Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

atau nyeri perut. merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. kepeningan. oleh karenanya. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. nyeri sendi. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. Jadi. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum.Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. . sakit kepala. Oleh karenanya. memar. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. kelelahan. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. gatal. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera.

contohnya). daripada pada polycythemia sendiri. atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage). Hemoglobin. gangguan-gangguan tidur. atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. sesak napas. kesulitan-kesulitan bernapas. Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. atau pernapasan . Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. toleransi latihan yang buruk. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). kejenuhan oksigen. evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. atau batuk kronis. kanker ginjal atau hati. dokter-dokter paru (pulmonologists). Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. kehilangan berat badan. dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. gangguan tidur (sleep apnea). persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. kuku. Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. internis-internis. Yang lebih penting. pengujian-pengujian jantung dan paru. nyeri atau kepenuhan perut. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar). Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. hematocrit. batuk kronis. penyakit jantung. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. kesulitan bernapas yang parah. seperti. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). Oleh karenanya. hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. penyakit paru kronis. kepeningan. kanker hati. Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. tanda-tanda vital.Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. cuping-cupin telinga. dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. seperti. sesak napas.

Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat. world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. electrocardiogram (EKG). Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis. jumlah platelet lebih besar dari 1. . Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas.bibir yang mengerut.5 juta. bagaimanapun. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. 3-BPG dicurigai. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2.   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan. Pada polycythemia vera.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal.5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. pada tahun 2008. X-ray dada.

Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder. pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal. . batu-batu ginjal. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia. Pada neonatal (bayi) polycythemia. mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. Contohnya. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. disfungsi ginjal. tekanan darah rendah (hipotensi). hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. pulmonary embolism. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. Contohnya. perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. disfungsi ginjal. tekanan darah yang meningkat di paru-paru. atau persoalan-persoalan penggumpalan. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). seperti. persoalan-persoalan usus. dangout. Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini.Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan. serangan-serangan jantung. dan hypoxia mungkin terjadi. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia). dan status fungsi yang buruk. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. Sebagai akibatnya. dan kemungkinan kematian.

ia dapat dikontrol dan dirawat. polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera. untuk banyak orang-orang. cyt (sel) dan hemia (darah). yaitu janus kinase 2 (JAK2). seperti. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. Contohnya. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan.granulosit-makrophage colony-stimulating . Jadi. Bagaimanapun. leukosit. Jadi. trombosit) di dalam darah. Tambahan dari obat-obat. polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. tidak dapat dicegah. Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan. polisitemia vera Menurut bahasa. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang. termasuk erythropoietin. juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer. Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. tidak dirawat. dan berbagai faktor pertumbuhan. Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. bagaimanapun.

IL-5. Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. primer. and hormon pertumbuhan. Usia > 60 tahun. Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. Dalam keadaan normal. 2. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. 1. thrombopoietin.factor (GM-CSF). Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. 3. dan stress. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. 3. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah. obesitas. Polisitemia sekunder. 4. dengan sejarah trombositosis. Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. interleukin (IL)-3. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. 5. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). FAKTOR RESIKO 1. 2. dan sekunder. Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin.

sel darah putih. termasuk sel darah merah. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Setelah terjadi ikatan. Oleh karena itu. dan platelet. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. TANDA DAN GEJALA Sakit kepala. pembuluh vena. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke. gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). Pada keadan normal. keringat berlebihan. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). terjadi fosforilasi pada protein JAK. proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Pada penderita PV. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). dikenal dengan nama JAK2V617F.dikenal dengan mutasi. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. telinga berdengung. kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Volume dan viskositas darah meningkat. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. Akibatnya. terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F). Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . pusing dan vertigo.

membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. Splenomegali Katagori B 4.kadang timbul anemia. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. 3. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi .000/ml 5.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Trombositosis :trombosit >400.25 tahun. trombosit.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Leukositosis :leukosit >12. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. saturasi oksigen tidak menurun) 2./ml (tidak ada panas) 6. A1+A2+A3 atau n. kadar B12 serum. Perjalanan klinis: 3.NAP.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. 2. granulosit. kesan seperti remisi.

Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. Busulfan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.06 mg/KgBB/hari atau 1.8 mg/m2/hari. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.1-0.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.

Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . bila per oral dinaikkan 25%. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. perdarahan. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Kemoterapi Biologi(sitokin) E. Mendapatkan hasil. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . revalusi setelah 10-12 minggu. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis.C.

PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah.Ibunya menderita diabetes .tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.Tinggal di daerah pegunungan .penyakit :: m e d i c a s t o r e . Jika penyakitnya berat. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: .Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. pernafasannya cepat. c o m .Ibunya merokok . Bayi tampak lemas. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .Postmaturitas .

800/mm3. obesitas. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). trombosit) di dalam darah. Median usia pasien PV 60 tahun. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. hanya 2. cyt (sel). Langkah selanjutnya.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak.3 per 100. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Dalam keadaan normal. eritrosit 7 juta/mm3.5 g/dL. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. yaitu Hb 15. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. primer. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. leukosit 22. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. Seorang anak. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak).000 penduduk. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Sesuai teori Virchow. PV dapat dialami semua usia.000/mm3. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. dan leukosit 12.2:1). Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk.6 No. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. Maka dari itu. Jadi. dan trombosit 1. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. trombosit 922. leukosit. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. dan hemia (darah). Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Mungkin karena insidennya rendah. dan stress. dan sekunder. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. Dalam bidang hematologi.000/mm3. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. 12 tahun.248. . Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan.Edisi Februari 2007 (Vol. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah.000/mm3. Sementara itu. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Hasilnya.

Akibatnya. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Dalam keadaan normal. Gambar 1. Selanjutnya. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. kemudian. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). (Blood 2006. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. Nah. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. polisitemia sekunder. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin.Terakhir. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Pada jenis ini. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Selain sel tunas. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. timbul aktivasi molekul STAT. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Jadi. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. sakit kepala. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). Alhasil. kelainan juga tampak pada induk sel darah. . proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. dan pusing. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis).

Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. Sebenarnya. berupa perdarahan gusi dan memar. Pada obesitas. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Untuk mengantisipasi hal tersebut.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Saturasi oksigen pasien PV rendah. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). misalnya. berat badan. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. Tabel 1. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. bila limpa pasien itu membesar. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). manifestasi perdarahan biasanya ringan. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. 58%. Sementara itu. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. seperti ultrasonografi. nyeri. jenis kelamin. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus.000/mm3 Leukosit >12. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. hangat. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. satuan itu kurang tepat. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. Artinya. [Tabel 1. hanya kurang dari 5% pasien. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. dan volume plasma (level evidence: C).

PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. fibrosis tulang belakang. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Sayangnya. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. Pertama-tama. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. leukemia dan penyakit akibat trombosis. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Postpolycythemic . Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. fibrosis retikulin ringan. Akan tetapi. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Sebagai solusinya. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Oleh karena itu. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Pada kenyataannya.

Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. trombosis vena dalam. Mekanismenya masih belum diketahui. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. infark miokard. serebrovaskular. basic fibroblas growth factor. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. Buktinya. riwayat trombosis.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. dan ekstremitas perifer. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Rerata 8. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. koroner.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. limpa yang terus membesar.β) secara autokrin. tear-drop). Selain itu. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. Pada arteri. [Tabel 2] Tabel 2. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. vena. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. dan infark pulmonal. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. lalu gangren jari-tungkai. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Baik arteri. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. dan transforming growth factor-β (TGF. oklusi arteri perifer. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. maupun kapiler. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. dapat berkembang menjadi iskemi jari. serta fibrosis tulang belakang. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. Dilaporkan pula.

Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. splenomegali. rasa gatal. Klorambusil. busulfan. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32).Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. busulfan. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. (Felix) . Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan.9-11. Yang bisa.8 tahun. dan hidroksiurea. terapi PV bisa lebih spesifik. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Dengan metode ini. Namun setelah 3 tahun. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. karena efek leukemogeniknya rendah. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. risiko trombosis kembali meningkat. Sementara itu. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. Keuntungannya. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. pipobroman. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. klorambusil.

sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Akibatnya. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. misalnya merokok. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Faktor penyebab lain. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. artinya polisitemia sekunder. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. jika kurang maupun berlebih. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Salah satu resikonya. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. antara lain faktor geografis. mudah menyebabkan masalah. seperti yang disebutkan di atas. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Akibatnya. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. Jika kadar oksigen rendah. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. yang artinya sejati. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Namun.

bisa berujung pada stroke. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. jadi gen tersebut tersimpan di darah. dengan catatan. Namun. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. KENALI GEJALA Pada tahap awal. Namun. Jika saluran darah ke otak tersumbat.polisitemia sekunder. seperti jenis hidroxiurea . Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. Pada kondisi ini. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. Bedanya. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. sama seperti sedang mendonorkan darah. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada . bukan di sum-sum tulang belakang.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah.

terutama kulit bagian lengan dan kaki. Sebagai tambahan terapi. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. terutama setelah berendam atau mandi air panas. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. bisa datang berbarengan. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. organ ini harus di angkat. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. kaki.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Akibat dari kondisi itu. telapak.MEski jarang terjadi.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. sehingga mengakibatkan stroke. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. atau cuping telinga. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama.

pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. . * Mandi dengan air dingin. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. . 4. dan pipi. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. 6. Gatal-gatal pada kulit. 2. 3. Pembesaran limpa. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. hidung. Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. terjadi pada sekitar 30% pasien PV. Perdarahan atau memar. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. terutama pada telapak tangan. 8. lobus telinga. 5. Gout. PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. terjadi pada sekitar 25% pasien PV. panas. udara dingin. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. terjadi pada sekitar 40% pasien PV.mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien).

3. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). Banyak berolahraga. jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). saturasi oksigen pada arteri. mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit.9. 4. leukosit dan trombosit dalam darah. Di daerah dingin. Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah. 3. TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. Merawat kulit dengan baik. yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. Pemeriksaan Fisik. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. 2. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. Pemeriksaan darah lainnya. Tidak merokok. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. 1. Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). Menghindari temperatur yang ekstrim. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. untuk mencegah rasa gatal. 2. dan jumlah platelet. Hindari mandi menggunakan air panas. . PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit. peningkatan kadar asam urat dalam serum. Untuk di daerah panas.

Menghindari obat yang mutagenik. kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. 5. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera.5. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Tujuan terapi yaitu: 1. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda. dan infark pulmonal. 2. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi. Terapi PV 1. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. 3. Indikasi flebotomi . Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. infark miokard. Waspada terhadap luka. 2. serebrovaskular. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali. Prinsip terapi 1. terutama di bagian tangan dan kaki. terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. trombosis vena dalam.00/mL. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4. oklusi arteri perifer. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. 3.

pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena. tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. 2. reevaluasi setelah 10-12 minggu. Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. Walaupun demikian. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil. terutama pada pasien uisa muda.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. 3. . Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. maka darah diambil setiap beberapa bulan. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. sesuai dengan kebutuhan. apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Pada flebotomi. Tidak mendapatkan hasil.

Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin.25 tahun.kadang timbul anemia. Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. 2. Perjalanan klinis: 3.4. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). kesan seperti remisi.00/mm3). 5. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan). 800. 3. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA). Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). Pengobatan pendukung 1. POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. 5. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. 2. Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . Fase mielofibrotik . Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. 4. 3.

penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. kadar B12 serum.000. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. saturasi oksigen tidak menurun) 2. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate . trombosit./ml (tidak ada panas) 6. Splenomegali Katagori B 4. Leukositosis :leukosit >12. Trombositosis :trombosit >400.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. A1+A2+A3 atau n.000/ml 5.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan.NAP. granulosit.

Busulfan 0.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.06 mg/KgBB/hari atau 1.1-0.8 mg/m2/hari.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.

Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. perdarahan. revalusi setelah 10-12 minggu. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. Mendapatkan hasil. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. bila per oral dinaikkan 25%. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Kemoterapi Biologi(sitokin) E. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG .C. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam .

Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.Ibunya menderita diabetes .Postmaturitas .tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Tinggal di daerah pegunungan . SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . Bayi tampak lemas. pernafasannya cepat. c o m . PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. Jika penyakitnya berat.Ibunya merokok .penyakit :: m e d i c a s t o r e .

Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun.800/mm3. Dalam keadaan normal.2:1). dan hemia (darah). dan trombosit 1. primer. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. Langkah selanjutnya.000 penduduk. Sementara itu. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis.3 per 100. Sesuai teori Virchow. Mungkin karena insidennya rendah. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. dan stress. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. leukosit 22. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan.000/mm3. dan leukosit 12. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. trombosit) di dalam darah. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah.248. Jadi. eritrosit 7 juta/mm3. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. .000/mm3. trombosit 922.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak).6 No.Edisi Februari 2007 (Vol. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. obesitas. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. dan sekunder. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. leukosit. PV dapat dialami semua usia. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. Median usia pasien PV 60 tahun. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. Hasilnya. 12 tahun. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. hanya 2. Seorang anak. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. yaitu Hb 15.5 g/dL. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. cyt (sel). Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Dalam bidang hematologi. Maka dari itu.000/mm3. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL.

107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). timbul aktivasi molekul STAT. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. Nah. Gambar 1. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. . kelainan juga tampak pada induk sel darah. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). sakit kepala. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Alhasil. Akibatnya.Terakhir. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Jadi. (Blood 2006. Selain sel tunas. Dalam keadaan normal. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. dan pusing. Pada jenis ini. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. kemudian. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Selanjutnya. polisitemia sekunder.

Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Artinya. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. hanya kurang dari 5% pasien. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. bila limpa pasien itu membesar.000/mm3 Leukosit >12. Pada obesitas. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). berat badan. jenis kelamin. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. nyeri. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). satuan itu kurang tepat. Saturasi oksigen pasien PV rendah. seperti ultrasonografi. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). manifestasi perdarahan biasanya ringan. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. 58%. misalnya. Tabel 1. Untuk mengantisipasi hal tersebut. berupa perdarahan gusi dan memar. Sebenarnya. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. dan volume plasma (level evidence: C).000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. [Tabel 1. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. hangat. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. Sementara itu.

pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. fibrosis retikulin ringan. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Pertama-tama. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). sedangkan pada polisitemia sekunder normal. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Oleh karena itu.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. Pada kenyataannya. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. fibrosis tulang belakang. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. leukemia dan penyakit akibat trombosis. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. Postpolycythemic . Sebagai solusinya. Sayangnya. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. Akan tetapi.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang.

juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Mekanismenya masih belum diketahui. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). vena. infark miokard. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). dan infark pulmonal. Rerata 8. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. koroner. Baik arteri. [Tabel 2] Tabel 2. maupun kapiler. trombosis vena dalam. dan transforming growth factor-β (TGF. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. limpa yang terus membesar. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. lalu gangren jari-tungkai.β) secara autokrin. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. tear-drop). riwayat trombosis. dan ekstremitas perifer.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . Dilaporkan pula. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. serebrovaskular. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Buktinya.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Pada arteri. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. oklusi arteri perifer. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. dapat berkembang menjadi iskemi jari. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. basic fibroblas growth factor. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). serta fibrosis tulang belakang. Selain itu. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal.

Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. Sementara itu. dan hidroksiurea. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Yang bisa. Dengan metode ini. (Felix) . Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. busulfan. Namun setelah 3 tahun. Keuntungannya. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. pipobroman. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. busulfan. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). klorambusil. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. splenomegali. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif.8 tahun. Klorambusil. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien.9-11. risiko trombosis kembali meningkat. terapi PV bisa lebih spesifik. rasa gatal. karena efek leukemogeniknya rendah. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik.

Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. BISA BERUJUNG STROKE . Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. yang artinya sejati. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Namun. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. mudah menyebabkan masalah. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Akibatnya. jika kurang maupun berlebih. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. Jika kadar oksigen rendah. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Salah satu resikonya. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. antara lain faktor geografis. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. seperti yang disebutkan di atas. artinya polisitemia sekunder. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Faktor penyebab lain. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Akibatnya. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. misalnya merokok. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder.

jadi gen tersebut tersimpan di darah.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. sama seperti sedang mendonorkan darah. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. bukan di sum-sum tulang belakang. Jika saluran darah ke otak tersumbat.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. KENALI GEJALA Pada tahap awal. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. Pada kondisi ini. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. dengan catatan. Namun. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. .Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Bedanya. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. bisa berujung pada stroke. kaki.Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. seperti jenis hidroxiurea . Namun. sehingga mengakibatkan stroke. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah.

segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. telapak. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Akibat dari kondisi itu. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. terutama kulit bagian lengan dan kaki.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. atau cuping telinga. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Sebagai tambahan terapi.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali.MEski jarang terjadi.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. organ ini harus di angkat. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. . Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. bisa datang berbarengan. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur.

* Mandi dengan air dingin. udara dingin. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka . * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. panas.

38:54791 507:7802..389.38090.544 8943   !034-.-  024907.-:.0.9./.45:734  2..

7 !7:79:8/03..7.89798.23 !&' .3:79..3989.

802..2 #$343503//.9..3.8!03.43870805947 39.2 &% #$503//.3 2041-7488  !#  $$ /.70..3!!$!03.3!.::85059:2.70/  425.9.3.39.2  #$503//.8!03..89742-489.8!03..22.9.9443 #$343503//.34907$508.2 &%%#% #$503//.32:!03.9..34907$508..22.7.9.../2..8 %742-488 507/.2 /8.843.34907$508.3.2/.9443  .305790203!.2.3.944 439440/ #$343503//.2 /1:3843.9...2/:-.

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

3:39:203.803!'.2.502078./..7  '4 4     %/.25.7 !02078.585081:39:!' !034-.2.907../507:9 !.35034-.9-8./..325.9:$0-./..  -:.0.203.3 9742-49 !.3.9-079.3$9740 #&% /80-7:.00-.9.3-./9::./.7.3-...3$0.:3 2030:8.905203:3:.-. 9.3.0.3.3:9.5.9./. 9.905.3 80/.3-03.318 /902:.3/.:3   $047.3.7.202-08./4-.3/:580.8.3.39/.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

.80.550-4942.3:9  /.22 $090./-07.5:3/90.:.07.3.3. 01091 .3 %07.8573 2.3:93. ./90:8:70-.33.3.3488548902.:/..2:39/.

.

  2.3/748:70..7/.

.

/503:7:3.9:- ./...3.. .35.83. 8090.9/.3907.30..-47..8502078.203:3:. .9.:3.7  .3.947:2 .

/ 9742-489 .

30:489   .22 /.

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

703.3/.8.31089.2.9.9:-07:-:3..7( ./.47/80-:9.0897029.3 ..2.3488!' 9070-/./.3.3/ 907:9.5.-0 .2.3.2.8..7 797420. .8.3/.9../.3802.907./::7/.3202..9:.302:33.9 ..   .3/./..73.3./.3 203././. .7.7.8090.3//:../.3.-80:3/07/5.-079.3 -07:5.8 9742-489803./.9-0702-.39:2:33/.9 .2.907:9.0:.3/03.307902.37././03.3/.28.3 20203:7907.3//.3:9 0.2.8:8 502-07.3-.80/.31../502.574808907:8-07.8507/.9..3907. /.8907-.6:70/  0:.9: 2.902..27907.8.23  $02039.9.3. 0.9 307 /..89.5.5..947...703.3488 $0-0:22030.207.3/409742-489  /03.3.75.547...39.5.'07.35033./.7  !07/.3548902.2809./9.7.3.3!4.7.75.7.89/..9.383/742.30797420.3-070-.7.507/.5.32347-07/..5.5030-.7 5.7.32.803!' $1.:7.309039:.70.3488!'/90.8573/488703/.3/.331.3./802.2-.9202507-.9.430-7.$9:/74:5 !'$ %.3:8/.803   797420.::20337.47/..7./03...2-.7.39/.75.3/8079.. 80:3/07 $090.8038.8 /89.-0-07.789..0-.3-..3/03..88.7..430-7.7-.

23  /./.-07.8 .80 /.147$9.  793.  $0-03.7. 39073.4:205.5.3 &39:203.8039:202-08.919/.39::7.9-.0  $.3.2.82.. 7907. 8. 803.88.7.7/.3985.80389.8 28./.3/::79/.00. 902:.3905.7.7.39:-: -07.5.2:32094/0 5./..502-08.02.4:3.3/./.3503.5.95.3 805079:97.203.73.32.3.1   %.83703/.9.'07.347 ./.38503420./....84347. 90780-:9 503::7.8.9.5.380-:.9433. 02:33.943.39/... -.4-089. 2025:3.3 0380..3.380-03..3203:3.944203.7.9:7.7 .8. 02.3:7.80/.203. 0.83.3/03.325.803!'703/.3 203:3.-0 7907.47 7907.3205:9:.85072:.88./.9 !.3502078.97.502-::/.207.25.9:.9-.3488!48902.3.0723./03.7:2:8.848035.9:-:70.73..

80 &.9.57.31481.5./.. 0:489.

9. .:2.

 %742-489 .39./.5..

22 $.9:7.84803 0:489 .

/.23807:2 5.7.22 $503420.9. .

39.: .23.5.907.2807:2 5.9.89.9 /.9.9.3.8.2..

2  !033.9.7-/.39 O -.3./.

:95:9/.3./5.57./.

:95:9/. $503420.3.2 O 957.:99.39.:99./57.357.2/./03.3.

..5.30:489488 %742-488.2.72347 .5030-.:2..35.80320203:7907.5479.9742-489488/.-80:3/07/.03. 5.9.07. 5././.475079.7548902.2.47.9.3/..

8/03.944 O %07.3.3 4 !0-4942 4 /748:70.55. O 438:9.!48902./03.802.'07.38508.

.3 548902.35.. .9:-. %/. :.3. %/.2./.2.1.8/.07.3.3548902.73.5.3..3. 2.2-.3-/.5030-.07.84:83.:.9/837.5..3 $0-.89 ../..5033. /...!7.9.2!8.3488. .:9.7 4792.3 %.9/07./.947:2  !079.3%.8...3488!'8:9/90.3      797454093$07:2 $073.8..50-4942 4 390710743.. ./.5. - !48902..9.3-0-07..9.!48902. %/.3/1107038.35.9.3.9.'07.-/.3. !'//:. 9. 502078.::202-0/.7:89070-/.3.3 .03857207/03.-47.8.-.

57.3./5./.:9 5:9/.

3 .:99./57.:99.0:489   .3:2.2957.9.39. !033.:95:9/.2/.357.

:9742-489   .30:9741 .9.

:.3909. 0797489.3-0./.8 .9:39: 202-0/.9.35..3202-:9:./.32. 9: 503::7.3:9 425.3.7107935.2033.20.35.:8907 ././..3.308507908.0/:././2-.3..703.8  !.- .20.!'.88.902.80:3/07 3472.902.3.7 5033.3548902./..9.20..350-4942 .907898:28:29:.../.93472.548902.8.:5030-.:2.33.7..7.9. 8508189./.803.. 502078.35./09.3503.80/.3.89448:28:29:.3.57207 907:9.5. !'9/... 1-7488709:373./.3   425.:7./.70797454093 807:25.50424718205.33.502078.-.3/03.207.3/./.703.70797454093807:29/.!' 80389.39:2.3./5./4.5  .74897.33.9.9..3:2.203/.3.9/..2:33/902:.82.03.380..  203:3:..3.99/./.9/:3.3.38:/...7:93:3.5.91743.78342.5./.9  . 2471443.. 203::70797454093807:2/.9204574107.3202078.54891//.548902.50780:.348.3././.8.203.9/.!'805079548954..3.203:7:35./.3489 .35.  :.7079745403807:2:. .:../.91 4/3  $.2041-7488  1-74889:..3 0:02.3 /.:.3-07:7../. !03::7.5.3488!'.99742-488 !48954.503.35.99. 203.!'203:7:3 -.7../8079.3/.803.9907.207:5.4:20 80/././.57207203:7:3.5./..97.7.8:502-039:./.390./.. .3548902.57207/03.380:3/07 !03::7.7489 9072.302:33!'8.2..3 .3-088:28:29:.35.-.8  !.380-.5./.3  0.70797454093 807:25:3/.5.8/. .38050793108..32033.3807:207974540932033..7.3.

.38147237491.38203.947 -.3488!'.803//.703.20.:  02:33.3 89431-74038050795.8-0:2/09.3.38:3..3203.30:407974-.2-.2041-7488/9.3/.. 9.3978426  !748081-74885..3203839088/.9:...9 0.3-0.3.947 × % × 80.895.3247144 0797489 544489488 90.905 25.3 0.35../.: .:90204/ 0:02.1-74-.7.3 507.3 507:-.3894503./03....3-07.7 /745 507:-./..803!' /.8..7...:9473  #07.1-74889:.9.2.3.3-0./.9.3/.8.3 97.-3472.947 /..  5./.87491.3/03.0/7491.2.5.80/.32005.9009 /07.3/.3 907:8202-08.7489 .302.7.33/902:.:380./.7 8079..

204/85.83/7420 .89.

./.3/..!'/.5.-47.9202.547. 4-.902.. 907.3/:3.9 4-..7:7450.943 434 /48085733!4.547.34.:907-039:3.55.35:.380-.9.$ 09:.'07.

8507107  .7 9:3.75.49.3!48902.8039.83./802 .507 %742-488 5..3:.397.30797420.331.7907 .4:8274.331.7.3.03.3.$  .8:.8...3.9907.3/03. %.39.703.72:950/.803!':8..9907.9742-488 #849742-488. .2:/.3-07:.37. .944 7984:73.7.38073907.7 9742-488.7 24.85079:2-:.31089.25074248890302.03./3.5.03.9..2 31. 8070-74.3.7/ 4:8.-/423.9.30897029.0425443974  %742-488-8.//502-::/.98073:8.-0(  %.$5081 %/.:.7 -479:885439./.3./ ./9::./.7/.7 .7907507107 /.3203.2.5%/.3/. 0.7: !..8-.3/.302-4 5./5.3../. :93.-07:-:3.//802:.30-.0..338:180385.. 2..3.3203:7.3202.09147 02..2 .39: :.7. 907.9.99742-488 507408907402.7..03. 7.   %07.  !.35074248890302./.:5:3.8..-8.:2.3.5.'07..3709.7039./.-07/.-..585081:39:!' !034-. ././.5479./.8./. 5.3703.3.././.8:./9::.8./..502-::/.75:243./.907..7907 9742-488/.03.79 85732.5.02.25.0897029.80/.8:.0.907./.3 9742-4928./.. $0../.7.99742-488-07:5.5./..3 2033.3:39:203./.8!03.:907.:.9742-488.320744 #84 9742-488:./9742-488..3798$4.03.03.33-8.. /./.5./.41.3:9.9742-488.0897029.9-0702-.8/89.803!' 203./.907.0797420./..30:744802039.944    !0-4942:39:203:7.7907 . 474307 /.-0 #04203/.

9-.:-:8:1.8 !0792-.2.70/ 30/:.34397.92039407.7-. /748.3850-4942 $503420.2/.3 30/:.3/.:3/748.2/ 35079.:. 390710743.7 50792-.2.:3/748.5./.   . !.3 073.37020389470/:8  9.  9.2 %742-489488 !02.3.2..37020389470/:8-.3805079503:7:3.70/ 30/:.9.8039/...3-07. 148147 .3.9.:3390710743 35079.3.92.3.:.7-.2/ 35079.9..5747081 0.88902./.7-.   9.

0100:024033.5.380-.3-07:7.3 /.5.3574808204574107.35034-./.:99.9.7.   9.3-490344/.3 /...:..903.3.:95:9/.0108.  0:39:3.3343 3.2/..703.9: 148147 2.3 8:7.8.3.-07.703.57. 390710743.3/:580.3 5.3:39: !' ..7..5..203:3.907.5.8 8503420.93-0:2/..3/3./.3/03.2.-0781.9-079./03..5.59.5!'-8.803.350-49428.5.39742-4885..253/..3 -.2./.3503:3.!' 03.1.907. -7042-3./4.203:7.803 !..37842033.42-3.3-8. /748:70.92:9.:20.7.37849742-488 /-.8.57.3-.2..30.8/:3.80/:.59:203. -9/./.3803.:9-07:7.703.9.203:7.38:/.3.91148147 148147  47. 7.9.25.32:.3702032048:57081  ..3 %./:55./.3.93.9.:.5.3/:3.5034-.0:02.3. 507.2033.302.97403  $02039.5 907.7.3-078../.50-4942 0/.... 47.3:9.3 80/.3  %07./..93805079/748:70.9.2.03/-.. -:.3. 203.3343 .2-.803!'.3702032048:570818050797.8.3 554-742..79.3.:35079.3.2.3 554-742.:3 $024. .3390710743.547.8489.:3 784 9742-48802-.9.2-:8 -:8:1.  390710743.  ./:3.. 0-85081    0   ./.2-:8 -:8:1.703/.3203:7.:3 48147 /.803 .3.7099../.3/3./.32094/03 .907.2:38090.5.-.2.920302-:.5:9.8/.!0-4942.9 -8.9  #02032048:57081443.32025075..3/748:70..3 .1.  %07.3.39/.3 203:7..39/.35.81.3-4240:07 907.33./. 9.3.3507025:./4-.

35033.-070-3.380/.-.3:.3 !030-./..380-:9..80/.7907 .74803/.98050799:247/3.3203::7 .548902.32033./80-.3.-.207../902:.3.357.7.:3  &39:202-0/.39:.-./-..20307..80/.747.8:88047./80-:9548902.3.5548902.7.7:8 202...:.3 5079:2-:.:7.548902./.7: 5.3 0.2030-.9.07.5:3..20203:0-:9:.20203:39:203039. 80:3/07   .:.7.3548902.72:9.3-079:.-8./::7 .47.7: -. .39:.-078.07.37:8.3/03.93.-././.9/.3503.507 274907/.:9.07974890--.9. :39:907:8-0702-./-.3207.9744 803./03.:07974892.7.31.3/80-. .   5.947047./../.2-/.3..8 80-. 503/079.3./03.3..907.39.393.07.9./...2030-.3 /.7079754093 2033. 43/83/03...07.3401.9.9:3.3 1../.3480305. .-.8.9.07.9475030-.3..2020.80./...07.9 -.3/..-8.9.80.9 28.8. !48902.793.7.3030990780-:9   .707975409393/.408:28:2 9:.7.3.3.-. .207.8033-0:2/902:.09:8././.94739073.7.8 90744380-. .7079754093.3/80-:9.90703.3.//.. .7. .:503:2-.03/07:32020797489 0--.47./902:..07.39/..80/.380/.3907:82020739.3.9.-./.7079754093 47243.: 503.31:385.80/.3.50744 :2:23.947089073.::5-.-5.7: 5.39..3/3. :2.39.9.7.33.380/.3907-.30..7.3203/079.3./.203.3:8.8././.3.3.07.3..748030-703/.:5:3-070- 2:/.207..393 .70-.3.33.-8.3.3/03. ./.3/03./.30309 %:-:9/.200--...93 .93.207.89/. 02.3202.80/./ /././.39.:.-8.207.07.9 3:39:202-0/.3.3:2. 805079. .9:70843.548902.9703/.57207   % !48902.3/3/4308.9.7:.7:8.207.   !48902./.3703/./.. 8.7.3.380:3/07-8.-8.7.74803703/.-..380/.7.2:3  :2.9.75.3.38./.3.203..548902. -8.3 5.7...302:/..43.  .503.83472../. :2.3502-039:..20744   43/83/80-.9.3.29:-:9.503/.7: 5....7:  03.320/880-.7.347.3./9:-:-. $.8.38.8.30309 3-0:29039:/9:7:3./.20744 !.$!! $%'# #%&&% :2.380/.7.-.7.:./03...8.3.3 2.2/.  9..74803./.70.3:.7.3 548902.9.-8.7-.32.39:3   .202:2.202.7.3 -8.-8.:2:23.3/.80:3/07 $02039.   ..9:. 5.3 503:25.207. .3202.7.3:.207.//.35.3 /.30797489.7.207.3/3..3.8448030--.3/80-.3548902.-.793.-.2/.9.39/.7.3. 8.18  7.2030-.07.8:8548902.3.05.3.393.

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

. $:8.. .049.80.3907.7.90./.7./.:02.-.8..7.9.9.7.-.9.!07.3:.8..302-:3..9502-::/.9. 3-8.203/.389740  !03.9078:2-.9  803.3 .:03.7.203.-.9.:030/507:980-0.8 05.3.9.3907-.39.8:/..3 !07.8/-..

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

2 807:2  8..3.7.3 . .3 8945.3:9 07902.9 2:9.9:. 5033.9 /.-./.2/.9..3/.3.9009  !02078.8/.3   $$  !02078.7.. 5033.7.3 :39:20309.7:39: 203::74380397.9:7.8 8902./.3.7./..  !' /9.3 /.3:83.502-08.7 .3 503::7.8.9479  :2.3503.7 807:2   5033.7.3 .0 ./. /03.  .88 7424842 80 80 8:28:2 9:.80 .3:2../. 80 /. :2.381.5.80797489 0:489/.8 4803 5./.9: .944 /.25.3 .70797454093 ! /.   !02078.3.8:28:29:./.4:39   80-:./.2/. 80 /. 908 89.703.3 02.9.  0.7.3.2 :7.30:9741 /.3 40. 5:9 907:9. .425090 -44/ .   !02078.39742-489/.325.3..9809:3.38 .3 05:9 502078.2.7907  /.:0.9.9/.3.7.3.3$:28:29:./.3 3.08 5..3/./.33. /9039:..3-07.9-.

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

9. 548902.3 -07010 89078.07970.7 4-.5.:  024907.  5.803/.9.    033/.9 .3  -0:290703/.3 4.8  .92039     033/./.8 5.320488 /03.3 O %742-489488 50788903 / .3 2:9.3-070-./4.03  907.9.5.9.:3-./.2:/.803:8.8 9.91 /488 9079039: .9.589489.95.    0343974 5.03 /.3 148147 7.75034-.//. .

.574-02.3 5034-.2.382942.9..3  3/.5 :9.9.. -079.3.5!'  0-4942 0-4942 .9: 8...3894503. -039: 5034-.:507:748:7.7 /03/.9.3-07.9.3:7.:2032-:. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420. 90703/.9 O 0. 0.9:3.803  ../.3 9/.3 207:5. 805079 57:79:8 .3 .3 8:.3 /.2  907:9. 907.3 80.9.9. !'  0-4942 2:33 8.:3 /. 889028 .3././.3 /507:.8 10-4942 ./. /8079.3 . .3 503:7:3. 5.3 :39: -.9-./. 5.38:9/.2.3 ..:3 9.8  %07.2.

5.3  %.94798:/.709 02./.7 8.32.8:-:7  !./. 0.5 . :9 9..3.3 0-:9:./../. -:.3  808:.9479 2:.8 /. 57. 3. /.5072:. 57.9479 ..5.803..203:7:3 . /.3    024907.3 33 /../.3503. 2.5 -0-07. /03.35.25.3472.802:./.  5.2- 809.3 507025:.3  5. 10-4942  80:2.02.9 /.203.5.7.8035. 02.5.2 /..7.5.2.9./.5 $9489. :9 5:9 /.907:9. .2:8./.2- 809.5./.

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

.7./4885079.3 507 47.7 23:8090. 23:502-07.5.88090.3/.8 80.:..203/.2.8090.3/-:9:.. /-07.5.7/488 5079.3.03..3  O %/.8  700.9.  23: ..3 . 2./507:.5. /488 /3.3909..3.7 397.35079.3./4880/:..3/-07. /.9.5.2.9 /:.3809.2 80..3:93.3/./3.  .3   $0.2.3:93.-.! O 03/.  .5.

9. 907:9.544 $943  %::.3 574/: -44 5./.3 /03. :39: 203439749742-48902.2.3 5034-. 9:39742-489  .07. 548902. . 024907.

/03.22 !74/:-44 .33. /..9$41481.3 9742-48902. 390710743 39743   #4.5.3 /:3.. 5.3.2.9 /03/. 0.3503/::3   507:7802. .389489.3   !034-./.3  0-./4-../.45:734  2..3 9/./.3 ..9/03.3..3 907:9.8.9.2/ 94.3 38 20342-3.0743  /:3.

23  .03/03.9 ! /-07.3 .3!847.3&97.91/03.5.31:383.9.3 /.5.30 !&'    .4097.5.747.3503.9 /-07. /.    7:79:8 /.3202507.39 89..3 :79.7./.89798. /507:.3.7.35033.803  /03.5.9..

9 502-039:.2-..9.30..9/-07.3.7.  9/.3/03.3 80-.3 93.3 -.: 9.9.38 .8:8 9742-489488 80:3/07 :2.9/.3 9742-489 / 8:28:2  !.43    3.: /.9.970805947      39.. /..5.2-.7":3.3. 0797489 80.-072.3 0- 9:.7.  :9..803 /03.35033.3 9407. /748:70.3.3503.207.3./4-.9009 93  3.70.38890202454808.3 5.3503.5.203.3/:-:3.89742-4893.9/03. 202-07.803 .70/ /:3.9.4:2080/.39:3:2:23.207:5. .70/     ! $%'# !#% !48902.. 8:-899:8 ./. 5.3 09.3 :2.3..2 .70/ 203:7.70/09:7:3.::85059:2/.3/.

.. 0797489 80.   :9.8/.8 .287:.2-..3-.83.5./.-072.7.9.203.9.7.207.3.2/.3472.

3545:.-.802041-749 .980.343184485.. 0:489/.   .:1844880-.83045.80:3/07/2. 07.8..808548902.7.8.202-:9:.3.8/. /.3 548902.9.3045.310-4942907.32033.33.7.2/. 9.9:43803/:/.7.9.:1.425038..   . 9/.3./.83.9.3.7./.202507/:.9. 83/7425.80-:734:9.9.3.392-:..:850394:9 0-:9:.:3 202-:9:.8/..338  . .31089.: 08.34803.8489.07974540932033.78:.9.80797489-07.2-.3..8.83472.2.7.82.310-4942203:7:3.38050797028 .39742-489  80-:9548902. 07-0/.07.3:2.800797489.9.-3472.3.9.80-.3-.38:3 9./03.8 0-:9:.8980-.320380708079745093  !07..3472.9./.9..9:7:39:2030/..30797454093:39:574808502.:07974540932033.35.302.9.87:.2-.

$9:/74:5 .9/90./4. 2.8.32.20203:7907.88.54..3488548902.5.57./.204/  ..3209./::7/03.38503420.37427.:3   .5.   .8090723.  $$ 39073. .201-7488/./.80/.207./894503.5747081 20307:5.902.7.9.943./.917  !.9.3.9.47  03.9.47 .907.

3.39./.2.

 ./..7907.07.9.548902. 5.9:7.9:7.84803.848039/.   $.47  %742-4894889742-489 .203:7:3   $503420. 8.

2  0:4894880:489 .

3.80  8.4702033.3..35.8   0:489.2 9/.5.5./../..8.9.9  9.1481.

3108   .7./.9.23 5.

3.2807:2 5.:&/.2/.9..

9:7.300915.89 !#$!& W.9:7.8/.7.7907.:07974540932033./.3.8  W%#! !7855034-.80:3/07.3045.3:489 9742-489 .84803.9.2  $$ !48902.31089.98.93472.-..947:20797489 7.7./.1./.-.8489.883/7425..320303/.9.307954088/03.093.3 10-4942 W033/.7502-0/.3 W03:7:3.80079489.8.9.-47.703/.9 2.25.7807:2 ! 8..

3 %742-48850788903/.5.8 .3-070-.9.8 9.:3-..9.2:/.03 9079403/./.75034-. W033/.32:9.9.74-.9.:024907.85.9 5.589489.91/4889079039:.5.9./.9.//.803:8.3-070108978. W03439745.320448/03.3-0:290703/.3 W033/.803/.7/4.3148147.5.548902.

/.93.3 .3.3503:7:3.5.90703/.9/.3.9743-488 0:4885747081 $503420.7/03/.9 0.0.302.90 .8/.8/.7099  !48902.-..3.77..1.9-07.: 507:748:7.3503./.39:35.07.507./...9. 8:-:7  3/.9 ./8079.5072:.0.2907:9.9.97495..3503:7:3.!'9::..3.82942.77..3894503.380.9.92-:3.32.3/92-:./.3-07.3 5././.2.2:8. !48902.3 503:7:3.80:3/0718448.9 9./.80548902.8489.574-02..8 10-4942907:9...39.88902.:2032-:.90 3/.57.:.8 !48902.39/.8489.38:.8035....2./07.8/.9507.357480/:710-4942.9.80:3/0734318448-07.380.:39:802:.2025079.:39:203.38:9/.80507957:79:8.0..8 0-4942 !./.

3989.:39:548902.89470/:8  3/.39742-488 &79.7. %::.39/.8 .5.9.9.23 $503420.33...3 %742-489488.57207 !'  0-494280-.7:-7.9/.82942...3/-:9:.024907.589489.7.8/03.5020.3907-:92032-:././.80-:.9.9.3.3.3.-07.

203.7.  2.  .!02-07..3.27:59:725.3 /748:70.

: 2.2.7.9.

.

2-:8/03.80..39072903:39:5020.7 ..380..3/:.3502-07.709/.3/4883/:8  2.907./-07..7. 9.3 47.5.3:9..7.

.

780.7.3 2..2.. 23:/.3/4885020.

3 2.5 23:  :8:1.9.

.

.: 2.9.7.

2.

907.3  .3 80.3502-07..7.7.5.709/....7 .3:9.39072903:39:5020.9.

.3/03. 481477.3/488 2.91 !5079./-07./4.2.

/3. /-07.3/.3  $0.3.2. 23: /4885079./507:.5.-.3../3.2.:88090..-07.38090.  03/. 23:502-07.803/5078. 23: .9/:.  !.5.8090.3!5079.2397.809.7/4885079. -.3 %/.3:93.5.8 /4880/:.2..8 70..03.50747.9.

/.38090..-:.38:54791 507:7802.389..544 8943   !034-.45:734  2.9.0.-  024907.

.3989..7.7 !7:79:8/03.89798.23 !&' .3:79.

3!.34907$508.8 %742-488 507/.944 439440/ #$343503//.8!03./2.2/:-.34907$508.22.70..2/.9....305790203!.39.3.3!!$!03.2 #$343503//.2 /1:3843..8!03.32:!03.2 &% #$503//.70/  425..3..2 &%%#% #$503//.8!03.89742-489.802.9.3 2041-7488  !#  $$ /.7.9443 #$343503//.843.2.3..3.22.9.2  #$503//..43870805947 39.::85059:2..2 /8.9443  ...34907$508.9.9.9.

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

.  -:.3-03..907..318 /902:.3$9740 #&% /80-7:.7 !02078.2.3./././4-.7.39/.2.9:$0-.3/:580.585081:39:!' !034-..35034-.9-8.7  '4 4     %/.9.0./.3.-.00-.3/.25.3 9742-49 !.3-.502078. 9.8.3$0./9::.3.:3 2030:8. 9../507:9 !.803!'.0.3:9.3:39:203.202-08.3.:3   $047.905.3-./.3.325./.7..3 80/.905203:3:.9.9-079.203.5.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

3:93.3 %07.8573 2.5:3/90.80.550-4942.2:39/.:/..07. 01091 ./-07.33.3.3.3.3:9  /.3488548902.22 $090./90:8:70-..:. .

.

  2..7/.3/748:70.

.

947:2 ..3907.30.:3.203:3:.3. .35.3./..7  .9/..83./503:7:3.. .-47.9:- ..8502078. 8090.9.

/ 9742-489 .

30:489   .22 /.

2802:.3/507-3. .93.7.7.9/.75.3.07...3/ 3.:8.9:70.35.038 03.%:..9.. .7./.3 5033.2!0/.80-0:2:8..8.:.. !48902.35.7.9/..:3 ..8.-..07..3/.380/.3. 0/. 0797489 0:489 9742-489 //. -07.3:.:8.3.8 /.70797454093..80/.3203.944 !':7..3.8./.3/.8-070-.8907./03.38.3/.7.2:32.99.  !48902..5.44  .703.7 5./03.380..  $02039.3.3:9/...907.57207/.944.703.354 -.3.97.7.7../.703.7..9.945409203.91 .3.70.3:./507.80/.55.348.43/89:2033.793././.780507989740.380-0302.:3..2:30- 80735.3/03.3 3472.3 :33.3.3.3/9..39./.3204574107. .2574107.9.3 503..07.02.80.35.39.03/07:30--.8:.5..7./.038548902.7039 57207 /. 3.548902..3.9.803!'.547. /.203.3 5.38.  . 9.8:89:203.340%:707/ /.7.803!' 9.5./.57207  .3./8:203.   &8.-07.9 !48902.795033.91.91743.380:3/07 !48902.9 ./.3 .302.3  !48902.3.2.3-07.370.3.3545:07/.3.3.7.70797454093703/.20.207.302.2/.2507:-.22  02.79: !'507: /57.803.88.9:  .-8../902:.2/.9 ..3. ./.:3 !'././.333.35079038 4-089.3./0:.703.3.2-/..02. 0797489488 803./.35033.: 97.380398.7-.07. 38/033.7.8//.9.703/.34-897:91.07.4394548902..5.8:8805079/5...203.7.4 0/:.     %.907.3:39: 202-0/.7./. /.9.4:205. . ../.2-/.3. 507:7..207.7.9 80 /. !' .2 57..8489.9././503:7:3.70.3.9..3:8.207..809.30797454093. /:3.3:2..37849742-488 .. 9047'7.82./  548902. . $08:.9.91 -07:-:3..3:.3897088 .703./.7. 507 503/:/: !'/.7-. 574808574107..380 /.8.

3 103.308.3 /42.8240:$%% 40:$%%2..7  !030-./.945409.3/.392-:148147.   :9../03.88/.3/.5749032030-.80797489/8079.8-07.7 .3803.39./. 5.8:03980 3:0:8 .98050799742-488 !:3907.387589/.88:28:29:.35748080797454088/..3 /8079.9.33..5.33..3.7 02.803 0.9478 4197. 4394548902.30.3803/79..9.-./ -07-...973.34433/:80/.9.38/:.80   /.7 548902./.0 -.82.7.59/.9.7491.35.:943-94790790.80:3/07 !.35748080797454088/2:./.947 !07.38:39.9.0797454093  :9..:507/.7.3438508180507902.0.38:39..8/.-.2-.3-0781../..9.3.3240:83.80/9 02.354/03.4-.3.907.80.80.2./.947  ..5.7.354 #  44/      0.3/:80/...0..7.3.57207 !033.%07./.3:93..83472.7 0797454093 .-...390709.82:.8  .3.-0309. !03.9.9.3203.-/.8 . 0797420.385.8.93.3:.3809:3.8/42.9./.91  /.82..8 ' 9./.3 70805947/42.35.9.88. 207./.997.3.-3472.  3-947/.3.:/03.5.947 !74903-07:-:3.3.3.:3-857480897.980.28:28:29:.502.9:/42.2././3.3.8 02:/.354/03.7.803!'907/./.7   .9.3-071:3880-./.:. 203. 8.32..7491.0.350393/. 0.3/03.239 80/.5033.:203.77080594702./.33472.3/03.3 :9.7491.8 0.97.35034/0.803./070:.203.3907.9: 203..5..905.3/.90743974 .7. 574903 !74903.574808.3809:3.507.9-0702-.8240:83.9.5459488 4.9../.3:83.38:3.548.3708059473..70805947 202-7.70.8.3574808 97.3203.381.38./.91  42.3.950.20.7(207:5.8./2:9./.38758/.3 .0383 574107.3-071:3880-.9..3203/.387581../.39.80  ..3.3 70805947/8945.33.:943-947:39:2030.3820907.7.-07. 7.35.83472.3548902.85.7 -07507.078.32030.907...3.32.8803.8 574903 $0.3580:/43.85. 5.397.83.9809:3..!'907.2.8:28:29:..2-.9.3/3907-.. $09:3. .7/ 0897029...8 97.8/.80/.7079745409302-.3443./.8 8902./.28945.3/.3202.89: 2030-.3 0./.2.5030-.9..9..75943 $%% 40:$%%2.3.9.7 708059479742-454093   .3809:3.8:0/.5.08 5././.3.5.38/:883.9..3./. 507:-.9..9.3. 5:3.580-..07085708!#' /.9.3 0794754093 54 /03.3..3 202148147.5.5488 ' /.8/89.257480838.3/:32:9.7.302489.8 .8..7./3. 9075.35:83  . .4203:3:.80:.83./.-3472. 54 # $090.8085708.945409.3.!'/.83472.82:33.94703  8079...3974833.3203.397.3907.085708.33 .703...:.83472.39.907-.25..3148147.3907148147.32.9.20207:.945409.37:8.3708059473. -.07974894885.3805079. 8508180:03870:.9../03.35079:2-:.3:/..3  . /.!'-07.974203:3:.7.9-07.8-0:2/09.38079./42. 92-:.54 #.33 923203..2.9..7/42..80:3/0718448. /.3 :.9:8 .9809:3.33.07.5..38758   :9.9.357480897.: $0.8 0..-3472./.3.

3.8:8 502-07.0-..9-0702-.30797420.3./.8 /89.9202507-.309039:.902.2809. 80:3/07 $090..3.5.3488!'/90.3 -07:5...3.39:2:33/.3/ 907:9.430-7.37./.0897029./9..7.2.31.89.3/. .3 .3 20203:7907./.47/./.-079...3/.8038.3..3907.-0 .3//:./::7/.7.8..9.5.3202.32.39.3/03.39/.9.907.7 5../802.75.3!4.2-.9./.7 797420.8.3-.302:33.2.547./03.207./03.2.7..7.5.7.8573/488703/...5.27907..7.703.-80:3/07/5.3.3/409742-489  /03.0:.7.430-7.9.907:9./.31089.9 307 /.3/.3-.'07.7.2-.9: 2.89/.3802.8907-.803   797420..3/8079.2.3.9:..703.75.9:-07:-:3.9 .5.:7.3/.73.7-. /.331./.3548902.3 203..5030-.32347-07/.3488 $0-0:22030.5.3:9 0.3//.23  $02039..   ..7  !07/..-0-07..789.2./502.947. .3/.803!' $1..2.::20337.3488!' 9070-/.507/.307902.70.35033.383/742. 0.3/03.75.9..9..$9:/74:5 !'$ %.47/80-:9.6:70/  0:.8 9742-489803.574808907:8-07./.8..7..8090.3:8/./.9 ../.28.3-070-.88.7.3.7( .8507/./.80/.8.

8 ./.47 7907.5.3 805079:97.4:3.  793.7:2:8.80 /.3905.84347.82..325.347 .02.7.3:7.97.3/.25. 803.2:32094/0 5.203.9433.803!'703/./.7/.9:.502-08.  $0-03.-0 7907.7.5.85072:.3.88.00./.80/.380-03.3/::79/./03.380-:. 902:.39/.8 28.. 90780-:9 503::7.83. -.944203...7.2.1   %..3488!48902.32.8.3205:9:.3 0380.4:205.3502078.83703/.0723.3985. 7907.0  $.80389.88.7 ..502-::/../.23  /..38503420.39::7..9.4-089.73. 02. 2025:3.9-.95.147$9.919/.9.3.207./.9-..3 &39:203.9 !.3 203:3.8.3.3503.3/03./.8039:202-08.'07.7.73.9:-:70.943.39:-: -07.-07.5.9:7. 0.5./.7.3.3203:3. 8.848035.203. 39073. 02:33.

/.9. 0:489.31481..5.80 &.57.

 .9.:2.

/. %742-489 .39..5.

22 $.84803 0:489 .9:7.

 .7.23807:2 5./.9.22 $503420.

9.9 /.2807:2 5.5..8.9.: .9.3.2.89.39.23.907.

2  !033.3.7-/.39 O -./.9.

3.:95:9/././5.57.

2/./57.:99./03.3.39.357.3.:95:9/. $503420.2 O 957.:99.

././.5. 5.07.2.35.30:489488 %742-488..475079.03.5479.9742-489488/.9.80320203:7907..-80:3/07/.7548902.2..72347 .47. 5.:2.9.3/.5030-.

!48902.'07.55. O 438:9.944 O %07.38508./03.8/03.3.3 4 !0-4942 4 /748:70.802.

5033.3.5.8/.3.5030-.8. .3..5.84:83..3 $0-. 2.:.3%.3.3 548902. - !48902.!48902.:9.3. . .3      797454093$07:2 $073.07.8.35.9.2. 502078..8.'07...2.89 ..3488!'8:9/90.3.35.. /.-/./..1.!7.3 %../.::202-0/./.3488.3-0-07.9.-. !'//:.3 . %/..9.947:2  !079.. %/.3..2!8. :.07.50-4942 4 390710743..9/07./.3-/.9/837. 9.2-..9.-47.9.73.3548902.03857207/03.7 4792.9:-.5. %/.3/1107038.7:89070-/.

3./5./.:9 5:9/.57.

3:2.3 ./57.39.:95:9/.2/.:99.9.:99. !033.0:489   .357.2957.

9.30:9741 .:9742-489   .

348.74897.. 2471443././5.39:2.7079745403807:2:.!'203:7:3 -.38:/.80/...380./.3548902.:2.380:3/07 !03::7./.3. 9: 503::7.88.4:20 80/.803./.:.5.3489 .33.902.80:3/07 3472.57207203:7:3.:8907 . 203::70797454093807:2/.3548902.9907.2.5./8079.902.9.3   425.3-0.3202-:9:.3:2.3./.390.7107935.33.57207/03.8/.9/...20./. 203.203:7:35../.-.203.548902./..99..78342.:5030-.3. 1-7488709:373.. !03::7. !'9/..8.3.9/.  :./2-.35. .:.7489 9072.3-07:7.../.8  !.91743././.3..5.5.703./.548902..9204574107...99742-488 !48954.7.8.2041-7488  1-74889:.38050793108. 502078.3/.9.5.3 0:02.7.93472.!'.  203:3:./09..308507908.7..20.3  0.9/:3./.3:9 425./.50424718205.3../.7 5033.9.70797454093807:29/.3 /.70797454093 807:25.- .3202078.35..97.2033.!' 80389.82.9  .33.99/. ..3/03.!'805079548954./.8 .3909.3.35./.3-088:28:29:.89448:28:29:.3488!'.503.0/:.. 8508189.32.32033.-. 0797489.3503././.302:33!'8.03./4.207.9:39: 202-0/.5  ..35.203/./.207:5.35.3..9.502078.3.:.9.2:33/902:.703.8  !.5.70797454093 807:25:3/.3.35.8:502-039:./.57207 907:9./.3./.7.7.380-.7:93:3.20.5..3807:207974540932033.907898:28:29:.3.3/.54891//.3 ./.3.350-4942 .:7..803. .50780:..91 4/3  $..

3203.947 × % × 80..3894503.87491.80/..9.9 0.3978426  !748081-74885.7.38203..7..3.38147237491./.3-0..803//.2.703.20.2041-7488/9.3-0.30:407974-..3 507.895..: ..1-74889:.905 25.3-07./.32005.35.3 89431-74038050795.-3472..7 8079.3247144 0797489 544489488 90.. 9.3/.3 0.2-.3 507:-.803!' /.38:3.3203839088/.3/03..3488!'.2.3/.947 /.9.8.3.:380.9009 /07.7 /745 507:-./.8-0:2/09.3....9:.3 97./.3 907:8202-08.1-74-.  5./03.7489 ...302.:90204/ 0:02.:  02:33.8./.33/902:.:9473  #07.3/.5.7.947 -.0/7491.

204/85.83/7420 .89.

5.547./..9 4-.:907-039:3.380-.943 434 /48085733!4.$ 09:.3/:3. .55.35:.-47.34..547.!'/.9.. 907.7:7450.902. 4-.'07.9202.3/.

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

2/ 35079.3.7 50792-.   .3.9-.2.70/ 30/:.92.3/.9.9. 148147 . !.7-.8 !0792-.9.88902.   9.:3390710743 35079.5.37020389470/:8-.7-..2.:.2/.:3/748.3.:3/748..8039/. /748.3-07.:.3805079503:7:3.3850-4942 $503420.2.3 30/:.5747081 0../.7-.2 %742-489488 !02.  9.34397./.:-:8:1.70/ 30/:.3.3 073.37020389470/:8  9..2/ 35079. 390710743.92039407.

3-4240:07 907.3 203:7.2/.57.93805079/748:70.3 -. /748:70./.5./.-.3...5.2-.3-490344/.:95:9/.9.3 80/.3803.9.5 907. -9/. 507.50-4942 0/.2.703.2.9.25.03/-..35.-07.37849742-488 /-..5.2-:8 -:8:1.3/:580.!0-4942.59.3 %.:.39/.8/:3..3.:3 48147 /./.3 5.:3 784 9742-48802-.3.803 !. 7.3 /.38:/.903.  0:39:3.9 -8.5..3-07:7.7099.:.8.5.803!'.0108.2-:8 -:8:1.3/03.  390710743.907.32:.1.3.907.:99./4.3-.7.37842033.3./.3-8.350-49428.  . 47.79.!' 03.3.:20.3503:3. 0-85081    0   .920302-:.2:38090. 9.:35079. .../..42-3.9: 148147 2.907.253/.3 .3.57.3507025:.:3 $024... -7042-3..3 554-742.././.:9-07:7.3574808204574107.97403  $02039.8 8503420.7.9.8.3.5.8489.3/3.203:7./..3:39: !' .302.0:02.703/.30.1. -:.93.3/748:70.5034-./03.3343 .39/.5!'-8.3702032048:570818050797.3.  %07.81../:55.../.8/.203:7.35034-.9  #02032048:57081443./.-0781.3390710743.3343 3.803 .703..9.91148147 148147  47.547..2..2.8.93-0:2/.2033.203:3.7.3-078.3/3...39742-4885.3:9.803../:3.3/:3.33..2.0100:024033.32094/03 .92:9. 203..3 8:7.3  %07.2.3.7. 390710743..5.703.59:203.3 /.380-.9.3 554-742.3702032048:57081  .   9.3203:7.32025075.80/:./4-.9-079.3.5:9./.5.

:.2020.9.348030 5.-.3.3207.3030990780-:9   .2-/. 503/079.9..09:8./.3401.39.7-..3/....3 03093-0:29039:/9:7:3.:.:7.3.-8.3 2.3.2030-.202:2.793.7:8 202.3503.3/80-.7.7./80-:9548902.3.3.380/.3/3.393 .3..39.93.3502-039:.-8..3 57./.9.   5. 8.3.7079754093 47243.93./. . .9 3:39:202-0/.:.80/.8.7./..3.207.548902.3.:07974892.20203:39:203039. 43/83/03.:503.80:3/07 $02039.8:8548902.3 203::7.947047..31.3./.3 .-.7: 5.72:9.3..3202.207.9.7.03/07:3202 07974890--.-8./9:-:-.9:3./..3... /902:.-.8.3.3.07./.:5:3-070- 2:/././.8./.07..-./. 805079.7.  9.7.7.202.-8.3.:3  &39:202-0/.2030-. .380:3/07-8.. $. ./.3.-078..3 5079:2-:.3:8.7079754093 2033.9.07..//./.:9.80:3/07   $#&&$%#  .793.9.47.3/3/4308.07.3:2.408:28:2 9:.3.3 -079:.$!! $%'# #%&&% :2.9744 803.50744 :2:23.3. 548902.3:.20744   43/83/80-.7.05.30309 %:-:9/.207.7: 5.80/./03.07.7.80.9703/./.207.93 .8./.5548902. .39..7.:503:2-.7.94739073.70.548902.37:8.20307./.75... . 5. :2./.07.07...7:8.:.3. :2.200--.47.32./-./902:. -8.7.7..39:3   .3/03.35033...-.207./.::5-././.33.20744 !.3 0.38.20203:0-:9:.880-.30797489./.57207   % !48902.393.380-:9./.3203/079. 8.7..8 90744380-.30. .947089073.8.. 02.32033.-.90703.3 548902.3:.3/3.9/.3..   .8448030--.9.80/.707975409393/.-....3/.393.207.3.3.380/./.35.-.//./03..9.3.503.74803.7: 5.748030-703/.39/.31.38.:2:23..-5.07.747.7.3 503:25.3 -8.8:88047.2/.3 /80-.80/.3/.-8.7:..503/. 548902.7.2/.-070-3.07.39:.907.3.39.-./ /.3548902.3 /80-:9..203.-8.2:3  :2.3.39:.3703/.9.74803/.9..207.39/.3/03.9 -./03..7907 ..89/.320/880-.29:-:9.-8.347.5:3.-. 548902.207.7:  03..80/.33.80:3/07   .3.7.9.3907:82020739.8..98050799:247/3.7.3/03.74803703/..07974890--.3 !030-.7: -.380/./80-.   !48902..80.3 /.70-.8033-0:2/902:.7079754093.380/./::7 .2030-.3907-.  .9..207.302:/.31:385.9 28./-.07.380/..83472.35.3202.3:..9:..7.3548902./.3..3.9475030-.7.9:70843.7.7.203. :39:907:8-0702-. !48902.18  7.9./.43.507 274907/.-.

..2.3 203/4347. 5.202-07.:39:203:7.3.07974892.203.34-.3-07-.43/83 /4907 -8.203.380. .3.5.7..34-. $:8.3203.38:8..3.75.3/03.207.3/..1..9/..2.9 803.  .3907./.9/.:: !07.7. /.. 20303...09.389740  !03.7080:7:9:-:  %3/.07.3/.  .703.7. .39079039: 20.5:3 .20.07../.:9./03.07.7.80..3.793.354. 9078:2-.7 ./..8.-073.7.3/.9/. 548902.7..9/.-.80/.8.5.380-.80/. 3 /.35..3-0.7.803 !.34507.07/.:02. .3.:03..7.9.07...3.-.3.3907-..-0781. /./-.5.3 0797489.-8.3...905./.203...9.3.2-.39. 805079 $.80-03.9078:2-../.7.8:8548902.3/-07.8.9502-::/..7. !07.  :2.3 !07.  .9.3/... .3. 3-8.9.2032-:.8 907:9.049.3.3203./.     !./.3.803548902.3203.5.3203:2-.9..3   %07.2032-:..3907:820307:8-8. 7084425.8-070- %07.3/.3/03.73...:2.-07::35.703.7..5..//4347.8.207.9203..8.9:39:024907.7.8.9.3/.34507./.3-8.07.2025.7.2030-.-.5.5  .9:47. -:.:9 $:8.7.7.3.1.3:39:203.80.3//. .7:8/-:.-3472.3203:25.9.9073/.9:39:203:7.3 /.3-070-././.8:/..:.9.-...0797489.8.5:39:202-:.07.43/89:-:909..3/.203/.305.:030/507:980-0.803.32..580.-8.07.7./. .8.3503:25.380/.2.3/:3.3907.7/.1.07.3/.2:3 8073 /03.9..30. 05.09.-.3/.2:3 /03.:-..73.303099:.80507980/.8..5.7425.7:8202-:.9.20..:3..3/80-:9 /03.9/.7./03.8.5..7.7./.7/.39070-/.3.5..25488-07-.3/-:.8073.8 05.:-.90. 805079038/74:70.7.9 -8.73.89740   $0-03.30..3.3..8/-.803-8.950303.  0/..3 203439740797489 803. 3 80-03.-073./80/49/. 9/.:..2.3-0.807.302-:3.7.95.207. 907:9. .7.-.3-07:3../.3-07-.90339/.8.:7.3.73 $.7.8503/0 503/0 $:8.3203.3:7..3/.29:-: 8.3 203:25.3-07507.3.8548902.9.3:.9.9502-::/../..-7 502-:.3574808-079.390350-4942 .9   &# %/.7.7..3..049.8.3-:.7.93/.3-8.3-8./../0390780-:9907825.9 !03/079.8 :3.9.8503./9025:5.3 .3/8:2 8:29:.7.9...80:2:7/:53..803..80/.7.9 3./.3-8.-0-07.4-.2.7.0./.::5-074./.3548902.9548902.20203:7907.8:39:20347088:2 8:29:./.-075:9./.-.

3/. .807.30802-.3/..9:-:  .3.3:.3447/3.

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

9.8 :/.502-::/.3..907/.9./.9.32:/. !078.35070./.8:9 28.3:98007.:5.3:39:.3438:9..3:9 3/:39..3.3.-:.3.0.5..3:39:203.9:9. . .  . .7.32030.-. 073.9:7/...7::9 3/.2.7/33 .3.3203. 5..8090.3.3.35.3-:8.9.3/.0/07.3..3//03.9:./3.7-.3./.7 .7-08./33 8079.9.3.7.3202-:.3.8..35070...907.-.309.2030-.002-.3.3/ .9.7.309.:.3.3.3./:9   08.3 .20379.7.503:3.9-8.90.3. 503:25.30/4907.34943:39:203.907.80.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful