Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. kelelahan. atau nyeri perut. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. memar. gatal. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. Oleh karenanya. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. kepeningan.Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. Jadi. . nyeri sendi. merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. sakit kepala. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. oleh karenanya. Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan. penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia.

Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. seperti. pengujian-pengujian jantung dan paru. Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar). Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage). daripada pada polycythemia sendiri. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. kuku. atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). Oleh karenanya. dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). nyeri atau kepenuhan perut. kepeningan. Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. kejenuhan oksigen. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. toleransi latihan yang buruk. sesak napas. hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. tanda-tanda vital. gangguan tidur (sleep apnea). hematocrit. dokter-dokter paru (pulmonologists). Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. atau batuk kronis. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. kesulitan bernapas yang parah.Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. seperti. contohnya). atau pernapasan . dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. internis-internis. atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. penyakit jantung. kanker ginjal atau hati. Yang lebih penting. sesak napas. gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. Hemoglobin. kehilangan berat badan. penyakit paru kronis. kanker hati. batuk kronis. atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). cuping-cupin telinga. gangguan-gangguan tidur. kesulitan-kesulitan bernapas.

.5 juta. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. bagaimanapun. jumlah platelet lebih besar dari 1. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis. 3-BPG dicurigai. tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas.5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik.bibir yang mengerut. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. pada tahun 2008. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. electrocardiogram (EKG).   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18. Pada polycythemia vera. X-ray dada.

batu-batu ginjal. Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini. hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. dangout. Pada neonatal (bayi) polycythemia. . pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. atau persoalan-persoalan penggumpalan. dan hypoxia mungkin terjadi. dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia. tekanan darah rendah (hipotensi). tekanan darah yang meningkat di paru-paru. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. dan status fungsi yang buruk. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder. perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). Contohnya. yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. Sebagai akibatnya. Contohnya. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal. dan kemungkinan kematian. persoalan-persoalan usus. seperti. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. disfungsi ginjal.Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan. pulmonary embolism. disfungsi ginjal. kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). serangan-serangan jantung. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia).

Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. tidak dapat dicegah. cyt (sel) dan hemia (darah). Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. dan berbagai faktor pertumbuhan. Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan. yaitu janus kinase 2 (JAK2). polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. Bagaimanapun. Contohnya. hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang. juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. seperti. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. Jadi. bagaimanapun. polisitemia vera Menurut bahasa. Jadi. untuk banyak orang-orang.granulosit-makrophage colony-stimulating . tidak dirawat. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. leukosit. Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer. termasuk erythropoietin. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan. ia dapat dikontrol dan dirawat. Tambahan dari obat-obat. prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. trombosit) di dalam darah. polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera.

dan stress. Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). thrombopoietin. FAKTOR RESIKO 1. dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. 3. Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . obesitas. dengan sejarah trombositosis. Usia > 60 tahun. Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang. interleukin (IL)-3.factor (GM-CSF). Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. 3. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah. 4. Polisitemia sekunder. Dalam keadaan normal. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. 5. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. IL-5. primer. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. dan sekunder. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. 1. 2. Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. 2. and hormon pertumbuhan.

Pada keadan normal. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. termasuk sel darah merah. Akibatnya. proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. Volume dan viskositas darah meningkat. Oleh karena itu. gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). keringat berlebihan. Setelah terjadi ikatan. sel darah putih. terjadi fosforilasi pada protein JAK. telinga berdengung. pembuluh vena. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). pusing dan vertigo. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. TANDA DAN GEJALA Sakit kepala. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. dikenal dengan nama JAK2V617F. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. dan platelet. Pada penderita PV. terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F). Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke.dikenal dengan mutasi.

Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi . tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. Splenomegali Katagori B 4. Perjalanan klinis: 3./ml (tidak ada panas) 6. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. A1+A2+A3 atau n.kadang timbul anemia.NAP. trombosit.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. saturasi oksigen tidak menurun) 2. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. Trombositosis :trombosit >400. kesan seperti remisi.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal.000.25 tahun.000/ml 5. Leukositosis :leukosit >12. 2. kadar B12 serum. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. 3. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. granulosit.

Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .8 mg/m2/hari. Busulfan 0.Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.1-0.06 mg/KgBB/hari atau 1. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.

revalusi setelah 10-12 minggu. perdarahan. Kemoterapi Biologi(sitokin) E. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG .C. Mendapatkan hasil. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . bila per oral dinaikkan 25%. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama.

Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. c o m . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Postmaturitas .Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .penyakit :: m e d i c a s t o r e .Tinggal di daerah pegunungan .Ibunya merokok . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.Ibunya menderita diabetes . Bayi tampak lemas. Jika penyakitnya berat. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. pernafasannya cepat. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: .

primer. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack.248.000/mm3. . kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis.3 per 100. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. hanya 2. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. dan leukosit 12.6 No. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. Seorang anak. dan hemia (darah). obesitas. Hasilnya. cyt (sel). Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. dan sekunder.000/mm3. eritrosit 7 juta/mm3. dan trombosit 1.5 g/dL. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi.800/mm3.000/mm3. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Sementara itu. trombosit) di dalam darah. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. Mungkin karena insidennya rendah.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. 12 tahun. Sesuai teori Virchow. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent).000 penduduk. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. trombosit 922. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif.Edisi Februari 2007 (Vol. Maka dari itu. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Langkah selanjutnya. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Dalam keadaan normal.2:1). Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. leukosit. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. dan stress. PV dapat dialami semua usia. Dalam bidang hematologi. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. leukosit 22. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. yaitu Hb 15. Jadi. Median usia pasien PV 60 tahun. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002.

(B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. Pada jenis ini. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Nah. kemudian. polisitemia sekunder. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Selain sel tunas. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. Gambar 1. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. sakit kepala. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. timbul aktivasi molekul STAT. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). Selanjutnya. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Jadi. Akibatnya. . pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. kelainan juga tampak pada induk sel darah. (Blood 2006. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Dalam keadaan normal. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin.Terakhir. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Alhasil. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. dan pusing. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi.

diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). bila limpa pasien itu membesar. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. seperti ultrasonografi. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Pada obesitas.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Saturasi oksigen pasien PV rendah. jenis kelamin. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Tabel 1. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. misalnya.000/mm3 Leukosit >12. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. berat badan. hangat. 58%. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. hanya kurang dari 5% pasien. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. [Tabel 1.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. Untuk mengantisipasi hal tersebut. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Sementara itu. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. nyeri. dan volume plasma (level evidence: C). Sebenarnya. berupa perdarahan gusi dan memar. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. satuan itu kurang tepat. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Artinya.

Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Sebagai solusinya. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Postpolycythemic . komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. fibrosis retikulin ringan. Pada kenyataannya. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Pertama-tama. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. Akan tetapi. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Oleh karena itu. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%).Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. leukemia dan penyakit akibat trombosis. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. fibrosis tulang belakang. Sayangnya. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain.

tear-drop). Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. Dilaporkan pula. Mekanismenya masih belum diketahui. lalu gangren jari-tungkai. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). dan infark pulmonal. basic fibroblas growth factor. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. riwayat trombosis. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. infark miokard. limpa yang terus membesar. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. koroner.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. dan ekstremitas perifer. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . maupun kapiler. Rerata 8. vena. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS).β) secara autokrin. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. Pada arteri. dan transforming growth factor-β (TGF. serta fibrosis tulang belakang. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Selain itu. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. oklusi arteri perifer. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). [Tabel 2] Tabel 2. Buktinya. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. trombosis vena dalam. Baik arteri. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. serebrovaskular. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. dapat berkembang menjadi iskemi jari. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia.

Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. klorambusil. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Keuntungannya. Yang bisa. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Namun setelah 3 tahun. (Felix) . splenomegali. busulfan. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. risiko trombosis kembali meningkat. Klorambusil. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. dan hidroksiurea. karena efek leukemogeniknya rendah. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. terapi PV bisa lebih spesifik. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. rasa gatal. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. busulfan. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. Dengan metode ini. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32).9-11. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. Sementara itu. pipobroman.8 tahun. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler.

Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Faktor penyebab lain. seperti yang disebutkan di atas. mudah menyebabkan masalah. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Salah satu resikonya. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. artinya polisitemia sekunder. Akibatnya. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. tergolong sebagai polisitemia sekunder. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. yang artinya sejati.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. Akibatnya. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. antara lain faktor geografis. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. jika kurang maupun berlebih. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Namun. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. misalnya merokok. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Jika kadar oksigen rendah. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. Apapun yang ada di dalam tubuh kita.

Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Namun. dengan catatan. KENALI GEJALA Pada tahap awal. sama seperti sedang mendonorkan darah. bukan di sum-sum tulang belakang.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.polisitemia sekunder. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. jadi gen tersebut tersimpan di darah. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. Pada kondisi ini. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. seperti jenis hidroxiurea . dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. Jika saluran darah ke otak tersumbat. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Namun. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. bisa berujung pada stroke. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada .Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. Bedanya.

Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. atau cuping telinga. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. terutama kulit bagian lengan dan kaki. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. sehingga mengakibatkan stroke. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. organ ini harus di angkat.MEski jarang terjadi. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. bisa datang berbarengan. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. terutama setelah berendam atau mandi air panas. kaki. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. Akibat dari kondisi itu. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Sebagai tambahan terapi. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. telapak. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal.

serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. terjadi pada sekitar 30% pasien PV. terjadi pada sekitar 25% pasien PV. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien). terjadi pada sekitar 40% pasien PV. yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. 6. udara dingin. terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. terutama pada telapak tangan. . * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. Perdarahan atau memar. 3. Pembesaran limpa. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. . * Mandi dengan air dingin. PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. 5. 2. dan pipi. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi.mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. Gout. 8. Gatal-gatal pada kulit. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV. lobus telinga. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. hidung. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. 4. panas.

dan jumlah platelet. 2. PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit. gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. 3. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. Menghindari temperatur yang ekstrim. 4. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. . Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit. untuk mencegah rasa gatal. Untuk di daerah panas. Merawat kulit dengan baik. 1. jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). Banyak berolahraga. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. peningkatan kadar asam urat dalam serum. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Hindari mandi menggunakan air panas. 3. 2. Pemeriksaan Fisik. leukosit dan trombosit dalam darah. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. saturasi oksigen pada arteri. Di daerah dingin. Pemeriksaan darah lainnya.9. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah. Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). Tidak merokok.

terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. infark miokard. dan infark pulmonal.00/mL. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali. Tujuan terapi yaitu: 1. Terapi PV 1. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV. penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi. 5. trombosis vena dalam. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda.5. 2. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. 2. 3. Prinsip terapi 1. Waspada terhadap luka. serebrovaskular. kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera. Menghindari obat yang mutagenik. terutama di bagian tangan dan kaki. Indikasi flebotomi . oklusi arteri perifer. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. 3. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4.

Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. 3. Walaupun demikian. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. maka darah diambil setiap beberapa bulan. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. terutama pada pasien uisa muda. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. sesuai dengan kebutuhan. 2. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena. Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. reevaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan. dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. Pada flebotomi. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. . Tidak mendapatkan hasil. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan.

Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . 2. POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. 800. 3.4. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin. 3. 5. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit.25 tahun. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan). kesan seperti remisi. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin.kadang timbul anemia. Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A. Pengobatan pendukung 1.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). 2. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA). Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. 5. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. Fase mielofibrotik . Perjalanan klinis: 3.00/mm3). 4. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh.

Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7.NAP. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. A1+A2+A3 atau n. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate .000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. trombosit. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. Splenomegali Katagori B 4.000. Leukositosis :leukosit >12. Trombositosis :trombosit >400.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a./ml (tidak ada panas) 6. saturasi oksigen tidak menurun) 2. granulosit.000/ml 5. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur. kadar B12 serum.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9.

Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari. Busulfan 0.1-0.8 mg/m2/hari.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .06 mg/KgBB/hari atau 1.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.

revalusi setelah 10-12 minggu. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Mendapatkan hasil. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. bila per oral dinaikkan 25%.C. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . perdarahan. dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Kemoterapi Biologi(sitokin) E.

Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. pernafasannya cepat. Bayi tampak lemas. Jika penyakitnya berat. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: .tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .Ibunya merokok . GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.penyakit :: m e d i c a s t o r e .Postmaturitas .Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. c o m . Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan.Tinggal di daerah pegunungan .Ibunya menderita diabetes .

12 tahun. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. yaitu Hb 15. Setelah ditelusuri lebih lanjut. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. Sementara itu. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. obesitas.5 g/dL. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. primer. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Dalam keadaan normal.800/mm3. leukosit 22. Sesuai teori Virchow. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak.000/mm3.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. hanya 2. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati.248. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. Mungkin karena insidennya rendah. trombosit) di dalam darah.000 penduduk. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack.000/mm3.3 per 100. Langkah selanjutnya. Jadi. dan hemia (darah). dan sekunder. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. trombosit 922.2:1). Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. dan stress. . dan trombosit 1. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Seorang anak. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Maka dari itu. dan leukosit 12. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Median usia pasien PV 60 tahun.6 No. cyt (sel). leukosit. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak).000/mm3. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. Hasilnya. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. PV dapat dialami semua usia.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk.Edisi Februari 2007 (Vol. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. Dalam bidang hematologi. eritrosit 7 juta/mm3.

Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. kemudian. Selain sel tunas. Selanjutnya. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. . Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Alhasil. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). berbanding terbalik dengan polisitemia primer. polisitemia sekunder.Terakhir. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. Jadi. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Gambar 1. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. kelainan juga tampak pada induk sel darah. Pada jenis ini. dan pusing. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. Akibatnya. Nah. timbul aktivasi molekul STAT. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Dalam keadaan normal. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. sakit kepala. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). (Blood 2006. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor.

Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. hanya kurang dari 5% pasien. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. satuan itu kurang tepat. Artinya. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. berat badan. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Saturasi oksigen pasien PV rendah. jenis kelamin. nyeri. hangat. Tabel 1. Sebenarnya. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. berupa perdarahan gusi dan memar. Pada obesitas. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). seperti ultrasonografi. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. 58%. Sementara itu. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. bila limpa pasien itu membesar. [Tabel 1.000/mm3 Leukosit >12. dan volume plasma (level evidence: C). Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Untuk mengantisipasi hal tersebut. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. misalnya.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan.

Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Postpolycythemic . komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Oleh karena itu. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Pertama-tama. Akan tetapi. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Sayangnya. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Pada kenyataannya. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. leukemia dan penyakit akibat trombosis. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. fibrosis retikulin ringan. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Sebagai solusinya.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. fibrosis tulang belakang.

β) secara autokrin. oklusi arteri perifer. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. [Tabel 2] Tabel 2. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. Rerata 8. dan transforming growth factor-β (TGF.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. dapat berkembang menjadi iskemi jari. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). koroner. riwayat trombosis. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. limpa yang terus membesar. Pada arteri. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. Baik arteri. dan ekstremitas perifer. Buktinya.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. Dilaporkan pula. lalu gangren jari-tungkai. Mekanismenya masih belum diketahui. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. serta fibrosis tulang belakang. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. maupun kapiler. infark miokard. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. vena. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. serebrovaskular.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. basic fibroblas growth factor. trombosis vena dalam. dan infark pulmonal. tear-drop). Selain itu. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis.

Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. klorambusil. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. rasa gatal.8 tahun. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. splenomegali. Dengan metode ini.9-11. terapi PV bisa lebih spesifik. Keuntungannya. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. (Felix) . dan hidroksiurea. Klorambusil. risiko trombosis kembali meningkat. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. busulfan. Yang bisa. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. busulfan. karena efek leukemogeniknya rendah. Sementara itu. Namun setelah 3 tahun. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. pipobroman.

jika kurang maupun berlebih. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Salah satu resikonya. Jika kadar oksigen rendah. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. seperti yang disebutkan di atas. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. antara lain faktor geografis. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. mudah menyebabkan masalah. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Akibatnya.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. BISA BERUJUNG STROKE . yang artinya sejati. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Namun. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. Faktor penyebab lain. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. artinya polisitemia sekunder. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Akibatnya.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. tergolong sebagai polisitemia sekunder. misalnya merokok.

Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. Bedanya. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. jadi gen tersebut tersimpan di darah. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. .Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. Namun. bisa berujung pada stroke. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. KENALI GEJALA Pada tahap awal. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. Jika saluran darah ke otak tersumbat. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. bukan di sum-sum tulang belakang. kaki. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. Pada kondisi ini.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. sehingga mengakibatkan stroke. Namun. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. sama seperti sedang mendonorkan darah. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. dengan catatan. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. seperti jenis hidroxiurea .

telapak. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. . * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. organ ini harus di angkat. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. terutama setelah berendam atau mandi air panas. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. terutama kulit bagian lengan dan kaki. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. Akibat dari kondisi itu. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. atau cuping telinga.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. Sebagai tambahan terapi. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh.MEski jarang terjadi. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. bisa datang berbarengan. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak.

panas. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. udara dingin. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka . * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera.* Mandi dengan air dingin.

.-  024907.0.389.-:.38:54791 507:7802./.544 8943   !034-.9.45:734  2..38090.

3:79.7 !7:79:8/03..7.23 !&' .3989..89798.

8!03.::85059:2.9.34907$508.7..8 %742-488 507/./2......3..2/.2 #$343503//.3 2041-7488  !#  $$ /..305790203!.32:!03.34907$508.2  #$503//.2.34907$508.43870805947 39.2 &% #$503//.843.9.944 439440/ #$343503//.3!.2 &%%#% #$503//.3.22..2 /1:3843.3.2 /8.2/:-.70.22.39..8!03.9.70/  425.9.9443  .3!!$!03..9.3.8!03.89742-489.9443 #$343503//.9.802..

2:2.82.9 701082038..3/03:9.8.35.30./.   :9-.42  . $  !48902.3/2.203.2.3/../.20744 -:3.31472.381:8..3.9./.8502078.3/..09./5033.-.3488/90.   $&#5494330/.90.53.380/.548902.07.39:33.25./.3. .05.:0-7:./.2030-.380-.300-.-.-.203072.9 503.3 %07.78.3-0:.50:3:3..93.3408:28:29:.3 !4892.7.8 5073.9.9.39:203:7./03.38.  .35.-8./.-.207.1.:.33.-0908 %3.3.25.-.5:.548902.:39:202-:...202-.9:0.0207.  ..7./..3502-039:.7.-07.3-07:7./3.-.7.3...9    $ .9.84-.   ! % 02-:.3 203.3/./902:./.7.3:2.320/.7.3 /.8.203/079.33./039.907./.30.93 5079038  -:3..80-0:29.3-07/.3   !  #084907.395.3.3-07:7.2030-.9 -8.8 -:3.05.75.//.3  .380/.02. .3-070-.203/079.3..:502-::./.3202507-:7:0.7.0.9 502-039:.9:/.207.89470 .8039.397.7./.318/.7.. 2030-.-..9:79.89:3038/..7.02.!48902.207. 909.503././/.33.5748085078.3/.703.9.7.32030-.80/.7.7.3/.7.920/.7/0595.4:20/.20.2502-::/.3    !48902..7.3.393.:-..5:8.8:.05./.7.

3-03.318 /902:.3.907../507:9 !.9-8.3:39:203.3 9742-49 !.905.9-079.202-08. 9.3.35034-..3/:580./.3-.7.3$9740 #&% /80-7:.39/. 9.3.325.9.3-.203.3 80/.  -:./.9:$0-.8.0./.7 !02078.905203:3:.00-.3$0.0.3/./4-.7..3.:3 2030:8../.-.2.7  '4 4     %/../.3:9.25./9::.3.585081:39:!' !034-..803!'.5.502078.9.:3   $047.2.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

.3.3:9  /.3488548902.07./-07.3:93..2:39/.22 $090.550-4942. .5:3/90.:.:/.8573 2.3.33.3 %07./90:8:70-. 01091 .3.80.

.

.3/748:70.7/.  2.

.

.. .8502078.203:3:./.3.7  .3907.3./503:7:3..35..83. 8090.9:- . .9/.:3.30..9.-47.947:2 .

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

44  .7.. 507:7.9.3 5033.207.91 -07:-:3.80/.9.  $02039./.3:2.7.907.34-897:91.7.:.3:39: 202-0/.9.:3 ..7.809.5.9. 0797489 0:489 9742-489 //.8.7./.-07.70797454093703/.  .39.07..703/.  !48902.03/07:30--.8489.703./503:7:3.203.70..3.3:8.8:89:203.88./.2507:-.380.2/./.3.9 !48902.3/.20.8:8805079/5.7.9:  .5.207.3.7.038 03./.. .7..07.9.8-070-.2802:.7.8.7.2-/.   &8.2:32.547. -07.37849742-488 .3.803../03.3:.2:30- 80735.3 3472.3.../  548902. ..3. !' .39./.038548902.7-.9.3/9.9 80 /.3.22  02.38.3203.02../.30797454093.380398..:8.43/89:2033.4 0/:.-8. !48902. .02. /.3-07..3:9/.3.80/.7-.3545:07/.: 97./..703.380 /.8.803!'./.%:.9. ./507..3897088 .3  !48902.82.380:3/07 !48902.8//.703.3.3/03../. 9047'7.75../. 3.7.35.3/.3.3/ 3.703. $08:.3 :33.07. .-.2.:3 !'. 38/033.7.3:.91.354 -.:8. /..:3.70.8 /.4:205.3./. 9.93..793.38.9 ./03.35079038 4-089..7./902:..9/.55.333.57207/../...2 57. 0797489488 803.340%:707/ /..8907.3.780507989740.9/.9.35.8..3.380/.3..5.4394548902..07.907.703.7039 57207 /.3.3.7.795033..945409203.3.3 5.3 503.2!0/.207.370...348.3/507-3.2-/.944.3/.80.91743.5./.2/./../8:203.803!' 9.3. .35033.944 !':7..99./.70797454093..80-0:2:8.548902.57207  .380-0302.35.302.3 .97. 507 503/:/: !'/.     %.8:...3204574107.9 ./.3.7 5. 0/.. /:3.7..302.79: !'507: /57.9:70.3.2574107./0:.7. .203.91 .07.9.3:. 574808574107.

.35034/0.3-0781.9809:3.3907.7 -07507./.9.25.9.7/ 0897029./42.32.3 /8079.9-07.3907148147..9.9-0702-.9.3/3907-.2.5.3548902.4-.82.907-./.8./.7  !030-. 203...085708.5.3-071:3880-.39.580-.3574808 97./.-3472.9.83472.:203.39.28945...9.9./.3/03.3:83.507....8-07../.5./.7491.75943 $%% 40:$%%2.973.945409.9.8:03980 3:0:8 .94703  8079.8 .3.35748080797454088/2:./.945409.9.8:28:29:.3.8. .803!'907/.3/.390709.3 202148147.9.7 548902.91  /.80/.3820907.3 103./2:9.80/9 02.-.38..90743974 ./.5.7.08 5.:..3 0794754093 54 /03.. 8. 9075.8803.34433/:80/.:3-857480897. 0..397.3240:83.97..0.803 0.5033./.8.82:.-0309.8 0.32.07085708!#' /.392-:148147.3.3..7.2-.3:93.8240:$%% 40:$%%2. $09:3.35079:2-:. 5.3./.905. 5.381.3708059473.80797489/8079.20.80:3/0718448.54 #.350393/.945409.3/03.4203:3:.33472..8 97.3..57207 !033.239 80/.3/.907.302489.89: 2030-.33 .32.:943-94790790.83.803.308..3.5488 ' /..37:8.354/03.7.82.9:/42.:507/./.0383 574107.7491.0.20207:.70.70805947 202-7.3  .-3472.387589/.3809:3.35:83  .9. 5:3.   :9.:943-947:39:2030.07974894885..85.947 !74903-07:-:3.950.3708059473../070:.38:39.9..9: 203.9. 4394548902..3/:32:9.997.8/.83472.354 #  44/      0.8  .8 574903 $0.703.9.88././.9.9.88/.7079745409302-.. /.3.2.574808...80:3/07 !..7.2.91  42.203.5030-...85.502..33.7 708059479742-454093   ./.7 0797454093 .7.80.3 70805947/42.3 0.9./03.33.83472.8 ' 9.-3472././.2.8240:83.3.8 8902..3438508180507902...3203. 574903 !74903.387581./.3907.88:28:29:. 92-:.3.0.39.0797454093  :9.-.7/42.3.5.8/42.8:0/.907./.3809:3.2.8 02:/.8.9478 4197. 507:-.3../3. 8508180:03870:../ -07-.3 ..38758/.3803/79.7 02.38079.8085708.9.8-0:2/09.9.257480838.5.80.-/.3148147.9.35.3803.3.9./..3805079.5.82:33.354/03.7./.3..7   ..38:39.3.2-.397..28:28:29:.357480897. 7./.  3-947/.3203.!'-07.80:.38/:./.9..38:3.35.7491..7.3202...83472.3443.974203:3:.5459488 4.%07.9.9.: $0.8/89.3:.7(207:5..5749032030-. 0797420.3/:80/... -.:/03.947 !07.33.3:/.548..3203../3.385.07. 54 # $090.35.3-071:3880-.83.3 :9.7.8 .3...3.3/.3.9:8 .-.30.32030.980.98050799742-488 !:3907.9809:3.93.3974833.38758   :9.078.59/.8/.7./.3809:3.33 923203.3 70805947/8945.!'907.38/:883.80  ./.:./.33..35748080797454088/.0 -.9.80   /.3.3/. .-07.3 :.3203/.7. /.3.947  .5.7 .9./03.3 /42.3580:/43. 207. !03.77080594702.!'/..8 0.

7.9./502.47/80-:9.8.3/.3 .27907.30797420.5.2..3202.9: 2.7( .3:9 0.3907..8573/488703/.2.9.7.3..703./.9 ..3.0897029..32.9 ..3-...7 797420.-80:3/07/5.8:8 502-07.3-.3/ 907:9.32347-07/.331.   .2.73.7 5..2-.3.207..3-070-.0:.5.3 20203:7907..3/.$9:/74:5 !'$ %.547.9202507-./.3/409742-489  /03.3/..3/03..-0 .3.7.9../.947.7.-079../.574808907:8-07.88.302:33./03.430-7.3 -07:5.3!4.3/8079.80/./.803   797420.3488!' 9070-/.39:2:33/.2-.75.2.907:9.9.28.907..2./.8..902.8 /89.5030-.430-7.7.803!' $1.3 203.3.3//.703.2809.3/.9.7..3/.9-0702-.::20337.6:70/  0:..2.../.7-.5.3488!'/90..47/..8507/.:7./::7/.0-.3/03../9.89.8090. 80:3/07 $090.789.3.-0-07..7. 0.89/./.9 307 /./03.37.35033.5.75.3:8/./802.8038./.'07.8.7.23  $02039.7  !07/. /.5.8907-.9:-07:-:3. .9:.8 9742-489803.383/742.3548902..70.507/.39/.3.307902.3//:.3.39.31../.3488 $0-0:22030.7.8./.5.7.9.75.309039:.3802. .31089.

00..38503420.347 ./.203.23  /.380-:..3205:9:.7 .3488!48902./.'07.943. 8.7. 902:.7.325./.88.0723.39::7.502-08.47 7907. 7907. 0.4-089.8 28.8.  793.9-.380-03.73.848035.3 &39:203.. 90780-:9 503::7.39:-: -07.-0 7907.9 !.02.85072:.80/.73.3503.1   %../.80 /.207. 02.83.9.3 0380.203.  $0-03.2./.9-.-07.3905.32.9433. 02:33.88.4:3.5..9.147$9..2:32094/0 5. 803.3:7.7.7:2:8.9:.5.8.3203:3.9:7. 2025:3.3.39/./03...8 .919/..3502078.3/03.82.83703/..502-::/.3 805079:97.7/.9:-:70.5. -.25.803!'703/.7.84347.5.3/.4:205.7.0  $./.3.3 203:3.3985.95.3.3.80389.3/::79/.97. 39073.944203./.8039:202-08.

5.80 &. 0:489.57.9./.31481..

 .:2.9.

5. %742-489 ..39./.

84803 0:489 .9:7.22 $.

/.9. .23807:2 5.7.22 $503420.

5.907.89.39.2807:2 5.23.8.9.2.: ..9 /.3.9.9.

2  !033.7-/.3.9.39 O -./.

/5.:95:9/.57.3./.

39.:99.357.:99.2 O 957./57./03.3. $503420.:95:9/.3.2/.

72347 .47.:2.80320203:7907..7548902.9742-489488/.2.475079.2.-80:3/07/./. 5.9./.35.30:489488 %742-488.07.9.5.5479...3/..5030-. 5.03.

55.8/03.3.!48902.802. O 438:9.'07./03.38508.3 4 !0-4942 4 /748:70.944 O %07.

/.9. 2.07.3.947:2  !079./..5. !'//:.50-4942 4 390710743. 502078.8.. %/.3548902.3%.5030-.8..!7. - !48902.8.:.3. .2.2!8.9:-.73.-47.!48902.9.9/837.3. :.07./.3 %.03857207/03.3-0-07.7:89070-/.7 4792.::202-0/.89 ...1..3/1107038.3.3      797454093$07:2 $073../.8/..2-.3.84:83.:9...3488!'8:9/90. 9..9..3 548902.-.2.9. . .9/07.3-/.3./.3.5.3488.5.9.-/.3 ...35.'07. %/. %/.3 $0-.35.5033.

57.:9 5:9/.3./5./.

9.2/.:99.3 .:95:9/.39.357.2957./57. !033.:99.3:2.0:489   .

:9742-489   .9.30:9741 .

