Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

sakit kepala. oleh karenanya. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. kelelahan. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. atau nyeri perut. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. kepeningan. gatal. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. . Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. Jadi. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan.Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. nyeri sendi. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. Oleh karenanya. memar. persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia.

dokter-dokter paru (pulmonologists). kesulitan-kesulitan bernapas. nyeri atau kepenuhan perut. batuk kronis.Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. toleransi latihan yang buruk. Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. Oleh karenanya. hematocrit. gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. sesak napas. hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. kuku. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. gangguan tidur (sleep apnea). sesak napas. dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). atau batuk kronis. cuping-cupin telinga. penyakit paru kronis. Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. tanda-tanda vital. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. kanker ginjal atau hati. evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. kejenuhan oksigen. Hemoglobin. kehilangan berat badan. kepeningan. pengujian-pengujian jantung dan paru. gangguan-gangguan tidur. dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. kesulitan bernapas yang parah. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. seperti. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. daripada pada polycythemia sendiri. Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. contohnya). Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. internis-internis. atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). penyakit jantung. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. Yang lebih penting. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. atau pernapasan . seperti. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage). kanker hati. atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar).

Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. 3-BPG dicurigai. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis. . tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. bagaimanapun.   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. X-ray dada. pada tahun 2008. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor. Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini.bibir yang mengerut. Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan. Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia.5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat. world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. Pada polycythemia vera.5 juta.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. jumlah platelet lebih besar dari 1. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. electrocardiogram (EKG).

pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal. dan hypoxia mungkin terjadi. dangout. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. tekanan darah rendah (hipotensi). serangan-serangan jantung. dan kemungkinan kematian. persoalan-persoalan usus. perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). dan status fungsi yang buruk. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia). hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. Contohnya. Contohnya. Pada neonatal (bayi) polycythemia. pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). disfungsi ginjal. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. batu-batu ginjal. disfungsi ginjal. tekanan darah yang meningkat di paru-paru. dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia. atau persoalan-persoalan penggumpalan.Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan. Sebagai akibatnya. mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. pulmonary embolism. . Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini. yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. seperti. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder.

prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. Contohnya. yaitu janus kinase 2 (JAK2). polisitemia vera Menurut bahasa. tidak dirawat. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. trombosit) di dalam darah. Bagaimanapun. polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. tidak dapat dicegah. Jadi. Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati. Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. untuk banyak orang-orang. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. ia dapat dikontrol dan dirawat. leukosit. Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya.granulosit-makrophage colony-stimulating . seperti. polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera. cyt (sel) dan hemia (darah). Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan. Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan. Tambahan dari obat-obat. bagaimanapun. juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. Jadi. Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. termasuk erythropoietin. hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang. dan berbagai faktor pertumbuhan. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer.

Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. 4. and hormon pertumbuhan. interleukin (IL)-3. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang.factor (GM-CSF). Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. Dalam keadaan normal. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . 2. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. 5. Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. dan sekunder. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. 1. FAKTOR RESIKO 1. Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. IL-5. primer. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. thrombopoietin. 3. 2. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah. obesitas. Polisitemia sekunder. 3. Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). dan stress. Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. dengan sejarah trombositosis. Usia > 60 tahun. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal.

terjadi fosforilasi pada protein JAK. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. termasuk sel darah merah. Akibatnya. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). telinga berdengung. TANDA DAN GEJALA Sakit kepala. Setelah terjadi ikatan. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Pada penderita PV. kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F). Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. dikenal dengan nama JAK2V617F. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. pembuluh vena. keringat berlebihan. pusing dan vertigo. dan platelet. Oleh karena itu.dikenal dengan mutasi. Pada keadan normal. proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. sel darah putih.

saturasi oksigen tidak menurun) 2. Leukositosis :leukosit >12. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik./ml (tidak ada panas) 6. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. Perjalanan klinis: 3.NAP. granulosit. 3. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. kesan seperti remisi.000/ml 5.25 tahun. 2. Splenomegali Katagori B 4.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi . Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. Trombositosis :trombosit >400. trombosit. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. A1+A2+A3 atau n. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif.000.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1.kadang timbul anemia. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. kadar B12 serum.

06 mg/KgBB/hari atau 1.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.1-0. Busulfan 0. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate.8 mg/m2/hari. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan . Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.

Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . Kemoterapi Biologi(sitokin) E. Mendapatkan hasil. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT .C. perdarahan. bila per oral dinaikkan 25%. RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. revalusi setelah 10-12 minggu. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil.

hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah. c o m . GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.penyakit :: m e d i c a s t o r e . Bayi tampak lemas. Jika penyakitnya berat.Ibunya merokok . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama.Postmaturitas . pernafasannya cepat. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah.Ibunya menderita diabetes . refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.Tinggal di daerah pegunungan .Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan.Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat . PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: .

2:1). leukosit 22. Sesuai teori Virchow. Setelah ditelusuri lebih lanjut. 12 tahun. PV dapat dialami semua usia. primer. Sementara itu. hanya 2. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. dan leukosit 12. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Median usia pasien PV 60 tahun.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Mungkin karena insidennya rendah.5 g/dL. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. trombosit 922. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. . trombosit) di dalam darah. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar.3 per 100. dan stress. cyt (sel).Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Jadi. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis).6 No. leukosit. yaitu Hb 15.Edisi Februari 2007 (Vol. dan hemia (darah). Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Dalam keadaan normal. Seorang anak. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. eritrosit 7 juta/mm3. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. Hasilnya. dan trombosit 1. Langkah selanjutnya. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002.248.000 penduduk. obesitas. dan sekunder. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. Dalam bidang hematologi.000/mm3. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat.000/mm3. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium.000/mm3. Maka dari itu. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun.800/mm3.

Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Akibatnya. Nah. Pada jenis ini. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Gambar 1. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Dalam keadaan normal. kelainan juga tampak pada induk sel darah. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. dan pusing. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). polisitemia sekunder. kemudian. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. Jadi. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin.Terakhir. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. sakit kepala. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Selanjutnya. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. Selain sel tunas. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. . (Blood 2006. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. timbul aktivasi molekul STAT. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Alhasil. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin.

Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. Sebenarnya. Untuk mengantisipasi hal tersebut. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. hanya kurang dari 5% pasien. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. hangat.000/mm3 Leukosit >12. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). satuan itu kurang tepat. jenis kelamin. seperti ultrasonografi.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Sementara itu. berat badan. dan volume plasma (level evidence: C). Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Artinya. Pada obesitas. Saturasi oksigen pasien PV rendah. bila limpa pasien itu membesar. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. [Tabel 1. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. misalnya. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. nyeri. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. manifestasi perdarahan biasanya ringan. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. berupa perdarahan gusi dan memar. Tabel 1. 58%. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400.

Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Komplikasi Dalam keadaan lanjut. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. fibrosis tulang belakang. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Sayangnya. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Pada kenyataannya. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. Sebagai solusinya. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. fibrosis retikulin ringan. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Akan tetapi. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. Oleh karena itu. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Pertama-tama. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Postpolycythemic . Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). leukemia dan penyakit akibat trombosis.

130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. limpa yang terus membesar. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. dan ekstremitas perifer. Selain itu. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Baik arteri. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. riwayat trombosis. serta fibrosis tulang belakang. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. lalu gangren jari-tungkai. koroner. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. maupun kapiler. Mekanismenya masih belum diketahui. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Rerata 8. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. trombosis vena dalam. oklusi arteri perifer. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. vena. tear-drop).β) secara autokrin. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. infark miokard. dan transforming growth factor-β (TGF. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). [Tabel 2] Tabel 2. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. Buktinya. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. Pada arteri. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. dapat berkembang menjadi iskemi jari. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. serebrovaskular. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). basic fibroblas growth factor. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Dilaporkan pula. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. dan infark pulmonal. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) .4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS).

Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Yang bisa. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. pipobroman. Keuntungannya. terapi PV bisa lebih spesifik. Klorambusil. risiko trombosis kembali meningkat. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). splenomegali. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja.8 tahun.9-11. busulfan. dan hidroksiurea. Sementara itu. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. (Felix) . Namun setelah 3 tahun. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. busulfan. rasa gatal. Dengan metode ini. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. karena efek leukemogeniknya rendah. klorambusil. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien.

Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. jika kurang maupun berlebih. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah.WASPADAI POLISITEMIA VERA. seperti yang disebutkan di atas. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. antara lain faktor geografis. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. misalnya merokok. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. yang artinya sejati. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Faktor penyebab lain. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. Salah satu resikonya. Akibatnya. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Akibatnya. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. mudah menyebabkan masalah. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Jika kadar oksigen rendah. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . artinya polisitemia sekunder. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Namun. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat.

bisa berujung pada stroke. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. dengan catatan. Pada kondisi ini. bukan di sum-sum tulang belakang.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. KENALI GEJALA Pada tahap awal. Bedanya. seperti jenis hidroxiurea . Namun. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. Jika saluran darah ke otak tersumbat. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi.polisitemia sekunder. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. jadi gen tersebut tersimpan di darah.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada . MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. sama seperti sedang mendonorkan darah. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Namun. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien.

untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. terutama kulit bagian lengan dan kaki. organ ini harus di angkat. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Sebagai tambahan terapi. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. atau cuping telinga. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. sehingga mengakibatkan stroke. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. bisa datang berbarengan. Akibat dari kondisi itu. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. kaki. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . telapak. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali.MEski jarang terjadi. terutama setelah berendam atau mandi air panas.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh.

terjadi pada sekitar 30% pasien PV. Gout. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. Perdarahan atau memar. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. . 4. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. panas. hidung. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. Pembesaran limpa. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. 2. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien). serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. * Mandi dengan air dingin. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. dan pipi. Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. Gatal-gatal pada kulit. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. . 6. PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. udara dingin. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV.mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. 5. terjadi pada sekitar 25% pasien PV.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. 3. terutama pada telapak tangan. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. 8. lobus telinga. terjadi pada sekitar 40% pasien PV.

PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit.9. Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. Menghindari temperatur yang ekstrim. mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit. leukosit dan trombosit dalam darah. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. Banyak berolahraga. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). saturasi oksigen pada arteri. 4. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. . Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. 1. Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). Untuk di daerah panas. Di daerah dingin. Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). 2. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. 3. 2. yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. dan jumlah platelet. gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. Pemeriksaan Fisik. peningkatan kadar asam urat dalam serum. TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. 3. Pemeriksaan darah lainnya. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. Tidak merokok. Merawat kulit dengan baik. jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). untuk mencegah rasa gatal. Hindari mandi menggunakan air panas.

serebrovaskular. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. trombosis vena dalam. Terapi PV 1. Waspada terhadap luka. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. Tujuan terapi yaitu: 1. penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi. infark miokard. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda. dan infark pulmonal.00/mL. Menghindari obat yang mutagenik. terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. terutama di bagian tangan dan kaki. 3. Prinsip terapi 1. 2. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera. 2. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV.5. Indikasi flebotomi . 3. TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. oklusi arteri perifer. 5. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali.

Pada flebotomi. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. 2. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil. pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%. tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. reevaluasi setelah 10-12 minggu. Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. terutama pada pasien uisa muda. sesuai dengan kebutuhan. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. . maka darah diambil setiap beberapa bulan. dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. Tidak mendapatkan hasil. 3. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Walaupun demikian. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan.

Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. 2. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . kesan seperti remisi. POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. 3. 800. Perjalanan klinis: 3. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan). Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. Fase mielofibrotik . Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. 2. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA). Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Pengobatan pendukung 1. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin. 5.25 tahun. 3. Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A.4.00/mm3). Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. 4.kadang timbul anemia. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). 5.

saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. kadar B12 serum. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate .000/ml 5. saturasi oksigen tidak menurun) 2. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. Trombositosis :trombosit >400. granulosit. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7.NAP.000./ml (tidak ada panas) 6. Splenomegali Katagori B 4. Leukositosis :leukosit >12. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. A1+A2+A3 atau n.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. trombosit. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a.

2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.06 mg/KgBB/hari atau 1.Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.1-0.8 mg/m2/hari. Busulfan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.

Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. perdarahan. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. revalusi setelah 10-12 minggu. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik .C. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. Kemoterapi Biologi(sitokin) E. RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . bila per oral dinaikkan 25%. RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . Mendapatkan hasil. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG .

SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .penyakit :: m e d i c a s t o r e . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah. Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: .Postmaturitas .Tinggal di daerah pegunungan . Bayi tampak lemas. Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama.Ibunya menderita diabetes .Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. c o m .Ibunya merokok . PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. pernafasannya cepat. Jika penyakitnya berat.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) .

eritrosit 7 juta/mm3. obesitas. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif.6 No. Jadi. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL.2:1). Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). Langkah selanjutnya. dan leukosit 12. PV dapat dialami semua usia. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. hanya 2.000/mm3. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak).000/mm3. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. dan stress.3 per 100. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. Median usia pasien PV 60 tahun. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. leukosit 22. cyt (sel). Dalam bidang hematologi. 12 tahun. dan trombosit 1. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium.5 g/dL. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit. primer. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. yaitu Hb 15. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. .000/mm3. Mungkin karena insidennya rendah. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. dan hemia (darah). Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. Sementara itu. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002.800/mm3.Edisi Februari 2007 (Vol. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. Hasilnya. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. Dalam keadaan normal. dan sekunder.248. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack.000 penduduk. Setelah ditelusuri lebih lanjut. leukosit. trombosit 922. Sesuai teori Virchow. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. trombosit) di dalam darah. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. Seorang anak. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. Maka dari itu. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik.

lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Dalam keadaan normal. kemudian. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis).Terakhir. (Blood 2006. Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. . Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). sakit kepala. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Jadi. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Selain sel tunas. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. dan pusing. kelainan juga tampak pada induk sel darah. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). polisitemia sekunder. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Akibatnya. Alhasil. Nah. Pada jenis ini. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. timbul aktivasi molekul STAT. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Selanjutnya. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Gambar 1. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma.

Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. berat badan. jenis kelamin.000/mm3 Leukosit >12. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. misalnya. nyeri. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. seperti ultrasonografi. berupa perdarahan gusi dan memar. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. 58%. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. manifestasi perdarahan biasanya ringan.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. bila limpa pasien itu membesar. Eritromelalgia ditandai dengan eritema.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . hanya kurang dari 5% pasien. [Tabel 1. hangat. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Sementara itu. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. dan volume plasma (level evidence: C). sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Artinya. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. satuan itu kurang tepat. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Pada obesitas. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). Saturasi oksigen pasien PV rendah. Tabel 1. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Untuk mengantisipasi hal tersebut. Sebenarnya. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran.

dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. fibrosis tulang belakang. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. Komplikasi Dalam keadaan lanjut. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Pertama-tama. fibrosis retikulin ringan. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. Postpolycythemic . kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Akan tetapi. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Oleh karena itu. Pada kenyataannya. Sayangnya. leukemia dan penyakit akibat trombosis. Sebagai solusinya. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. sedangkan pada polisitemia sekunder normal.

obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. dan ekstremitas perifer. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. [Tabel 2] Tabel 2. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. vena. dan infark pulmonal. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. Mekanismenya masih belum diketahui.β) secara autokrin. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Dilaporkan pula. serta fibrosis tulang belakang. Baik arteri. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Pada arteri. dapat berkembang menjadi iskemi jari.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. lalu gangren jari-tungkai. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. Selain itu. trombosis vena dalam. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. Buktinya. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. basic fibroblas growth factor. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. Rerata 8. infark miokard. dan transforming growth factor-β (TGF. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). limpa yang terus membesar. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. maupun kapiler. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. riwayat trombosis. koroner. serebrovaskular. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. oklusi arteri perifer. tear-drop). Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat.

Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. (Felix) . Keuntungannya. risiko trombosis kembali meningkat. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. busulfan. rasa gatal. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. dan hidroksiurea.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. klorambusil.9-11. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. Klorambusil. terapi PV bisa lebih spesifik. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. busulfan.8 tahun. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. splenomegali. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. Dengan metode ini. Yang bisa. karena efek leukemogeniknya rendah. Namun setelah 3 tahun. pipobroman. Sementara itu.

Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. Jika kadar oksigen rendah. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. Akibatnya. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Akibatnya. misalnya merokok. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. antara lain faktor geografis. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. BISA BERUJUNG STROKE . padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. artinya polisitemia sekunder. Namun. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. jika kurang maupun berlebih. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. yang artinya sejati. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. tergolong sebagai polisitemia sekunder.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Salah satu resikonya. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Faktor penyebab lain. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. mudah menyebabkan masalah. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. seperti yang disebutkan di atas.

dengan catatan.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. . Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. Namun. Namun. bisa berujung pada stroke. sehingga mengakibatkan stroke. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. sama seperti sedang mendonorkan darah. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. Pada kondisi ini. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. kaki. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. KENALI GEJALA Pada tahap awal. seperti jenis hidroxiurea . polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. Jika saluran darah ke otak tersumbat. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat.Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. jadi gen tersebut tersimpan di darah. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. bukan di sum-sum tulang belakang. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. Bedanya.

Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. terutama kulit bagian lengan dan kaki. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. telapak. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. . Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. Sebagai tambahan terapi. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. organ ini harus di angkat. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. atau cuping telinga. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. Akibat dari kondisi itu. bisa datang berbarengan. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi.MEski jarang terjadi. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak.

serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka . jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit.* Mandi dengan air dingin. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. panas. udara dingin.

544 8943   !034-./..0.-:.9.-  024907.38:54791 507:7802.389..38090.45:734  2.

.3:79.7 !7:79:8/03..3989.89798.23 !&' .7.

..9443  .2 /1:3843.2 &%%#% #$503//.43870805947 39.39.2  #$503//..8!03..2/..843.7.2 /8.70.3.3!!$!03.944 439440/ #$343503//.2 &% #$503//.3.802.3!.9.9.3....9..70/  425.9443 #$343503//.8 %742-488 507/.9.::85059:2.22.32:!03./2.2 #$343503//..3.9.34907$508.2.8!03.22..89742-489.305790203!..2/:-.34907$508.3 2041-7488  !#  $$ /.34907$508.9.8!03.

.395././.9.7.3-0:.3/./.3   !  #084907.:0-7:.3/.-07.9 503./.84-.82.393.   :9-.02.30..53.5748085078.//.-.93.  .9:79.:-.-.-8.8.09.3.35.3/2./.7.33.397.320/.7.207.8 -:3.7.2502-::/.90.3488/90.-.203/079.8.80-0:29.3502-039:.8039..50:3:3./.9.0207...3-07:7..33..42  .548902.25..7.3-070-.3.2.3/.907.7.548902.7.9 502-039:.380-..203072./.3.7/0595.503.4:20/.3/.39:203:7.20.89:3038/.75.32030-..30.8 5073.9.9..-.3. 909.:. $  !48902.3/03:9.207.05.3.3 /./3.//./03./.3-07:7.-.   ! % 02-:.02..9.7.-.3408:28:29:.5:..-0908 %3.0.05.380/..9:/.25.318/.5:8..89470 ././.3  ./5033.93 5079038  -:3.7.2:2.3-07/.9 -8.33.3    !48902.:39:202-:.207./.203.300-..07.7.2030-.1. .7.35.7.9    $ .7.7.05.920/.3. 2030-.3/.381:8./.703.   $&#5494330/.-.8502078.3202507-:7:0.9:0.8:.20744 -:3./.380/.  .3:2./902:.202-.9 701082038.31472..2030-.7.:502-::. .38.80/.7.203/079.3.3 %07..!48902.78.3 !4892.39:33./039.3 203.

3/:580.3.318 /902:..9-079.3../.3././.00-.803!'.9.2.907.3 80/.9..35034-.5.585081:39:!' !034-.:3 2030:8.7./4-.3.39/.2. 9.7  '4 4     %/.3-03.3:39:203.3/./.325.3-.:3   $047.7.3$0..0.-.203.905203:3:.  -:.9:$0-.905.8./.3 9742-49 !..502078..0.7 !02078./507:9 !.9-8.25. 9.3-.3.3:9.3$9740 #&% /80-7:.202-08./9::.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

80.07. 01091 .3.:/.3:93.2:39/.3488548902. .22 $090.:.3./-07.8573 2.33...3./90:8:70-.3:9  /.550-4942.5:3/90.3 %07.

.

7/.3/748:70..  2.

.

.3.-47.9.203:3:...8502078. . 8090.9/.9:- .3.7  .../. .3907.947:2 .:3.35.83./503:7:3.30.

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

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

3148147. .!'-07..580-.38..5.973./.91  /.239 80/.302489.35034/0.803.28945...5459488 4.9478 4197.8/42.9.70805947 202-7.33 .3.80/.907.390709./.3574808 97.9.83472.387589/.80:3/0718448.35..5.4-.354/03.3.39./.3.905.3 70805947/8945.502.35././.397.9./.3  . 574903 !74903.-.07085708!#' /.: $0.9:/42.9-07.89: 2030-.803!'907/.7/ 0897029.5749032030-.5488 ' /.907.8.8 97.7.80.3 /42.0 -.9.3.980..3.2.7./.38/:.974203:3:.77080594702.38:39.33 923203..3 70805947/42.35748080797454088/.8 0. $09:3.257480838.8085708..07...548.9.88:28:29:.803 0.2-.3-0781..-3472.20207:.507.-..2.9.3580:/43.38079.3.28:28:29:..9:8 ...3 /8079.7 .3803/79.82:.8240:83.82.0.8:0/.80/9 02.3./03.3:/.5033.3/. 8.59/..5.8 02:/.8 .38758/.32.7 708059479742-454093   .83.:.7.8/./.7 02.7491.:/03.3974833.945409.3 0. 9075.7..3 :9.3809:3.././03.  3-947/.8.3/:80/. -.7.7./.7  !030-.:507/./2:9.-/.80   /.37:8.54 #./3..../.-3472.!'/.9.3809:3..3548902..5..8 .35:83  ..2-.3907.3-071:3880-..7491.3:. 8508180:03870:.7.85..385.7 0797454093 .3202.3.3203./..3.25. 92-:.8/..8240:$%% 40:$%%2.3/03.9.387581.7 548902.39./..9. 0797420./..3 103.38/:883.7(207:5.3/03.3.703.392-:148147.3.0797454093  :9./42.88./.397.!'907.3240:83.-3472.9.-07.2.83..90743974 .3/.3.80.947  .57207 !033.357480897. 5.3443.3:83...85.8 ' 9.8 574903 $0.94703  8079.947 !74903-07:-:3.39.3.381..8-0:2/09./070:.3907. 54 # $090.83472../.91  42.35079:2-:.9809:3.3.3820907.9-0702-.078./.3203/.945409.5..9.907-.0383 574107.08 5.80797489/8079. !03.75943 $%% 40:$%%2.9: 203./.80:..3805079.9.9.3708059473..2.. 5:3.98050799742-488 !:3907.3803././.33472.0.3/. 207.3 202148147..354/03.3 :.354 #  44/      0..9.085708.:.33.9.5030-.70. 203.5./.9.7./...%07.32030.3./.33.9.33.945409.9./.3438508180507902.   :9.33.5.8.3..950..34433/:80/.8/89.8 0. /. 7.38:3.574808..9./3.3 .8:28:29:. .3.7491./.7/42.3708059473.8 8902.997.7.80  ./.82.20.32..30.3203. 507:-.8803.3-071:3880-.9.35.7079745409302-.5. /.9.:3-857480897.308.97.0.3/.38758   :9.80:3/07 !..3907148147..38:39.32..8  .9.8:03980 3:0:8 .2.3/:32:9.-0309.88/.07974894885.-.3.83472.3...8..3 0794754093 54 /03.9809:3.9.7.83472.7 -07507.203. 0.9. 4394548902.9.82:33.3:93.3.4203:3:.947 !07.9./ -07-.350393/.:943-947:39:2030.8-07. 5.3809:3.7   .3203.35748080797454088/2:.:203.3/3907-.93.:943-94790790.

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

8039:202-08.80389.88.85072:.203.7.. 803. 90780-:9 503::7.73.7:2:8.9 !.3.9.95. 902:.5.3502078.3. 7907.803!'703/.3 &39:203.88.9:7.8./. 2025:3.7.82.3503..9-.207.02.3203:3.3 0380./.944203...'07.47 7907.9:-:70.8 .5.84347..919/../.7/.-0 7907.147$9. 0.3985.3 805079:97.80/.-07.2. -././03./.  793.203.5.83./.25.502-::/.9.80 /.3/03..943.3.9:.3:7..23  /.2:32094/0 5. 02.3488!48902.380-03.4:3.32.3/./.3 203:3.73.  $0-03.3.4:205..39::7.325.38503420. 8.7.8 28.7.3/::79/..7.4-089.3905.97.39/.1   %.347 .848035.5.7 .502-08.380-:. 39073.39:-: -07.9-.0723.83703/.3205:9:.0  $. 02:33.8.00.9433.

80 &../. 0:489.9.57.5.31481.

 .9.:2.

39./.5.. %742-489 .

9:7.84803 0:489 .22 $.

 .7.23807:2 5.22 $503420./.9.

23.9.907.2.89.9.9.2807:2 5.: .39.3.9 /.5.8..

39 O -./.2  !033.3.7-/.9.

3././5.57.:95:9/.

:99./57./03. $503420.3.39.2/.2 O 957.:95:9/.3.357.:99.

35.47.5030-.3/.72347 .2.:2.7548902. 5.30:489488 %742-488.-80:3/07/. 5.5./.2../.9742-489488/.9..5479.03.475079.9...07.80320203:7907.

/03. O 438:9.8/03.944 O %07.38508.3.802.3 4 !0-4942 4 /748:70.55.'07.!48902.

:9.9/07..07..3-0-07....2.!48902.'07..3.5.!7.3488!'8:9/90.35.9/837.9. !'//:. .9:-.7 4792.07.3 %. /.3.3.50-4942 4 390710743.. 2.9.::202-0/.2.8.8/.8.-47.3488. %/.3      797454093$07:2 $073.35.3 548902.3.3/1107038. ..7:89070-/. %/.-/.5030-.-.3548902.9. %/. 9.73..:.9.947:2  !079.84:83.3 .3 $0-.3-/.1.3%. . - !48902.5033./.3.../.2!8...03857207/03.5.5.3./. 502078.8..9.3.2-.89 . :./.

57./.3./5.:9 5:9/.

:99./57. !033.:95:9/.0:489   .39.3 .:99.9.357.2/.2957.3:2.

30:9741 .9.:9742-489   .

3:9 425./8079.9  . 0797489.9:39: 202-0/.3.82.3.3.3.7.203:7:35.3  0./.20.9/..91743.7107935.203../.3.548902./4.5.9.!'805079548954.380.89448:28:29:..7079745403807:2:./.80:3/07 3472.:8907 .20. ..99/.38:/./././.7.!'203:7:3 -. 1-7488709:373./././.207.2:33/902:./5.380:3/07 !03::7. 8508189..9.502078.9...3-088:28:29:.4:20 80/.380-././.70797454093 807:25:3/.9.0/:.93472.57207 907:9.:. !'9/..:2.-.!' 80389../.9/:3.3./.3:2..390.50780:.70797454093807:29/.!'.8/.907898:28:29:.308507908. .3 /..8./.9907.50424718205./2-.302:33!'8.7 5033.2041-7488  1-74889:.803.74897..3   425.3-0.3.3/.902.503.3 0:02./.-./..548902.32.38050793108.9204574107.350-4942 .7.3503.8  !.7:93:3.33.9.9/.35..- .03./09.3/03.7489 9072.3202078./.88.3548902.5. 203::70797454093807:2/.3488!'..703.:.3.20.5..:.3.35.. 203.5..5  .97. ..57207/03.2033.8:502-039:.  203:3:.3./.3 ./. !03::7.3/.3202-:9:.7...32033.902.207:5./.33.3807:207974540932033./.348.3909.54891//.7.35.39:2.:5030-.91 4/3  $.8.3-07:7. 502078.3548902.70797454093 807:25. 9: 503::7.78342.5.35./.8  !.803.5.203/.3489 .3..99742-488 !48954.3.5..57207203:7:3.35../.2..33.99.8 ./.  :.80/.35.703.3. 2471443....:7.

9 0.3 97.3./03./.302.3 89431-74038050795.1-74-.947 × % × 80..9.947 /.895...32005.87491.3 507.38147237491.38:3.3/.3 507:-.9:.3-07.905 25.5.947 -.-3472.803!' /..3/03.30:407974-.3203839088/.35.9.3-0.7.3 0...3/././.2.3247144 0797489 544489488 90.3-0.1-74889:.3978426  !748081-74885.7489 .2-.3./.  5.33/902:.:  02:33...3/.8.2041-7488/9.2.0/7491.... 9.8../.:9473  #07.703.80/.:380.7 /745 507:-.3488!'..3203..7.38203.20.3894503.803//.9009 /07.:90204/ 0:02.7 8079.3 907:8202-08.: ...8-0:2/09.3.7.

204/85.83/7420 .89.

-47. .9202..:907-039:3.9.35:. 907.!'/.380-.3/.7:7450.'07.547.943 434 /48085733!4..9 4-.$ 09:.. 4-.902./.55.5.3/:3.34.547.

  !..99742-488 507408907402./.3.-0 #04203/.907.75../.907.8507107  .502-::/.30:744802039.$  ./.39: :.5479. 7.7907507107 /. 474307 /.703./9::.3203:7.03.338:180385.585081:39:!' !034-.38073907. :93..-07/./802 ./..9.507 %742-488 5./../.75:243./.0425443974  %742-488-8. 907.3./.03./.331.9.-8...3.3/.7.3.3!48902.3. 8070-74.8-.7907 9742-488/.2:/.3/03..02./.8:.9742-488.83.3202.7 9742-488.3:39:203.2 . .397.03.72:950/..8.9742-488.8/89.8.320744 #84 9742-488:.98073:8.03./.7.3-07:.8../3..31089./5.8.99742-488-07:5.//802:../.80/../.944    !0-4942:39:203:7./.7 .7 24.9907.:.:2.8!03./ .3709.8039.7.3./9::.5.3. %.:907.3203. .09147 02..7 -479:885439.0797420.302-4 5.9.37.7 9:3.5./.803!' 203.:5:3.'07.944 7984:73.2 31.3 2033. 2.3/.35074248890302. /.03././.0897029.9907.30797420.9-0702-./.-0(  %.25074248890302.9742-488 #849742-488.7/ 4:8.30-.0897029./.3:9.4:8274.7039.85079:2-:../.03.331.0.$5081 %/..3:.803!':8.3798$4.0.. 0.5.7: !.33-8.-07:-:3.//502-::/. 5.7907 .-/423.:.. .3 9742-4928..30897029.79 85732. $0...8:.5.8:././.3.7../9742-488.   %07.907.5%/.7.7/.25.2.7907 .3.41.3703.39.5.03...49.-.

5747081 0.2 %742-489488 !02.2. /748.9..3-07.92.2.3..2/ 35079.7 50792-.70/ 30/:.92039407.   .2/ 35079. 390710743.  9.8039/.3.9.3.7-..9-.3805079503:7:3.:3/748.5.:.3.70/ 30/:.   9.3850-4942 $503420. !.34397.37020389470/:8  9./.:3/748.:.88902.2.:-:8:1.8 !0792-.:3390710743 35079. 148147 ./.37020389470/:8-.9..3 30/:.7-.3/.3 073.7-.2/.

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

93.7: 5.3-079:.7./03.80/..07.89/.8 90744380-.:3  &39:202-0/. 503/079.2:3  :2./-.80.408:28:2 9:.3.200--.-8.8:8548902.3/.207..20744 !.74803.//./.98050799:247/3. .74803703/.7.9.31:385.3./.793.3/03./.72:9..32033. -8.:.7.7./-.:.7.8448030--..548902.7.7.83472.707975409393/.793.8.30309 %:-:9/.203.39/.8.05.18  7...380/.: 503.50744 :2:23.:7.8 80-./::7 .39.39:3   .747.07.3/80-:9.393 ..7:8 202..7:..3907-.207.07.5:3.3./.8033-0:2/902:.7.80.3.-8.347.:503:2-.39.7.9:.7.3548902.3548902.548902.././.380/./.-8..8.-./80-:9548902..9 -.57207   % !48902. 02.-8.80/././..203.09:8.-8.207.75.3.7. .20744   43/83/80-.9703/.30309 3-0:29039:/9:7:3.94739073./.3:. 8.380:3/07-8.2030-.7.35.-.70. :2.3203::7 ./03.07.503.-.3./.3:2.5548902.9.47./80-.7079754093 2033.207./.07.:.$!! $%'# #%&&% :2.8.393.9.3/3/4308.3...47.2020..380/.3/03..7079754093 47243.9/.3.9.20307..947047.07.9 3:39:202-0/.-.3480305. .33.3401. $.3/3.3030990780-:9   .  ..3 2. .3 /.7.32.-.29:-:9.3:.:5:3-070- 2:/./.3..3. :2.7-.90703.:..3..3502-039:.7. .9.9 28.7: 5.207.3 0.7907 .3 5079:2-:.2-/.3203/079.7:8.320/880-.3207.748030-703/.31.9.7.80/.393..37:8.   ... 80:3/07   .:07974892.207../.30797489.38.3./..507 274907/.7: -.947089073. 8..39.07. ..:9.  9.3.3503.3.9..9:3.7..80/.. 5.39:.3/3.-078. :39:907:8-0702-.07974890--.2/.202.70-.2030-..2030-.3././. ..380/.3 5.357.9.3./.7.3:8..03/07:32020797489 0--.80/..9:70843..3.3:.3 548902.3.3..3/80-.3 503:25.-./902:.07./.7./. .93.::5-.8.07. 805079.7.39/.548902.9.-8..3907:82020739.35033.9.3.-.3..7.9.302:/.8./. !48902./.33.380-:9.3202.2/.07.93 .3/.3/03.7079754093.   5.9744 803.-.-070-3.9.20203:0-:9:.3703/.43.39:.202:2.3./.80:3/07 $02039.7: 5.380/././ /.3.548902.3 1.7.3. ..-.8:88047..207.3202. 43/83/03.3 /.3.9./.7..207..3./902:.   !48902.207.. .7:  03./9:-:-.-./03.-8.3/80-.38.39.:2:23.503/.3.907.-.-5.74803/.9475030-.3.3 !030-.30.//.20203:39:203039.3 -8.3.

2025.7.34507.07..8.2.3907.380.9.3/.5.3/.3.0. 20303.80507980/.8.3203.-. 380-03.07.:. -:.80:3/07   $#&&$%#  .354.-0-07...380-.. ./. 20203:7907.8548902.:.3-8.75.07.38:8.3-0./.8..3 0797489.7.3203:25..9/.793.7.3/.39079039: 20.7. 548902.3-07:3.3/03. /.7:8/-:.3/.3-8.3   %07./.73..9/.7/.303099:.73.9/./ 0390780-:9907825.8. /.5./.803 .:7..//4347.2030-.07.9203..3/.3 203/4347.3203.7.80/.3/03./03.9.3.30./..2032-:.703.8 :3.3-0.:9./.20.:: !07.7.548902.93/.8:8548902.  ..7.8.7.3 203439740797489 803. 805079 $.7425..3/.3/-07.:-.807.43/89:-:909......5.3907:820307:8-8.9 -8.29:-: 8.09.8-070- %07.3:39:203.7.80:2:7/:53. 805079038/74:70.3.-073....  0/.-.8.7.2./.390350-4942 ..7 .34-..-8..7.9/..:2..73 $. 05.:-./.7/.2..5  .3/..3-070-.9.580.7:8202-:.3./.-0781.049.2032-:./9025:5.09..803.7.9548902./80/49/. ..9.     !.7.9:47..07.9:39:203:7.3..3/..80/.5:3 .8503./..380/.5.....3.-. .7.3./..89740   $0-03. .9/.-07::35.1..3/:3.3..07.3-8.7.5.7.203.5.9.34507. 202-07.-3472.7..3.95.3-07-.3548902.. ./.5:39:202-:./..3-07-.3/8:2 8:29:..803-8.207.25488-07-.43/83 /4907-8.-075:9.35.30.8 907:9.7.7084 425.9 !03/079.3.3/.2:3 8073 /03.73.9.203.2...07974892.8. 4-.803548902.3. .9 3.7080:7:9:-:  %3/.39070-/./-.5. 3 /.07.9.8.3 203.07/.3.5.703.80/.3/. 907:9.3/.5.3/80-:9 /03.3..5.3//..-.-8..950303.2-.3503:25.7.2:3  /03.-073.9073/.::5-074.3.:3.3203:2-.7. 3.7.9:39:024907./03.9. ./.3/-:.207.:9 $:8.34-.07.2.7.9502-::/.3203:25.3.8.-7 502-:.8073././.3..7.32. 0797489.3574808-079./.8503/0 503/0 $:8.. .1.3-:.9/..80..8:39:20347088:2 8:29:. 9078:2-.3.3203.7.3-07507.3-8.90339/.207.9   &# %/..305.80-03./.1.905.:39:203:7.803 !.20.8. :2.3:7.

7.3907. $:8.39.-.!07.9078:2-..9.9.302-:3.9.:030/507:980-0.9. .7.389740  !03.3907-.:03.80..7.7.3 !07.8 05.9502-::/.-.3 ./.:02.8:/.90./...049..9. 3-8.3.8.203/.9  803.9.8.7.3:.203.8/-.-...

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

80797489 0:489/.08 5.5.  0.3.3 :39:20309././.325.502-08.3 05:9 502078.3.3/.9..9 2:9.4:39   80-:.-. 908 89.30:9741 /.9./.3.7.80 ./.  . .8 8902. 80 /.2.3.7.7.7...3 . 5:9 907:9. 80 /.381.8:28:29:.25.33.  !' /9.8.8 4803 5../. /9039:./.9:7.9-.3. 5033.3$:28:29:. 5033.3 3.9/./.2 :7.3 02.3.7 .   !02078.39742-489/.3.9479  :2.3 /.3..0 .3503..3 .3:9 07902. :2.425090 -44/ .. .3:2./.9 /.8/.70797454093 ! /.3 .2 807:2  8.7 807:2   5033.7.2/.9009  !02078.3/.3 503::7.9:.2/.703.   !02078.9./.3-07.7:39: 203::74380397.7.38 .3 40.944 /.9: .:0.9809:3.3:83./.7. /03..7907  /.3   $$  !02078.3 8945.88 7424842 80 80 8:28:2 9:.

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

-.7 502-0/.3/.390780-:980.3.0.30797454088/03./.5:.03.7/  4:8 .. 0.30797420. /.3 .3 8:/./-.3 0. .8/89.80 0797489. !078..2  31..5. 7.3.9 3 -0:2 /.9 /.3:.7.-.320303/..3 /:5 5. 1.9 502-039:. 8./../.:.0897029..  0797489     03.8.3 80 /.7907 .3 9742-49 28.9 20302-:.  8070-74.9.5.37.3 /.2-.. -07.   !7385907..3 . /.2.75:243.8 /.310-4942    033/.0/07.3/.   /..8:8 3/..3:-:3/4907.7907 507107 /.9:   03:7:3. 8.3.03.5   03:7:3.3 :2. 0 93.7.  %#!$ $ %07.331./.907.3 0091 5.8:9  802-: 907:9. 207.5 .203/079./.25.3 ..9.  .5.-.5.3 5.:.8489.7.8:.9 3472.3.    03:7.5 907.3-:7:2030-.803  .3907. /.7 24.:.803  %::. 203:7.7./.3. .7.3 202507.3 2025075..39./.5..7  9742-488 ./:.. 9742-488 .85.

:3-.3 148147 7.  5.03 /.8  .3  -0:290703/.803:8.03  907.91 /488 9079039: .2:/. 548902.9.92039     033/.5.803/.75034-.9 .8 5.9.3 2:9.    033/.3-070-.9.7 4-.9.07970. ./.8 9.:  024907.589489./.9.    0343974 5./4.3 O %742-489488 50788903 / .5.3 -07010 89078.//.320488 /03.3 4.95.

:507:748:7.3 ..3 207:5./.574-02. 5../.3 :39: -.3  3/.8  %07.7 /03/. 907.:3 9.3 8:./. -079..9-.2.5!'  0-4942 0-4942 .2. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420. /8079.2.3 80. 5. 805079 57:79:8 . 90703/. 889028 .9: 8.3 /507:.803  .9.5 :9.2  907:9.3 9/. .38:9/.8 10-4942 . 0.:3 /.382942..3 .3.9. -039: 5034-.9.3 /.3 .9 O 0././.:2032-:...9:3.. !'  0-4942 2:33 8.9.3.3:7.9.3894503.9.3 5034-.3 503:7:3.3-07.

/. 2./.9./.5.907:9.2.5072:.5.7.8:-:7  !.2- 809.5.3 33 /.8035.2- 809. 02.9 /.35. /.. :9 9. /.5 $9489. .5../.3    024907. 10-4942  80:2./. 3. -:..203:7:3 ./.203.94798:/.9479 2:.3503.3  808:.5.3472.  5. 57.7 8. 0.802:.32. :9 5:9 /..25.8 /.3  5.9479 .3 507025:..3  %.3.709 02./. /03. 57.2 /.5.2:8.5 -0-07..3 0-:9:.803.7.5 .02././.

.3 207:5. 2033/.803/03.: /-07.3 /488 809.2.703.5..2/  .9.-4 .9 .   48147#.7..02.: 9/./.503.3:7.3 47.9: .3.91 907:9.3 /:3.5 2048:57081 /.8 202-03..3 5034-.3 4-. 5..25.85. -.3   2.803 :8.7  2.3807:8 ..91 !  84945 7. 57.3 80-.8.0-8073 809.9 203:7. /748.8 8:/.03 .3 /.5 2.5 0- ./..3 8.9.9 /42-3. 202:33...3 .7.32048:5708. /748:70.3:7.5 89489. /93.7:8/5078.5 2048:57081 .   /.    5.2./.33.9 .9 ...3 . !'  !.3  ! 5079.207.703. /. 148147   /:3.33..9.3 /03..9 443.3./.3 8:28:2 9:.3  909. /03..78./.3 4-..3.5.3.8 /507/0-.7-. :.3.:5:3 /02.   /.3 :8:1. 23:80.3503:3.3.9: 89489. 5.3.9.2.  %07.2.3910-4942  024907.9.5 .5./4. 0-.9009  %::. 8.39..9..39209. 80-. :39: 2030. .3 80-.3 5.3 9039. 89470/:8  0- -. /-07. ..7.. .3.:4380397.3 /.2. %07.5 .35034-.3 024907. 8.3.34-. .2-:8 /.3. /./.9479 5..3 0.3 202-07. 8.3  !03:3.3502-07.3 202-07.9.7.7 024907..3  907:9.338203039./4.3 /03.3 80/.3 443..3 10-4942 .0100:02403/. 2:/.

2 80. /-07.2.2.9 /:.7/488 5079..8 80..7 397.3809.3  O %/.3 507 47.03.3/-07.2./4885079.5.-.! O 03/.  . 23:502-07..:.7. /488 /3.. 2.3/.8090.5.3 .5..88090.203/.  23: .3   $0.9.7 23:8090.3:93.5.3/.3/-:9:.9./507:.35079.3..3..  .3.5.3:93.8  700./3../4880/:. /.3909.

2. 9:39742-489  .544 $943  %::. :39: 203439749742-48902.3 574/: -44 5.3 5034-.3 /03. 907:9. 024907. 548902./. .9.07.

9.9 /03/.. .3 38 20342-3..3   !034-. 5.0743  /:3.2..33.3  0-.8. 0.3 9742-48902.. /. 390710743 39743   #4./03./.389489.3 /:3.45:734  2.3..3 9/.5.3503/::3   507:7802.9/03./.3 .9$41481..22 !74/:-44 ./4-.3 907:9./.3.2/ 94.

03/03.3&97.9.89798.23  ..3 ./.9 /-07.3 :79.3202507.91/03.39 89..803  /03.5.9. /507:.7. /.747.9 ! /-07.31:383.5.4097.7.    7:79:8 /.35033.3!847.3 /.5.30 !&'    .3503.3.5.

7.2 ./.9.3 0- 9:.3 5. .9.4:2080/.3 9407.70/ 203:7.3/03..38 . /748:70.7":3.9/03.3.5.38890202454808.207. 8:-899:8 .  :9.: /. 0797489 80.203.207:5.39:3:2:23.30.970805947      39.803 .70/     ! $%'# !#% !48902.3 9742-489 / 8:28:2  !...43    3.3/:-:3.5..3.9/-07.9 502-039:..2-.9/.3./4-.70/ /:3.3 :2.3503.8:8 9742-489488 80:3/07 :2.803 /03.70/09:7:3.2-.89742-4893. /.9.: 9. 202-07.3 09.3.70.  9/.-072.3 80-..3 93.35033.3.7.9009 93  3.9.::85059:2/.3/..3 -.3503. 5.

287:..203. 0797489 80.8 .3472..2/.   :9.-072.7.83.2-.3-..9.3.9.8/.5./.7.207.

3.35.808548902.8.310-4942907.9.31089. 83/7425.3.83. 07.9.80:3/07/2...7.980.9./.343184485..9.338  .9..7.3472.38050797028 .3045.-3472.310-4942203:7:3. ..78:.8.302.202507/:..30797454093:39:574808502.9.3.80-.:1.82.2.800797489.07974540932033.202-:9:.-.425038.33.87:..80797489-07.39742-489  80-:9548902.07.9.2/.9:7:39:2030/.8/.3.392-:.38:3 9. 9/.9.:07974540932033.9./03. 9.7.:1844880-.2-.9:43803/:/.2-..802041-749 .3 548902.:3 202-:9:.3:2.8980-.83045.32033. 0:489/. 07-0/.8/. /.34803.9.3.7./.320380708079745093  !07.3545:.: 08.3.:850394:9 0-:9:.83472.7.3-.80-:734:9./.8489.   .   .9..8.8 0-:9:.

902. .:3   .80/.   . 2.3209.9././..5./4.7.907.57.38503420.  $$ 39073.5747081 20307:5.201-7488/./894503.8090723.943.$9:/74:5 .9/90./::7/03.47 .37427.5.9.3./.3488548902.9.207.32.204/  .917  !.54.88.47  03.8.9.20203:7907..

3.39./.2.

84803.7907. 5.9:7..848039/.9:7.07.   $.9. .47  %742-4894889742-489 ./.548902.203:7:3   $503420. 8.

2  0:4894880:489 .

80  8.3.8   0:489.1481.4702033.5.9  9.../.9./..5.2 9/.8.35.3.

/.9.3108   .23 5.7.

2/.2807:2 5..:&/.3.9.

25..883/7425.80079489.7907.320303/.3045.1.703/.84803.8  W%#! !7855034-.307954088/03.7.-47.89 !#$!& W.98.7.8489.3:489 9742-489 .80:3/07.9.9:7.:07974540932033.93472.300915.2  $$ !48902.3.31089./.7807:2 ! 8.3 W03:7:3..9.093./..947:20797489 7.9 2.8.8/.-./.3 10-4942 W033/.9.7502-0/.9:7.-.

803:8. W033/.5.//.3-070108978.32:9.9 5.9.3148147.9.548902.589489.9.2:/.74-.:024907.9.8 .3 W033/.7/4.91/4889079039:.3-070-.9./..03 9079403/. W03439745.9./.3-0:290703/.3 %742-48850788903/.8 9.803/.:3-.75034-.320448/03.5.85.5.

/07..8489..80:3/0718448.9.32./.77.0.9507..357480/:710-4942./.07.8/.1././.9 9.8/.8/.9 0.0.3.: 507:748:7.9-07..7099  !48902./..380.39.8489.3 .38:9/.3503:7:3.93.9743-488 0:4885747081 $503420.:2032-:..2025079.38:.3894503.82942..3503.88902.:39:802:.80507957:79:8.574-02.302.5.9 .8 !48902.39:35./.:./.90 ...39/.2./..8 0-4942 !.9.77.57.92-:3.2.9.7/03/.3.80548902.80:3/0734318448-07.3/92-:.3.2:8. !48902.3503:7:3.90703/..97495.90 3/.380.9.8 10-4942907:9..3-07.5072:.0. 8:-:7  3/.507.:39:203./8079.!'9::.9/.8035.3 5..3..-.3 503:7:3.2907:9.

5.589489.9.7. %::.39/.3/-:9:.024907.-07.82942.39742-488 &79.8/03..80-:.9/.3 %742-489488.3.89470/:8  3/.3907-:92032-:.5020.3.9./.8 ..3989.7./..3.57207 !'  0-494280-.9.7:-7.33.9.:39:548902..23 $503420.

.27:59:725.3.203.  2.7.!02-07.  .3 /748:70.

9.7.2.: 2.

.

.3502-07.3/:..709/.7.2-:8/03.7 ..380.907.80.5..7.39072903:39:5020../-07.3:9. 9.3/4883/:8  2.3 47.

.

.7..2.3 2. 23:/.780.3/4885020.

5 23:  :8:1.3 2.9.

.

: 2.7..9.

2.

709/.3 80.3502-07.39072903:39:5020.7..5.7 .3:9.7....3  .907.9.

/4..91 !5079.3/488 2./-07. 481477.3/03.2.

.3  $0.-.2.03.803/5078.-07. /-07.5.  !.38090.8 /4880/:.50747.5.3:93. 23:502-07. -.3!5079.9..3./3.2.2. 23: ..3 %/. 23: /4885079./507:.3.2397./3.5.7/4885079.809..9/:.8 70.3/.  03/.:88090.8090.

38:54791 507:7802..0.45:734  2.389.38090.544 8943   !034-.-:./.-  024907.9..

23 !&' .89798.7..3989..7 !7:79:8/03.3:79.

9.2/:-.43870805947 39.2 #$343503//..9.22.2 &%%#% #$503//.9.::85059:2.89742-489.8!03./2..9.70.8!03...944 439440/ #$343503//.8 %742-488 507/.8!03.2 &% #$503//.2  #$503//.2 /1:3843.34907$508.34907$508..9443  .3.39.3.2.70/  425.9...3.2 /8..305790203!.3!.3..3 2041-7488  !#  $$ /.9443 #$343503//...2/.3!!$!03.843.9..7.34907$508.32:!03.802.22.

.8039./5033.393.3202507-:7:0.9.-8.3-07/.9 502-039:.7. $  !48902.9 -8..3.1.548902.3/03:9.33.02././.  ..207.9    $ .-.89:3038/.380/.3.7.-..3  .80/.-..9.7.:0-7:.7.39:33..93 5079038  -:3.3/.:-.0207.9.-07.3-0:.3 203..//..207.8502078.548902.3../.2.8 -:3.380-.31472.09.!48902.2:2.5:8.0.203.395.7.39:203:7.203/079..7.7.3488/90.25.3 !4892.50:3:3.-0908 %3.3    !48902.3. .3/./.9:0.3-070-./902:.3.3/2./.20744 -:3.3:2.920/.203/079.320/.8.   :9-..7.207.05.35.82.25.8.20.3/.93.84-.:502-::./.7.3/..-.3 /.5748085078./.9 503.-. 909.7..38.   ! % 02-:.90.397.3   !  #084907.35.703.2502-::/.300-.3.05.202-.8 5073.-.380/..7.05././.30.   $&#5494330/.75./039.:39:202-:./3.7.53.07.9:79.  . 2030-.89470 ./.3/.:.30.7.33./.318/.7/0595.42  ..8:.2030-./.907.78.7.-.503.7.3-07:7.3408:28:29:.2030-.3 %07.5:..9 701082038..9.32030-.381:8.80-0:29.7. ..//.3-07:7.4:20/.3502-039:.3.203072./03./.9:/.33.9.02.

8..203.:3 2030:8.3/../.3/:580.-.318 /902:.3.3$9740 #&% /80-7:.502078.803!'.0./4-.39/.3 9742-49 !.325./.9.3:9.907.7./9::.7./.2.3.25..585081:39:!' !034-.905203:3:.7 !02078.3 80/.:3   $047.3$0. 9.7  '4 4     %/.2.3-.35034-.9-079. 9.9-8.3..3.00-.3:39:203./507:9 !..9.202-08.3-03.5.3-./..3./.905.9:$0-.  -:.0.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

39742-489  .22 /.

5:3/90.07.3:93.550-4942.22 $090./-07.8573 2.:.3 %07.3.2:39/.3..3488548902..3.80.33. . 01091 .3:9  /.:/./90:8:70-.

.

.  2.7/.3/748:70.

.

35../503:7:3.3..-47.9.947:2 .3907.9/..30.8502078. .203:3:..3. .:3./..9:- .83.7  . 8090.

/ 9742-489 .

30:489   .22 /.

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

8-07.8 8902..3 :9.37:8./.357480897.83.3803.580-.5459488 4.0.33.32.80.3 /8079..2.945409.   :9.302489. .3 /42.!'907../. !03.80797489/8079.9. 9075.20207:.9.-3472.2.80   /./3.3580:/43. $09:3.80.38.8-0:2/09.3/...80:3/0718448.88/.20.9478 4197.33.5.-0309.0383 574107.3.9./.3 70805947/42.9-0702-.5.3/:32:9.:943-947:39:2030.:203.33.!'-07..8.88.803!'907/.3..3..8:0/.3.980.9..%07. 574903 !74903.3805079.8 97.9.7 548902.9.3 0..8 .3/.2.-/.33.-07.397.94703  8079.203.8.3  ..8803.3.33 .3.9./03. /.3..257480838.3 :.3.3 .7.3./2:9./.9809:3.:943-94790790.3202.82.82:.-..381.7.5030-.57207 !033.59/.8.3:./070:..34433/:80/.7   .3907./.947 !74903-07:-:3.703.-3472.907.803.80/.3803/79..9.9809:3.39. 5./.3/.3. ./.8 ' 9.997.3203/.4203:3:.8 574903 $0. 507:-.2-.385.9.3548902.. 0.. 4394548902.9.803 0.3438508180507902.7 -07507.90743974 ./.35034/0.9.7..2..83472.:507/.397.8240:83../.9: 203.7.: $0.7491.7079745409302-.35.32.3.9.7..392-:148147.3443.7 .8  ../3.83472.3..7(207:5..3:/.3:83.3708059473./..502..387589/.32030.0.7..3809:3.3-071:3880-././.8.83472.:./.8/42.5488 ' /.9.9.77080594702./.38079./.3809:3.89: 2030-.3/03.35079:2-:.-.7 708059479742-454093   ..9.7/ 0897029.!'/.548.7491.973.28:28:29:.3/03.5.3708059473.82.354 #  44/      0.33472.308.8:28:29:. 0797420. 92-:./.905.7 02.70805947 202-7.7/42..38:39.5.97..  3-947/.3203.8/./.3/..3:93.83472.0.80:.3..239 80/. 8508180:03870:. 207.9...3809:3.3203.:3-857480897. 5:3.7  !030-.07085708!#' /.98050799742-488 !:3907.5.7.54 #.80/9 02..7491..32.75943 $%% 40:$%%2.38758   :9.945409.9.3 0794754093 54 /03.945409.91  42.35748080797454088/2:.3203.7 0797454093 .39./03.08 5.947  ./.9. 5. /.974203:3:.8240:$%% 40:$%%2.8 0.390709.38:3.93.8:03980 3:0:8 .35...8 02:/./.3574808 97.83.950./.8/89.30./.3.3.907-.2-.085708.85.25.28945...9.80  ./.3907148147.../.38:39.5033..507.7.5.3-0781.354/03.3 70805947/8945.9:/42././.9.078.8 0.9-07.3.350393/.9.3/:80/.39.3-071:3880-.3240:83.8/.0 -.8 ..4-.80:3/07 !.9.38/:..85.../.387581..7. -.7.-3472.3..0797454093  :9..3974833.947 !07.3148147.3820907.3 103.9./ -07-.3 202148147.07..35:83  . 7..:/03. 203.2..8085708.907.38/:883.3..3907. 54 # $090.5.9.35748080797454088/.-.574808.9.5./42.9.354/03.3.5749032030-.88:28:29:.9:8 .70.:.35.33 923203.3/3907-. 8.82:33.91  /.3.07974894885.38758/.

/03.703.89.8.5.7 797420./03.331. .3/.207.37.7-.6:70/  0:.907:9.2.3/.0:./9.3 203.7.3.3.3/ 907:9.27907.309039:.3202.0897029.47/.3802.70...9.947.28.3-. 80:3/07 $090.:7.2.3/03./.5.5030-.7.'07.0-.30797420.3-070-./.9./.383/742..8 /89. ...2.75.3.9202507-./..32.75./502.35033.8.3//:.80/.3.::20337.9 . 0.3:9 0.5.7.3/409742-489  /03.302:33.2.803   797420.703.88.47/80-:9././::7/.907.8907-.8.3..9 307 /.7.3.75.7 5..8573/488703/.3/.7( .8 9742-489803.8090.507/.2.3/03..39.3//.3-.39:2:33/.39/.5.9: 2.7.9.3.7./.3/.-079.3:8/.7../802.430-7.3 -07:5.-0 .9..789. /.3488 $0-0:22030...8:8 502-07.7..547.2-.803!' $1.2./..3/.-0-07.-80:3/07/5./.8..3 20203:7907.32347-07/.   .8507/.3 .430-7.5.574808907:8-07./.31..9-0702-....307902..73.8038./.89/.9.3.3!4.3907.$9:/74:5 !'$ %.3488!' 9070-/.9:.7.3548902..2-.9...2809.7.3488!'/90.31089.902.../.5.9 .23  $02039.9:-07:-:3.3/8079.7  !07/..

3205:9:.3. 2025:3.7.3.  793. 7907.347 ..803!'703/.325.5.147$9.3985. 8.80/./.80389.88.'07.207. 90780-:9 503::7.502-08./03.8.88.39/.47 7907..919/.3502078.9-.25.3203:3..9433.3:7.7.00.4-089.3 805079:97.5.7.5.7/./.3503.73.4:3.203./.7.2:32094/0 5..3 0380.2.7:2:8. -.3905.9:..84347.3/.9.8.95.0723.39::7.  $0-03.380-:.3 &39:203.02.7 .39:-: -07.38503420.9:-:70.-07.97.7.9:7.1   %..3.203./.73.3 203:3.9.83.-0 7907..380-03..0  $.3/::79/..943.3.9 !.23  /.32.3488!48902.502-::/.848035./..8 .3/03.80 /. 0.85072:.9-.944203. 02. 803. 39073. 02:33. 902:.8039:202-08./.8 28.4:205.5.82.83703/./.

9../.80 &.31481.57.5. 0:489.

9.:2. .

/.39. %742-489 ..5.

9:7.84803 0:489 .22 $.

7.23807:2 5. .22 $503420.9./.

5.9.2807:2 5.89.23.3.8.39.2.907.9.9..: .9 /.

9./.2  !033.7-/.3.39 O -.

57./.:95:9/./5.3.

/57./03.357.2/.2 O 957.:99. $503420.:95:9/.3.3.:99.39.

2./.47.9742-489488/./.3/.80320203:7907. 5.07..03.7548902.2.:2.9.5030-..30:489488 %742-488.5479.9.-80:3/07/..5.475079.72347 . 5.35..

944 O %07.55.3.'07.38508. O 438:9.802.!48902.8/03.3 4 !0-4942 4 /748:70./03.

.5.3548902.:.3 .5.9.:9.. %/.2.!48902. %/. %/. ..8.947:2  !079. /.2!8.3-0-07.9./.3.3.3 548902. !'//:.3488!'8:9/90.3-/.2..9.5030-.9/07.3.'07.8/.9.3.-/.1... .5033. 502078. :. .3%.3.!7.5.3../.73.07.50-4942 4 390710743.7 4792.9:-.03857207/03./.-47.9/837.-..07..84:83.8.35.8. - !48902.3 $0-.35....2-./.3/1107038.9.7:89070-/. 2..3.3 %. 9.89 .3      797454093$07:2 $073.3488..::202-0/.

:9 5:9/././5.3.57.

:99.3 ./57.:99.3:2.357.9.0:489   .39. !033.2957.:95:9/.2/.

30:9741 .:9742-489   .9.

7:93:3../.70797454093 807:25.5..8/.35.2041-7488  1-74889:.703./.3/.3:2.9907.4:20 80/.902.5..57207203:7:3.38:/./4..803..8:502-039:.70797454093807:29/./.  203:3:./.97.3.7..3-088:28:29:.3548902.380:3/07 !03::7./.39:2.74897.3.503.2.!'203:7:3 -.8. !'9/.9.3202-:9:.380-..50424718205.308507908.3807:207974540932033.5.:8907 .5..88.3488!'.-.20.8  !.9  .907898:28:29:.3./.3 . ./8079.20.3202078..3.207:5./.35.....38050793108.35.:.0/:.50780:.5.3/./././.348.70797454093 807:25:3/.3/03. 2471443.78342. ..99742-488 !48954. 0797489.. !03::7.35.203:7:35.7.7 5033.35./.548902.2:33/902:.302:33!'8.380.3.3 /. 9: 503::7.3503./5.57207 907:9.3-07:7..207.:5030-.32.20.548902.7079745403807:2:.. 1-7488709:373..3.390.5..03.:.350-4942 .  :.2033.9.7489 9072.203./.7.3./..82./. 203./.35./.:2.7107935.80/.!' 80389./.203/.9204574107.5..5  .!'. 203::70797454093807:2/.3.:.3  0.8.3909././.- ..9.:7./..3.3   425.9/:3.93472./09.91 4/3  $.7.703.91743.57207/03.33.99/.80:3/07 3472./.9/..3.502078.-.3.7.8  !. 502078./.99.89448:28:29:.3-0.9.3.33./2-.8 . ./.9/.32033.3..9.3489 .3548902.!'805079548954.803. 8508189.3 0:02...33.902.3:9 425../.9:39: 202-0/.54891//.

7 8079..302.9. 9.38203.3.947 /.  5.8-0:2/09.8..87491.3894503.-3472.9../.: .3 89431-74038050795.80/..30:407974-.895.3.3/.3488!'.:90204/ 0:02./03.905 25..9009 /07..8.2-.7.3-0..1-74-.7489 .20.947 -.3/03.803!' /..2.3/.0/7491..7..2.:  02:33.703./..1-74889:.32005.3 507:-.7./.3-07.3.33/902:./.3 97.3 0..38147237491.3/.3247144 0797489 544489488 90.9:..:380.35.2041-7488/9.5.9 0..38:3.3 507..803//.947 × % × 80.3978426  !748081-74885.3203839088/.3203./.3-0.3 907:8202-08.:9473  #07..7 /745 507:-.

204/85.89.83/7420 .

.!'/.'07.35:. 4-.55.902. 907.380-.$ 09:.3/.3/:3.943 434 /48085733!4.5.9202.547.34..:907-039:3.547..7:7450.-47.9. .9 4-./.

. $0.09147 02.3:9.03.9907./3. 7.944 7984:73..8:.9.3/03.79 85732.2.3203.7 9742-488.0..331.:5:3./.7 .320744 #84 9742-488:.39.7.331./.:907.803!' 203..7 -479:885439./802 ././.35074248890302.3.8.3:39:203.././/502-::/..3203:7.9742-488.:2.8.75.8-.7 24.$5081 %/.3./.   %07.5../.7907 .9.2 31.944    !0-4942:39:203:7.803!':8.3.././../9::.5.98073:8.5.5.2 .25074248890302.38073907.3/..31089.907.585081:39:!' !034-.37.0425443974  %742-488-8./ .9907.3.3709.8:.. .4:8274.99742-488-07:5.7..$  .39: :.5479./.-07/.49.:.-./5.0.25.3202./.9.80/.9-0702-.03.30:744802039.. 2. ./.72:950/.. 8070-74.03.7./././. 0.0897029..03.3703.03.99742-488 507408907402. %.3.0797420./.3 2033.3798$4.03./.'07.7: !.5.7..-07:-:3.8/89./.8.9742-488.7 9:3. 907./.8!03.8507107  .8.30797420...3.3.5%/..7..7/.7907 .7039.3 9742-4928.3/. /..8039..33-8.3!48902.7907 9742-488/. .//802:.83. :93.:.907.  !. 474307 /.30-..907./.338:180385.3:.-8.-0(  %.397. 5.75:243.502-::/.3-07:.507 %742-488 5.85079:2-:.-0 #04203/.9742-488 #849742-488.7907507107 /./9::.0897029.02.-/423..41.703./9742-488.30897029./.3.302-4 5./.8:.7/ 4:8.3.03.2:/.

:.3/.9.   9.3.3.:3/748. 390710743.2/ 35079./.8039/.37020389470/:8  9./.7-.5747081 0.2..3.   . !.3 073.92.9.8 !0792-.:-:8:1.2/ 35079.88902.:3390710743 35079.5.37020389470/:8-.3805079503:7:3.3.7 50792-.2.7-.3850-4942 $503420.:3/748.2/.. /748.7-. 148147 .  9.70/ 30/:.3 30/:.3-07.34397.2..2 %742-489488 !02.:.9.9-.70/ 30/:..92039407.

/.2.2..3. -7042-3.3....91148147 148147  47.907.35. -:.3 5.9-079./.3203:7.2. 507.  390710743..703.-07.5.50-4942 0/..8/:3.703..!' 03./:3.9.8.3./4-../.9  #02032048:57081443...80/:.3/748:70.3343 3.. 7.   9./.57.39/.5./:55.9.803.97403  $02039.3 80/.7.33..3507025:.5./03.2:38090.3702032048:570818050797.5./..2033.3/03.903..253/./.3/:3.39742-4885.7.:3 784 9742-48802-.8/./.203:3.0:02.93.32025075./.203:7.703.30..3 8:7.3.!0-4942.03/-.2.380-.3803.9: 148147 2./.3.0108.3 554-742.32:.0100:024033.:..32094/03 .  .93-0:2/.3-07:7.59:203.803!'.3.3.3702032048:57081  .5:9..5!'-8.3574808204574107.37842033. .3503:3. /748:70.:9-07:7.-0781.59.803 .920302-:.703/.5.8489.:3 48147 /.3 %.37849742-488 /-.:99.3390710743.3/3.3 /.2-:8 -:8:1.39/.3-8..3 /.1.3 203:7.3... 203. -9/.9 -8.9.5.3 .907.7099.5...  0:39:3.25.3. 390710743.3-078.8 8503420.:20.9. 0-85081    0   .81.3343 .3 -.92:9.2.3-490344/.7./4.:95:9/.3/3.35034-.3:9.547.3/:580.9..93805079/748:70.5.8. 47.203:7.2/.5034-.8.1.350-49428.:.3.9.907. 9.42-3.2-.2-:8 -:8:1.3-.3..:35079.  %07.-.302.803 !.3-4240:07 907.2..3  %07.7.79./.:3 $024.57.3:39: !' ./.3 554-742.38:/..5 907.

207..39./.-.18  7..7.3203/079.3.3.7.7.3 2.3202..380/. .33. .548902.38.9 28.-8.7:.202:2./.7079754093 2033.80:3/07 $02039.89/.3:.07.31... :39:907:8-0702-.05.2020..9:70843.408:28:2 9:..7.8.././80-.3 /80-.07.2:3  :2.-8.9./9:-:-.-.393 ..80/.31.39/..43.80/.3.7.-8.7.   !48902.3 203::7.907. 548902.3503. /902:.-070-3.:07974892.2030-./80-:9548902.:3  &39:202-0/.393.8./.8 90744380-. !48902.3907-.32.8448030--.9.380/.9.3.39.3:8.947089073.9.20744 !.3.380-:9.39:.503/.207./.9 -.39:.3.3.72:9.7.93.7.-. 43/83/03./.-../.-.7:8.8.7.9703/.32033./.947047.9.5548902.7: 5../-.07.3.50744 :2:23.90703..7.507 274907/.-8..548902.:7.98050799:247/3.09:8..80:3/07   $#&&$%#  .3..3 57.203.:5:3-070- 2:/.. :2.3/03.8033-0:2/902:.  .7. 548902.7-.07.07.3.9:.3.9../902:.207./.20203:0-:9:.7.20307.3 .2/.07.7./.9.70.3. 8.:503.7079754093 47243.380:3/07-8.3548902.-8.3..9.-.3/03.3 5079:2-:.$!! $%'# #%&&% :2.47.3.9475030-./.74803/.7: 5.3 /80-:9.39.8:8548902. .3.07974890--.::5-.31:385..39:3   .74803. . 5.29:-:9.3 03093-0:29039:/9:7:3..7.2/.80/.9.3.880-..-.33.9 3:39:202-0/.9/./.747.3:.:9.793..9.80/.37:8.3.707975409393/.35033.-8..203.39.3.7079754093.3/3/4308....74803703/.-.3/3.-.3030990780-:9   .8.3.7./.3.7.07.207./. 548902..3.3/3.202.. 805079. .:2:23.7:8 202.80/.30797489.2-/..9.-.57207   % !48902.3 548902.3548902. 8. 503/079.07.94739073./03.../-.7.3502-039:.3 -8...3/03.3../::7 .//.3 0.3.748030-703/.:.7.3:2.70-..7: 5. $.8:88047..5:3.83472.   .:503:2-.7907 ..20744   43/83/80-.   5.3 !030-..7:  03.-078.3 -079:.207.3401.2030-./.3 /.75.3./03.7...3/.3202.  9.3:./.80.9.30309 %:-:9/.80.2030-.-8.35.93.3/80-.3 503:25..793.207.207..-.:.3.393.3/.347.207./.3703/.-5.200--./.47./.3./03.../.9:3. :2.93 ././/..348030 5./.9744 803.302:/.38.:.7: -.207./.380/.07.320/880-.20203:39:203039./.39/.:.3.3.7.07.3907:82020739./.7.03/07:3202 07974890--. .8..35.380/.30.380/.503./ /. 02. -8.8. .3207.3/.7.80:3/07   .9.

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

3447/3.30802-.. .9:-:  .3.3:.807.3/.3/.

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

3/ ./.8 :/.3.3:9 3/:39..7. .9.3.3.8:9 28.3:98007.309.3:39:203...9:7/.3:39:.002-.90.3.7::9 3/..35070.-:. ..7.3.7. !078.3202-:. .:5.3.0/07.3.2.3438:9./.9.9:9.0.9:.502-::/.3-:8./3.32030.3//03.907.2030-./33 8079.8.35070./:9   08.503:3.9-8..3 .3.7-08.9.3.3203.7-.7.3.9.8090. 5.7/33 .3/./.  ..80..3..32:/.30/4907.-.20379.907/.7 . 503:25.309.5.:.3.35. 073.3..34943:39:203.9.-.3.3.3..9.907.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful