Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum. oleh karenanya. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. atau nyeri perut. Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. . merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. kepeningan. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. memar. kelelahan. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. Oleh karenanya.Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. Jadi. sakit kepala. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. gatal. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. nyeri sendi.

dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. gangguan-gangguan tidur. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar). penyakit jantung. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. kesulitan bernapas yang parah. pengujian-pengujian jantung dan paru. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. nyeri atau kepenuhan perut. kesulitan-kesulitan bernapas. Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. seperti. Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. contohnya). Oleh karenanya. seperti. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. kehilangan berat badan. gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. sesak napas. tanda-tanda vital. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. kejenuhan oksigen. Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. toleransi latihan yang buruk. kanker hati. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage). atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology).Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. gangguan tidur (sleep apnea). cuping-cupin telinga. kanker ginjal atau hati. Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. Hemoglobin. hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. Yang lebih penting. hematocrit. dokter-dokter paru (pulmonologists). batuk kronis. sesak napas. atau batuk kronis. daripada pada polycythemia sendiri. kuku. internis-internis. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. atau pernapasan . atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). kepeningan. penyakit paru kronis. dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC).

Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi.bibir yang mengerut. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus.5 juta. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. Pada polycythemia vera.5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2. .   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18. electrocardiogram (EKG). world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. bagaimanapun. jumlah platelet lebih besar dari 1. pada tahun 2008. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. 3-BPG dicurigai. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting. X-ray dada.

mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. tekanan darah rendah (hipotensi). Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. Sebagai akibatnya. Contohnya. dan kemungkinan kematian. batu-batu ginjal. dan status fungsi yang buruk. Contohnya. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). Pada neonatal (bayi) polycythemia. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. pulmonary embolism. serangan-serangan jantung. pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini. persoalan-persoalan usus. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. disfungsi ginjal. yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. dan hypoxia mungkin terjadi. hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. seperti. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia). atau persoalan-persoalan penggumpalan. . kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. dangout. perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia. tekanan darah yang meningkat di paru-paru. disfungsi ginjal. pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal.Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan.

Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. tidak dirawat. polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. termasuk erythropoietin. Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. yaitu janus kinase 2 (JAK2). Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Bagaimanapun. ia dapat dikontrol dan dirawat. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan. Jadi.granulosit-makrophage colony-stimulating . tidak dapat dicegah. Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan. seperti. dan berbagai faktor pertumbuhan. prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). trombosit) di dalam darah. Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. untuk banyak orang-orang. polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. bagaimanapun. cyt (sel) dan hemia (darah). juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. Jadi. Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. Contohnya. hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang. leukosit. polisitemia vera Menurut bahasa. polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera. Tambahan dari obat-obat.

Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . 4. Dalam keadaan normal. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. 2. Usia > 60 tahun. and hormon pertumbuhan. FAKTOR RESIKO 1. 3. Polisitemia sekunder. 3. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang. dan sekunder. 2. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah.factor (GM-CSF). Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. primer. Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. interleukin (IL)-3. obesitas. IL-5. 5. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. dan stress. dengan sejarah trombositosis. thrombopoietin. 1.

pusing dan vertigo. keringat berlebihan. Setelah terjadi ikatan. proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. dan platelet.dikenal dengan mutasi. Oleh karena itu. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. Pada penderita PV. terjadi fosforilasi pada protein JAK. Volume dan viskositas darah meningkat. telinga berdengung. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. pembuluh vena. dikenal dengan nama JAK2V617F. termasuk sel darah merah. sel darah putih. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). TANDA DAN GEJALA Sakit kepala. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Pada keadan normal. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . Akibatnya. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke. terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F).

25 tahun.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. granulosit. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. Splenomegali Katagori B 4. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. A1+A2+A3 atau n. Perjalanan klinis: 3. trombosit. Leukositosis :leukosit >12.000/ml 5. Trombositosis :trombosit >400. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5./ml (tidak ada panas) 6. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi .NAP. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. saturasi oksigen tidak menurun) 2.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal.kadang timbul anemia. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. 3. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. kadar B12 serum. 2. kesan seperti remisi.

1-0.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.06 mg/KgBB/hari atau 1.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Busulfan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .8 mg/m2/hari. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.

Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. bila per oral dinaikkan 25%. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . revalusi setelah 10-12 minggu. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . perdarahan. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Kemoterapi Biologi(sitokin) E.C. Mendapatkan hasil.

SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. pernafasannya cepat. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. Jika penyakitnya berat.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. Bayi tampak lemas.Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang.Ibunya menderita diabetes .Ibunya merokok . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan.Tinggal di daerah pegunungan .Postmaturitas .penyakit :: m e d i c a s t o r e . c o m . PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.

dan hemia (darah). kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis.000 penduduk. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. leukosit. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. dan leukosit 12. Setelah ditelusuri lebih lanjut. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. obesitas. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Dalam keadaan normal. leukosit 22. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala.000/mm3. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan.3 per 100. Langkah selanjutnya.6 No. dan sekunder. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Jadi. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. 12 tahun. eritrosit 7 juta/mm3. hanya 2. cyt (sel). Maka dari itu. Sesuai teori Virchow. PV dapat dialami semua usia.Edisi Februari 2007 (Vol.000/mm3. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Sementara itu. Seorang anak. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. Median usia pasien PV 60 tahun. dan trombosit 1. dan stress. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). primer. trombosit) di dalam darah. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif.248. .000/mm3. Hasilnya.5 g/dL.800/mm3. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. Dalam bidang hematologi.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. yaitu Hb 15.2:1). trombosit 922. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Mungkin karena insidennya rendah. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak.

kelainan juga tampak pada induk sel darah. Jadi. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Nah. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. dan pusing. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Dalam keadaan normal. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. (Blood 2006. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Pada jenis ini. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. sakit kepala.Terakhir. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Gambar 1. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Akibatnya. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. kemudian. polisitemia sekunder. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. Selanjutnya. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Alhasil. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. timbul aktivasi molekul STAT. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Selain sel tunas. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. .

hanya kurang dari 5% pasien. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. nyeri. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. satuan itu kurang tepat. dan volume plasma (level evidence: C). misalnya. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. Artinya. seperti ultrasonografi. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Sebenarnya. Pada obesitas.000/mm3 Leukosit >12. 58%. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. Tabel 1. Untuk mengantisipasi hal tersebut. Sementara itu.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. hangat. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. jenis kelamin. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. berupa perdarahan gusi dan memar. berat badan. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Saturasi oksigen pasien PV rendah. [Tabel 1. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. bila limpa pasien itu membesar.

Postpolycythemic . dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Akan tetapi. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. fibrosis tulang belakang. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. Sebagai solusinya. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Pertama-tama. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. Sayangnya. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Oleh karena itu. Pada kenyataannya. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. fibrosis retikulin ringan. leukemia dan penyakit akibat trombosis. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%).

yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. vena. serebrovaskular. maupun kapiler. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. riwayat trombosis. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. dan infark pulmonal. koroner. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. dan transforming growth factor-β (TGF. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. tear-drop). infark miokard.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. trombosis vena dalam. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Mekanismenya masih belum diketahui. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. serta fibrosis tulang belakang. basic fibroblas growth factor. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. Selain itu. Dilaporkan pula. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). limpa yang terus membesar. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. Baik arteri. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Buktinya. Pada arteri.β) secara autokrin. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. Rerata 8. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . lalu gangren jari-tungkai. oklusi arteri perifer. [Tabel 2] Tabel 2. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. dan ekstremitas perifer. dapat berkembang menjadi iskemi jari.

Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. karena efek leukemogeniknya rendah. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. busulfan. risiko trombosis kembali meningkat. rasa gatal. terapi PV bisa lebih spesifik.8 tahun. Dengan metode ini. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Sementara itu. Yang bisa. dan hidroksiurea. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. splenomegali. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. klorambusil. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. pipobroman. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. Klorambusil. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. busulfan. Keuntungannya. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Namun setelah 3 tahun.9-11. (Felix) .

Namun. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. artinya polisitemia sekunder. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Jika kadar oksigen rendah. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. jika kurang maupun berlebih. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. Faktor penyebab lain. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. misalnya merokok. yang artinya sejati. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. seperti yang disebutkan di atas. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . Apapun yang ada di dalam tubuh kita. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Salah satu resikonya. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. antara lain faktor geografis.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. mudah menyebabkan masalah. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Akibatnya. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. Akibatnya.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer.

melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. dengan catatan. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. bukan di sum-sum tulang belakang. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. seperti jenis hidroxiurea . Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.polisitemia sekunder. KENALI GEJALA Pada tahap awal. sama seperti sedang mendonorkan darah. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. jadi gen tersebut tersimpan di darah. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Namun. bisa berujung pada stroke. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Pada kondisi ini. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada . sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. Bedanya. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Jika saluran darah ke otak tersumbat. Namun.