207:5. !'9/..7.308507908./.:.3.80:3/07 3472.348.:5030-.2041-7488  1-74889:.3-0.3.9/.33.99/.207..35.2:33/902:.89448:28:29:. 203::70797454093807:2/..57207 907:9.!'.3/.5..!'805079548954.803.7079745403807:2:.7.3/.8.9.9./.50780:..9.9.203:7:35.2033.:2..902./5.8:502-039:.803.../.3488!'.5  .3:9 425.3 .350-4942 .- ..33.3.9/:3.9/.548902.3. 9: 503::7.902.3 /.3..  :..3548902. 8508189.-..3807:207974540932033.9204574107..9:39: 202-0/.:8907 .97. . 1-7488709:373.3.5.302:33!'8.3/03./.5.33.7.38050793108.35./.39:2././.203/././. 0797489.32033.20././.5.502078.3 0:02. 203.8  !.32.3202-:9:.3-07:7.38:/./.9.20.3202078.57207/03.703./09..3489 .:..7 5033.380.503.74897.3  0. 502078.91 4/3  $././..4:20 80/.35...5..57207203:7:3.91743..380:3/07 !03::7..3..:7.907898:28:29:.5./.3503.5.3./2-.3:2.9  .  203:3:.54891//.78342.80/.35./.99742-488 !48954.7107935.35./8079.03. ./.8/./.7.50424718205.99.7:93:3.7.3.390.:./4./.!'203:7:3 -.35..3.3909.70797454093 807:25:3/.203././.3-088:28:29:.-././.8. !03::7.2.88.20..380-.0/:.3.8 .70797454093 807:25. 2471443.703. .3   425..3.82..93472...7489 9072.!' 80389.3548902./.3.548902.9907.8  !.70797454093807:29/.

3/../.7.7..3 89431-74038050795...7489 .803!' /..:90204/ 0:02.3203...2041-7488/9.3978426  !748081-74885.2.0/7491.703.3.9.3-0.35.3/..33/902:.:380.895...80/.1-74-.3-07.8-0:2/09.8.947 × % × 80.3.3 0..7 /745 507:-.3 907:8202-08. 9.38:3.8.9 0.9..: .9:.5.3 97..7 8079.905 25./03.947 /./.803//.947 -.3/03.2.38147237491./..87491.3/.:  02:33.7.30:407974-.3-0.32005..38203.3 507:-.  5.3894503.3 507.-3472.:9473  #07././.9009 /07.3.3203839088/..2-.3488!'.1-74889:.3247144 0797489 544489488 90.302.20.

83/7420 .204/85.89.

547.9 4-.9202. .547.:907-039:3.380-.902.3/:3. 4-.!'/.-47.34.35:.5.943 434 /48085733!4.$ 09:./.3/.7:7450..55. 907..9..'07.

8507107  . 474307 /.8-.49./802 .7.03./5.41./9::.0897029..79 85732.3.803!' 203./..7039.907..33-8. ./..-.0897029.3-07:./9742-488.3/./..39..9907.397..$5081 %/.8.80/.75.72:950/. .8:.7 .7907507107 /.3709.25074248890302.907. 5.//502-::/.8/89.3203.  !.944    !0-4942:39:203:7./.37./.7 -479:885439. $0.85079:2-:.3.39: :..0425443974  %742-488-8.302-4 5.4:8274.3!48902.3:39:203.35074248890302.03.502-::/.7.3703.-8.331.338:180385.7/ 4:8.3.331.83.8039./.3 2033.9.7 9742-488.944 7984:73./.3202.8!03.03..8.2 . 8070-74..38073907..99742-488 507408907402.907. 7.-07:-:3. 907.3.8./. 2.2:/./.03.:5:3.3.7././.5.7/.30797420.585081:39:!' !034-.2./.$  .2 31.9742-488..803!':8.75:243.03.5.:.7: !./.0797420.7.98073:8. /.'07./.30897029.5479.   %07. .:..9742-488.5%/.-07/.:2..99742-488-07:5.8:../ .9./..:907.-/423.3:.09147 02.8:..3 9742-4928.320744 #84 9742-488:..03.3../.507 %742-488 5.30-.3/.5.3203:7.7 24.3798$4.7907 .3./9::../.7 9:3. %././.-0(  %./3.03. 0.7.30:744802039.31089.25.7907 9742-488/.02.../.3:9.3/03. :93./.9907.7907 .9742-488 #849742-488.8./.9.703..3.9-0702-.5.3.0.-0 #04203/.5..0.//802:.

92.2/ 35079.34397.3.3 073.3.70/ 30/:.:-:8:1.70/ 30/:.3805079503:7:3.3-07....2. 148147 .   9.37020389470/:8-./.3/.:3/748. !.3850-4942 $503420.3.2/ 35079.9.8039/.7-. /748.2.:3/748.9.9-.3 30/:. 390710743.3.92039407.2/.2.   .7-.5747081 0.  9.:.2 %742-489488 !02.:./.:3390710743 35079.7 50792-.9.7-.8 !0792-.88902..5.37020389470/:8  9.

3 -.:3 784 9742-48802-.3803..35034-..302..8489..:3 $024.1..3.203:7. -7042-3.  390710743.0100:024033.8. /748:70. 9.3.703.9-079.3/748:70.5. -:.2..8.3/:3.38:/.803 !.39/.2/.:3 48147 /.3/3.3/:580.35.32094/03 .3/3.1.3-4240:07 907.2033.92:9.79.803.80/:.8/. 203. 0-85081    0   .7.9 -8.3 8:7. 390710743..7.2.:9-07:7.3 /.3.3.803 .703/.3574808204574107.3702032048:57081  .3 /.03/-.8 8503420.57.93-0:2/.3702032048:570818050797.5.9.:99.59.37849742-488 /-.7.!0-4942./.3. ./. 47.3 80/.3507025:.7099.:95:9/.3 554-742.93805079/748:70.5!'-8.57.9.9.3-8..3343 .39/.2-:8 -:8:1.5.3-490344/.703.  ..5 907.9  #02032048:57081443./..3.3-078. -9/./4.3.3503:3.3343 3.30./.3.907.   9.0:02.5.203:3.3:39: !' ...:.9.3:9.5.2-..3..59:203.3 5.380-./.2:38090..8.2.5.33.25.907.0108.5..7.97403  $02039..9: 148147 2.2.3 554-742.3 203:7.  0:39:3.3.253/.32025075.8/:3../.5.:35079.2-:8 -:8:1.81..903.-07.32:.3 %./:55.5034-.50-4942 0/.3203:7./4-.9.91148147 148147  47.3-./.9.2./.  %07.203:7../:3.3 .. 507.920302-:.703.3.5:9./. 7../.907.:20.3  %07.2.-0781.3390710743.93..547./03.3/03.!' 03..350-49428..:.42-3.3-07:7..37842033./.39742-4885.803!'.-.

3 2.-5.9 3:39:202-0/.7: 5..80/.7: 5.7: -.72:9..:503:2-.3202. 43/83/03.3/80-.8.7.793.3907-.3 -8.3030990780-:9   .7././.947089073. 02.50744 :2:23.38.7:.3203::7 .8. .9:.3907:82020739.7./.393.07.2-/.:.3.7.7.39./.7079754093 47243.7.90703.33.2030-.8.3 !030-.7. 8.3.93.380/.9.57207   % !48902.3.07.2020./-.80:3/07 $02039.207./.3/03.07.-8.9 28..39:3   .39:.3/3.2030-.3203/079.-8.   5.3 503:25.7.80/.7.31.3.3 /. .3/80-:9.7.203.70.3.32033.47.320/880-.3207.7.80.:.9703/.-8.202.7.207.207...7:8 202..07.9.98050799:247/3. .7:  03.. .20744 !..:2:23..9..18  7. . !48902.507 274907/.07.3/..32.-8.-.7907 .747./.3./.3./.8.07974890--.548902.7:8..9.9:70843..-./.3.30797489.07.-.07.2/.9.200--.3/./.357...:.89/.07..3./.7.7.80.7.-8. $.7.:3  &39:202-0/..207..8:8548902.9/.707975409393/.380/.3:8./80-:9548902.503.09:8.3.9./03./.-..3. .7. 503/079.43.7: 5..3.3548902.05.548902.3502-039:.30.-070-3.3/03./.07.380/.207..3.:9. 805079.39:..380/.30309 3-0:29039:/9:7:3..3/80-.2/.3.207.380-:9.  .7.5548902.393./902:.29:-:9.93.7079754093 2033.9744 803.-.3.80/./.3401.548902.3. :39:907:8-0702-..-8.9475030-.907.-.: 503.47.793.3/3./ /.3:.20307.8033-0:2/902:.75.408:28:2 9:. .3.::5-.  9.7-..9.:.20203:39:203039./.3/03.9 -. .3/3/4308. ...-.74803703/.03/07:32020797489 0--.-8.8 90744380-.2030-.380:3/07-8.3-079:.38.207.07.:5:3-070- 2:/.94739073. -8.70-. 8. .7079754093..30309 %:-:9/.3:.548902.:07974892.7.33..3.9.3..9:3.39/.20203:0-:9:./.8 80-.3:.//.3./03.3 /.3.3548902.83472.93 . :2.39..-.35.:7.3703/.//.39.8:88047./9:-:-./::7 ../.   .8448030--.207.947047./.748030-703/.3.80/.3../902:.3.380/.9.. 5..3 0.-.3./.3 548902..74803/.9.7./.7.31:385.3.3 5.503/.9.9.3.35033.....202:2.37:8.74803.2:3  :2.8./.39.80/./-.3 5079:2-:.347.3503.9.7.393 ..3202./..20744   43/83/80-.8... 80:3/07   ./80-.-.   !48902.$!! $%'# #%&&% :2.3 1./.3./.3:2./. :2..207.3480305./03.-078.203.5:3.39/.3.302:/.-.

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

.. 3-8.7..8.9.9078:2-.9502-::/.90.7.80.302-:3./.9.9.:030/507:980-0..9  803..:02.203/.7.389740  !03.9.8 05.-. $:8.8/-..7.7.9.:03.8.39.3 !07.3:..-.3 ./.9.049.-.3907-.!07.8:/.3907. .3.203.

39:3  8.32030-.39:9:-:20.3/.-./.8  $0-.3/03./.7.8..380.30.-8.7-.. /. ./.9.3.7/4.8..8 !.2207.-8.080:7:9:-: ..9502-::.8.9.37.9.7.07..2-.-8.207.-07438:9.925. ./.203.: 0:2.38:/..3./.09:8.902:/.3-8.33108/.7.8.803!'0-.:80.307/../.900-.3.7:3.89740/.2.3548902.7:  02-08.207.3-8.3.-. 43/83202-:.3-8.3.  0.07.8090..7.3 203:25.7..-.202.7.07.80/.25.5 80:2./.7.  :3847..32032-:..-.203:7:85.7.3.743/89: /./.29:-: 8.7.202-:.703.3-07.75.803/7 803/7 -8.8.3:2.9.35.7:8/../.3447/3.425.3204574107.  907:9.. 8007.7 80/.-.3/.7:8 -007.33.:.7..9.8.3.202-08.-..9.9/..38:/.8503.3 5.3..3203.325.8:8548902.325.3/..9.  %07:9.7 .:.:93.3907.2-0-07..8:. 033./...2-.7.3.8. 8:/.8.7.807......-. 80/.3-039:3..5.3.303. #:.3203./.-.3-07-.205:9507.80/4907 :39:203..3503:25.7.9/47.: .8-8../ 548902. ..907..9.8.3./.9:950/.... 8503420.0-5.3503.9..3 !03:25..91 /2.9.9:./.7805079807.2-..:8:8/.3/../.:92043.3/.  .92-:907:9./.:..07.9.-8..2.7.:7:8.7.2:3.07.39/.7:83.35.2.:./.47.7.33.0.9.  !03:25. 90.732.7.9.37:93  &%!##% 07-..3203:2-.9/.7: 5..3907.8./.2... /-:9:.907503.9.2.5.90703/.  ./.:53903.2.3/.8.90780-:9/..3..39:203:7.9.7.3:.3/.3 .3/..9.7.3:2.:9 !48902.9: .3.-8.:..9/.9.202-:. ..80/.3.39:-:80507980/.39.32032-:.3/.20.9.5..  $#$%&  !'207:5.33.30797489  425.22. -08../.7.2.2..2032-:.//. 00-.33..3503:2-.380/.3..3./80-.:9-./.207.3907-.93.2..9:7:9203..75.3/.203.3:..0.5..73../.5.7.93.2./.9  .9548902.9.. :39:203:7:3.7.9.7.3.3.7.3502078./.8..7:8203.907.-07::35.38.207.503..2.30802-.-0703/.79/.803-8.3 07-.7./.202-.3.425./5033.203.3/.5..32.3:39:202-..2:7.203:2-.9:-:  03.9:2.2-:3 803//.3.-8.7907  !.:.3.: 2..9/.3507. 5.7.7.3 0-5.2.2030-.:9 907:9..3/.3-079.:507.29:-: -. 47.907:8-079..3-.28038.8/.

3 :/.3.2.3.80/./.: 03..7.2.3:92033..3.803  907.3202507-:7:0.3:39:.3 93 /./ 5.5.3202-:./.8907-.3.3 % 507/.8489.8 /.3.502-::/.3 202-.8.9:9.3:9 3/:39.3 010 -07-. 5.72.303832030-. ../.9 -07:-:3.7.1:38..-..-. .3..3 07902.9009 . .3:39:203.9:..9 502-:: /.75.2 :7.3 18 ..0.5./.9: .3897.:5../ 5.907.7-.3 4-:8903.0.2.309.9.32:/.8/.9.9.7.902-.39:3  438:282.9.387:.9.907..328...2../.5.3.75.. .84/:2.3 4:9 :..././33 8079.3../././.0/07.3/.:2.9:7 5..803!'   4:9  . .-./5.3438:9.3 803/ .:9 907:9.8.3/..3.:203:3.5..7. 073. -0-07.3 !'  /.803 :.9 202507-:7: 0.3.2-:3 /.9.3 ./.8/.7.7 5.-..90.3.7.8/.: /03. .:202.7 907.8974390893..8.7-08.3 5.80. .3.7.:7.3:39:203.3/.3.9-8.3.7  5..3 .2/.  3:2-.809. :9  907:9..9.3.!' 0703920744.-:. .9..9802-. /03.5.3.:..34943:39:203...3909. .809..3 502078. 4380397.8:9 28.-.5907-:.9...7.803!'  ! ..-../..27. 5.7.92-:3.  0-07. 5.32030.3/..2 .9.7/33 .7.3 /.947 7084/.2 /.5./:9   08./.3 25.3//03..9.9./.380.3/.-07.9907.3  907.39:3 430891 207:5..9 203:2-.5..8090. 809. 809.7.3 40 2033..5.3 09. 203./.803!'    797420..803!'    . 5.75:9 $073-073.9. 5.3./.8090.9.5/0..3.3 8407 907.3.3//03.3-.3908&$    33.5.35070.7.20379.3-:8.1.3.002-.: ! 203:3.39:203.3 /03.7.3 202-039: :25. ..3203.9:7/.9202-..3..3 /80-.5.7  5.  .503:25.7.7 .3.9 2030-..9...203.93.3.5. .3 /9./.9 933.0.5.9.503:3.8 0797489 /.1.9./. 474307 /.3.3108  .0802-.9-.74:9    07/.9./3.30/4907./.3  203:3../.3709038..909.355 .907/.3.9 3/.7.9.3.9  .5.83.8/.3.-...907./5. 207:5.3-.2030-.9: 507. /:3 /.3.9:/.3390389.3 .3203.  90.    :.8.8 :/./ 5.9 /09.3.9  !' /.3 /.0.3:98007.3 1.3203. 5.: .3.   907.7::9 3/.3.7.    02-08.3.35070.3/ .7  .3 /.2/. !078. 074.:.

5.8 4803 5.33.9./.3   $$  !02078.80797489 0:489/.4:39   80-:.38 .3.9 /. 5:9 907:9..502-08.3 .9 2:9. :2.25..381...9809:3..944 /.7.325./.9.3 :39:20309.3 ./././..3.2/.  0.08 5.2 :7.3 8945.7.7 .9:..8 8902.3.88 7424842 80 80 8:28:2 9:.  !' /9.:0.3 503::7.703.3-07.9:7.7.0 .7:39: 203::74380397.3/./. 5033.70797454093 ! /.3.8.3.9009  !02078./. . 908 89. 80 /.   !02078.  .30:9741 /.3.2./.9479  :2.9/.8:28:29:.3.. 80 /.9.3/.3 .3 05:9 502078.3 02.7907  /.3 /.3:83.80 . .7. 5033.7.   !02078.8/./.39742-489/.3 40.-.3:9 07902.2 807:2  8.3503.7 807:2   5033.7.3. /9039:.9-.425090 -44/ .2/.9: .3:2. /03.3$:28:29:.7./.3 3.

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

7 24.5.3 9742-49 28.  .5.3 /:5 5.3 5.75:243.9.5:.5./.. 0 93.30797420. /. 1.-.8/89.5..9:   03:7:3. 9742-488 .3.5 .8489.0897029.30797454088/03.03.3. 203:7.7 502-0/.2  31.3 0091 5..8..7  9742-488 .3 .85././.331.-.8:9  802-: 907:9.3.3.0.7. 207.803  .3 .:.3-:7:2030-.3 202507./.  %#!$ $ %07.25.5 907.9 3 -0:2 /.907.7907 ./.3 :2.-.37./:...8 /./-.390780-:980.:.3 8:/. 0./.3/.8:./.    03:7.3 2025075.3.9 3472. 7. /.  0797489     03.3:-:3/4907.320303/..203/079. .3 .9 /.. 8.0/07.03.7/  4:8 ..3907...9 20302-:.39.9.   /. 8.3 80 /.5.7.7.3 0..8:8 3/.. /.:.3/. -07.  8070-74.3:.2-.3 /.80 0797489.2..803  %::.310-4942    033/. !078. .   !7385907.7.5   03:7:3.9 502-039:.7907 507107 /.7.

9. 548902.8 5.5.589489.03 /.3 O %742-489488 50788903 / ./. .3 -07010 89078.9.  5.95.//.:  024907.7 4-.3-070-.03  907.9.3 148147 7./.803:8.3 4.75034-.92039     033/.320488 /03.91 /488 9079039: .8  .803/.8 9.:3-.07970.9.9 .    033/.5.    0343974 5./4.3 2:9.3  -0:290703/.2:/.9.

.9: 8.7 /03/.5 :9. 5.3 207:5.8  %07.3. 889028 .3:7.2.9. -079.2  907:9. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420.2.3894503..:3 9./.. 5.:3 /.3 .9-.3 8:. /8079.382942. -039: 5034-.3 80.3 /507:. 90703/./. 0..3  3/.803  .9.9:3.3 9/.8 10-4942 .3 5034-./.3 ./. ./.3 503:7:3.3 :39: -.574-02.5!'  0-4942 0-4942 .9.3 /.9..3-07.38:9/.9.9. 907.:2032-:. 805079 57:79:8 . !'  0-4942 2:33 8.3..2.9 O 0.:507:748:7.3 ..

25. -:.8:-:7  !.8 /..3  %. 57.3  808:.802:.803.5 ./.203:7:3 . 2.9. 0.5.. 02.8035.3.. /. :9 9.7./.3 507025:.9 /.5.32. 3.2.. 57.7 8.2- 809.  5.203./.3503.35.5.907:9.9479 ./. /. /03.3472.5 -0-07./.02.5.5./.9479 2:.2:8.3    024907.2 /.2- 809.3 33 /../.5072:. ../. 10-4942  80:2./.94798:/.709 02. :9 5:9 /.5.3 0-:9:.5 $9489.3  5.7.

3 207:5.3 :8:1.3 0. 23:80.3 80-.3 4-..7.33.3 80-.5 2048:57081 /.3   2.9.    5.9.9479 5. .3 9039.3  !03:3.3.39.7:8/5078..3  907:9.3807:8 . 148147   /:3. 8. 57.7  2.3 10-4942 .3.7.3./.. /93. %07.2.5 .703.3.9 443.5 . 0-.5 89489.: /-07.5.25...:4380397. 2033/.3 .7 024907. 80-.703..338203039.9..3:7.5. !'  !..39209.3 /488 809.3 80/.5 2048:57081 .2-:8 /. 202:33.3:7.3502-07. .32048:5708.3.3 47.8./.3./.207.9. 5...3 024907.3 /.: 9/./.3 /:3. 8./4.-4 .91 !  84945 7. 89470/:8  0- -.2.9 .3 443.9. /03.2/  ..3.3 /03. 5.  %07.35034-.3 /03.0-8073 809.85.3 202-07.3 4-. /-07..8 /507/0-./.3 /.3  909.3 5.2. .3 5034-...0100:02403/. 8.3 202-07.34-.   /. /.3910-4942  024907..   /.3 ..33..3  ! 5079. /.9 203:7.803/03.503.3503:3.9 /42-3.5.03 .78.91 907:9.9.8 202-03./4. -.2.803 :8.9 .9: .7..5 2..2.02.7-.8 8:/. /748.3. .   48147#. 2:/..9.3 8:28:2 9:.9 .7. :39: 2030.3.9: 89489. /748:70.9009  %::.:5:3 /02..3./.5 0- .3 8. :..

3/-:9:.! O 03/..8 80..3 507 47.8  700. /488 /3.5.3. /-07./507:.  ./4880/:.2.3  O %/. 23:502-07..5.3909.7 23:8090.:.3/.8090. /.3:93. 2.3:93.5.  .7/488 5079.03.9 /:.  23: ...2 80.2../4885079.9.3/.5.203/.3/-07.3   $0.88090.9..3809./3.7 397..7.-.3.3.35079.5.2.3 .

 :39: 203439749742-48902. 024907. 9:39742-489  .544 $943  %::. 907:9.3 /03.07.9.2./. 548902.3 574/: -44 5.3 5034-. .

.3 /:3.3.5.9 /03/. 390710743 39743   #4.9/03.3503/::3   507:7802..9$41481..2/ 94.3.3 38 20342-3.3 9742-48902..3 ./. 0.389489./4-././.3   !034-.9.2.45:734  2.8..22 !74/:-44 .3 9/. 5.33. .0743  /:3.3  0-.3 907:9./03.. /.

3&97.5. /507:.9 /-07./.91/03.03/03.4097.5.35033.7.9.3 /.7.5.3503.5.9.39 89.    7:79:8 /.3. /.89798.3!847.3 :79.30 !&'    .9 ! /-07.747..803  /03.3202507.31:383..3 .23  .

5.3 93.3.70/ /:3.5.9. 8:-899:8 .35033.9.3 :2.7..9 502-039:.3 9407.: /.::85059:2/.7":3..2 . /..9/-07. ./.9/.70/     ! $%'# !#% !48902.3.9/03.3 5.70/ 203:7.3.  :9.207:5. 5.3.3 9742-489 / 8:28:2  !.3 80-.9.3 0- 9:.70/09:7:3.9009 93  3.70.. 202-07.43    3./4-.38890202454808.3.-072.  9/.38 . 0797489 80.: 9..9.207.3/.2-.970805947      39.89742-4893.2-.8:8 9742-489488 80:3/07 :2.3/03.803 .39:3:2:23.7.3/:-:3.203.3 09.3503.803 /03..4:2080/.3503.30.3 -.. /748:70.

7.83.203.3.2/..   :9.3472./.3-..9.8 .9.-072.2-. 0797489 80.207.5..8/.287:.7.

9.32033.800797489.2-.7.83.80797489-07. /.:3 202-:9:.8.9.:1.7.8/.3.980.:1844880-.8.3045./03..9.   .9.9.3.9.425038..9.-.310-4942203:7:3..302.: 08.9.3-.38:3 9.:07974540932033.8/...78:.39742-489  80-:9548902.3. .38050797028 .07974540932033.9:7:39:2030/.3472.338  .802041-749 .202507/:.-3472. 07-0/. 07.7.07.80-:734:9.8489. 0:489/.808548902. 9/.2.33.87:.35.34803.8..3.82./. 9.320380708079745093  !07.3:2. 83/7425.392-:.31089.8 0-:9:.83472./..9..202-:9:.7.7.   .9.:850394:9 0-:9:.343184485.310-4942907.80:3/07/2.3545:.3 548902.3.8980-.9.83045.30797454093:39:574808502../.80-.2-.3.2/.9:43803/:/.

3209.20203:7907.9.9/90.943.47  03.54./4. 2.88.7.38503420./.201-7488/.9.80/.917  !.5747081 20307:5.47 .$9:/74:5 ./.  $$ 39073.902.207.37427./. .204/  .   .8090723.5.9.5.9.57./::7/03./894503.3.8.:3   .3488548902..907.32..

2.39.3./.

8.203:7:3   $503420.84803. ../.   $. 5.47  %742-4894889742-489 .9:7.548902.7907.848039/.07.9.9:7.

2  0:4894880:489 .

.9  9..80  8.2 9/./.3./.4702033.9..3.5.5.35.8   0:489.1481.8.

23 5.9.7./.3108   .

9.:&/..2807:2 5.2/.3.

-.3:489 9742-489 .3 10-4942 W033/.093.7907.883/7425.31089.25.98.93472.3.8  W%#! !7855034-./.8/.7.9.9.9.307954088/03.2  $$ !48902.947:20797489 7.9 2.1..80079489.7807:2 ! 8.9:7...300915.-.703/.7.8489.320303/.7502-0/.-47.:07974540932033.3 W03:7:3.84803./.3045./.89 !#$!& W.9:7.8.80:3/07.

03 9079403/.9 5.9.9.3148147.2:/.32:9.:3-. W03439745.320448/03.9.7/4.75034-.74-.3-0:290703/.//.9.8 9.803:8.5.548902.5.803/.85.589489../.8 .91/4889079039:.3 W033/.9.9./. W033/.3-070-.3-070108978.3 %742-48850788903/.:024907.5.

/.9-07./.0.3/92-:.380.0.8489.3503:7:3.80548902.574-02..3.32..80:3/0718448.38:.3503:7:3././.:39:802:.8/.8 10-4942907:9.39:35..3.93.9.-.80507957:79:8.7/03/.3 5.0.9/.9 0.3.92-:3.3./.: 507:748:7.7099  !48902..9 .3-07.3894503.9 9..2025079..88902.8/./.380.38:9/..2.39/.357480/:710-4942.2:8.:./07...1.77.77..90 3/.39.2907:9..9507.8 0-4942 !.9.5.90703/.3 .9.90 .3503.5072:.2.8 !48902.:2032-:.8035.80:3/0734318448-07..82942.507.8/.!'9::.97495.:39:203.9.57. !48902.3 503:7:3./.9743-488 0:4885747081 $503420.302../..07./8079.8489. 8:-:7  3/.

/.82942.57207 !'  0-494280-.3. %::.39742-488 &79.589489.9/.9.80-:.3989.8/03.23 $503420.7.3 %742-489488..9.8 .:39:548902.39/.5020..89470/:8  3/./.3.7.3/-:9:.3907-:92032-:.024907.33.9.3.-07.9..7:-7..5.

  .27:59:725.  2.203.!02-07.3..3 /748:70.7.

9.7.: 2.2.

.

 9..7.3:9..39072903:39:5020.3 47.7..907.3502-07.709/./-07.5..80.2-:8/03.380.7 ..3/:.3/4883/:8  2.

.

3 2.780. 23:/..2.3/4885020.7..

9.5 23:  :8:1.3 2.

.

7.: 2..9.

2.

.3 80.5.39072903:39:5020.9.709/.7 .3502-07...3  .7.7..3:9.907.

/-07.91 !5079.3/488 2./4.. 481477.3/03.2.

2397.8090.3 %/..803/5078.38090.9/:.2.3  $0. -.-..03.3!5079. /-07.9.-07./3. 23:502-07.  !. 23: /4885079./507:.2.5. 23: .3:93.809.5.3.2.7/4885079.8 /4880/:..:88090.50747.5..8 70.3.3/.  03/./3.

.38090.45:734  2.389.-:.-  024907.38:54791 507:7802.0../.9.544 8943   !034-.

7 !7:79:8/03.7.3989.23 !&' .89798...3:79.

2.3!!$!03...70.305790203!.2 /8.3.22.9..802.9..8 %742-488 507/.7./2.::85059:2..3.8!03.34907$508.43870805947 39..70/  425.3 2041-7488  !#  $$ /..2 #$343503//.3!.9443 #$343503//..9...2 /1:3843.9.89742-489.22.2/:-.2  #$503//.34907$508.9.3.843.8!03.9443  .2 &%%#% #$503//.3.2/.9.8!03.32:!03...2 &% #$503//.944 439440/ #$343503//.34907$508.39.

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

  -:.803!'.7.7 !02078.3-. 9./.3.585081:39:!' !034-./507:9 !.2.7..907.318 /902:./4-.25.5.3.9:$0-.0.3/.3 9742-49 !./.3:9.3.9.9-079.905.35034-.3/:580.203.8.2./.0.325.-.3-.202-08.00-.3$9740 #&% /80-7:./.3./.502078.3-03..:3   $047...905203:3:. 9.7  '4 4     %/../9::.3$0.3 80/..:3 2030:8.3.3:39:203.9-8.39/.9.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

3:93.3 %07.3:9  /.33.:. 01091 ..2:39/.550-4942.3./-07.07.. .3488548902.5:3/90.3./90:8:70-.3.22 $090.8573 2.:/.80.

.

.  2.7/.3/748:70.

.

. 8090./503:7:3.83..35.3907.. ./..3.30..947:2 .7  .203:3:.8502078.9.:3.9:- .-47.9/.3. .

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

 . 38/033./503:7:3.-8.7..:8.70797454093.9 ..30797454093..91 -07:-:3. 0/.944.4 0/:.../.:3.34-897:91./.3/./..4:205.7.3897088 .2/. 9047'7./..03/07:30--.380/.7.380 /...9.302.7../.3 :33.3.22  02.3/ 3. 3.3.70797454093703/.%:.548902.3/. 507:7. !' ./902:. .7./. !48902.  $02039.3 .3.9/.9.3.35.57207/.8//.7..38.8489..8.  !48902.35.39.803.380398.7..:3 !'. ./0:.9.3.803!' 9.3  !48902.703.: 97..7.380-0302.80/.9.3/507-3.3./.2!0/.803!'.3/./8:203.80/.9:  .3:39: 202-0/./. 0797489488 803.3545:07/.37849742-488 .3:.3:2.2/../.038548902.793.07.3:8. 9.70..3:9/.547.20.2:32./.2:30- 80735.5.7.9 !48902.3.3 3472.35033.91743./.8:89:203.3.780507989740.-./.340%:707/ /.3 5. -07.333.7.8./.. . $08:. 0797489 0:489 9742-489 //.3203.3/03...203.7.3. 574808574107.703/.97.3.348.8.3:.3.703.   &8.3.79: !'507: /57.907.7-.2507:-.9./507.9 ./..3 5033.3-07.:8..3:.80. .207. 507 503/:/: !'/.39. /:3.44  .07.038 03...207..3.370.2574107.8 /.354 -.02.. .380:3/07 !48902.7..3.7-.944 !':7..5..9.70.7.703./.91.2.35.3.907.302..9.7039 57207 /.380.2802:.703.91 ..3 503. .7.3.4394548902.43/89:2033.75.9:70.8.93.80-0:2:8.8-070-./03.8907.795033.07.2-/.07. /.8:..7..02.2-/..99.8:8805079/5.9 80 /.38.3.3.207.  .82.7..:.5.945409203.9.3/9.3./  548902.9.07..:3 .809. /./03.-07.57207  .3204574107./.88.9/.2 57.55.5.     %./.7 5.703..203.35079038 4-089...3.

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

/::7/../802.30797420.3/./.2-.7-..0897029.7.803   797420.32347-07/..'07.3802.3488!' 9070-/...   .3-070-.7./.8 /89.2.3//:.3/ 907:9.31089./502. .37.902.907.3/.8..430-7./.574808907:8-07. /.27907.3.32.39.8090.35033.3.:7..7 5.9202507-.5./03././.803!' $1.9.9.2809.7 797420.-0-07.2.-079.7./.39:2:33/.5030-.3:8/..47/80-:9.70.89.7( .9: 2..39/.3 . 80:3/07 $090.3.3548902.3-.89/.3/.8.789.302:33.430-7.3.8907-.3.3.75..331.5.23  $02039.3/.3/8079.3 20203:7907. .5.3/03.9:./.7.-0 .0-..3:9 0.3/03./../9..80/.9 307 /.7  !07/.75./03.703..307902.75.3.9 .6:70/  0:.5.7.507/.3/.8573/488703/.309039:.3//.207.3488!'/90...8038.9:-07:-:3./.5.7.73.2./.9.2. 0.3/409742-489  /03.8.3.3 203.88.47/.547..3202.2.0:.383/742...$9:/74:5 !'$ %.::20337.2-..7.9 .-80:3/07/5....31.3907..907:9.703.3488 $0-0:22030.8..9.3 -07:5.9.28.947../.7.3!4.9-0702-.8 9742-489803..7.5.7.3-.9.2.8:8 502-07.8507/.

803!'703/.3488!48902.0  $.8.5.3/..-0 7907.3.32.4-089.39/..3 &39:203.88.3./.380-:.85072:./..3503.25.7.39::7.  793.9.02./.380-03. 7907. 02:33.9-.0723.943.3985..84347.7.207.80/./..82.848035.7.4:205./.39:-: -07. 902:.4:3./.3..88.3.00.2:32094/0 5.23  /.3502078.7/.919/.3:7..8 .38503420.944203.97.73.9. 0.3203:3.5./03.3905.9-.  $0-03.73.7.3205:9:.8039:202-08..7.9:.9:-:70.147$9. -.3/::79/.83.95.3 805079:97.347 .80389.5..9 !.9433. 02. 39073.3/03.3 0380.8 28.502-::/.-07. 90780-:9 503::7. 803.3 203:3.9:7.83703/.80 /.203.'07.203.7:2:8./. 2025:3.7 . 8.8.502-08.2.5.1   %..325.47 7907.

80 &..31481.5.9./. 0:489.57.

9. .:2.

39./.5. %742-489 ..

84803 0:489 .9:7.22 $.

/.23807:2 5.7.9.22 $503420. .

: .907.9.3.23.2.9 /..9.5.2807:2 5.39.89.8.9.

/.9.2  !033.3.7-/.39 O -.

57./5.3.:95:9/./.

/57.39./03.2 O 957. $503420.357.:99.:95:9/.3.3.2/.:99.

2.9.07.-80:3/07/..9742-489488/.2.35.475079.:2...3/.30:489488 %742-488.47.5. 5.80320203:7907.9.7548902./. 5./.5030-..72347 .5479.03.

38508./03.!48902.8/03.3. O 438:9.944 O %07.3 4 !0-4942 4 /748:70.802.'07.55.

 %/. . - !48902.5030-.3548902. %/.5.84:83.3.!48902.:..2.8./. 502078.:9.8.3.3.5.5033.3..-47./. /.8/.9/07.73.9.. %/.3488!'8:9/90..3 %.5.3-0-07.. .8..947:2  !079.07.::202-0/.7 4792.3/1107038.3 . 9.2-..07.35.50-4942 4 390710743.9.3 $0-.7:89070-/..3-/./. :.3 548902.2!8./.9.89 .3      797454093$07:2 $073.-/.!7.1.3..3%. .03857207/03.'07.3488..9.2..-. 2.9:-..9/837..9.3..3. !'//:.35.

/.57.:9 5:9/./5.3.

:99.3 .:99./57.0:489   .2957.2/.9.:95:9/.3:2.39.357. !033.

30:9741 .9.:9742-489   .

39:2.57207/03.8  !.7. 1-7488709:373.350-4942 . 0797489.7107935.902./2-.7..3503./..203.!' 80389.803..3/.3/03../.3/./.3 /.80:3/07 3472.548902./.380-.:.3.8/. .3. 8508189.9.78342./.3548902.35.207.9/:3.  :. .803./8079.348./.4:20 80/.33.8:502-039:.20. 9: 503::7.. 2471443.5.2..502078.2:33/902:./.7489 9072.3.89448:28:29:.82.8.9  ./.57207 907:9./..3202078.3-0. 502078..8.50424718205.35./.3   425.3.3489 .!'203:7:3 -.9907.503.32033.99.7 5033.93472.3.- .7.:2./.../.38050793108.8 .3 . 203::70797454093807:2/./.9.5..54891//.:.91743./09.33./5.91 4/3  $.:8907 .70797454093 807:25:3/.3. 203...5.3.57207203:7:3.32.207:5././4.9.9:39: 202-0/.2041-7488  1-74889:..35..:5030-.!'.97.7.902.203/.9/.703. .907898:28:29:.74897./. !'9/..203:7:35.  203:3:..88.3./.308507908..35.3488!'.380.5.7.3.5.:. !03::7.20.3 0:02..38:/./..99/.!'805079548954.3807:207974540932033.80/./.-.50780:.302:33!'8././.9/..35.2033.3:2.3.3.3909.99742-488 !48954.390..7079745403807:2:.:7..8  !.3202-:9:.7:93:3./.70797454093807:29/..-..5.703.33.380:3/07 !03::7.20./.5  .03.9.3-088:28:29:.3  0.35.9.5.0/:.70797454093 807:25.3.9204574107.3548902..3:9 425./.3-07:7.548902./.3...

3-0.302.87491.803//.3 97.:380.947 /../.3/03.947 × % × 80..9.1-74889:.8.80/.32005..:  02:33./03..7..:90204/ 0:02.3488!'..947 -.9 0..9009 /07.8-0:2/09.803!' /.33/902:.3247144 0797489 544489488 90.3 507.3..35.3.905 25.703.7489 .30:407974-.: .1-74-.3-07.3/.3/.38:3.-3472.2./.8.9:.2..7./.895.3 907:8202-08.3203839088/..7 /745 507:-.9.7.3.2041-7488/9.0/7491...3/.3 507:-.3978426  !748081-74885.3203.7 8079.3-0./.5..3894503.38147237491. 9.  5.2-.:9473  #07..20./..38203.3 0.3 89431-74038050795..

204/85.89.83/7420 .

9. 4-. . 907.380-.55.9 4-.'07.3/:3.!'/.5./.-47..$ 09:..34.902.547.7:7450.:907-039:3.943 434 /48085733!4.35:..3/.9202.547.

5479.35074248890302.3:.25.7/../.39: :.02./.80/.3/03.//502-::/.7 9:3.507 %742-488 5.03./.5.. 7.7.3203./.7907 9742-488/.8039.85079:2-:..0897029.0897029.$5081 %/./ ./. $0.9742-488.. /..-.-0(  %.:.75:243.803!' 203.9.03.25074248890302.   %07./9::. ./.3.9742-488.8:./5.7039.9907./. 474307 /..2 .//802:.803!':8./802 ./. :93.-07/./..41.3 2033.3798$4.8.320744 #84 9742-488:.09147 02.7/ 4:8../. .9-0702-.03. 5.8:.3203:7.0425443974  %742-488-8.:907./.8.8/89.3 9742-4928.:.-8.03./.-/423./3.7907 .3.99742-488 507408907402.83..-07:-:3.2:/.3.5.3202.397.3!48902.7 -479:885439..3. 8070-74.03..30797420.907.30-././.:5:3.30897029.338:180385.3709.7 9742-488..03.8.7907 .7 .9907.79 85732.7.3./9::. 0./.0797420. %.8!03.39.30:744802039./.7.31089.99742-488-07:5.:2.2.03.302-4 5.38073907.5.3.0.7.5%/.8507107  ..-0 #04203/./9742-488.3.7 24.9.331..0..5.3/..49.3:39:203.331./.9742-488 #849742-488.3:9..4:8274.2 31.502-::/. 907.7907507107 /.75...5.9./.907.585081:39:!' !034-..3703.98073:8.907.703.3/...$  .72:950/.7.3.37. .944    !0-4942:39:203:7.3-07:.8./..8:.7: !.3././.33-8. 2./.8-.  !.944 7984:73.'07..

3/.9.92039407..:3390710743 35079.7-..3.:3/748.92.7-.88902.7-.70/ 30/:. 390710743.3850-4942 $503420.8039/.3805079503:7:3..   .7 50792-.2/ 35079.9-.5./. !.9.9.   9.2 %742-489488 !02.:.2.37020389470/:8-..3.37020389470/:8  9.2.2/ 35079./.  9.2/.3.:-:8:1.8 !0792-.:3/748.3 30/:.3-07.3. 148147 .5747081 0.2.:.34397. /748.3 073.70/ 30/:.

25.8/:3.39742-4885.2.   9.3-078..0108.903.9.:35079.3.. 507./.3:9..2033.57.. /748:70.93./03..50-4942 0/.-.3.350-49428.302.907.3-4240:07 907./.1.  0:39:3.5.3803. -7042-3.5 907. 9.9.8.3-8.3-07:7.5.5.547.7..79.5!'-8.3.:99.2-.9.30...5. 47.32:.-07.3702032048:57081  .03/-.0:02.  .59./..7./.380-././.3 -.803!'.  %07./. 203. .9-079.203:7.33. 0-85081    0   .2.3 /.3/748:70.3 /.3 554-742...2.32094/03 . -9/.3 554-742.93-0:2/./.3/3.9.703.3  %07.2/.-0781./4.....3.3390710743.3 203:7./:55.:95:9/.:9-07:7.3.39/.3.:3 784 9742-48802-.3/03.2-:8 -:8:1...2.5.92:9.907..39/.2:38090.8.37842033.81.3.3.3..3.35.35034-.8.:.42-3.2.91148147 148147  47.3-..3.59:203.9: 148147 2.3503:3.3 80/.:3 48147 /.80/:.803 !./.3/:580.5:9.2-:8 -:8:1..7099.5.32025075.3507025:. 390710743.7.8/.  390710743.3:39: !' .0100:024033.1.57.3702032048:570818050797.703.!' 03...803.8489.3-490344/.703./:3.:3 $024.803 .3/:3.3 .93805079/748:70./. 7.253/.9  #02032048:57081443./4-.:..!0-4942..907.203:7.5034-.8 8503420.3/3.5.3343 .9 -8. -:.2.3 5.3 8:7.7./.37849742-488 /-.203:3.3343 3.9.703/.38:/.3 %..920302-:.:20.9.3203:7.3574808204574107.97403  $02039.5.

/../.3.3 548902..3 5079:2-:..:..3907:82020739.9...793..207.7:  03. .200--.38.3 2.. 43/83/03./03.93.408:28:2 9:. /902:.8./..././..7: 5.7.9/. .31:385.3.9.07. !48902.3 203::7.3/3.548902.   5.7: 5. :2.3:.3./..320/880-.9.7..3.8448030--.3.8:88047./..548902.3 /80-.207.07.7.93.302:/.20203:39:203039.3.3.//.3/./.07.202:2.-.7: -.2/.3548902.80.07.7907 .2020.7:8./.3/03.30309 %:-:9/.8033-0:2/902:../.3.9703/.9 28.74803703/. 5..707975409393/.3202.93 .207./..3 /80-:9.7079754093 47243.207.3502-039:.3/80-.3 -079:.3202./.38..39.18  7.207.3 /.9.-../.33.2030-.3.7:8 202.207.39:.20744 !./.3.  .202.5:3.207.83472.57207   % !48902./.503.-078.3:2.47..3203/079.3.3..$!! $%'# #%&&% :2.-8.-8.7079754093.8:8548902.8../80-:9548902.39.9.:.30.748030-703/./. 02./.-070-3.09:8.3.8.:2:23.9:3.20744   43/83/80-.9.2030-. 8.3 0.507 274907/.907.20307. -8.380/.3.7. .9.80/./.-.39:..7: 5.80:3/07   $#&&$%#  .35.-.80/. 8..3 .3 03093-0:29039:/9:7:3.3.7-.9475030-.3. 548902.347.3/03.7:.-8.348030 5. .07.9 3:39:202-0/.35033.3.880-../9:-:-.3. 548902.-8.3030990780-:9   .3703/.7.:503:2-.32033..37:8.80/.207.393.-.2:3  :2.503/.7079754093 2033.07.80:3/07 $02039..8.:07974892.94739073.//.39/.50744 :2:23.3.-.8.03/07:3202 07974890--.9.3907-.-.380/.7.:.9.33..39./-.90703.3. 503/079.7.07..7./03.3 -8.9.98050799:247/3.47. $.7.7.3/03.7../902:.3. :2.3.9:70843.30797489.3/.947047.-8./.89/.07..393 ./ /..-.31.39/./80-.05.9 -./::7 .3.29:-:9.::5-..07..3.32.203. 805079. 548902.-.3207.-5.7..:7./.:9.2-/.7.:3  &39:202-0/.9:.380/.9.9744 803.7.-8.3.   !48902.8 90744380-. .31.3 !030-.35.3/3/4308.75.2030-.2/.3.3503.3 503:25././.3/.380-:9.80/.207.7.3 57..7.74803.70-.793..380/.43./03.-..7. :39:907:8-0702-./-...380/.39:3   .393..   .39.3.3:8. .7./..80.7..-8. .74803/.80/.7.9.07.380:3/07-8.8.20203:0-:9:.3/3.3.:.3548902.  9.747.7.:503.9.72:9.203.3:.70.947089073.3401.:5:3-070- 2:/.07974890--./..3:.5548902.7...-./.80:3/07   ..

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

807.9:-:  . .3.3:.30802-.3447/3.3/..3/.

47.3502078. 907:8-079.9:7 5..3 .0.3.205:9507..7.0.3 ./.303832030-.3203.32032-:.3.37..3202507-:7:0../.803!'0-.38:/.3204574107..3-.7.39:3  438:282. 074.3 . %07:9.75.3.3-039:3.9 3/...9548902.9.909.3-07-.8 !.:7:8..3/.  3:2-.2-.202-:..380.203...38..8..9/.3.207.3./80-.202.7.1.7.03..07.3.7.-07::35.8..:.8.328.203:7:85.29:-: 8.080:7:9:-: .7.:7.. 207.-8.0.:53903...:80./.2030-.3. 907:9.907503.93.2.9.2.8.2./5033.39:-:80507980/.203..9502-::.2:7.7../...2-0-07.07.5.-.: 03. ...303.:92043.0.9 25.3.89740/. :39:203:7:3.387:.8:8548902..380/.3-07./.3.:9 !48902.9.3.7.7/4.9.3503:25.7:8-007.80/4907 :39:203. 8007.9.9.73.7.../.902:/.-.503.5./.3.9.7:8203.2.3907-.9/.-.32030-.9.8../.39:203:7.9.:.22.9-.803/7 803/7 -8.7.-0703/.3 !03:25.:8:8/.3.3..35.-08.9/.3/.3-.3/.900-.93./.5 80:2.3 :2..2-:3 803//.3/.07..33.9..5.3.9:7:9203. 8:/.7.9..37:93  &%!##% 07-.2-.7:  02-08. .8503..92-:907:9.2. .7.7:8/.80/.3.907.7. .7.9.9.  :3847.907./.83.:...3:39:202-.9.:0:2.7.7.-07. 00-.203:2-.8.7: 5.3 9/./..79/.3/.9:/.3 202-.:203.8/.:.75.3/./ .3:.3/03.8.9.32./.1:38.3 203:25..........39:9:-:20.0802-.30.8/.425.7 .90703/.7:3.75:9 $073-073././.:...8.....3 -079.3 0-5./.3203.-.  $#$%&  !'207:5.7.-07438:9.32032-:.703.3.380.3 /./.-8.743/89: /.80/.8/.3907.3. 43/83202-:.0.../.7.2.80/.9:950/.3909.09:8.-..325.3390389...3548902././/.3907.3./..8-8.38:/.2 .207.29:-: -.3..9.7..8./ 548902.-8.3-8.2207.-..902-.3897. 90.907.3.28038.33..7./-:9:.3..5907-:.3 .7:83.2/.-8.07.90780-:9/..33108/.3507.203.:.8..5.202-.-.0-5.5./.3-8.3203.. !03:25.33./.3709038.3:92033.:9-.3 07-.35. 033.3 /.: 2.3-8.425.3108  .7.3203.3.9../.-8...7..5/0.7.9..9/... #:.780/.80/.:. :93.7.9/47..3.91 /2.2.732.2.2.9202-.9.3503:2-.8/..325.9.9.7./.2:3.20.7-.9: .-...207../.!' 0703920744.8.3 -./.9:.39:203..25.3.3.9802-.  0.2032-:.8  $0-.9.9:.3 5.202-:. 47.33.3/.2-..30797489  425.8090.3203:2-.7.2/..7. 8503420.307 /.3503.2...2.3 :/./.:507.3.3/.9.3:39:203.8.803-8..3 :2.:203:3.7805079807.5.72.7907  !.07.2.9  .-.  .7.9..8:.5.:9 907:9.39.3 /...9:2.8/.7.3...-8.84/:2..5.7.1.202-08.7.92-:3.9.8.39:3 8.7.

8 :/.35070.3.3:39:..3.3202-:.9:.3.309.:5.0/07. !078..907/../..3./33 8079.  .9-8..3:98007.8090..32:/.20379./.3203..35..3.503:3.7-. ...3.80.3.30/4907.-.9.3-:8.3.9:7/.8.7. 5.9.002-.3./3.7.35070.3.502-::/.3. 503:25.9.309.9.3:39:203..3. .3.9.3/ .:.90.7 .907.3:9 3/:39.2030-.-:.9:9.3.9. 073.907.7-08.5./.2.3438:9.7. .3 .3/.-.3.3.7.7/33 .7::9 3/.0./:9   08.8:9 28.34943:39:203.32030.3//03.