580.93805079/748:70.5:9.2. 0-85081    0   .3390710743.1.5.9.3-.903. -7042-3.2.50-4942 0/./.7...:3 48147 /.5. 390710743.8.

-078.3202.9:..30.07./.3.380/.   !48902.207.20744 !./03.3 5079:2-:.3-079:..-.393. ./..203..207. 8.3.3 1.83472.507 274907/.35033..:07974892.07.3203/079./.2020.80.38./..7079754093 2033./..3548902.393 .907.39:.30309 3-0:29039:/9:7:3.3 /.39/.3548902..380/.3/03.39.3/.47..7.7:  03..31:385.207.3.07.408:28:2 9:.72:9..39/.-. 02.3401./.20203:39:203039.3.8.   .50744 :2:23.80/.3 -8.30309 %:-:9/.7:8..8.7: -.3/80-.7.80/.8.8:8548902.8.7907 .7:8 202.94739073.3.30797489./.3.07.380/. :2.7.-8.3/3/4308.202.2-/./9:-:-.7: 5.7.-.3202./.3.2030-./03. $.7.:503:2-.380-:9.207.548902.//.-. 503/079.2030-..-8.3030990780-:9   .3./.320/880-./ /.93 .80.:5:3-070- 2:/.3:2.747.3:..8033-0:2/902:.7. 80:3/07   ./.3 2././.20307.07.393.35.3 5. .3/80-:9.-8.503./.548902.207.3.43.7.3. .  9.7: 5.7.98050799:247/3..7.3.3..33.2/./::7 .3207.93. .47.9. 43/83/03.-5..7.9.8.2030-.9 3:39:202-0/.:.89/.39.70.3/3.07.:.947089073.207.380:3/07-8..20744   43/83/80-.3480305..:.29:-:9.9:70843.20203:0-:9:.07.:9./.7.:7.74803/. .32.3:.-.39..7:.793.7./.38.9.9../902:..3907:82020739.7.80:3/07 $02039.-.3503.9.3.: 503.3/03.200--.74803.3.39.3907-.//.3 /.9744 803.3.07974890--.93./.3.3:8.07.207./902:..8 90744380-.39:3   .$!! $%'# #%&&% :2. .7./..8 80-.03/07:32020797489 0--.3:.748030-703/.2/.3/03.80/.7079754093.3203::7 .207.3 503:25.3/80-.74803703/./. 8.-.3.202:2.-8.9.5:3. ..3 0.548902. .70-.9475030-. 805079.7.707975409393/.3.3 !030-. -8.../.-8.3./80-.7: 5..3.347.3703/.80/..-.3/.5548902..3.-070-3..207./80-:9548902.503/..:2:23.  .05..3.:3  &39:202-0/.9703/.9.7.7.947047.9.7079754093 47243.18  7.8448030--.8:88047.57207   % !48902.-.3.90703. !48902..548902..31. .../. :2.3.07./-.380/.380/.-..3 548902.09:8.7.   5../.3.9:3.9..::5-.3.3/3. 5.9.7.75.7. ..3502-039:.3.33.32033. :39:907:8-0702-.7.793.9.-8..:././03./.302:/.9 28.80/.2:3  :2./.9 -.7.07.203./-.3.9.8.-8.-.3...9/.37:8./.7-.9..357.39:.

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

049.:03./.8/-.-.3907.8.:02.9.203.9  803.3.8:/.3:.. .302-:3. $:8.9.9078:2-.9.80.39.7.!07. 3-8.7.389740  !03.8 05.7..3 !07.9.8.3907-..3 .9.7.9502-::/.-.203/.9...7.:030/507:980-0./.90..-..

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

 5033.7907  /.7.3503.2/.9:.3:83.7 807:2   5033.381.3 :39:20309.3 3./.7./.   !02078.:0../.8:28:29:.9009  !02078.7.8 4803 5.9:7.3   $$  !02078.80 .9.9 /.325. /03.  .08 5.7 ././.3 05:9 502078.0 .9 2:9.703.3/. .3.425090 -44/ .7.3 .3 .. :2. 5:9 907:9.7.3.25.2 :7.3:2./..9809:3./.30:9741 /.  0.8.3$:28:29:.3.  !' /9./.. 908 89.70797454093 ! /.9-. 80 /. 80 /.3 503::7.9/.3.8/..88 7424842 80 80 8:28:2 9:..3 /.3.33.-.3 8945.3.3:9 07902.38 .7:39: 203::74380397.2 807:2  8.502-08. . 5033..3.5.3 .7.3/.8 8902.39742-489/.80797489 0:489/.3 40.944 /./.3..3-07.3 02.4:39   80-:.9.7.   !02078./.9: .9. /9039:.2.2/.9479  :2.

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

 %#!$ $ %07.3 .-.3-:7:2030-.7 502-0/.././-./.331.3:-:3/4907.3.203/079.3 0091 5.37.-.803  %::.30797454088/03.8 /.    03:7..85./.310-4942    033/.-.7 24.  0797489     03.5 907. -07..:.8489.03.2-. 8. 8..2  31./:.7907 507107 /..8:.0/07.9 3 -0:2 /.. /.3 202507.803  .9:   03:7:3.3 . 7. 0.7/  4:8 .9.0.3 2025075.8:8 3/./.   /.3 8:/..  8070-74.30797420. !078.3 /.:.0897029./.9 /.5   03:7:3.3.3 ..3907.3 5.25..7  9742-488 .9 20302-:. /.9 502-039:.39.5:.7907 .7. 203:7./.3/.2.:..390780-:980. 9742-488 .3 80 /.3.   !7385907. 1..3/./.5. .320303/.8.3 /:5 5.3 :2.9.80 0797489.8:9  802-: 907:9.3:. 0 93. /.8/89.03.7..3.7.3 9742-49 28.7.5.7..9 3472.5..3.75:243. 207.  .5.5 .907.5. .3 0.

//.  5.3 4.9.8 9.9.75034-. 548902.803/./.3 -07010 89078.8  .03  907.5.03 /.803:8.3-070-.    0343974 5.7 4-.:3-.3 2:9.9./.5.92039     033/.2:/.3 148147 7.95.9.9.320488 /03.3 O %742-489488 50788903 / .9 .3  -0:290703/.91 /488 9079039: ./4.589489. .07970.8 5.    033/.:  024907.

.3 9/. .3:7./.2.9 O 0.7 /03/. /8079.:507:748:7.5 :9.8  %07. !'  0-4942 2:33 8..574-02.2.3 /507:..9.3 :39: -. 805079 57:79:8 ..9. 0. -079..9. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420.9.38:9/.803  . 907. 5. 889028 .3.3  3/.:3 /.3.9: 8.2  907:9.382942.9.3 80.5!'  0-4942 0-4942 .3 8:..3 . 5.3 . 90703/.:3 9.3 207:5.:2032-:.3894503.9-.9. -039: 5034-././.9:3./.3 503:7:3.3-07.8 10-4942 .3 /.3 5034-.2.3 ../.

3 0-:9:.2./.3.25.3472./..203:7:3 . 0.  5. 2.2 /.3  5.203.709 02.5. 02.803.9479 2:. ././.5..02.8 /. 10-4942  80:2.9.3 33 /.32..35. /. 3.8035.2- 809.3    024907. 57.7 8.802:. :9 9. /03. :9 5:9 /./..5 -0-07.8:-:7  !.2- 809.5./.5 .2:8.5072:.5.../.3  808:./.9 /.5 $9489.9479 ./.3  %.5.907:9. /.7.3503. -:.94798:/. 57.7.5.3 507025:.

8...3 10-4942 . /748:70.3 202-07.5 . 2033/.5 89489.0100:02403/.3910-4942  024907.3 8:28:2 9:.3  907:9.9 .5...3   2. 0-.3 443.3502-07.7.3. 148147   /:3.3503:3.0-8073 809.9./.7-.2. /-07.    5.5 2.3:7.9.3 .34-.3 47.3 :8:1. .3.9479 5.3 202-07.35034-.7 024907.803/03. 8.3.3 207:5.5 0- ..   /.3 /03.2-:8 /.   /..7.207.3  ! 5079.9: .: /-07.39. /93.39209.03 .3.3.78../.3 /..703.:4380397.. !'  !.3 5034-.9: 89489.8 /507/0-.  %07..7:8/5078.9.338203039..:5:3 /02.91 907:9./.2.3 4-.3  909. .3:7./4.33. :39: 2030.-4 . 57.3.3  !03:3.3 /03.3 0. /.3 /.: 9/.9 .3 80-.2/  .3.3 9039.3 80-.3 024907.5 .3 80/.5 2048:57081 /.2. /748.3 5.3.3 /488 809. 89470/:8  0- -. 80-.3 8. 8.803 :8..703.9.32048:5708..7.. 5.8 8:/.9 /42-3..02..503.3 /:3. %07.7  2.9.8 202-03. /.33..9..25.5.   48147#.2./. 8.9009  %::.9 443./. /03.3 4-.9 .91 !  84945 7./4..3. 202:33.. . 5. 23:80.2.5..3807:8 . :./.9.85.3.. . -.5 2048:57081 . 2:/.3 .7.9 203:7.

 .3/.5.2..3./507:.3/-:9:. 23:502-07.2.3 507 47.  .:.5. 2.3/.! O 03/.9.7 397.7/488 5079.7 23:8090.3   $0.3/-07.3 ...5.88090.8  700.3909./4880/:. /488 /3..9 /:.35079.2.3:93. /-07./4885079.8 80.  23: .5.2 80.3..5.9.8090.203/..7. /.-.3.3809.3:93.3  O %/..03./3..

2.544 $943  %::. 548902. :39: 203439749742-48902. .3 /03./.9.3 5034-. 024907. 9:39742-489  .3 574/: -44 5. 907:9.07.

3 9/. 0.3 38 20342-3.3  0-.9. 5.9 /03/.33. 390710743 39743   #4.3   !034-.9/03.3 /:3./4-.0743  /:3.2/ 94.2.3./..22 !74/:-44 .9$41481.3 .5. .8.3503/::3   507:7802.3 907:9.45:734  2.../.389489. /..3 9742-48902../03..3./.

39 89.89798.747. /507:..7.5.23  .7.3 .5.3&97.5.9. /..3./.9 /-07.3202507.3 :79.31:383.03/03.3 /.    7:79:8 /.35033.803  /03.9.91/03.30 !&'    .5.3503.4097.9 ! /-07.3!847.

3 5.9/-07.3 :2.70/09:7:3./.9009 93  3.30..70.9/03.: 9.803 /03.7.3.9.70/ 203:7. 0797489 80. 8:-899:8 .3503.39:3:2:23..5.970805947      39.2-.3 -.70/ /:3. .35033..803 .3503.4:2080/.3.3 9742-489 / 8:28:2  !.  :9.9 502-039:.70/     ! $%'# !#% !48902.7.3 93. 5.-072.9.203.38 .::85059:2/..3 80-.9/.38890202454808.2-.2 .3.3.3/.43    3.3 09..3/03. /748:70.3/:-:3.3 9407. /.5.: /..7":3.8:8 9742-489488 80:3/07 :2.89742-4893.  9/.207:5.9.207.3./4-.. 202-07.3 0- 9:.9.

7..83.3472.9.287:.3-.8 .7.8/.3.203..9../. 0797489 80.2-.5.207.-072.2/.   :9.

83472.34803.9.80:3/07/2.3.3.:3 202-:9:.8/.3.7.3472.310-4942203:7:3.7.9.808548902.2. 07-0/.302.32033.338  . 83/7425...9.2-.3-.8489. /.343184485./.202507/:./.80797489-07. 07.3.:07974540932033.202-:9:.9.8..9.7.:1.38050797028 .310-4942907..83045.-3472./.2/.3045.31089. 9.9:43803/:/.9.980.33.8.82.07.83.87:..-.425038.3:2.30797454093:39:574808502./03..9.3. .:850394:9 0-:9:.9.   .802041-749 .320380708079745093  !07.9.7.392-:.3. 9/...7.78:.9:7:39:2030/.9.80-:734:9.8..8980-.   .3545:.8/.39742-489  80-:9548902. 0:489/.800797489.38:3 9.:1844880-.8 0-:9:.07974540932033.35.9.: 08.3 548902.80-.2-.

/894503.9.:3   ./.$9:/74:5 .917  !.204/  .201-7488/./.  $$ 39073.57.47 .8. 2.5.3209.9.32..3.9/90.37427. .54.5747081 20307:5.207.902.8090723.38503420.3488548902.9.20203:7907.88.907../.9.943.80/.5.   .47  03./4./::7/03.7.

3./.39.2.

/. 8. .47  %742-4894889742-489 .548902.   $.07.7907..203:7:3   $503420.84803. 5.9:7.9.848039/.9:7.

2  0:4894880:489 .

3.8.35./.80  8..9  9.1481.4702033.8   0:489.3.9./..5..2 9/.5.

3108   .9.7.23 5./.

2/.:&/.3.2807:2 5.9..

9.8489.98.-47.7.80079489.8/.9.3 W03:7:3.320303/.9 2.947:20797489 7.9:7.093.1.703/.883/7425.8  W%#! !7855034-.9:7..7.-.-.7907./.8.9.25.:07974540932033.2  $$ !48902.3.89 !#$!& W.3 10-4942 W033/.93472./.300915.80:3/07.7502-0/.84803.7807:2 ! 8.3:489 9742-489 ./.3045.307954088/03.31089...

320448/03.85.9 5.9.3 W033/.5./.91/4889079039:..75034-.5.548902.8 9.03 9079403/.3-070108978.//.589489.3-0:290703/.2:/.803/.9. W03439745.5.7/4.8 .9./.803:8.:024907. W033/.3148147.9.:3-.32:9.74-.3 %742-48850788903/.9.3-070-.9.

9-07.8035..93.8 0-4942 !.5.3 5.38:.8/./.90 3/.3 503:7:3.77.574-02.3503:7:3.!'9::.9/.3..9507.90 .9 .39/.7/03/.90703/.07...3503.3.80:3/0718448.0.357480/:710-4942./..3/92-:.380.32.39.9743-488 0:4885747081 $503420.9.80507957:79:8.92-:3.0.1.:39:802:.2:8.38:9/..8/..57.2./. !48902..0./07.3894503.2907:9.:39:203.77.88902.9 0.: 507:748:7.8489..5072:.8/.302.3503:7:3././8079.80548902.3-07.9./.9 9.8 10-4942907:9.3../.507.39:35.3 .9.9./.2025079.97495.7099  !48902.80:3/0734318448-07.82942..-.:2032-:.2.8489.:./..3. 8:-:7  3/...380.8 !48902.

3989.9.8/03.3/-:9:.3 %742-489488.3907-:92032-:.3.23 $503420.9./..8 .7.39/.5020.82942.3..80-:.. %::.9/.33..9.5.589489.3.-07./.9.57207 !'  0-494280-.89470/:8  3/.:39:548902.024907.39742-488 &79.7.7:-7.

7..27:59:725.3.  2.  .3 /748:70.203.!02-07.

9.: 2.7.2.

.

380..3502-07./-07.39072903:39:5020.5.3/:..3/4883/:8  2.2-:8/03.3 47...7 .7.3:9.. 9.80.709/.907.7.

.

.3/4885020..780. 23:/.7.2.3 2.

9.5 23:  :8:1.3 2.

.

9.: 2..7.

2.

7.709/..907.3  .3 80.5..3502-07.7.9...39072903:39:5020.7 .3:9.

2./4.3/03./-07. 481477.91 !5079..3/488 2.

2.5.3.803/5078./507:.2.7/4885079.38090.9/:.809..9.2.2397.3:93.-.  !. 23:502-07.3 %/..3  $0.8090.50747. /-07.  03/.3/.3./3..5.5.03. -.3!5079. 23: .8 70./3.8 /4880/:.:88090.-07. 23: /4885079..

544 8943   !034-.9./.389.-:...45:734  2.0.-  024907.38090.38:54791 507:7802.

..89798.3989.7.3:79.7 !7:79:8/03.23 !&' .

3 2041-7488  !#  $$ /.32:!03.3!!$!03.802.9.::85059:2...843..9..2  #$503//.2/.34907$508.22..89742-489.34907$508.3.9..305790203!.2..43870805947 39.2 /8.3!.9.7.9..2 &% #$503//.70/  425.8!03..2 &%%#% #$503//.9443  .944 439440/ #$343503//.8 %742-488 507/.9.3.3...34907$508.2 /1:3843.22.2 #$343503//../2.3.8!03.70.8!03.39.9443 #$343503//.2/:-.

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

.318 /902:.3:9.39/.3/.3-03.803!'.3-.325..3./.0.905203:3:.5..3.9.  -:.0.7  '4 4     %/./.:3 2030:8.3/:580.202-08.-.3$9740 #&% /80-7:.3 80/.3..25.8.7.3-.3./9::.35034-..585081:39:!' !034-.3./.905.7.502078.203..9-8. 9.2. 9.9-079.3:39:203.9:$0-.9.3$0.7 !02078./507:9 !./.:3   $047.3 9742-49 !.2.00-.907././4-.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

550-4942./90:8:70-.:..80.22 $090.3.3 %07.07.3.3:9  /.3:93..3488548902.:/. .8573 2./-07.5:3/90. 01091 .3.2:39/.33.

.

3/748:70..7/.  2.

.

8502078.3907....3.9.9/./.9:- .30.203:3:.947:2 .3.-47.:3. 8090. .7  ./503:7:3. .83...35.

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

3897088 .2-/.99.2:32..2507:-.3204574107..7.3 5..03/07:30--.-8.88.703.20.380/..57207  .7 5. ./.9./03.79: !'507: /57.  !48902.3545:07/../.907.3/.3/ 3.02.5.207.8./.803!' 9.7.7.3/9.3.3:2.3:.7./902:.7-..5.203.793..91 -07:-:3.3 503.7039 57207 /.57207/.44  .9.7-./.2:30- 80735. -07.70. /:3.5.5.548902. $08:.70797454093703/.70797454093. .3.     %.07.803!'.3 .340%:707/ /.703/.3.9 .9/.30797454093.-.:3 !'.75.907.7.80-0:2:8.3.70.3.3.380 /.. .9.8:89:203.39.  $02039.2.703.9..: 97...35.9 80 /.9.:3.8.3203./.02./.07.9/. .3.3/03.7.302.207.703./.82...38..7..3 5033.3:9/.547.3:.80.3./. .9. 9.703..35079038 4-089.3. 9047'7.  .8.07.7.91743./.35.8 /.370.7.7. ./8:203.8.038548902..9. /.3-07.80/.3 3472.354 -./507.7.9 !48902.3.7.3.9.3 :33.:8..37849742-488 .809.703..2/.93.07. 0/../.380398.9.3./.:8.333.3:39: 202-0/.803..8-070-.97.380.. 38/033.3/.2 57.2802:.34-897:91. !48902.3./.8:.7.380-0302.7.380:3/07 !48902.07.8//.. .9:70.2-/.7.:3 . !' .945409203.91.8:8805079/5./.35033.780507989740.3.-07..302.3/507-3./03.3.944.944 !':7. 507:7.55.3  !48902.35.207. 507 503/:/: !'/.3/...8907.....203..80/.22  02.. 0797489488 803. 0797489 0:489 9742-489 //.3:8./.8489.7.795033. 574808574107.3:.4 0/:./  548902.3.39.4:205.4394548902.%:.2!0/.43/89:2033.038 03.   &8.2574107... /.3.9 ./.3.91 ./..3./503:7:3. 3...:./0:.9:  .348.2/..38./.3.

9.3:.0.9:8 .9.9.32.7.5./..3580:/43.9: 203.8/89..3443.83472.80:3/0718448.82:.385..90743974 .3/:32:9.3-0781./.32030..8/.80:. 5./. 4394548902./.9.3.9./2:9.85..5.354/03.3.98050799742-488 !:3907.82.-/. 5:3..3820907.33.35748080797454088/2:.70.950.3.80   /.9-0702-.907-.83.85.3803.3:93./.3 202148147.7  !030-..88. /.803.8 .945409.28945.8803.2.387581.38:3..9.38079.7 -07507.997..38:39.7.3.39.35.3:83.7491. 54 # $090. 0.7079745409302-.8  .078./3.9478 4197.3 /8079.0.3/:80/.07085708!#' /.80  .3  .57207 !033.9.30.:.507.2-.945409.947  .20207:.3148147.3/.3 .8 ' 9.9.9.:/03.354/03.-3472..3203.9.39.-07.905..39.8240:$%% 40:$%%2.5.3974833..7 0797454093 .3/3907-.947 !07.35034/0.34433/:80/.3203./.54 #.94703  8079.8 574903 $0. $09:3..93.: $0.397. /.38/:.80797489/8079.3.974203:3:...381.3.37:8.3240:83.3.3809:3.8/..803 0..0..5488 ' /.80.3 0.:203.9.7 ..3 70805947/42.7.77080594702.3/. 5.38:39.././03..7   .3.3.8-0:2/09.3803/79.33.7491.35748080797454088/.33.:3-857480897.502.83472.   :9.302489.25.9:/42.3-071:3880-.91  42.3.2-..257480838.357480897..07974894885.3548902.-. 9075...7.7.91  /.9809:3.35.0 -.%07./..8. -.8:28:29:.3.33472.33 923203.-3472. .7 708059479742-454093   .3.83472.38/:883.3./..89: 2030-.8 ..83.-./03./.3/.3203.3 /42.947 !74903-07:-:3.3907148147.3907.3 :.:.80/.7 548902.75943 $%% 40:$%%2.3:/.-0309.32.3..9.7.945409..308.9./.3708059473.. 8./.387589/.3574808 97.28:28:29:.5749032030-..7491.3-071:3880-./.7(207:5.97.9.3805079.5459488 4.2..548.. 8508180:03870:.80/9 02.9.3/03.35:83  . 92-:.9809:3.35079:2-:.9.973.203.9.5.33 .8 0.82.83472.3.3907.3/.9.3809:3.390709./.20.3202.5. .7.8 02:/.9.8.9.82:33.574808.80.3.08 5.8-07./ -07-.:943-94790790. 0797420.8 0.3.5033.9.70805947 202-7.239 80/.5.5..980.7.. 203.907../070:.3 0794754093 54 /03.3203/..703...8085708...  3-947/.392-:148147.7/42../.0797454093  :9. 207.3/03.803!'907/.9.8.80:3/07 !././.7 02.:943-947:39:2030.085708.-3472././.5.!'/.9./.7.8:03980 3:0:8 .3438508180507902./.2./.8..88:28:29:.0383 574107.32.4203:3:. 7./.:507/./42.9-07.907.580-./3. !03.8 97.!'907.9.35.9.-.38.7.2.3708059473.3.8/42..397.8:0/. 574903 !74903..38758   :9.59/.3./..9./.8 8902.5030-.3..3 70805947/8945.3 :9.07..8240:83.2.!'-07.4-..7/ 0897029.38758/..33.. 507:-.88/..350393/.3809:3./.3 103.354 #  44/      0..

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

00.203./03.3/::79/.73.8039:202-08.88.207.02... 803.  793.88..  $0-03.23  /.9 !.39::7.848035...7.9:7.7:2:8.9-.7.95.9.83. 39073.39:-: -07.380-:.25.4:3. 02:33.3./.3205:9:.502-08.944203. 90780-:9 503::7.347 ./.3488!48902.80/.4:205.73.8.325..3.-07.943.3 0380.3502078. -.3.9433.7.803!'703/.147$9..919/. 902:.7 .3/.47 7907..85072:.3 &39:203.38503420./.3:7.1   %.5.32.0  $.9.80389.3985.3503.5. 8.0723.3 805079:97.82.83703/./..84347.8 .39/. 0.7.9-.9:.380-03.2:32094/0 5.3.97.-0 7907.5./. 7907.'07./.9:-:70. 02..3/03.2.203.502-::/.80 /.7.3905./.8.3 203:3.5.7/.3203:3.4-089.8 28. 2025:3.

31481.. 0:489./.57.5.9.80 &.

9. .:2.

.39.5. %742-489 ./.

84803 0:489 .22 $.9:7.

9./.22 $503420.23807:2 5. .7.

907.23..2807:2 5.9.8.9.5.: .3.2.9 /.89.39.9.

9.7-/.3.2  !033./.39 O -.

/5.:95:9/./.3.57.

:99. $503420.2 O 957.357.:99./03.3.:95:9/.2/.3./57.39.

30:489488 %742-488. 5..-80:3/07/.07..3/.5479.47.03..:2.475079.9.5030-.35.80320203:7907.9..2.72347 ./.9742-489488/./.7548902.5. 5.2.

3.38508.8/03.!48902. O 438:9./03.944 O %07.3 4 !0-4942 4 /748:70.802.55.'07.

07. %/.-./.3.3/1107038./.9/07.5030-. /.8/. 9. %/.3.-/.3.5. - !48902. 502078.3 $0-..9.9/837..84:83.7:89070-/.9.3488!'8:9/90.!48902. ..2..5.89 .5...2.3 %..35.'07..73.3.:9.7 4792..:.8..947:2  !079.8.3 .07.3 548902. 2.3.9.2-.1.3.50-4942 4 390710743.9..!7. !'//:.3488./.3%.3-0-07...2!8. :.35../.3-/. .3.8. %/.-47.3548902.3      797454093$07:2 $073.9.03857207/03. .9:-.5033.::202-0/.

:9 5:9/.3./5.57./.

:99./57.:99.39.9. !033.357.3:2.2/.:95:9/.0:489   .3 .2957.

9.30:9741 .:9742-489   .

5.3.88.390.3548902.803./. 8508189.80:3/07 3472.308507908./.93472. .35.97.82.902.3.8 .7.  :.8:502-039:.2033.3548902.:8907 ./8079./.!' 80389.35./.548902.2:33/902:.3:2.3807:207974540932033.9/:3.9907..9/.32033.7:93:3.70797454093 807:25:3/./5.3  0.8  !.99742-488 !48954.3/03.:.91743.3..803.57207203:7:3./.380.9/...3-07:7./.3909.80/.74897..380:3/07 !03::7. !'9/.3202078.-./...703.7489 9072./.7.350-4942 .207:5.20.2.3-0. .9.7./..503.35.70797454093807:29/.57207/03.35.78342.20. 0797489.3 /.703./.3..3503.99/.3.. 502078.7.  203:3:.3/.3.54891//..:./.50780:.35.5.50424718205.5. 1-7488709:373.3202-:9:. .:.32.38050793108.20../2-../.8/.2041-7488  1-74889:.5  ..33.38:/.902..-.203.348./.39:2.3.548902.35.0/:..:7.5../.3:9 425..9204574107.9..502078.3488!'.. 9: 503::7.:5030-.3.380-.4:20 80/././09.3 . 203::70797454093807:2/.3.3. 203.302:33!'8./.5.!'203:7:3 -.907898:28:29:.3489 .99.7079745403807:2:./.:2.- .3   425./../..5.9.7.!'805079548954.3.207.91 4/3  $.8..33.203:7:35.9.8.8  !.7 5033.7107935./4././..!'.3 0:02.3.9  .33.70797454093 807:25.9:39: 202-0/.9.57207 907:9.5.././.203/..89448:28:29:..3. 2471443.3/.3-088:28:29:./.03. !03::7..

38:3.803//.87491...20..803!' /.9.3978426  !748081-74885.1-74-./03.3894503.7 8079.30:407974-.33/902:.3.703.2041-7488/9.3-07.8.32005..7 /745 507:-.0/7491.895.3-0.8.80/./..7.3/./.35...3 89431-74038050795.8-0:2/09.5.947 -./.3.38147237491..9.3488!'.9:.:9473  #07.3-0.947 × % × 80.947 /./.9 0...7.:380.../..3.2.9009 /07. 9.3 97..1-74889:.2-.  5.3/.38203..2.3 507:-.7489 .3 507.:90204/ 0:02.3203839088/.: .3/03.302.7.905 25.3 0.3203..3 907:8202-08.-3472.3/.:  02:33.3247144 0797489 544489488 90.

83/7420 .204/85.89.

 907.$ 09:.!'/.35:.547. . 4-.34.380-.547.5.:907-039:3.9.9 4-.943 434 /48085733!4.'07.3/..-47.902..7:7450.3/:3.9202./..55.

03.//802:.3. 0.7 -479:885439.5479.83.25.2:/.3.3/.41.320744 #84 9742-488:.79 85732./../ .39: :.03./.3703.$  .7.98073:8.803!' 203.331./.7.8:.33-8.31089..585081:39:!' !034-.3709.-0 #04203/./9742-488.3.8-./.7..3:39:203..3.25074248890302./.3 2033.:2.$5081 %/.907.944    !0-4942:39:203:7.7039. :93.2 .0897029.3/03..5.397.8039./.09147 02.0.30:744802039.7/ 4:8.803!':8. .8:./.30-.-8. $0.3-07:.9907.3203.39./.3:9.75:243....-/423.:5:3.//502-::/.99742-488-07:5. 7.3!48902.5%/...8..5.3.   %07. 5.3:.30897029.-07:-:3./.8..331.7 .2 31./. .5.. .9742-488.38073907.502-::/.7 24.0425443974  %742-488-8.5.80/./9::.9907./.:907.4:8274.-07/..8.0897029.  !../5.7.7907 .0.3/.3.3 9742-4928.75.5.02./.-0(  %.9742-488 #849742-488.8:./3.3203:7.9742-488.85079:2-:../.3./.703.7: !.302-4 5.8./.9.... /.03.'07..3.:.338:180385.907.8!03.507 %742-488 5.3798$4./.35074248890302..03.7 9:3./802 . 8070-74.8507107  .03.944 7984:73.7/./. 907.9.8/89./.:./9::. 2. 474307 /.03.72:950/.7 9742-488.03.7907507107 /.9.30797420..37..2.-./.907.7907 .7907 9742-488/./.0797420./.9-0702-.7.99742-488 507408907402.49.3202..3./. %.

3 073.3.5.7 50792-.8039/./.3 30/:.3/. !.3.2/.92039407.70/ 30/:.   . /748.3.37020389470/:8  9.2.2/ 35079.9-.7-.2.:3390710743 35079.3850-4942 $503420. 390710743.2.3805079503:7:3.92.:3/748.:3/748.8 !0792-..2/ 35079.9.70/ 30/:.:-:8:1./.:.9.2 %742-489488 !02.   9.3-07.88902.34397.9.. 148147 .3.5747081 0.37020389470/:8-...7-.:.7-.  9.

93-0:2/./4.0108.8489.   9.3-078.5 907.../:3.50-4942 0/.9-079..79.5!'-8.3/3.3 /.:.5./.3 8:7.3  %07.3..803.3343 . /748:70..2/.907.703.5..907.59./.1..3.3/03.35034-. -9/.0:02..97403  $02039.93.302.3-8.5.:9-07:7.:99.3390710743..0100:024033.32025075.907.3..5.:20.3-.57. -7042-3./.8/.2-.3././.8/:3.:3 $024.3/:580..3-490344/.3-07:7.!' 03.  390710743././.37842033..3:39: !' .37849742-488 /-.3/3. -:.703/.3.92:9.30.2:38090.3 80/.9 -8.2./.42-3.!0-4942.9  #02032048:57081443.  0:39:3.3..920302-:.5:9.59:203.91148147 148147  47.3 5.9.03/-./.5. 0-85081    0   . 47.39/./.1..9.9: 148147 2.350-49428.3 554-742.  . 203./03.3 554-742.8.903.3343 3.:3 48147 /.57.-07./:55.9.253/.:.3/:3. 507.:3 784 9742-48802-.39742-4885.7.38:/.:95:9/.25.3503:3.703.3 203:7. 390710743.3.3.9.203:3.3574808204574107.5./.8.2.3203:7.81.8 8503420...7099. 9.3 .2-:8 -:8:1.-....35..703.3.3/748:70..3.3 %.3 -.93805079/748:70.2.2.9./4-.:35079.39/.803!'.5..3:9.7.33.203:7.2-:8 -:8:1.3702032048:570818050797..3-4240:07 907.203:7.3507025:.80/:.2.2033.3 /...3.-0781. 7.5034-.547.5.  %07.7.3803..32094/03 .7.9.2. .803 .32:.8.380-.3702032048:57081  .803 !.

947047.83472.207.3503. 43/83/03.-...7.907././. :39:907:8-0702-.8.75./ /.9 28.3/03.-.70-.31.207.39:.9 -./.   .8:8548902.3.39.947089073..30.7079754093.09:8.380/..408:28:2 9:.7: 5. !48902.3/3.::5-./.3548902.39/..7907 .3.30309 %:-:9/.2030-.47.../.3 /80-:9.-8./-.7079754093 2033..8..07.38.3202. 02.-5.3./. ./.7.2/.7.57207   % !48902./.7.72:9.:9.503.-8.202:2.-8..3:.748030-703/.3..3.7.07..7: 5...-.7../.:.9.9.7. -8.:503:2-. 548902.7:  03.39.880-.29:-:9.:503.18  7.2:3  :2.3 203::7..32033./.2-/.07974890--..7.3/.9./03.80:3/07 $02039.   !48902.3202.-.//.347...20744   43/83/80-.8033-0:2/902:. .$!! $%'# #%&&% :2.5548902.7079754093 47243..7.3:8.-070-3.7.-8.39..7.3 57.7.50744 :2:23.7.8 90744380-.3907:82020739.3 !030-..9./.3703/.07.35.3/./.-8.207.-8.3.-078.03/07:3202 07974890--.-.37:8.503/.7.3:.33.793.:. 8.393.3/03.3:..3 -8. /902:.207.74803/.302:/./-.94739073.3 0. .80.:07974892.3.9../03.3.47.-.207.-.548902.93.3.80/. :2..39:3   ..31:385.9.9.39/./::7 .3 03093-0:29039:/9:7:3.8..33.3.200--. 805079.   5./.07.320/880-.3./.380/.203.203.3.3./9:-:-.3./.707975409393/.9703/.8..31.3..8../.07.3..7.3:2.7: -.3502-039:.8:88047.89/.80/. ./..-.3.3.07.8.//.80:3/07   $#&&$%#  ./..43./902:.9:.380/.3 503:25. ../.9.3/80-.20744 !..80.3.3.393 .207.:.3/03.20203:39:203039.348030 5.20307.7.3 /80-.-.207.7:8.3207.793.38.93.380/.5:3.9:3.20203:0-:9:.9.. :2.380-:9. $.93 .9/..:7.07.548902.7./.3 /.3548902..30797489.90703.3 2..9 3:39:202-0/.207./.3 -079:.3 5079:2-:.2020.98050799:247/3.2030-.39.3030990780-:9   .7:8 202./80-:9548902..747.3203/079.05.07../. 548902.3/3.3..7-.7.3.202./.7: 5./80-. 548902.3907-.70.32.:3  &39:202-0/.393.7.80:3/07   .74803703/.9:70843.2/. 8.9.:.380:3/07-8.07.3 . . 503/079.07.:2:23. 5.3/3/4308.35033.3.80/.8448030--.2030-./..7.-.39:.3401.207.  .7.  9.9744 803.80/.3 548902..3.507 274907/..380/.9475030-.80/./03.3..9.9.3/.74803./.:5:3-070- 2:/.-8..9.7.7:.35.-. .3.3.3.

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

30802-. ..3/.807.3447/3.3.9:-:  .3:.3/.

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

8:9 28.5.3/ ..35..7./3..80.309.3.3./33 8079.  .7::9 3/.3..9.3.9./..907/.907.3-:8.2.9.3..7.32030.-.502-::/.309.:.9.0.8 :/.3.3//03.3202-:. 5.9./:9   08.3:98007.32:/./.8.3.907.3.-.9.3:39:203.7/33 .503:3.-:.3203..9:7/.3.3.3..9:9..34943:39:203.3.3/.0/07.3:9 3/:39.3438:9.. .3.30/4907.3 .35070.90.:5.7.3:39:.002-.7-..9:./.7 .20379.35070. !078. . 073.3.2030-.3. 503:25. .3.8090.9-8.7-08.7.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->