MEski jarang terjadi. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. Akibat dari kondisi itu. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. atau cuping telinga.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. kaki.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . Sebagai tambahan terapi. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. bisa datang berbarengan. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. terutama kulit bagian lengan dan kaki. terutama setelah berendam atau mandi air panas. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. organ ini harus di angkat. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. telapak. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. sehingga mengakibatkan stroke.

mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien). Gout. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. udara dingin. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. panas. . Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. hidung. terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV. lobus telinga. Pembesaran limpa. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. 8. * Mandi dengan air dingin. terutama pada telapak tangan. yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. dan pipi.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. . terjadi pada sekitar 25% pasien PV. 2. Gatal-gatal pada kulit. Perdarahan atau memar. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. terjadi pada sekitar 30% pasien PV. 5. 4. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. 3. PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. 6. terjadi pada sekitar 40% pasien PV.

Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. 3. peningkatan kadar asam urat dalam serum. Pemeriksaan darah lainnya.9. untuk mencegah rasa gatal. saturasi oksigen pada arteri. Hindari mandi menggunakan air panas. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. 2. . gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. 1. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. Untuk di daerah panas. leukosit dan trombosit dalam darah. Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. Di daerah dingin. PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit. Pemeriksaan Fisik. 2. yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. Banyak berolahraga. 3. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. Tidak merokok. Menghindari temperatur yang ekstrim. Merawat kulit dengan baik. 4. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). dan jumlah platelet.

penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi. 3. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera. Indikasi flebotomi . terutama di bagian tangan dan kaki. Prinsip terapi 1. terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. oklusi arteri perifer. dan infark pulmonal.00/mL. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. infark miokard. 3. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda. 2. Tujuan terapi yaitu: 1. 5. serebrovaskular. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Waspada terhadap luka.5. 2. Menghindari obat yang mutagenik. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Terapi PV 1. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. trombosis vena dalam.

tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil. dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. sesuai dengan kebutuhan. apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Tidak mendapatkan hasil. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. 2. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena. Walaupun demikian. terutama pada pasien uisa muda. Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan. 3. . Pada flebotomi. maka darah diambil setiap beberapa bulan. reevaluasi setelah 10-12 minggu. pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%.

800. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. Perjalanan klinis: 3. Fase mielofibrotik . POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA). Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin. 3. 5.25 tahun.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. 2.kadang timbul anemia. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin.4. Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. kesan seperti remisi. 2. Pengobatan pendukung 1. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. 3. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. 4. 5.00/mm3). Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan).

000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan.000. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. kadar B12 serum. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. Leukositosis :leukosit >12. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. Trombositosis :trombosit >400. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000/ml 5.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. granulosit. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. A1+A2+A3 atau n. Splenomegali Katagori B 4. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate ./ml (tidak ada panas) 6. saturasi oksigen tidak menurun) 2. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51.NAP. trombosit.

2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Busulfan 0.8 mg/m2/hari.Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .1-0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.06 mg/KgBB/hari atau 1.

dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. perdarahan. Mendapatkan hasil. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. revalusi setelah 10-12 minggu. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. bila per oral dinaikkan 25%. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D.C. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . Kemoterapi Biologi(sitokin) E.

Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan.Ibunya menderita diabetes .Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama.Postmaturitas . GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Tinggal di daerah pegunungan .penyakit :: m e d i c a s t o r e . pernafasannya cepat.Ibunya merokok . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah. Bayi tampak lemas. Jika penyakitnya berat. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . c o m . DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.

Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002.800/mm3. Maka dari itu. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). dan leukosit 12. dan trombosit 1. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. Sesuai teori Virchow. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack.248. Jadi.3 per 100. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. primer. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. hanya 2. 12 tahun. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. leukosit.000/mm3.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. Langkah selanjutnya. Sementara itu. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Mungkin karena insidennya rendah.000/mm3. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Seorang anak.000 penduduk.000/mm3. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. obesitas. Dalam bidang hematologi. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. eritrosit 7 juta/mm3. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). cyt (sel). Hasilnya. dan hemia (darah). anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit.6 No. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik.Edisi Februari 2007 (Vol. trombosit) di dalam darah.2:1). PV dapat dialami semua usia.5 g/dL. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. dan stress. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. leukosit 22. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. yaitu Hb 15. dan sekunder. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. trombosit 922. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. Median usia pasien PV 60 tahun. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. . Dalam keadaan normal.

kemudian. (Blood 2006. dan pusing. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). Selanjutnya. Gambar 1. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK.Terakhir. kelainan juga tampak pada induk sel darah. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. Jadi. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Pada jenis ini. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Selain sel tunas. . timbul aktivasi molekul STAT. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. berbanding terbalik dengan polisitemia primer.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. polisitemia sekunder. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. sakit kepala. Dalam keadaan normal. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. Alhasil. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Akibatnya. Nah. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus).

Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. [Tabel 1. hangat. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). seperti ultrasonografi. bila limpa pasien itu membesar. Pada obesitas. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Sebenarnya. Sementara itu. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. berat badan. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. hanya kurang dari 5% pasien.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . nyeri. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. Eritromelalgia ditandai dengan eritema.000/mm3 Leukosit >12. jenis kelamin. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. dan volume plasma (level evidence: C). Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. satuan itu kurang tepat. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. 58%. Untuk mengantisipasi hal tersebut. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. misalnya. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. Saturasi oksigen pasien PV rendah. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Tabel 1. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. Artinya. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. berupa perdarahan gusi dan memar. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG).Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV.

Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Sayangnya. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. leukemia dan penyakit akibat trombosis. Akan tetapi. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. Postpolycythemic . Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. fibrosis tulang belakang. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Pertama-tama. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Sebagai solusinya. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. fibrosis retikulin ringan. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Oleh karena itu. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Komplikasi Dalam keadaan lanjut.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Pada kenyataannya. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131.

fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . Dilaporkan pula. Mekanismenya masih belum diketahui. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. maupun kapiler. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. tear-drop). dan ekstremitas perifer. Pada arteri. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. koroner. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. trombosis vena dalam. Buktinya. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Baik arteri. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. lalu gangren jari-tungkai.β) secara autokrin. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. dan infark pulmonal. dan transforming growth factor-β (TGF.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Selain itu. dapat berkembang menjadi iskemi jari. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). basic fibroblas growth factor. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. [Tabel 2] Tabel 2. limpa yang terus membesar. oklusi arteri perifer. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. Rerata 8. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). serta fibrosis tulang belakang. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. vena. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. serebrovaskular. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. riwayat trombosis. infark miokard. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera.

Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. busulfan. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Keuntungannya. Namun setelah 3 tahun. rasa gatal. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Klorambusil. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Sementara itu. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32).8 tahun. pipobroman. Yang bisa. dan hidroksiurea. Dengan metode ini. karena efek leukemogeniknya rendah. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. splenomegali. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. terapi PV bisa lebih spesifik. busulfan. klorambusil. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. risiko trombosis kembali meningkat. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV.9-11. (Felix) .

Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Namun. Demikian juga berlebihnya sel darah merah.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. yang artinya sejati. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Akibatnya. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Apapun yang ada di dalam tubuh kita.WASPADAI POLISITEMIA VERA. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. artinya polisitemia sekunder. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. BISA BERUJUNG STROKE . Jika kadar oksigen rendah. Akibatnya. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. antara lain faktor geografis. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. seperti yang disebutkan di atas. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Faktor penyebab lain. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. mudah menyebabkan masalah. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Salah satu resikonya. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. misalnya merokok. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. jika kurang maupun berlebih. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera.

Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. KENALI GEJALA Pada tahap awal. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. kaki. Namun. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. Namun. Bedanya.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. Jika saluran darah ke otak tersumbat. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. . Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. jadi gen tersebut tersimpan di darah. dengan catatan. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera.Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. sehingga mengakibatkan stroke. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. sama seperti sedang mendonorkan darah. bisa berujung pada stroke. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. bukan di sum-sum tulang belakang. Pada kondisi ini. seperti jenis hidroxiurea . Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat.

* Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. terutama kulit bagian lengan dan kaki. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. organ ini harus di angkat. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. Akibat dari kondisi itu.MEski jarang terjadi. bisa datang berbarengan. .Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. telapak. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Sebagai tambahan terapi. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. atau cuping telinga. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri.

udara dingin. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. panas. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit.* Mandi dengan air dingin. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka .

0..38090.-  024907./.9..45:734  2.38:54791 507:7802.-:.544 8943   !034-.389.

3989.7 !7:79:8/03.3:79..23 !&' .7.89798..

9.2 /1:3843..8!03.89742-489.2/.3.::85059:2..2 &% #$503//.305790203!.9....70/  425.3!..22.2/:-.2 &%%#% #$503//.32:!03.9..9443 #$343503//./2.9.34907$508.802.2.2  #$503//.70.8!03.9.34907$508.39.22.43870805947 39.9.3.2 /8.3.3!!$!03.34907$508.843...7.8 %742-488 507/.3.2 #$343503//.9443  ..3 2041-7488  !#  $$ /.944 439440/ #$343503//...8!03.

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

/./.8. 9..0.502078./.3 9742-49 !.9-079.3.9-8.318 /902:.2.202-08.35034-..905203:3:.3-.7 !02078.9:$0-.9.3:9.3/.3-03.803!'.3.39/.7  '4 4     %/.../.3/:580./4-.905.3 80/./9::.3.3$9740 #&% /80-7:.00-.7./507:9 !.2. 9.3$0..203.325..:3   $047.585081:39:!' !034-.9.25.3:39:203.3-.3.0.3.5.  -:.-.907.:3 2030:8./.7.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

2:39/./90:8:70-.3./-07.07.3:9  /..:.22 $090.3.33.550-4942.3 %07. 01091 .:/.80.8573 2.3488548902.5:3/90.3. ..3:93.

.

  2..3/748:70.7/.

.

947:2 .30..35. .-47.. .9:- .9/.3../503:7:3.8502078.:3.83./.3907.9.203:3:.. 8090.3.7  ..

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

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

. 207.94703  8079.../.54 #.83472.390709./..38:39.3438508180507902.8240:83..82:.8803.392-:148147.387589/.8 .905.5.80:3/0718448.354/03.9478 4197.3974833.3.20.703.3809:3.3.3.3-071:3880-.83.33472.7   ./.0.3803. 5.3 202148147.35.9.308..9809:3.3.3805079.32.5./.085708.:..:943-94790790..97.35079:2-:.9..8:0/.5.3580:/43.7 -07507..907. 203.7079745409302-.203.945409.8.-3472..9./.35:83  .397.80.502.7 02. /.83472.9. 4394548902.5.3809:3.20207:.9..9.7.0797454093  :9.3 0./3.82.3.2.9.9:/42.9.9.35./.3:93.70805947 202-7. 0797420.80.3 .507.354/03.8:28:29:.88:28:29:.8.3.././.3/03.../.9.8/.89: 2030-.3.8085708.3148147.82:33. 92-:.0. 5.83.38758   :9.397.8.3-071:3880-. 507:-.5.8:03980 3:0:8 .25..3 /42.7/ 0897029.88.3:83./ -07-.3809:3.3708059473.-.7 548902.2.93.9.7491.98050799742-488 !:3907.7.3574808 97.357480897.0 -.3203.88/./.3/.91  42..2.3/./.3.8 8902./03.997./.947  ..8/42.:/03.0383 574107.548.28:28:29:./3./42..980.-07.38.3548902.8..2-.!'/.302489..3820907.../.9..59/.350393/..3203/.!'907.974203:3:.32..7(207:5.39./.8 574903 $0..8 02:/../.08 5.3708059473.3.2.3907.80   /./070:.4203:3:.5033.9.8-0:2/09.7 0797454093 .2.9.3./03.3:/.257480838.82.57207 !033.9: 203. ..3/.80:3/07 !.83472.3. /.8/89.33.3.: $0.9.5030-.!'-07.3803/79.574808.75943 $%% 40:$%%2.7491.7 708059479742-454093   .945409.-0309.80/.9. .83472.3/3907-.07.9-0702-.70.3.387581../.973.8/.9.3/..38:3.38079.3:.35034/0./.33.385.7. 8508180:03870:.80  .. !03./.39..9.8 0.:3-857480897.3..8 ' 9..3 /8079..33.9.9:8 .3 70805947/42./.3.3907148147..947 !07.9..7.7/42.  3-947/./.3907.8 .7. 8.3.35748080797454088/..-/..3 :.3 70805947/8945.3/:80/.-3472./.3/03.3.34433/:80/.9.803 0.8-07.3-0781.-.37:8.-.38:39.3443..38758/. -.33 923203.8 97.580-.9809:3.3.7 .9.07085708!#' /.35748080797454088/2:.5.4-...7.3202.3/:32:9. 9075.32030./2:9.80/9 02.33.2-.5749032030-.77080594702.803./.3203.9-07.5488 ' /. 7.3.90743974 .3 0794754093 54 /03.945409.0.38/:.-3472.3203..:943-947:39:2030.239 80/.9.950.3 103.07974894885..9.5459488 4.907.907-.   :9.32.354 #  44/      0./.7.803!'907/..:.33 ./.91  /.7.5.947 !74903-07:-:3. 574903 !74903. $09:3.80797489/8079.7...3.:203.7  !030-.3  .7.8  .8 0.078.9. 0../.7491.:507/.3 :9.%07...85.3240:83. 5:3.5./. 54 # $090...38/:883.39.30.9.80:.28945.35..8240:$%% 40:$%%2.381.85.

/03.89/. 80:3/07 $090..2.8 /89.37..5.207.2.47/.73.3202.2-.3/../::7/..9..9:-07:-:3.3-...80/..7.3:8/.907..3/03.3 -07:5./.7.31.3:9 0.89.9-0702-.2.-0-07.3/ 907:9.30797420.27907..32347-07/.7.3-.7.7.574808907:8-07.8:8 502-07..5. .9.7.23  $02039.7 5.3 20203:7907.47/80-:9.907:9.7-.5.5.803   797420.70.   .3.5.3/.547.8.3488!'/90.-0 .383/742.39.3/..3..3/409742-489  /03./802.3//.3 .9..8038.3/.3/8079.2..947../502./.8..5./..309039:.507/.9:.3/.88.3488!' 9070-/./03.32.803!' $1.3./.-079.8573/488703/.3.2809./.9.3!4.3/03.75.0-.2-.3.331..9 .3//:.9 .-80:3/07/5.35033.7.8507/./.7.902.75./..8907-.3802../.7..7. /.::20337.3 203.3907.7 797420.703.2.8.31089..430-7.../9.0897029. .8090.8 9742-489803.703.2./.9.3548902.3.9.75.9202507-.$9:/74:5 !'$ %.3.3488 $0-0:22030./..8.28.430-7.'07./.3-070-.302:33.6:70/  0:..307902.3.5030-.9: 2.0:. 0.39/.9 307 /.7( .7  !07/.39:2:33/.789.:7.

.  $0-03. 2025:3.9. 0.5.3503.39/.4:3./.9.347 .3/.944203.7./.23  /.380-:.3 0380.5.3203:3.9 !.9:-:70.47 7907.8 28.83.2.5..-07.3..848035. 7907.0  $. 902:.3:7. -. 8.207.7:2:8.95..3205:9:./. 803.8.803!'703/. 02:33. 39073.82.4-089.3502078.3/03.9:.7 .380-03.3 805079:97./..38503420. 90780-:9 503::7../.88.4:205.2:32094/0 5.325.85072:.7.3488!48902.8039:202-08./.502-08.8 .88.83703/..1   %..943.25.39:-: -07.3/::79/.00.9-.203.73./.9433.97.32.3985.9-.02.203.0723.9:7.80 /.7.3.. 02.84347.8.-0 7907.3 &39:203.5.147$9.  793.80389..7.7/.502-::/.'07.3.3905.919/.3.73.3 203:3.7.80/.39::7./03.

.57.9./.80 &.5. 0:489.31481.

9. .:2.

5. %742-489 ../.39.

9:7.22 $.84803 0:489 .

9./.7.22 $503420. .23807:2 5.

9.: .39.5.89.8.2807:2 5..3.9 /.2.9.9.907.23.

9.39 O -./.7-/.2  !033.3.

:95:9/.3.57././5.

:95:9/.3./03.39.:99.2 O 957.357.3. $503420.2/.:99./57.

.7548902..2.80320203:7907..72347 .03.9.9742-489488/..3/.:2. 5./.35.47.-80:3/07/. 5.07.5479.5.475079.30:489488 %742-488.2.5030-.9./.

/03.802.944 O %07. O 438:9.'07.3 4 !0-4942 4 /748:70.3.55.8/03.38508.!48902.

..3 .. 502078.8.8/.3 %./.2!8.9.7 4792. %/.2.!48902. /.947:2  !079.1.3.3.-/. %/./.-.3-/.8.07.9/07.9. 9.84:83. %/.9.9/837. .'07. .3%. :.3. 2.2-..3488!'8:9/90.3 548902...9:-.35.89 ....3548902.5033.5.2.03857207/03.-47. !'//:.!7.3 $0-.3..5./../.3488..3.35. .:.3      797454093$07:2 $073.5.9.07..3-0-07.7:89070-/..50-4942 4 390710743.3. - !48902.73.3/1107038.5030-.8.::202-0/.3.9.:9.

57.3./5./.:9 5:9/.

3 .:99.0:489   .3:2.39. !033.:99.9./57.:95:9/.2957.357.2/.

:9742-489   .9.30:9741 .

3/.9/...!'.902. 1-7488709:373.70797454093 807:25..57207/03.3 /.3202078.9:39: 202-0/../5..2:33/902:.9  ./.3-088:28:29:.33.207./.2033.20. 203::70797454093807:2/.3-0..7489 9072.35.7.3.8  !.3../.9.3.7./.80/.3   425.5.3909.503.:5030-./.5.38050793108.3.9.7:93:3. .3 0:02.70797454093807:29/.89448:28:29:.35..3  0..3.33..7079745403807:2:.3:2././././.703. 0797489.88../.35.-./2-.-.3 .35.9.20.207:5./4.8 .203:7:35.80:3/07 3472...380-. 8508189.3548902.:2.91743.7 5033.7.308507908..3807:207974540932033.703.5..3489 ..7.0/:.2.57207203:7:3.20../.4:20 80/./.350-4942 .38:/. 203.907898:28:29:./. 502078./09./..9907.57207 907:9.3/./.502078.99742-488 !48954./.803.390.548902..39:2.3.  :.:./.35./..9/.70797454093 807:25:3/.- .902.:.3. !03::7.:8907 .91 4/3  $.5.!'203:7:3 -.3.3.380:3/07 !03::7.348.35.5.  203:3:.3548902.3.93472./.:.3488!'.3/03../.97. .54891//. 2471443. 9: 503::7.803./.5. !'9/..03.99.203/..!' 80389.9..3.8.9204574107.32..7.3-07:7./.5.3.74897.5  .302:33!'8./.8:502-039:.50424718205. .380./.82.8/.203..99/.3503.3202-:9:.3./8079.78342.50780:.8  !.548902.2041-7488  1-74889:.8.33.3:9 425.32033.:7..9/:3.!'805079548954.7107935.9..

:380..3894503.703.38:3.:  02:33.3/03..35.3978426  !748081-74885.3-0.38147237491.-3472.8-0:2/09.33/902:.80/.0/7491.3488!'.3 507.3 89431-74038050795.3203.3247144 0797489 544489488 90./.38203.905 25.32005.2.2-.3 507:-.3 97.3203839088/./03..9009 /07.:9473  #07.9.2041-7488/9.: .87491.7 8079.3 907:8202-08..7...8..30:407974-.947 -.3.7 /745 507:-.3-0..3/.895././.9 0.5./.9:..9.3/...3/.1-74889:.3-07.3.2.3.20..803!' /...947 /.  5.7.7..947 × % × 80.1-74-.803//. 9..8.3 0.7489 .:90204/ 0:02./.302.

83/7420 .89.204/85.

902.!'/...35:.943 434 /48085733!4.$ 09:.:907-039:3.9 4-. 4-.380-.34./.9202.'07.547..5. .-47.9.7:7450.547.3/. 907.55.3/:3.

 $0.  !.3202./9::.79 85732.803!' 203.7907507107 /./.703.3/.9742-488 #849742-488.85079:2-:.803!':8.33-8.7 24./.7/ 4:8.2 .30:744802039.944 7984:73..//502-::/...585081:39:!' !034-.$  .3..41.2:/. 474307 /.7./.83.5.3 9742-4928..5..907.02.3.   %07.502-::/.5%/. .3-07:./.338:180385.3703./9742-488.-8.7.3 2033..0425443974  %742-488-8./././5.907.03.-07/.30797420.8039.:907.8507107  .:2..3203.8.3709.5.72:950/.907..49.:. .-/423.7.-07:-:3.7: !./802 ./.9-0702-.3./3.9742-488.0797420.9././.7/.03.39.98073:8.03.8./.25.8./.-0(  %.0..30897029. 7.397..3.7 .7 9742-488.3/03./.7907 9742-488/./.03.-.. .3..4:8274.331./.8:.:5:3.9907.3:9.03.3:. 5.3.30-.75./../.7907 .3798$4. /..75:243.99742-488 507408907402.. 8070-74.8.7 9:3.$5081 %/.944    !0-4942:39:203:7.7 -479:885439.3.302-4 5.5.2.03.99742-488-07:5.9742-488.8:....7907 .38073907.3.7.'07.3:39:203.8:.8/89.. %.3.8-.35074248890302.5.25074248890302../.9.80/. 907.8!03.9. :93./././/802:.09147 02.03.31089.39: :.-0 #04203/.37.3!48902.0897029.9907.7.5479././.331.3/. 2./9::. 0.7039.320744 #84 9742-488:.:.0../ ../.507 %742-488 5.2 31.0897029.3203:7..

 9.92.2 %742-489488 !02.3805079503:7:3...:-:8:1..:.70/ 30/:.70/ 30/:.3-07.9.7 50792-.92039407.:.   9.9.7-.   .3.2.7-.3. 148147 .3 30/:.5.3.3.8 !0792-.2/.2./.5747081 0.2/ 35079.2.3 073. /748. !.34397.:3/748.:3/748.37020389470/:8-.8039/.2/ 35079.88902.3/.:3390710743 35079..7-./.9-.37020389470/:8  9.3850-4942 $503420.9. 390710743.

-9/. /748:70.33..  0:39:3.3390710743. 7.203:7.907.8/.5.:20.703.9.903.2:38090.  %07.3/:3.3 203:7.1.3 /.3 -.79.3-07:7.0100:024033..3/03.8489.3.3. -7042-3.3702032048:570818050797.5.803!'.9-079.9 -8.:95:9/.../.3 .8/:3.3.:99.907..7.3-8.42-3.2-.3.92:9.3.5:9.91148147 148147  47.5...2./:55.:9-07:7.!0-4942.37849742-488 /-.3:9.8.37842033.93..3:39: !' ..3/3..907./..80/:./.803.57.30.35034-.5034-.39742-4885.57.-.5.-0781.0108.253/.03/-.203:7.9.:3 784 9742-48802-.350-49428.8 8503420.  390710743.3..3 554-742.3-4240:07 907..3. 390710743. 9. 0-85081    0   .302.5!'-8..2033..9.2/.5.25.703././:3.380-.. -:./. 47.3./.3 8:7.32025075..35..3  %07.3/748:70.0:02.32094/03 ..:3 48147 /.3 5.3343 ..59.2.38:/.5.3503:3.3 554-742.32:.59:203.93-0:2/.2..3803.3.7099.3.39/.5.3 %.81. 203.2-:8 -:8:1.97403  $02039. 507.703/.3-078.3-490344/.7..9  #02032048:57081443.2.547.3574808204574107./.3203:7./.3-.803 !.   9.!' 03..3/3../.3 80/.-07./03.803 .1.9: 148147 2.:.5./. ..203:3.8.:3 $024.:.8.5 907.703.9./4-.3/:580.7.9.39/.:35079.3343 3./4.3 /.7.50-4942 0/.93805079/748:70.3.2-:8 -:8:1.3507025:.9.920302-:..2.3702032048:57081  .2.  ./.

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

39.:03.9.!07./... 3-8.8..9.8/-.7.7.203.-..203/.90. .049.:02.8 05.9.9.7.80.8.8:/.9502-::/..7..302-:3.3.3 ..3:./.3907.9.:030/507:980-0.7.3907-.9  803. $:8.-.389740  !03.9078:2-.3 !07.9.-.

3907.3/.900-.3.: ..07.8.3.925.30797489  425.3.5.3:39:202-.8.3..-8.9. /.8.. ./...29:-: -.3.5 80:2.47.3-079.3/.203.25.8.803!'0-.9.2-.-./.907.-..3/.3.9.207.907.3503.3:2..425.7.30.2.:.9:2.:.7:8203..29:-: 8..8-8..32032-:.7./.3.79/.  0.3..9.9: .3.7.3 5.5.33.09:8..3/.7..7.8090.33108/.203.2.7.9/.3 !03:25.203:2-.8503./.207.7:8/.  907:9. 8:/././.92-:907:9./.9/.32032-:.3:2.8./.: 0:2.7..3-07-.30802-.8./.:8:8/.3/03.207.75././80-.3 .3/.80/4907 :39:203.8.3203..9/47.:9 !48902./.9/.202-08.3-8..7.2032-:.:53903.9.5.9.:9-..32030-.9.22.9:..503../5033.3/.9..:.3507.0.807.2.2..7: 5..-.2207.2.303..2.7.39:3  8.2-:3 803//.2-0-07. 80/.743/89: /.803/7 803/7 -8.7.7..8.307/.803-8.  :3847.3. 8503420.7.:507.-8./.9.91 /2.73.28038.3..-8.3-07.907503.7.38..3 0-5.:93.203.9.3-039:3.39:203:7.7 .-8./..7907  !.9.3.7.2. 47..7.3503:25.380...3. 43/83202-:.2. .3.380/..  .9.07..-0703/../..:9 907:9..3:.-.3.0-5./.2:3.3/.:92043..39:-:80507980/.9/.325.3548902.3.3907-.-8.38:/./..7.8.-.2.203:7:85.9.3.3..202-:..7.: 2.07. 5.8.39/.2:7.3447/3.5.8/.207.3/.3/. 8007...325.-07438:9..37:93  &%!##% 07-.7.3 203:25./.9502-::.2.7.9.8.7.80/.7:3..35./.9548902.3 07-.7:  02-08../.202-.7:83.33..3907.3-8..39:9:-:20.9.32..33.07.7.-. :39:203:7:3..7.9.703.8:.07.39.. -08..9:950/..0.80/.9  .-8.3.33.8:8548902.2. /-:9:..-.9..  $#$%&  !'207:5.202-:././.202.8  $0-.3203:2-.3.:80.205:9507.. 00-.080:7:9:-: ... .3/.9...:.93../.7. 033.3503:2-.732.7-.5..3-.-.9:7:9203.2-.38:/.8.9:-:  03.7:8 -007.:7:8.  ../.3/.3-8.7/4.3.3:.89740/./.3/. 90.:.7.425.9.2030-.-07::35.3502078.  !03:25. .35.7.8 !.90780-:9/.5.9.7805079807.7 80/..37.90703/.2.20.3203.93./ 548902....  %07:9. #:.7..902:/.//.75..:.2-.3204574107.7.907:8-079.

8907-.3. 4380397.3.3:39:.3203.947 7084/.9: .3..2.  90...3 202-.2030-. .3.503:3.39:3 430891 207:5.3.:2....5.909./.7.:203:3.5.3//03.7  5.3 /9./.  .8 /.8 0797489 /.3/.9.3/.0/07.3 40 2033.7 5.-.1.39:203. .9:.328.3//03. 5.-07.7  5..3  203:3. 5.3 010 -07-..2 /.3.: ! 203:3.3  907.3 07902./.3 /03. .35070.3 /80-./ 5..5.9.3 803/ .7.1:38.-:.2/.3-:8.3909.803!'    .355 .9.809.9.8090.8090.3390389.3 .387:.3.3 :/.3. 207:5..3 /.907. 809.8489..   907...7.803!'  ! .9.7 .2 :7..7././.3 202-039: :25.3 !'  /.7.3 /.-.80./. -0-07. /:3 /.3.3/.9.5.3202507-:7:0...809. ..907/.9.7./.9 502-:: /.. :9  907:9.380./.34943:39:203.303832030-.75..9.803!'    797420.3-..3.902-.74:9    07/.9../5. /03.002-.3.:202.803!'   4:9  .1.9802-.3..93.7.9.: 03.3.3202-:.3 8407 907.3.9-8.3897.9..3:98007.3 25.3/.9907.3.3709038.3/ .3203.7  .:9 907:9.. 809.0.9009 .7.3:39:203.2./. 474307 /.30/4907..3 % 507/..3:9 3/:39. 073../...2 . !078.309.3. .8.9../.27.3-.2.5. 5.  3:2-.3 4-:8903..: /03.../ 5.84/:2..3 09.9.907.2-:3 /.9-./.3.7.75:9 $073-073.3438:9..3 1.75.8.3.3 /.3.3 18 .:.: .203. 5.3 93 /.0.9:7/.8/. 074.3.:7.    :.7-08.3908&$    33.8/.503:25.  0-07././33 8079.3:92033..-.5.9: 507.8 :/.9 /09.9.:.5..9 -07:-:3. ./.9:/.5907-:.7 907.92-:3.:5..-.5.9:7 5.8974390893.3.!' 0703920744.9 933.-.3.3203.39:3  438:282.7.5.3 5...7.9  .9 3/.3/...5. 5. .80/.3.9..0. ./.    02-08.. 5./5.3 .5.7.32030.3.3:39:203.3 4:9 :.9.3108  .7.7.9  !' /.3.8../.5.5/0./ 5.9.3 502078.35070.907.-. .3../.3.83.9 2030-.8/.72.3.7/33 .7::9 3/.20379.9 202507-:7: 0.2.7.2/.3./:9   08.0.5.8:9 28..9.9 203:2-.3.3./.7.0802-.803  907.8.3 .8/..9202-.7-.9:9.3.9.803 :./.90..502-::/...-.32:/. . 203./3. .

 .3 8945.9.7.9009  !02078. 908 89.3...3 3./.3503.3-07.  0.30:9741 /../.08 5.80 .80797489 0:489/. 5033.4:39   80-:.2/.2.3   $$  !02078.7.9: .3$:28:29:..9.3 /.9 2:9.8:28:29:./.325.7.   !02078./.3./.39742-489/.25.3:83./.7.9 /..8 4803 5.8 8902.8/.9-..3.3:2.3/..502-08.2 :7./.2/..   !02078.7907  /. 5033. /03./.3 40.9.8.3.7:39: 203::74380397.381.9:7.7 807:2   5033.3 .7.3.9809:3.3.5./.3 . /9039:.7.  !' /9. 5:9 907:9.3 02.703.3:9 07902.38 .9479  :2. .33.3.3.2 807:2  8.70797454093 ! /.3/.425090 -44/ .9/. 80 /.944 /.  .7 .3 05:9 502078./.0 .3 .88 7424842 80 80 8:28:2 9:.9:.3 :39:20309.-. 80 /. :2.3 503::7.7.:0.

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

5.3 .7 502-0/.9 502-039:. . .03.  8070-74.    03:7.80 0797489.9.   !7385907.331.3 /.3.   /.5.3/.7  9742-488 .85..3.-.5:. -07.3-:7:2030-.3 .03.3 :2.:.8/89.3 /:5 5.5./.9 20302-:...3 80 /.803  %::.8:9  802-: 907:9.0897029.:.37. 0..3 5.9 3472.:.5 907.30797420. /..3:-:3/4907.  0797489     03.3 0.5 .320303/.75:243.3.310-4942    033/.9 /. 207.803  .3907.8 /..3 ./. 8.7. 203:7. 0 93.3:.-.39.7.30797454088/03.3 8:/...5.7 24. /.2  31.9. 7.5   03:7:3.907./.8.203/079. 1.7/  4:8 ././-.8:8 3/.9:   03:7:3. /.7. 8.5./:.2..3 2025075.3/..-./. 9742-488 .3.8489.7907 ././.7.7..25.3 0091 5.3.390780-:980.0.  %#!$ $ %07.  .0/07.8:.7907 507107 /.. !078..3 202507.2-.3 9742-49 28..9 3 -0:2 /.

8 9.:  024907.320488 /03. ./.3  -0:290703/.95.3 4.3 -07010 89078.3 2:9.3-070-.03  907.9.    033/.3 O %742-489488 50788903 / .07970.75034-. 548902./.91 /488 9079039: .8 5.5.2:/.5./4.9.03 /.8  .//.7 4-.    0343974 5.  5.9.:3-.803/.3 148147 7.589489.9.803:8.9 .92039     033/.9.

3 /507:.803  .574-02. -039: 5034-. -079..8  %07.9.382942..3 . !'  0-4942 2:33 8.9.9-.3 /.3 207:5.:3 /./. .8 10-4942 ..2  907:9. 805079 57:79:8 .3-07.9:3.3.:507:748:7.3 .38:9/.2. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420.3  3/. /8079..3 80.3 503:7:3.:2032-:.9. 0.7 /03/.3:7.3 8:..9: 8. 907. 889028 .:3 9.9.2.5!'  0-4942 0-4942 ..3 :39: -.3 5034-.9.2.9. 5.9 O 0./. 90703/././.. 5.3.3 9/.3894503.3 ./.5 :9.

5.8035.8 /.5.  5.802:./.9 /.5.9479 .. . /03. 3./.7. 10-4942  80:2.3    024907.709 02.02./.32.203.5 $9489./..5.7 8. :9 9. /.5.. 57.3 507025:. /.5 -0-07.7.2- 809.5072:.8:-:7  !. 57./.2:8.3472.94798:/.3  %.907:9.5 ././.9. 0.3 0-:9:..803. :9 5:9 /.3503./..2- 809./.35.3  808:. 02.9479 2:.25.3  5..2 /.5.3.203:7:3 . -:.2.3 33 /. 2.

34-.3 10-4942 .39..5 2048:57081 /.2/  .9. .2.3 0.3 /.3503:3./.7:8/5078.3.3.9 203:7.: 9/.338203039.3 80-.:5:3 /02. -.33..9 443.5 0- .33.3./4..3 443.7  2..3./. 148147   /:3./4.207. ./. /-07.3 47.. /.7-.3:7.3 9039.39209.3 8.703.    5../.35034-.5 2.3 024907. 89470/:8  0- -.9.7.9 .91 !  84945 7.3 207:5..3 /03.3 5. 0-.5.. :.5 2048:57081 .9.3:7.3.9: .8 /507/0-.803 :8.9.5...5 .3  !03:3. /748.0100:02403/..: /-07.2.7.8 8:/.3..85. 2:/.3..3 /03.   /.3 .9 .3 4-.3 /. /. /03.3 /488 809.3 80/.8.3.:4380397. %07.78. 8. 57.3  ! 5079.9 /42-3..02.3.9479 5. /93.5 89489. 8.25..2.3   2.3 80-.0-8073 809.7...3 .91 907:9.703.5.2. 23:80.2.9.9: 89489./.3502-07. ./.-4 .. .5 ..3910-4942  024907. 202:33.3 202-07.3 /:3.  %07.803/03.9... /748:70.9.   /. 5.32048:5708.9 . 5.3 4-.9009  %::.03 .3. 80-.3  907:9..3 8:28:2 9:.7. 8.3 202-07. :39: 2030.2-:8 /.503. 2033/.   48147#.3 5034-.3 :8:1.8 202-03.3807:8 . !'  !.3  909.7 024907.

9 /:.3:93..! O 03/./4885079.  23: .2../507:.  .8090.5..7 397.35079.7.5.-.3 ..2./3.7 23:8090..203/.03.5.7/488 5079.3.3 507 47.:.  .5.8 80.3   $0.3. 23:502-07.3:93..3/..8  700. /.9. 2.2.. /-07.3/-:9:.2 80.3.3/-07.88090.3809.3909./4880/:.5. /488 /3.3/.9.3  O %/.

 024907.07. 548902. 907:9.3 /03. 9:39742-489  .3 5034-.2. .544 $943  %::.3 574/: -44 5./.9. :39: 203439749742-48902.

 ...3   !034-../.3 9/.3 /:3.33.45:734  2.8./.3 38 20342-3.9/03.3  0-.9 /03/.3 907:9.0743  /:3.2.3503/::3   507:7802.9.. 390710743 39743   #4../.3. /./4-. 5.5.22 !74/:-44 .9$41481.389489.3 ../03.3.2/ 94.3 9742-48902. 0.

 /507:.35033.3202507.3 .3 :79.803  /03.9 /-07.4097.747.23  .91/03.7.89798.3 /.31:383.5.7..3&97.5.39 89.    7:79:8 /.3.9./.03/03. /.9 ! /-07.5..3!847.9.3503.30 !&'    .5.

 8:-899:8 .3/03.70/     ! $%'# !#% !48902.::85059:2/.  9/.9/. /748:70..35033.803 .9.3503.207:5.9.8:8 9742-489488 80:3/07 :2./.5.38890202454808.3 9407.3.70/ /:3.3503.7":3.3 09.70/ 203:7. 202-07.9/-07.5.3.3 93. /.3.2-.9009 93  3.70..9/03.4:2080/.3 0- 9:.803 /03.-072./4-.203.2-.970805947      39. .3 5.3 80-. 0797489 80.70/09:7:3..3 -.3/.39:3:2:23.3 :2.: 9.7.207. 5.3 9742-489 / 8:28:2  !...2 .9.3/:-:3.89742-4893..9 502-039:.38 .43    3.9.3.  :9.30.3..: /.7.

83.287:.3. 0797489 80.2/.7.8/.5.9.   :9.-072.7.3-.203.../.9.3472..8 .2-.207.

9.07.3. 83/7425..338  .:3 202-:9:.3.:07974540932033.9.802041-749 . /.:1844880-.8/.800797489.80:3/07/2.302.9.9:43803/:/.8.9./.38050797028 .3.83045..9.8.80-:734:9.8980-..38:3 9.31089.7.392-:.3:2.3.   .80-.2/.9.83472.320380708079745093  !07.30797454093:39:574808502.35..33.310-4942907.9.8/.9. .425038.3-. 9/.7.87:..9.2-.34803.980.8489.-.808548902./.3045.   ..80797489-07.3 548902./. 9.83. 07.9.202507/:.32033.2-. 07-0/.7.3.:1.82.3472.9:7:39:2030/.7.3.2...78:./03.3545:.39742-489  80-:9548902. 0:489/..07974540932033.310-4942203:7:3.8 0-:9:.7.202-:9:.:850394:9 0-:9:.343184485.8.-3472.: 08.9.

917  !.32..$9:/74:5 .:3   .3488548902.8090723.   ./.3209.5747081 20307:5.9.907.37427.9/90.20203:7907.57.5.88.201-7488/./::7/03.38503420.204/  . 2.9.902..5.9./894503.207.9.  $$ 39073./.47  03.3.80/.47 .943.7. ./.54./4.8.

2.3.39./.

7907.47  %742-4894889742-489 .9./. . 5.848039/.203:7:3   $503420.. 8.   $.84803.9:7.548902.07.9:7.

2  0:4894880:489 .

4702033./.1481..9  9./...3.5.3.8   0:489.9.5.35.8.80  8.2 9/.

7./.23 5.9.3108   .

.9.2807:2 5.2/.3.:&/.

9:7.7807:2 ! 8.-.80079489.80:3/07.7.1.947:20797489 7.98..3 10-4942 W033/./.93472.9.8  W%#! !7855034-.8/..7907.3.9.3:489 9742-489 .84803.-.9 2.093.2  $$ !48902.307954088/03.320303/.883/7425.3045.7502-0/.-47.3 W03:7:3.8.89 !#$!& W.703/.9./.8489./.9:7.31089.25.:07974540932033.300915..7.

2:/.9.9.9.3-070-.3148147. W03439745.9.548902.:024907.:3-.//.74-.3 W033/.3-070108978.75034-.803:8.7/4./.589489.8 9.03 9079403/. W033/.32:9.91/4889079039:.85.5.320448/03..3 %742-48850788903/.9.5.803/.9 5./.3-0:290703/.9.8 .5.

357480/:710-4942.77.3.80:3/0718448./.3/92-:.0./.97495.39.9/.8/.9 0.3503.:39:203.3.3..39:35.9.8/.92-:3.07.2025079.:39:802:..8 10-4942907:9.80:3/0734318448-07.1./.:.93.7/03/.0.5072:..38:9/. !48902.2.0.8/.380.:2032-:.2:8.3503:7:3.574-02.2.57.3..8489.39/.-.!'9::.3503:7:3.302./.3 5..9 ..8489.9-07./07...90 .5.9743-488 0:4885747081 $503420.80507957:79:8..3-07.90 3/..7099  !48902./.9.9.9 9. 8:-:7  3/.9507./.2907:9.80548902.3 .9..507.3 503:7:3.8 0-4942 !.77.: 507:748:7.88902..3894503.8035.8 !48902././.38:.380.82942./8079.90703/..32..

23 $503420.57207 !'  0-494280-.-07.80-:.8/03.7..5020.9.39/./..3989.3.82942.3/-:9:...3.5.7.9/.:39:548902.39742-488 &79.024907.3907-:92032-:.9.7:-7.8 .589489. %::.9.9.89470/:8  3/.33./.3 %742-489488.3.

203.3.27:59:725.3 /748:70.!02-07.  2.7.  ..

7.: 2.9.2.

.

.3 47.7.3:9..2-:8/03.3502-07./-07. 9...380.3/:.7.5.39072903:39:5020.907.7 .709/.80.3/4883/:8  2..

.

. 23:/.780..2.3 2.7.3/4885020.

3 2.9.5 23:  :8:1.

.

9..: 2.7.

2.

709/.3 80.39072903:39:5020.7....9.3:9.3502-07..907.3  .5.7.7 .

91 !5079./-07.3/488 2.2.. 481477./4.3/03.

8 /4880/:.2. 23: .3/..3!5079.3:93..5.3.:88090.9.7/4885079.9/:.3.803/5078.8 70.50747.-07.-.3  $0.. 23: /4885079.03.2397..5.8090.3 %/. /-07./3.38090.5.  !.  03/. -.2.2. 23:502-07.809./3./507:.

.389.0.544 8943   !034-.38090.-:.38:54791 507:7802.-  024907./.45:734  2.9..

.7 !7:79:8/03.89798.7.23 !&' .3:79.3989..

3 2041-7488  !#  $$ /.8 %742-488 507/.70..8!03.843.9443 #$343503//.22..9.34907$508.2 &% #$503//.9.32:!03..9.8!03.2  #$503//.3.802.8!03.3.9.2 &%%#% #$503//.2 /1:3843...2/.9443  .34907$508../2.39.::85059:2.944 439440/ #$343503//.22.3!...305790203!.34907$508...2/:-.3!!$!03.3.9.2.7..9.89742-489.2 /8.70/  425.43870805947 39.2 #$343503//..3.

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

35034-..3 80/.325.3-03./.5.7 !02078.00-.0.0.3./././9::..9:$0-..  -:.9-8.9.39/.3-../. 9.3.905.9-079.203.3 9742-49 !.:3 2030:8.202-08.3$9740 #&% /80-7:..25.585081:39:!' !034-.803!'.907.8.502078..9.3.3.:3   $047.3-./.3.905203:3:.2.7.7  '4 4     %/.7. 9.3$0.3/:580.3/.-.318 /902:./507:9 !.3:9.3:39:203.2./4-.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

550-4942.33.5:3/90.:/.22 $090. 01091 ..3.3:93.8573 2.80.3..3488548902.2:39/.3.07. .3 %07.3:9  /./-07./90:8:70-.:.

.

3/748:70.  2.7/..

.

.947:2 .3.8502078..9:- .83..30.:3./. ./503:7:3.9.3907.7  . .35.203:3:. 8090.-47.3.9/...

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

7.780507989740.7...7.9.7-. 507:7.3 .7.91 -07:-:3.38.7.8../.8.5..91743.3.9.3:.  .7.3:.3.3:8.3/.7./.038548902.4394548902.3  !48902. .3:.3.3. .91 .75.038 03.8907.  $02039.57207  .-07.35.380398. .8-070-.3-07.3.9./..././503:7:3.%:.7.3.207.. !48902.2-/.548902..203.:8.35033./.2/.9 .82.3/507-3..70. 3.35079038 4-089.80/.55./.7-./0:.07.9/.3.703.9.793.3 503.:3 !'./902:..9:70.9:  .  !48902. 38/033.3 :33.9 !48902./03.3203.02.57207/.3.5.3/ 3./.80-0:2:8.35.2:32.02.8//./507...3897088 ..907. /./.809..3.945409203.348.9.5.39..7./.:3 ..9.38..3. . /.7039 57207 /.2/.380.3204574107.7.39././.99...803!'.3.3:9/.30797454093.2574107. 9047'7.9.944.380:3/07 !48902.2507:-.3/.3/03. 9. 574808574107./.20.07.:.37849742-488 .7.354 -.7 5.43/89:2033.2.5..207. !' .70797454093703/. 0/.07.703/.703.2802:.2-/.. $08:.9/. /:3..4:205.703.70797454093.3.3. 0797489488 803.80/./  548902.7. 507 503/:/: !'/..340%:707/ /.8..3 5033.97.8 /.7.333. 0797489 0:489 9742-489 //.3 3472.3.   &8.380 /.03/07:30--..8:89:203.9.7..703./.91.3.88.207.3/9..     %.703.-./03.9 .35.07.2 57.3.380-0302.302.79: !'507: /57.944 !':7. .8.3:2.8:8805079/5.302.3545:07/.7.34-897:91.-8. .4 0/:.07.80.3:39: 202-0/.203../.93.380/.3./.22  02. -07..803..2!0/./8:203.44  .3.3....3 5..370.795033.:3.70.2:30- 80735.907..8489.7.:8.9.547.3/./.: 97../..9 80 /.3. .803!' 9.8:..

 0...3  .9809:3.3.9.8/42.950.2.397.3203.-/.83472.5.89: 2030-.35034/0.-3472.580-.9.3 /8079.3148147.7491.3/.980./.3/03.:3-857480897.3..3 0. /.39.70805947 202-7.8/89.57207 !033.33 923203.3:..7.: $0.507.-.3..0797454093  :9.83472.-.3.7491.9.32.8 0.3202.3.83472.5033.7.3/.3203/.7  !030-. 4394548902.7..32./.9..:943-94790790..7079745409302-..82.3203.907.7.3 :9. /.9.88.80/9 02.28:28:29:.80797489/8079.8 0.3.38079.3708059473.8-07.3.9. 507:-.:943-947:39:2030.3240:83.35.3-0781.  3-947/. 5.3.80:3/07 !.33.:203.54 #.3809:3.:507/.8.33 .80/.38/:.2-./.08 5.3.397..9:/42.3907.91  /.5.308.9.7 0797454093 ..20./.33.3/.8.8  .-3472.9. 92-:.3 /42./. -.5..8.3.947 !74903-07:-:3.7.3 :.3:93.8:28:29:.80.945409.!'/.8 ' 9...574808.3/.77080594702.-.3.5749032030-.. $09:3.387581.703..905./.9./03./.3803.3.0 -.9-0702-.257480838.357480897...354/03.7.387589/.3805079.7/42./.07.9.548././070:.945409..7 548902.0.38758   :9.3/:80/.350393/..8 8902././.3907148147.7.07974894885.7491. 5:3.91  42.82:. 203.354 #  44/      0./.2.80   /.974203:3:.35748080797454088/.5030-.502.38758/.385..9.4-./.35.39.07085708!#' /.3974833.803.8:03980 3:0:8 .390709.5.8 ./.%07.3.7.5..9809:3.8240:83.9..80:3/0718448.947 !07././2:9.3203.!'907.8 574903 $0.3803/79. 8.4203:3:.9.5488 ' /.9..:/03.3/:32:9.3/03.3/3907-. !03.3.28945./03.239 80/.88/..9.8 .803!'907/.98050799742-488 !:3907./.38/:883..3./.3548902.7 02.33.973. 7./.9.3708059473.2.9.3:/.8:0/./ -07-.83..39. 54 # $090./.:.2-.2.93...0.3438508180507902.75943 $%% 40:$%%2.5459488 4.381.38:39.70.8.2.9.9. 207.   :9.3574808 97.97.7/ 0897029.8/..9.3.803 0...33472.82./3..9.88:28:29:..9.3 103.392-:148147.33.078. 574903 !74903../. 0797420../.8240:$%% 40:$%%2..8 97.7 708059479742-454093   .9478 4197.3907.3 0794754093 54 /03.3 ..3 70805947/8945.37:8.35:83  .9....3.-0309. .80..5.354/03.3. 8508180:03870:.3443.9-07.7 -07507.38.0. 5.35079:2-:.8803././.085708.947  ..8085708.34433/:80/.9.35.3.7 .3 70805947/42./.. 9075./42.!'-07.3809:3.85.-07.3809:3.32030.3.3580:/43.35748080797454088/2:.94703  8079.20207:...7   .85.83472..5.945409.9:8 .8-0:2/09.8/.907-.38:39../.3820907.203.25.80:.-3472.7..80  .8 02:/.3 202148147./3.7.90743974 .9.83.0383 574107..3-071:3880-.82:33.7(207:5.5. .907..9./.59/.32.997.3-071:3880-.38:3..9: 203.:..30.302489..3:83.

2-.-80:3/07/5.3488 $0-0:22030.331./.75.307902.89/./802.703.39.39/. .8.3/03.7.5...32..3 .2.3/.30797420./.37.   .3/.907.2.7( .3.9:-07:-:3.9202507-.3!4.3//.3488!'/90.9: 2.'07.3907.7-./::7/.-079.0-..309039:.3-070-.32347-07/.2. 80:3/07 $090.2-.803!' $1.88.430-7..9.9 .9.8:8 502-07.8.7./.7.547.947.3/ 907:9.2809. ..9 307 /.::20337.75.5..3/.3//:././502..7..47/...3/409742-489  /03.9:.5.3202.3 203.28../03./..8 9742-489803.0897029.7.430-7.803   797420.8 /89.3/..39:2:33/.7.-0 .507/.3.8907-.7 797420.89. 0.2.3.3:9 0..31089.3-.9.80/..3.9 .5.3 -07:5.75.7.8507/.2..207./.3/03.3.9-0702-.574808907:8-07.3 20203:7907.3..23  $02039.7. /..902.0:..3.7  !07/.3.3548902.3/.-0-07.3/8079..47/80-:9./..8573/488703/..70.3-.:7.7 5.8038..8.9.9.302:33.8.8090.31.789.35033.3:8/.6:70/  0:.7.2.$9:/74:5 !'$ %..5.9.3488!' 9070-/..383/742.3802./.7././../.73.27907.5./03.703.907:9./9.5030-.

-07.3985.803!'703/.7/.9:-:70.3203:3..83703/.32.7 .02.2:32094/0 5..3905.3.. 2025:3./.919/.4:3..25.7./.. 90780-:9 503::7.4:205.8 ..9-. 7907.4-089.7.380-03./.3/.23  /.9 !.3.84347.73.3.80 /.7:2:8.3/::79/.5.347 ..88.8 28.5.9:7.1   %.8.3205:9:./03./. 803.7.3.9. 0.82.207.0  $.85072:.7.95.3/03.5.9-.3 0380.3 203:3./.88.203..5. 902:.9./.-0 7907. 02:33.3:7.203.80/.0723.147$9.3488!48902.943. -. 02.80389.  793. 39073.848035.'07.8039:202-08.325.3 805079:97.380-:.39::7.47 7907.39:-: -07.9:.00.9433.38503420.944203.83./. 8.3502078.3503.2.39/.97.3 &39:203..502-08..7.73.502-::/.8.  $0-03.

 0:489./..57.80 &.5.9.31481.

 .9.:2.

39./.5. %742-489 ..

84803 0:489 .22 $.9:7.

22 $503420. ./.7.9.23807:2 5.

9.9 /.9.9..2807:2 5.39.8.5.2.89.3.23.907.: .

2  !033.39 O -.7-/./.9.3.

:95:9/.3.57././5.

3.2 O 957./03.:99.39.:99.3.357.:95:9/.2/./57. $503420.

2./.3/.80320203:7907.30:489488 %742-488.9.47..35./..:2..2.72347 .9742-489488/.-80:3/07/.5. 5.07.475079.5479. 5.03..9.5030-.7548902.

38508.!48902.8/03.3.802. O 438:9./03.'07.944 O %07.55.3 4 !0-4942 4 /748:70.

9:-. /.9.07..'07.3 ..3 548902. - !48902.1.8.3.35. 2.3 %. .7:89070-/.35.3/1107038.3488.3488!'8:9/90.9/07.3548902.8/.84:83.3%.-47..3 $0-.3.7 4792.5033..3./.5030-..9./..-.2!8.89 ..3      797454093$07:2 $073./.03857207/03. :. .-/.2.8.3...947:2  !079./. !'//:.5.07.9/837. %/.!7..9.!48902. %/.2-.:.8.73. 502078.3.3-/.9.5.3. %/.2..3-0-07.50-4942 4 390710743.:9.9.3..5. 9.::202-0/.. ..

57./.:9 5:9/.3./5.

2957.2/./57.9.3:2. !033.3 .39.357.0:489   .:95:9/.:99.:99.

:9742-489   .30:9741 .9.

..57207/03.5.380-.91743.207.9/.803.5  .9907.3.2.:7.50424718205. 203. .3.99742-488 !48954.308507908.39:2.7079745403807:2:.3.3/.9204574107.2041-7488  1-74889:.3489 ./.9  .91 4/3  $.32033../. !03::7.33.93472.33.5.7 5033.7107935.7. 9: 503::7..9./.203.7.-./.99.3202078.././...!'203:7:3 -.8  !././. !'9/.5../..390.50780:.7:93:3.302:33!'8./8079./.:2.3202-:9:.- .7.7.0/:.:5030-./.3 /..207:5.502078./.3-07:7.35./5.380:3/07 !03::7.503.3.9.57207 907:9.3.9/:3./.97. .3..907898:28:29:..803.2033././.203/.  :.35.902.!'.348.3  0. ./2-..203:7:35.548902.:.89448:28:29:.3.82.3.3 .9..3.703.03..2:33/902:..3503.35.3 0:02.703..32.5.9.3909./.3/.70797454093807:29/. 2471443./.35.:./.54891//..80/.!'805079548954.5.8./09./.9/.99/..3807:207974540932033..38050793108.:.. 502078.3-0.548902..3./.80:3/07 3472.4:20 80/.3:2.3.9:39: 202-0/..57207203:7:3.20.3-088:28:29:.3   425.8  !.7489 9072./.70797454093 807:25.3.9. 8508189. 203::70797454093807:2/.-.74897.902.!' 80389.8/./4..3548902.35.:8907 .35./.8:502-039:.20.3:9 425./.33.88.350-4942 .38:/. 0797489.3488!'. 1-7488709:373..5.380..70797454093 807:25:3/.78342..5.7.3.3/03.  203:3:.20./..8 .8.3548902.

3-0.1-74889:.302.9.../.38:3.20..3 907:8202-08.80/.9:..3 507:-.2-.803!' /.-3472.7.7 8079../.947 /.3203839088/./.32005.33/902:.1-74-.947 -.3.8..3/.: ..947 × % × 80././.8.30:407974-.0/7491.3/03.3 0.3-07.:380.7489 ..9 0..87491.38203.3978426  !748081-74885.3 97..3247144 0797489 544489488 90.  5.7 /745 507:-.38147237491.. 9.7.703.7.3203.2.35.3/.895.3-0.9009 /07.803//.3488!'..3.:90204/ 0:02.2041-7488/9.3894503.9.2.3 89431-74038050795.:  02:33../03.:9473  #07...905 25.3 507.5.3/.8-0:2/09..3.

83/7420 .204/85.89.

$ 09:.34.547.:907-039:3.547.55.9.9202.5. .35:...!'/.7:7450.9 4-.3/:3.380-..943 434 /48085733!4. 907.'07.3/./.902.-47. 4-.

5.30:744802039.03./.3798$4.03.49..:907..3!48902.41..3..803!':8.8.-07/./.3.9742-488 #849742-488./.7 9742-488.37..39..   %07.8./. /..79 85732.907.03.8/89./././5..338:180385.3202..8:./.0797420.02.9./.502-::/./.0.7.-0 #04203/. .3.75.30897029.//502-::/.7/ 4:8.$  .0425443974  %742-488-8.99742-488 507408907402.7.31089. 474307 /.  !.03.907.8507107  . $0.9742-488.09147 02././9742-488./.33-8.3/.3709./.5%/./.4:8274.331. %.7907 . .2.585081:39:!' !034-.-.7907 9742-488/.944    !0-4942:39:203:7.03.03.0.:5:3.3/.9742-488.5.85079:2-:./...331.3.7 ..2:/.8039. 7.3/03.7../.3 2033.38073907./.3203:7.5.8-./ .8!03.5.302-4 5.8.9-0702-.8:.3:.7039. .7.-0(  %.39: :.3703.3:39:203..703.:2.98073:8..:.//802:././802 .75:243.8./9::. 8070-74. 0.80/.-8.3.7 -479:885439.3.803!' 203..$5081 %/.9.25074248890302.7907507107 /./.3.7.../9::.2 31.5./..3-07:.-/423.507 %742-488 5.35074248890302.72:950/.7/. 2.7: !./.30797420.2 .944 7984:73.3 9742-4928.99742-488-07:5..3.3:9.0897029.9907. :93.907..8:.25. 907. 5.3.9./.9907.5479.'07.397.7 24.:.7907 ./.3203.-07:-:3.03.83..320744 #84 9742-488:../3..0897029.30-.7 9:3.

3-07.3.3.7 50792-.2/ 35079.70/ 30/:./. 148147 ..92.:3/748.70/ 30/:.  9.8 !0792-.3850-4942 $503420.7-.7-.9./.3/.:.5.:-:8:1. 390710743.2.34397.3 073.3..:3390710743 35079.9-.5747081 0.88902.2..7-.2 %742-489488 !02.   .2.:.37020389470/:8  9.:3/748.92039407.3805079503:7:3.3 30/:.9. /748..37020389470/:8-.9.2/.8039/.2/ 35079. !.   9.3.

8./.703.37849742-488 /-.1.302.3 -.3343 3..3-07:7.3:9.3.0:02./.9.93-0:2/.703. -:.2..:35079.3 80/.92:9./4-.32:...3..59:203.0108.3-.3.3-4240:07 907.3 /.3203:7.32094/03 .3.38:/..7.253/.!' 03.9..9-079.:3 $024.39/.907./.8.2:38090.7099.203:7.  %07.57.8489.8 8503420...:3 784 9742-48802-.350-49428.3390710743.203:3.91148147 148147  47.3:39: !' .:99.93805079/748:70.803.3.3.. 507.81.-.3/:580.2../.5.3 203:7.9.380-..703.59.3.5!'-8.907.57./:3..30.5 907.2.803 !.0100:024033.9.9.:95:9/./.:20.2.3/3.2/.2-.5.7.!0-4942.3 8:7.8..203:7..93.33.5:9..9: 148147 2./. 390710743. 7...2.3343 .8/.3/748:70..2-:8 -:8:1.:.25.5.3507025:.3-490344/.3/03.9  #02032048:57081443.3 /.3  %07.. /748:70.903./.3.  0:39:3.-0781./4. 9..9 -8.7.:.5..32025075.803!'.3.3-8.39/./...3503:3.3 5.3702032048:57081  .5.5034-.3/3.79.3-078.703/.3 554-742.-07.5.2-:8 -:8:1.5.  .1.7.3/:3.3 554-742.03/-.8/:3.80/:.   9.:3 48147 /.2033.35.:9-07:7.  390710743. 0-85081    0   ..3574808204574107.50-4942 0/.3.803 . 203.5.907.547.9.35034-./:55././03.2.39742-4885.37842033.3 %.920302-:./.3702032048:570818050797.. . 47.97403  $02039. -7042-3.3. -9/.42-3.3 .3803./.

80/.38.-.70..7.3 /.3548902.548902.3:8. :2.7.9.3/80-. .2030-.9.3..39/.3/3..05./.. 548902./.07.3.39./03.-.207./..3.9.18  7..-8..947047.. .8:88047.  .:503.98050799:247/3.3..7./.20744 !.3 -8./.7:8.7.9:3.507 274907/.3 -079:.35033.20203:0-:9:. 503/079./.20307..8033-0:2/902:.9.07.9475030-..3./.   !48902.39:..07974890--.393.548902..9744 803.-.3 548902.7907 .-.74803703/..8.203.//..:2:23.3.80.9.3/.9.31.47.30.3.3207..7.3 503:25.:7.793.3401./::7 .9703/.8..3 !030-..3.47.3./-.74803.7: 5.31.-5.302:/. . 548902.:...3:2.7.30309 %:-:9/.7./...7.43.7079754093 47243..503/.3:.707975409393/. :39:907:8-0702-.408:28:2 9:..9./902:.3 /80-:9..7.93.-. 8.3.07.80/. -8./.-8.9 -.207.9.3.793.907.3 0.  9.3/3/4308.-./.9.8.30797489.35.3.20203:39:203039.207.8.3.:5:3-070- 2:/.07..-8.9 3:39:202-0/.207..380/.07.2020. $.207.38.7./.3./-.9:70843./.7.947089073.80:3/07 $02039.-./.09:8.90703.7:  03.2/.-.9/.202./..70-.80:3/07   $#&&$%#  .37:8.7..$!! $%'# #%&&% :2.393..347.3.:.80./.3 2.57207   % !48902.2030-.8:8548902.31:385.33.39.33.7:8 202.3./80-:9548902.39/.35.3 203::7.7: 5..7.207.3../ /./.:..3./.3 .380/.80/. 02./03.80/.3503.03/07:3202 07974890--..7./.203.320/880-.-8.380-:9.3.3 5079:2-:.3030990780-:9   .07. 548902.3703/.-070-3.207.3 /80-.-078..39:.3.3.2:3  :2..-. ./03.07. :2.9.8.3.380:3/07-8.3/.880-.94739073./80-.747.3202./.-.39:3   .3/03.380/.202:2. !48902.3:.9..3.07.:07974892.32..8448030--. .748030-703/..:9.207.83472.200--..9 28./. 8.3203/079.93./.7.-8.74803/.2/.32033.7079754093.7.-8.72:9.7: 5. 43/83/03.20744   43/83/80-.503.3././.-.7.7079754093 2033.3/3.7-./9:-:-.7:..2-/.7. /902:.5548902.93 .80/.7: -.393 .89/.7..   .3907:82020739..380/.7.207.2030-.39.29:-:9.3.9. 805079./..39.75.3202.3/. .7.3:..:.3 03093-0:29039:/9:7:3.3/03.9:.07..50744 :2:23.3502-039:.5:3.-8.//.:503:2-.80:3/07   .3.8. .   5./. 5.3.380/.8 90744380-.7..3907-.3.3548902.348030 5.:3  &39:202-0/.3/03.::5-.9.07.3 57.

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

3447/3. .3/.3/.807.30802-.3:..9:-:  .3.

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

/.-...3/.9.9:9.3..3202-:.35./3.7.502-::/./.8090.20379.2030-.8 :/.3:39:.2./.35070.8.3.3.3203.32030.9-8.3.3.3 .7/33 ... .3...3.3//03.309.34943:39:203.7 .503:3.9.5.7.9.  .:.0/07.907.7::9 3/.:5.7-08.3.309.9.907. !078.3:39:203..9:7/.3:98007.3.907/.0.3/ . 503:25.9:.3. . 5.30/4907..7-. 073.7.3.3.-:..3./:9   08.3.3-:8. .7.90.32:/.9..3438:9./33 8079.9.3.002-.3.-.35070.80.3:9 3/:39.8:9 28.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful