Polycythemia

Definisi Polycythemia
Polycythemia adalah kondisi yang berakibat pada naiknya tingkat sel-sel darah merah yang bersirkulasi dalam aliran darah. Orang-orang dengan polycythemia mempunyai peningkatan pada hematocrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah diatas batasan-batasan normal. Polycythemia normalnya dilaporkan dalam istilah-istilah dari peningkatan hematocrit atau hemoglobin.
 

Hematocrit (HCT): Polycythemia dipertimbangkan ketika hematocrit lebih besar dari 48% pada wanita-wanita dan 52% pada laki-laki. Hemoglobin (HGB): Polycythemia dipertimbangkan ketika tingkat hemoglobin lebih besar dari 16.5g/dL pada wanita-wanita atau tingkat hemoglobin lebih besar dari 18.5 g/dL pada laki-laki.

Polycythemia dapat dibagi kedalam dua kategori-kategori; primer dan sekunder.

Polycythemia primer: Pada polycythemia primer peningkatan pada sel-sel darah merah disebabkan oleh persoalan-persoalan yang melekat pada proses produksi sel darah merah. Polycythemia sekunder: Polycythemia sekunder umumnya terjadi sebagai respon pada faktor-faktor lain atau kondisi-kondisi yang mendasarinya yang memajukan produksi sel darah merah.

Produksi sel merah (erythropoiesis) mengambil tempat di sumsum tulang melalui rangkaian yang kompleks dari langkah-langkah yang diatur secara ketat. Pengatur utama dari produksi sel merah adalah hormon erythropoietin (EPO). Hormon ini sebagian besar dikeluarkan oleh ginjal-ginjal, meskipun, kira-kira 10% mungkin dihasilkan dan dikeluarkan oleh hati. Pengeluaran erythropoietin diatur naik dalam respon pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) dalam darah. Lebih banyak oksigen dapat diangkut ke jaringan-jaringan ketika erythropoietin menstimulasi produksi sel darah merah dalam sumsum tulang untuk mengkompensasi hypoxia. Neonatal (yang baru lahir) polycythemia dapat terlihat pada 1% sampai 5% dari bayi-bayi yang baru dilahirkan. Penyebab-penyebab yang paling umum mungkin berhubungan dengan transfusi darah, transfer (pemindahan) dari darah placenta ke bayi setelah kelahiran, atau pengoksigenan tidak cukup yang kronis dari fetus (intrauterine hypoxia) yang disebabkan oleh kekurangan placenta.

Batasan-Batasan Normal Dari Hematocrit, Jumlah Sel Merah, Dan Hemoglobin
Hematocrit adalah rasio dari volume sel-sel merah pada volume dari seluruh darah. Batasan normal untuk hematocrit bervariasi antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kra 45% sampai 52% untuk laki-laki dan 37% sampai 48% untuk wanitawanita. Jumlah sel merah menandakan jumlah dari sel-sel darah merah dalam volume darah. Batasan normal pada laki-laki adalah kira-kira 4.7 sampai 6.1 juta sel-sel/ul (microliter). Batasan normal pada wanita-wanita berkisar dari 4.2 sampai 5.4 juta sel-sel/ul, menurut data NIH (National Institutes of Health). Hemoglobin adalah protein dalam sel-sel darah merah yang mengangkut oksigen dan memberikan darah warna merahnya. Batasan normal untuk hemoglobin mungkin berbeda antara jenis-jenis kelamin dan adalah kira-kira 13 sampai 18 grams per deciliter untuk laki-laki dan 12 sampai 16 grams per deciliter untuk wanita-wanita.

Penyebab Polycythemia
Penyebab-penyebab dari polycythemia adalah primer atau sekunder. Pada polycythemia primer, faktor-faktor intrinsic (hakiki) pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah sel merah. Pada polycythemia sekunder, faktor-faktor eksternal berakibat pada polycythemia.

Penyebab-Penyebab Polycythemia Primer
Polycythemia-polycythemia primer disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang didapat atau diturunkan yang menyebabkan tingkat-tingkat yang tingginya secara abnormal dari pelopor-pelopor sel darah merah. Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) dan polycythemia vera (PV) ada dalam kategori ini.
Polycythemia vera

Polycythemia vera adalah kondisi yang jarang yang terjadi hanya pada kira-kira satu orang per satu juta orang-orang di Amerika. Polycythemia vera secara khas dihubungkan dengan jumlah yang meningkat dari sel darah putih (leukocytosis) dan platelet (thrombocytosis). Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah adalah sifat-sifat klinis yang lain dari polycythemia vera. Sampai baru-baru ini, mekanisme yang tepat dari polycythemia vera tidak dimengerti dengan baik. Pada tahun 2005, mutasi-mutasi genetik dari gen JAK2 ditemukan bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus-kasus dari polycythemia vera. Mutasi-mutasi ini diperkirakan kemungkinan meningkatkan kepekaan dari pelopor-pelopor dari sel darah merah pada erythropoietin, dengan demikian, meningkatkan produksi sel darah merah.

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP)

Primary familial and congenital polycythemia (PFCP) juga diperkirakan disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus-kasus disebabkan oleh mutasi-mutasi yang berbeda pada gen EPOR.

Penyebab-Penyebab Umum Dari Polycythemia Sekunder
Polycythemia sekunder biasanya disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon pada hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah) atau dari tumor yang mengeluarkan erythropoietin.
Hypoxia kronis

Kondisi-kondisi umum yang menyebabkan hypoxia kronis adalah penyakit-penyakit paru kronis seperti:

  

emphysema dan bronchitis kronis yang secara kolektif dikenal sebagaichronic obstructive pulmonary disease (COPD) atau hypoventilation syndrome, penyakit-penyakit jantung kronis (gagal jantung congestif, atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), sleep apnea, dan pulmonary hypertension.

Aliran darah yang abnormal ke ginjal-ginjal dapat dirasakan oleh ginjal-ginjal sebagai pengoksigenan yang berkurang (renal hypoxia), meskipun demikian, jaringan-jaringan lain mungkin mempunyai pengoksigenan yang normal. Renal hypoxia mungkin memajukan peningkatan pada produksi erythropoietin. Kondisi ini dapat terjadi setelah transplantasi ginjal atau penyempitan arteri-arteri ginjal (pembuluh-pembuluh darah yang memasok ginjal-ginjal). Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi dapat mengembangkan polycythemia. Pada ketinggian-ketinggian yang tinggi, peningkatan produksi sel darah merah terjadi dalam rangka untuk mengkompensasi tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah dan pengoksigenan jaringan yang tidak cukup. Kerusakan-kerusakan congenital (sejak lahir) yang jarang pada molekul hemoglobin, seperti kekurangan 2, 3-BPG, dapat berakibat pada gaya tarik oksigen yang lebih tinggi oleh hemoglobin. Pada kondisi-kondisi ini, oksigen ditahan secara ketat oleh hemoglobin dan kurang siap dilepaskan dari hemoglobin ke jaringanjaringan. Hypoxia jaringan yang berakibat dari pasokan oksigen yang buruk mungkin menjurus pada polycythemia.
Tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin

Tumor-tumor tertentu dapat melepaskan jumlah yang meningkat dari erythropoietin. Tumor-tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin adalah:

   

kanker hati (hepatocellular carcinoma), kanker ginjal (renal cell carcinoma), adrenal adenoma (adenocarcinomas), dan tumor-tumor kandungan.

Adakalanya, kista-kista ginjal yang tidak berbahaya dan obstruksi ginjal (hydronephrosis) dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia. Kondisi genetik yang jarang, disebut Chuvash polycythemia, menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin. Produksi yang berlebihan dari erythropoietin menyebabkan polycythemia.

Sumber-Sumber Lain Dari Erythropoietin (EPO) Yang Menyebabkan Polycythemia
Erythropoietin (EPO) telah dibuat secara sintetik untuk perawatan klinik dari tipetipe anemia tertentu. Beberapa olahragawan-olahragawan profesional telah menggunakan tipe dari EPO yang dapat disuntikan ini (doping darah) untuk memperbaiki prestasi mereka pada pertandingan-pertandingan dengan menghasilkan lebih banyak hemoglobin dan, oleh karenanya, memperbaiki pasokan oksigen ke jaringan-jaringan mereka, terutama otot-otot. Tipe praktek doping ini dilarang oleh banyak komite-komite olahraga profesional.

Definisi Relative Polycythemia
Pada beberapa bentuk-bentuk dari polycythemia sekunder, hemoglobin atau jumlah sel darah merah dirasakan tingginya abnormal yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meingkat. Ini dapat terjadi sebagai akibat dari kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah, atau berkeringat yang berlebihan. Polycythemia pada situasi-situasi ini mungkin disebut relative polycythemia, karena angka-angka sebenarnya dari sel-sel darah merah adalah tidak abnormal.

Definisi Stress Polycythemia
Stress polycythemia adalah istilah yang dipakai pada keadaan volume plasma rendah yang kronis yang terlihat umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif, bekerja keras, dan gelisah. Pada orang-orang ini, volume sel darah merah adalah normal, namun volume plasma adalah rendah. Kondisi ini juga dikenal sebagai penyakit Gaisbock, stress erythrocytosis, atau pseudopolycythemia. Smoker's polycythemia adalah kondisi yang serupa dimana tingkat-tingkat yang naik dari deoxygenated hemoglobin (hemoglobin yang tidak mengagkut oksigen, sebagai gantinya mengangkut karbon dioksida) menyebabkan peningkatan dalam jumlah-jumlah sel darah merah.

Faktor-Faktor Risiko Untuk Polycythemia      Hypoxia dari penyakit paru yang berkepanjangan (kronis) dan merokok adalah penyebab-penyebab yang umum dari polycythemia. Jadi. kelelahan. atau pekerja-pekerja di fabrik-fabrik dengan paparan pada pembuangan gas mesin. Orang-orang dengan mutasi-mutasi genetik dan tipe-tipe famili dari polycythemia dan kelainan-kelainan hemoglobin tertentu juga membawa faktor-faktor risiko untuk kondisi ini seperti disebutkan pada bagian-bagian lebih awal. supir-supir taxi dalam kota-kota yang berpolusi tinggi dan macet. memar. persoalan-persoalan perdarahan atau kejadian-kejadian penggumpalan mungkin terlihat pada pasien-pasien ini. Gejala-Gejala Dari Polycythemia Gejala-gejala dari polycythemia dapat menjadi tidak ada sama sekali sampai minimal pada banyak orang-orang. atau nyeri perut. Nyeri-nyeri sendi juga umum pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Paparan karbon dioksida yang kronis adalah faktor risiko untuk orang-orang yang bekerja di terowongan-terowongan bawah tanah atau garasi-garasi parkir. oleh karenanya. gatal. polycythemia mungkin berakibat mengkompensasi oksigen rendah yang diangkut oleh hemoglobin. Orang-orang yang hidup di ketinggian-ketinggian tinggi mungkin juga berisiko mengembangkan polycythemia yang disebabkan oleh tingkat-tingkat oksigen lingkungan yang rendah. Ada beberapa gejala-gejala umum dan nonspesifik yang dapat terlihat dengan polycythemia. sakit kepala. merokok dapat menjadi faktor risiko yang signifikan untuk polycythemia. Oleh karenanya. Paparan karbon dioksida (CO) yang kronis dapat juga menjadi faktor risiko untuk polycythemia. ketika ia mengganti oksigen dalam kesukaan dari CO. . Beberapa dari ini termasuk:         kelemahan. Gatal setelah mandi atau mandi air mancur (gatal-gatal setelah mandi) dapat juga terlihat pada pasienpasien dengan polycythemia vera untuk sebab-sebab yang tidak jelas. nyeri sendi. Pada pasien-pasien dengan polycythemia vera. Hemoglobin mempunyai daya tarik yang lebih tinggi untuk CO daripada untuk oksigen. penyakit-penyakit darah lain juga adalah sangat umum. kepeningan.

gejala-gejala dari kondisi-kondisi ini. Sejarah medis dan pemeriksaan fisik adalah komponen-komponen yang penting dari evaluasi untuk polycythemia. gangguan tidur (sleep apnea). atau kelelahan mungkin adalah umum pada pasien-pasien dengan polycythemia. Hemoglobin. batuk kronis. seperti. pengujian-pengujian jantung dan paru. kehilangan berat badan. Yang lebih penting. sesak napas. Tandatanda dari hypoxia yang berkepanjangan mungkin termasuk cyanosis (jari tangan. Bukti dari tingkat oksigen rendah tubuh yang berkepanjangan (chronic hypoxia) adalah petunjuk yang penting pada pasien-pasien dengan polycythemia. dokter-dokter paru (pulmonologists). dan konsentrasi sel darah merah secara khas ditemukan pada perhitungan darah yang lengkap atau complete blood count (CBC). hidup di ketinggian-ketinggian yang tinggi untuk periode-periode yang panjang. kanker hati. penyakit paru kronis. penyebab dari polycythemia perlu ditentukan. atau batuk kronis. atau tumor-tumor lain yang mengeluarkan erythropoietin. hematocrit. Mendiagnosa Polycythemia Polycythemia mungkin didiagnosa secara kebetulan atau pekerjaan darah rutin. Pemeriksaan fisik lengkap termasuk penilaian dari habitus (tinggi seseorang) tubuh. atau gejala-gejala yang menyarankan stroke (kelemahan pada satu sisi atau kesulitan berbicara. dan mengevaluasi limpa yang membesar (splenomegaly) adalah penting dalam mengevaluasi orang-orang dengan polycythemia. seperti. Orang-orang dengan polycythemia secara khas telihat secara rutin berdasarkan pada rekomendasi dari dokter yang merawat. Saya Harus Mencari Dokter Tentang Polycythemia ? Pada kasus-kasus perdarahan yag tidak dapat dihentikan (hemorrhage).Gejala-gejala dari polycythemia sekunder mungkin lebih dekat dihubungkan pada kondisi yang mendasarinya. internis-internis. Sejarah biasanya termasuk pertanyaan-pertanyaan tentang sejarah merokok. nyeri atau kepenuhan perut. clubbing dari jari-jari tangan (kenaikan dari alas-alas kuku yang keluar). persoalan-persoalan perdarahan atau penggumpalan. Bagian-bagian lain dari sejarah mungkin berfokus pada diagnosis sebelumnya dari penyakit paru. kanker ginjal atau hati. atau pernapasan . evaluasi segera oleh dokter atau kunjungan segera ke kamar darurat dinasehatkan. daripada pada polycythemia sendiri. penyakit jantung. tanda-tanda vital. gangguan-gangguan tidur. atau spesialis-spesialis darah (hematology oncology). sesak napas. kejenuhan oksigen. kepeningan. contohnya). atau jaundice mungkin adalah predominan (utama). Umumnya pasien-pasien ini dilihat oleh dokter-dokter perawatan utama mereka. kuku. kesulitan bernapas yang parah. cuping-cupin telinga. toleransi latihan yang buruk. kesulitan-kesulitan bernapas. Mengulangi tes-tes labor (blood work) untuk mengkonfirmasi diagnosis biasanya dinasehatkan untuk menyampingkan kemungkinan kesalahan-kesalahan labor atau penarikan. Jika polycythemia dihubungkan pada kanker ginjal. atau bibir-bibir yang nampak biru atau ungu). Oleh karenanya.

Jika keracunan karbon monoksida dipertanyakan. Hematocrit yang direkomendasikan dari kurang dari 45 pada laki-laki dan kurang dari 42 pada wanita-wanita adalah tujuan dari phlebotomy. Diagnosis dari polycythemia vera memerlukan perhatian khusus. Pada tumor-tumor yang mengeluarkan erythropoietin. Perawatan Untuk Polycythemia Perawatan untuk polycythemia umumnya tergantung pada penyebabnya. Faktor-faktor yang menyukai perawatan dengan hydroxyurea adalah umur lebih besar dari 70 tahun. dan faktor-faktor risiko kardiovaskular umum. Kemerahan dari telapak-telapak tangan dan telapak-tekapak kaki mungkin adalah tanda yang lain dari polycythemia. bagaimanapun. . Obat hydroxyurea (Hydrea) telah direkomendasikan untuk beberapa pasienpasien dengan polycythemia primer dan risiko pembentukan gumpalan darah yang lebih tinggi yang disebabkan oleh viskositas darah yang tinggi. tingkat-tingkat EPO mungkin tingginya abnormal. Telah ada kriteria diagnostik tradisional untuk kondisi ini. Kebanyakan dari obat-obat kemoterapi ini telah dihubungkan dengan efek-efek sampingan dan penggunaan mereka telah menjadi kontroversial dan terbatas. Analisa hemoglobin mungkin perlu jika kondisi-kondisi dengan daya tarik yang tinggi untuk oksigen atau kekurangan 2. meskipun hasil-hasil perlu diinterpretasikan dengan hati-hati karena tingkat mungkin cukup tinggi dalam respon pada hypoxia kronis.5 juta. Tingkat-tingkat darah erythropoietin (EPO) mungkin juga bermanfaat.5 gram / deciliter pada laki-laki atau 16. Petunjuk-petunjuk termasuk kriteria utama dan minor.   Kriteria utama untuk polycythemia vera termasuk tingkat hemoglobin lebih besar dari 18. Pada polycythemia vera atau sindrom-sindrom polycythemia primer lain. Pada polycythemia vera. Beberapa obat-obat telah dipertimbangkan dalam hubungan dengan phlebotomy untuk menekan produksi sel-sel darah merah yang abnormal. jumlah platelet lebih besar dari 1. pada tahun 2008. tingkatnya dapat dideteksi dengan tes darah. tingkat-tingkat EPO adalah rendah sebagai respon pada produksi yang meningkat dari sel-sel darah merah. opsi-opsi perawatan adalah lebih spesifik. 3-BPG dicurigai. world health organization (WHO) menegakan petunjuk-petunjuk yang paling baru-baru ini. Phlebotomy (menarik darah atau membiarkan darah) adalah bagian perawatan yang paling penting.bibir yang mengerut. X-ray dada. Kriteria minor termasuk bukti sumsum tulang dari produksi sel darah merah yang meningkat dan tingkat-tingkat EPO yang berkurang.5 gram / deciliter pada wanita-wanita (atau angka-angka yang serupa berdasarkan pada hematocrit) dan kehadiran dari mutasi JAK2. dan echocardiogram mungkin dilakukan untuk menyaring penyakit paru atau penyakit jantung. electrocardiogram (EKG).

Aspirin dan agent-agent anti-platelet (dipyridamole) lain mungkin juga bermanfaat pada pasien-pasien dengan polycythemia dengan mengurangi komplikasi-komplikasi penggumpalan. kecuali pasien mempunyai sejarah persoalan-persoalan perdarahan. persoalan-persoalan usus. dangout. dan hypoxia mungkin terjadi. Contohnya. Komplikasi-komplikasi dari polycythemia sekunder secara khas berhubungan dengan yang dari penyakit yang mendasarinya. Pada neonatal (bayi) polycythemia. perdarahan yang berlebihan (hemorrhage). atau persoalan-persoalan penggumpalan. Karena perputaran yang tinggi dari sel-sel darah pada polycythemia. disfungsi ginjal. tujuannya adalah merawat kondisi yang mendasarinya. manajemen yang tepat dari kondisi-kondisi ini bersama-sama dengan suplementasi oksigen umumnya disarankan. kekentalan darah atau viskositas yang meningkat dapat mempengaruhi beberapa organ-organ yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk. pada pasien-pasien dengan penyakit paru atau jantung dengan hypoxia. Komplikasi yang lain dari polycythemia vera adalah transformasi yang berpotensi kedalam kanker darah (leukemia). yang meningkatkan kekentalan atau viskositas darah. mengontrol tekanan darah tinggi dan diabetes mellitus. batu-batu ginjal. Sebagai akibatnya. Ini dapat dihubungkan dengan risiko-risiko yang lebih tinggi dari thrombus atau pembentukan gumpalan yang menjurus pada stroke-stroke. dan kemungkinan kematian. tekanan darah rendah (hipotensi). tekanan darah yang meningkat di paru-paru. hypoxia kronis dari penyakit paru yang parah mungkin dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan dan pulmonary hypertension. Mencegah Polycythemia   Polycythemia yang disebabkan oleh penyebab sekunder seperti merokok atau paparan pada karbon monoksida yang berkepanjangan dapat dicegah dengan menghilangkan risiko-risiko ini. Gagal jantung kronis dapat menjurus pada pembengkakan umum atau edema (anasarca). Contohnya. . serangan-serangan jantung. pengeluaran dari produk-produk sampingan dari degradasi sel darah merah mungkin terlalu membebani ginjal-ginjal dan berakibat pada disfungsi ginjal. Komplikasi-Komplikasi Dari Polycythemia Komplikasi-komplikasi yang potensial dari polycythemia vera adalah tingkat-tingkat yang naik dari sel-sel darah merah yang bersirkulasi. seperti. pulmonary embolism. Pada pasien-pasien dengan polycythemia sekunder. Mengurangi faktor-faktor risiko untuk gagal jantung. dan status fungsi yang buruk. disfungsi ginjal. dapat secara potensi mengurangi risiko polycythemia.

dan berbagai faktor pertumbuhan. Bagaimanapun. Prognosis untuk polycythemia primer adalah lumayan.granulosit-makrophage colony-stimulating . polisitemia vera (PV) terdiri dari dua kata yaitu polisitemia dan vera. polisitemia vera adalah suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. juga menunjukkan hipersensitivitas sel-sel myeloid. Tetapi diduga karena adanya mutasi dari sel-sel progenitor erythroid dan perubahan fungsi tirosin kinane. termasuk erythropoietin. tidak dapat dicegah. tidak dirawat. sementara ia secara khas tidak dapat disembuhkan dan berkepanjangan. Janus kinase 2 (JAK2) merupakan suatu tirosin kinase sitoplasma yang mempunyai peran kunci dalam transduksi sinyal beberapa reseptor fator pertumbuhan hematopoietik. Polisitemia berasal dari bahasa Yunani yaitu poly (banyak). Sel-sel progenitor erythroid dari pasien dengan PV membentuk coloniesin dalam ketiadaan eritropoietin. ETIOLOGI Etiologi polisitemia vera belum sepenuhnya diketahui secara pasti. leukosit. Penyakit-penyakit polycythemia congenital dan primer. Sedangkan vera berasal dari bahasa Latin yang artinya sejati. polisitemia vera Menurut bahasa. Jadi. cyt (sel) dan hemia (darah). ia dapat dikontrol dan dirawat. Secara keseluruhan prognosis umumnya baik untuk orang-orang dengan kondisi ini terutama mereka yang dengan penyebab-penyebab sekunder. trombosit) di dalam darah. Prognosis Untuk Polycythemia Prognosis pada polycythemia tergantung pada penyebab yang mendasarinya. polycythemia vera (PV) dahulu awalnya diperkirakan mempunyai prognosis yang buruk dengan harapan hidup dari satu sampai dua tahun dari waktu diagnosis. polisitemia berarti peningkatan sel darah (eritrosit. bagaimanapun. prognosis polycythemia vera sekarang telah sangat diperbaiki sampai 10-15 tahun kelangsungan hidup setelah diagnosis dengan perawatan oleh phlebotomy sendirian. yaitu janus kinase 2 (JAK2). untuk banyak orang-orang. Kata vera digunakan untuk membedakannya dari keadaan (penyakit) lain yang mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Jadi. seperti. Contohnya. Tambahan dari obat-obat. hydroxyurea atau aspirin mungkin memperbaiki kelangsungan hidup bahkan lebih panjang.

2. and hormon pertumbuhan. 2. Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang . obesitas. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat. Dalam keadaan normal. dan sekunder. Usia > 60 tahun. akan mengakibatkan peningkatan pembentukan sel darah merah di sumsum tulang. Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. thrombopoietin. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Akibat dari hipoksia adalah peningkatan jumlah eritropoietin. FAKTOR RESIKO 1. dengan sejarah trombositosis. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. Hipoksia dari penyakit paru-paru (kronis) jangka panjang dan merokok. interleukin (IL)-3. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui. dan stress. Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. primer. Dengan adanya peningkatan jumlah eritropoietin oleh ginjal. 4. 3. PATOFISIOLOGI Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent).factor (GM-CSF). Orang dengan mutasi genetik (yaitu pada gen Janus kinase-2 atau JAK-2). Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. 5. 3. 1. Orang yang tinggal di dataran tinggi mungkin juga mempunyai resiko polisitemia pada tingkat oksigen lingkungan yang rendah. dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Penerimaan karbon monoksida (CO) kronis. Hemoglobin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap CO daripada oksigen. IL-5. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. jenis polisitemia familial dan keabnormalan hemoglobin juga membawa faktor resiko. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. Polisitemia sekunder.

kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). dan platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. gangguan penglihatan (seperti pandangan kabur). terjadi fosforilasi pada protein JAK. Terjadi peningkatan produksi semua macam sel. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. dikenal dengan nama JAK2V617F. sel darah putih. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada . telinga berdengung. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F). pembuluh vena. pusing dan vertigo. terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor. arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari. proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor. Pada keadan normal. peningkatan resiko pirai dan batu ginjal. TANDA DAN GEJALA Sakit kepala. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Pada penderita PV. kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Setelah terjadi ikatan. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Akibatnya.dikenal dengan mutasi. Oleh karena itu. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. Gejala-gejala ini diduga merupakan POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. keringat berlebihan. Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus). termasuk sel darah merah.

Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. Fase mielofibrotik Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000/ml 5. saturasi oksigen tidak menurun) 2. kadar B12 serum. Perjalanan klinis: 3. Leukositosis :leukosit >12. Splenomegali Katagori B 4. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi . menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. Trombositosis :trombosit >400. 3. granulosit./ml (tidak ada panas) 6.sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin.kadang timbul anemia. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. A1+A2+A3 atau n. 2. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. trombosit. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a.25 tahun.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan.NAP.000. kesan seperti remisi.

Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.1-0.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0. Busulfan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.8 mg/m2/hari. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur.06 mg/KgBB/hari atau 1.

RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI . dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Kemoterapi Biologi(sitokin) E. RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin.C. Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG . bila per oral dinaikkan 25%. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. perdarahan. revalusi setelah 10-12 minggu. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Mendapatkan hasil. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama.

Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama.Tinggal di daerah pegunungan . bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Postmaturitas . Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.Ibunya merokok .Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang.tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. Jika penyakitnya berat. refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan. c o m .penyakit :: m e d i c a s t o r e .Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . Bayi tampak lemas. SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .Ibunya menderita diabetes . pernafasannya cepat. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah.

Setelah ditelusuri lebih lanjut.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. yaitu Hb 15. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. Hasilnya. dan leukosit 12. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. 12 tahun. Jadi. Langkah selanjutnya. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. Mungkin karena insidennya rendah. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. dan trombosit 1. Median usia pasien PV 60 tahun. Sementara itu.000/mm3. Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah.Edisi Februari 2007 (Vol. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. dan sekunder. dan hemia (darah).2:1). Maka dari itu. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis).248. trombosit 922. eritrosit 7 juta/mm3. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari. primer. Dalam keadaan normal. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer. PV dapat dialami semua usia. cyt (sel). Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. Sesuai teori Virchow. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. leukosit 22. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. Dalam bidang hematologi. PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. obesitas.000/mm3. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati.5 g/dL.000 penduduk. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. leukosit. dan stress.000/mm3. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala.6 No. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak.3 per 100. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. hanya 2. trombosit) di dalam darah. .800/mm3. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. Seorang anak. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun.

dan pusing. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Alhasil. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. Selain sel tunas. kelainan juga tampak pada induk sel darah. Akibatnya. Selanjutnya. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. timbul aktivasi molekul STAT. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. Dalam keadaan normal. Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin.Terakhir. Nah. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. sakit kepala. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Pada jenis ini. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Gambar 1. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. (Blood 2006. kemudian. . aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. Jadi. lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. polisitemia sekunder. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis).107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal.

Sebenarnya. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. Untuk mengantisipasi hal tersebut. seperti ultrasonografi. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. Sementara itu. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG).Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. misalnya. terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. manifestasi perdarahan biasanya ringan. dan volume plasma (level evidence: C). Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. bila limpa pasien itu membesar. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. hanya kurang dari 5% pasien. jenis kelamin. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. Pada obesitas. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . 58%. satuan itu kurang tepat. hangat. berat badan. Tabel 1. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada. [Tabel 1. Saturasi oksigen pasien PV rendah. berupa perdarahan gusi dan memar. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. nyeri. Artinya.000/mm3 Leukosit >12.

69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Akan tetapi. fibrosis retikulin ringan. Pada kenyataannya. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. fibrosis tulang belakang. Sayangnya. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Sebagai solusinya.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. Oleh karena itu. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Postpolycythemic . Komplikasi Dalam keadaan lanjut. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). leukemia dan penyakit akibat trombosis. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. Pertama-tama. Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain.

β) secara autokrin.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. Dilaporkan pula. pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Mekanismenya masih belum diketahui.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. infark miokard. Selain itu. Rerata 8. serebrovaskular. vena. Pada arteri. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. oklusi arteri perifer. trombosis vena dalam. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. limpa yang terus membesar. dan ekstremitas perifer. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. dan infark pulmonal. Buktinya. maupun kapiler. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta. lalu gangren jari-tungkai. Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. dan transforming growth factor-β (TGF. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. koroner. serta fibrosis tulang belakang. basic fibroblas growth factor. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Baik arteri. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. dapat berkembang menjadi iskemi jari. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. tear-drop). [Tabel 2] Tabel 2. hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. riwayat trombosis.

Klorambusil. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. Dengan metode ini. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. Yang bisa. karena efek leukemogeniknya rendah. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Namun setelah 3 tahun. busulfan. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. klorambusil. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10.8 tahun. busulfan. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32). Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. dan hidroksiurea. splenomegali. (Felix) . sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. risiko trombosis kembali meningkat. terapi PV bisa lebih spesifik. Sementara itu. Keuntungannya. rasa gatal. pipobroman.9-11. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan.

Salah satu resikonya. Namun. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok. misalnya merokok. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. artinya polisitemia sekunder. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. yang artinya sejati. seperti yang disebutkan di atas. antara lain faktor geografis.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. Akibatnya. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. mudah menyebabkan masalah. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita . Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. Jika kadar oksigen rendah. jika kurang maupun berlebih.WASPADAI POLISITEMIA VERA. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Faktor penyebab lain. Akibatnya.

MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada . darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. jadi gen tersebut tersimpan di darah. Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. Jika saluran darah ke otak tersumbat.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. BISA BERUJUNG STROKE Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah.polisitemia sekunder. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. Namun. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi. Namun. Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. sama seperti sedang mendonorkan darah.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. bukan di sum-sum tulang belakang. bisa berujung pada stroke. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. Pada kondisi ini. dengan catatan.Caranya darah disedot dari dalam tubuh. seperti jenis hidroxiurea . KENALI GEJALA Pada tahap awal. Bedanya.

Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. kaki. bisa datang berbarengan. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. terutama kulit bagian lengan dan kaki. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau . *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak. * Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. telapak. Akibat dari kondisi itu. sehingga mengakibatkan stroke. atau cuping telinga. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. Sebagai tambahan terapi. organ ini harus di angkat. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak.* Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif.MEski jarang terjadi.

Perdarahan atau memar. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. terutama setelah mandi air hangat atau mandi dengan menggunakan shower (terjadi pada beberapa pasien). terjadi pada sekitar 30% pasien PV 7. 6. Angina atau gagal jantung kongestif merupakan efek berbahaya akibat viskositas darah yang tinggi dan adanya platelet yang dapat menyumbat pembuluh darah koroner dan membentuk gumpalan. Beberapa pasien juga mengalami rasa panas terbakar pada kaki. * Mandi dengan air dingin. Erythromelalgia yang ditandai dengan eritema pada kulit. . Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. lobus telinga. Hal ini dapat terjadi akibat tingginya konsentrasi eritrosit dalam darah. serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka 1. terjadi pada sekitar 25% pasien PV. terjadi pada sekitar 30% pasien PV. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera. panas. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. Tukak lambung dapat berhubungan dengan PV. 8. dan pipi. Gatal-gatal pada kulit. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal. hidung. yang dapat diketahui dengan pemeriksaan fisik atau menggunakan tes USG. . PV dapat memperburuk keadaan gout juga merupakan faktor resiko dari gout. terutama pada telapak tangan. 5.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung. yaitu peradangan sendi yang disebabkan oleh meningkatnya kadar asam urat. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. 3. terjadi pada sekitar 40% pasien PV. Pembesaran limpa.mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. 2. 4. Gout. dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. udara dingin.

Pemeriksaan Sumsum tulang Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2). Hindari mandi menggunakan air panas. Selain itu juga dianjurkan untuk melakukan peregangan kaki dan lutut. Pemeriksaan Darah Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC). jumlah sel darah putih (terutama neutrofil). Tidak merokok. Menghindari temperatur yang ekstrim. Di daerah dingin.9. Kehilangan berat badan DIAGNOSIS 1. TERAPI NON FARMAKOLOGI Tujuannya untuk mencegah bertambah parahnya penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien. saturasi oksigen pada arteri. 3. gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki. sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit. Jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi. untuk mencegah rasa gatal. dan jumlah platelet. 2. Pemeriksaan darah lainnya. Merawat kulit dengan baik. Merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat gumpalan darah. 1. yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema). . Banyak berolahraga. Untuk di daerah panas. Buruknya aliran darah pada penderita polisitemia vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin. PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit. mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit. yaitu adanya peningkatan kadar serum B12. 2. 4. 3. latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah. dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah. peningkatan kadar asam urat dalam serum. lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air. Pemeriksaan Fisik. leukosit dan trombosit dalam darah.

Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. dan infark pulmonal.00/mL. 2. Periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi. Flebotomi Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh. kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Tujuan terapi yaitu: 1. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien. teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena. TERAPI MEDIS DAN NON MEDIS Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. infark miokard. Indikasi flebotomi . oklusi arteri perifer. Terapi PV 1. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien. 2. 3. Prinsip terapi 1. Waspada terhadap luka. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:  Trombositosis persisten di atas 800. 3. trombosis vena dalam.5. Menghindari obat yang mutagenik. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment) 4. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali. 5. terutama di bagian tangan dan kaki. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit). serebrovaskular. terutama jika disertai gejala trombosis  Leukositosis progresif  Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik  Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan. penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi.

Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :   Mendapatkan hasil. Pada flebotomi. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan. pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%. Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. 3. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman. dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama. Fosfor Radiokatif (P32) Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 23mCi/m2 secar intravena.terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal. terutama pada pasien uisa muda. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan. Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. reevaluasi setelah 10-12 minggu. dan pada pasien yang masih dalam usia subur. tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. . Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. maka darah diambil setiap beberapa bulan. FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. 2. Tidak mendapatkan hasil. sesuai dengan kebutuhan. Walaupun demikian.

2. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin. jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA). Fase mielofibrotik . 800. 2.kadang timbul anemia.4. Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A. Perjalanan klinis: 3. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid. Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Fase burn out atau spent out Kebutuhan flebotomi menurun jauh. kesan seperti remisi. Fase eritrositik atau fases polisitemia Berlangsung 5. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan). Kemoterapi Biologi (Sitokin) Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. Berbeda dengan polisitemia sekunder dimana eritropoetin meningkat atau fisiologis sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat atau ertropoetin meningkat secara non fisiologis pada sindrom paraneoplastik sebagai manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropetin.00/mm3). Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2. 3. 5. 3. tanpa memperdulikan jumlah leukosit dan trombosit. POLISITEMIA VERA PENGERTIAN Polisitemia merupakan kelainan sistem hemopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume sel darah merah(eritrosit) secara bermakna mencapai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi darah merah (eritrosit) secara bermakna mencapai 610 juta/ml di atas ambang batas nilai normal sirkulasi darah. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin.membutuhan flebotomi teratur untuk mengedalikan viskositas darah dalam batas normal. Disebut polisitemia vera bila sebagian populasi eritrosit berasal dari suatu klon sel induk darah yang abnormal (tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya). Pengobatan pendukung 1. 5. 4.25 tahun.

kadar B12 serum. A1+A2+2 katagori Katagori A 16. tertogenik dan berefek strilisasi pada pasien usia muda • Mengontrol panmieologis dengan fosfor ardioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan : -Trombosis persisten di atas 800.000/ml 5. Fase terminal DAINOSIS International polycythemia Study Group II Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria a. Saturasi oksigen arterial > 92% (pada polisitemia vera. trombosit. Indikasi: Polisitemia vera fase polisitemia Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht>55%(target Ht 55%) Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate . Splenomegali Katagori B 4. Kadar vitamin B12 >900pg/ml dan atau UB12 BC dalam serum >2200pg/ml DIAGNOSIS BANDING Polisitemia sekunder akibat saturasi oksigen arterial rendah atau eritropoetin meningkat akibat manifestasi sindrom paraneoplastik PEMERIKSAAN PENUNJANG • Laboratorium: eritrosit. Trombositosis :trombosit >400. Leukositosis :leukosit >12. Indikasi flebotomi terutama untuk semua pasien pada permulaan penyakit dan yang masih dalam usia subur. saturasi oksigen tidak menurun) 2.Pada pria >36ml/kg dan wanita>32 ml/kg 1. Leukosit alkalifosfatase (LAF) score meningkat >100 (tanpa ada panas/infeksi) 7. Menigkatkan massa sel darah merah diukur dengan krom radioaktif Cr-51. menyerupai miefibrosis dan metaplasia mieloid 9. saturasi O2 • TERAPI Prisip pengobatan • Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal dan mengendalikan eritpoesis dengan flebotomi • Menghindari pembedahan elektif pada fase eritosit /polisitemia yang belum terkendali • Menghindari pengobatan berlebihan • Menghindari obat yang mutagenik. A1+A2+A3 atau n. penurunan berat atau-hiperurikosuria yang sulit diatasi Flebotomi Pada PV tujuan prosedur flebotomi adalah mempertahankan hematrokit 42% pada wanita dan 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate.000./ml (tidak ada panas) 6. granulosit.Bila terjadi sitopenia dan splenomegali progresif.000/ml terutama jika disertai gejala tronbosis -Leukosis progresif -Splenomegali simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik -Gejala sistemik yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan.NAP.

06 mg/KgBB/hari atau 1. Busulfan 0. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan Klorambusil dengan dosis induksi 0.Kemoterapi sitostatika Tujuannya adalah sitoreduksi Indikasi: Hanya untuk polisitemia rubra primer(PV) Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali sebulan Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis Urtikaria berat yang tidak dapat di atasi dengan antihistamin Splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa Cara Pemberian: Hidrosiurea 800-12000mg/m2hari atau 10-15mg/kg/kali diberikan dua kali sehari.2 mg/kg/hari selama 3-6 minggu dan dosis pemeliharaan 0.4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu. Bila tercapai target dilanjutkan pemberian secara intermiten untuk pemeliharaan .1-0.8 mg/m2/hari.

RS pendidikan Deprtemen Patologi Klinik . RS pendidikan :Dokter Spesials Penyakit Dalam dan PPDS Penyakit Dalam . Dapat diulang jika diperlukan Tidak berhasil. perdarahan. RS non pendidkan : Bagian Patologi Klini . RS non pendidikan : Dokter Spesials Penyakit Dalam UNIT YANG MENANGANI .C. RS pendidkan : Dokter SpesialisPenyakit Dalam Divisi Hematologi – ontologi Medik . RS non pendidikan :Bagian Ilmu Penyakit Dalam UNIT TERKAIT . Kemoterapi Biologi(sitokin) E. Pengobatan suportif Hiperurisemia: allopurinol 100-600 mg/hari Pruritus dengan urtikaria: antihistamin. revalusi setelah 10-12 minggu. Fosfor radioaktif P32 pertama kali diberikan dengan dosis 2-3mCi/m2 intravena. bila per oral dinaikkan 25%. Pasien diperiksa setiap 2/3 bulan setelah keadaan stabil D. PUVA Gastritis/ulkus peptikum: antagonis reseptor H2 Antiagregasi trombosit anagrelid Komplikasi Trombosis. Selanjutnya bila setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama. Mendapatkan hasil. dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama. diberikan setelah 10-12 minggu dosis pertama. miyelofibrosis PROGNOSIS Ad vitam: dubia ad malam Ad fungsionam: malam Ad sanasionam: malam WEWENANG .

Polisitemia DEFINISI Polisitemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan jumlah sel darah merah akibat pembentukan sel darah merah yang berlebihan oleh sumsum tulang.Ibunya menderita tekanan darah tinggi (hipertensi) . Bayi tampak lemas. PENYEBAB Resiko terjadinya polisitemia ditemukan pada bayi yang: . Karena itu dilakukan transfusi ganti parsial untuk membuang sebagian darah bayi dan menggantinya dengan plasma dalam jumlah yang sama. GEJALA Polisitemia menyebabkan darah menjadi kental dan menyebabkan berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil. bisa menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah.Postmaturitas .tetapi juga menyebabkan berkurangnya volume darah dan memperburuk gejala polisitemia. pernafasannya cepat. PENGOBATAN Membuang darah bisa membantu mengurangi kelebihan sel darah merah. c o m . Jika penyakitnya berat.Ibunya merokok . SUMBER : Apotik online dan media informasi obat .Terlalu banyak menerima darah dari plasenta sebelum tali pusar dijepit pada proses persalinan.Tinggal di daerah pegunungan .Ibunya menderita diabetes . Kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan. hasil pemeriksaan fisik dan hasil hitung jenis darah.penyakit :: m e d i c a s t o r e . refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat. DIAGNOSA Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala.

Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. Tiga Jenis Dikenal 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent). dan sekunder. 12 tahun. ‘vera’ diambil dari bahasa Latin yang artinya sejati. diagnosis polisitemia vera pun ditegakkan. dan leukosit 12. Setelah ditelusuri lebih lanjut. Usia Tua ‘Polisitemia’ berasal dari bahasa Yunani: poly (banyak). Sesuai teori Virchow. Kasus itu menjadi isu menarik karena polisitemia vera jarang sekali ditemukan pada anak-anak. Polisitemia primer dikarenakan sel benih hematopoietik mengalami proliferasi berlebihan tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah.000/mm3. obesitas. sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Bahkan terjadi penurunan pada hasil pemeriksaan laboratorium.Edisi Februari 2007 (Vol. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan. cyt (sel). sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun.6 No.2:1). PV perlu dipikirkan pada pasien yang mengalami gangguan obstruktif vaskular seperti stroke atau transient ischemic attack. polisitemia berarti peningkatan jumlah sel darah (eritrosit.5 g/dL. yaitu Hb 15. Seorang anak. mengeluh sakit kepala dan bengkak di perut. trombosit 922. . Demikian laporan kasus seperti dipaparkan oleh Turker M dkk. dan stress.Kelebihan Sel Darah Itu Sebabkan Stroke RACIKAN UTAMA. Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi. Maka dari itu. setelah 1 tahun anak tidak lagi menunjukkan gejala. Polisitemia vera adalah contoh polisitemia primer.800/mm3. Median usia pasien PV 60 tahun. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan Hb 18 g/dL. PV cenderung lebih banyak dialami pria daripada wanita (1. namun lebih sering pada usia lanjut dan jarang pada anak.7) Tidak ada terapi spesifik untuk PV. Pada pemeriksaan fisik ditemukan limpa membesar.000/mm3. Hasilnya. leukosit 22.248. Sementara itu.000/mm3. kedua kondisi itu meningkatkan risiko trombosis. trombosit) di dalam darah. Hanya sekitar 7% pasien PV yang berhasil didiagnosa sebelum usia 40 tahun. Jadi. dalam Pediatric Hematology and Oncology 2002. leukosit. dan trombosit 1. PV kurang populer dan jarang diperbincangkan. Mungkin karena insidennya rendah. dan hemia (darah). PV dapat dialami semua usia. Terapi phlebotomi lalu dilakukan namun tidak efektif. proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang adekuat. eritrosit 7 juta/mm3. Kata ‘vera’ digunakan untuk membedakannnya dari keadaan (penyakit) lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah dalam darah. Dalam bidang hematologi.3 per 100. primer. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik. Dalam keadaan normal. Polisitemia vera (PV) adalah gangguan mieloproliferatif kronik yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis). hanya 2. Langkah selanjutnya.000 penduduk. anak diberikan aspirin 100 mg/kg/hari dan hidroksiurea 30 mg/kg/hari.

Jadi. Bagaimana perubahan sel tunas normal menjadi abnormal masih belum diketahui. Hal itu mengakibatkan proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau dengan hanya sedikit hematopoietic growth factor. JAK berperan penting dalam proses inisiasi transduksi sinyal dari reseptor hematopoietic growth factor. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi. timbul aktivasi molekul STAT. Molekul STAT masuk ke inti sel (nukleus). Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali ke batas normal. (B) Mutasi pada protein JAK menyebabkan proses transkripsi tidak memerlukan ikatan Epo dengan Epo-R. Pada jenis ini. Setelah terjadi ikatan timbul fosforilasi pada protein JAK. proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. . Percobaan in vivo menunjukkan terjadinya eritrositosis pada tikus yang mendapat transplantasi sumsum tulang yang mengandung mutasi JAK2-V617F. rasa terbakar di ekstremitas distal (eritromelalgia) atau perdarahan hingga berat seperti trombosis. Selanjutnya. kemudian. Pun terkadang disertai gejala non spesifik seperti lemah. berbanding terbalik dengan polisitemia primer. sakit kepala. Mutasi gen Janus kinase-2 (JAK2) dianggap sebagai penyebab dari kelainan-kelainan di atas. Contoh polisitemia sekunder fisiologis adalah hipoksia. Pengamatan in vitro menunjukkan koloni induk sel darah dapat berkembang dan matang sendiri tanpa ada eritropoietin. Domain JH2 berfungsi sebagai autoinhibitor untuk menekan aktivitas kinase JAK2. overekspresi PRV-1 dan transkripsi faktor gen NF-E2. tapi tidak pada JAK2 tipe liar. aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. (A) Ikatan Epo dengan reseptornya Epo-R akan memicu aktivasi dan fosforilasi protein JAK. terpiculah aktivasi molekul signal transducers and activators of transcription (STAT). Dalam sumsum tulang pasien PV terdapat sel tunas normal dan abnormal. Sel tunas abnormal mengganggu dan menekan pertumbuhan serta pematangan sel tunas normal. Gambar 1. kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritorpoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses transkripsi dari hematopoietic growth factor. Akibatnya. Penyebab genetik lain yang masih mungkin adalah deregulasi ekspresi Bcl-x (inhibitor dari apoptosis). dan pusing. kelainan juga tampak pada induk sel darah. pada PV terjadi mutasi yang terletak pada posisi 617 (V617H) dari domain JH2. Selain sel tunas. (Blood 2006. [Gambar 1] JAK merupakan golongan tirosin kinase yang berfungsi sebagai perantara reseptor membran dengan molekul sinyal intraselular. serta ekspresi yang rusak dari reseptor trombopoietin. Nah. JAK2 punya 2 domain yaitu domain kinase aktif (JH1) dan domain pseudokinasi inaktif (JH2). Mutasi itu menyebabkan kesalahan pengkodean guanin-timin menjadi valin-fenilalanin. Mutasi Gen Mekanisme terjadinya PV dikarenakan kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. polisitemia sekunder.Terakhir. memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Protein JAK berhubungan dengan reseptor domain dalam sitoplasma. Molekul STAT masuk ke dalam inti sel dan menjalankan proses transkripsi.107:4214-22) Gejala Bervariasi Gejala pada PV bervariasi mulai dari yang bersifat ringan seperti gatal. Alhasil. Dalam keadaan normal.

terlebih dahulu menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder. Tabel 1. Sifat gatal bertambah parah setelah mandi (terutama air hangat). 58%. nyeri.000/mm3 Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml Peningkatan kadar Hb dan Ht  Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam  Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita Splenomegali dengan/tanpa trombositosis dan leukositosis Trombosis vena porta Apakah ada penyebab sekunder dari polisitemia vera? Apakah pasien memenuhi 3 kriteria mayor atau 2 mayor pertama dan 2 dari 4 minor? . Ditemukan splenomegali pada saat palpasi. Lemak tubuh relatif tidak mempunyai pembuluh darah. International Council for Standardization in Haematology menyarankan menggunakan sebuah rumus yang meliputi luas permukaan tubuh. diagnosis PV ditegakkan dengan memenuhi kriteria mayor dan minor berdasarkan ketentuan Polycythemia Vera Study Group (PVSG). dan volume plasma (level evidence: C). misalnya. manifestasi perdarahan biasanya ringan. pengukuran limpa dianjurkan dengan menggunakan pencitraan. [Tabel 1. Namun metode palpasi ini rendah sensitivitasnya. hangat. Setelah penyebab sekunder dipastikan tidak ada.Keluhan gatal dialami sekitar 40% pasien PV. jenis kelamin. Gambar 2] Dalam kriteria mayor disebutkan bahwa massa sel darah merah diukur dalam satuan ml/kg. satuan itu kurang tepat. ada kemungkinan 42 pemeriksa menyatakan tidak ada pembesaran. Pada obesitas. pemberian aspirin dosis rendah dapat memperbaiki gejala. Sementara itu. berupa perdarahan gusi dan memar. Sebenarnya. hanya kurang dari 5% pasien. Diagnosis Sebelum menegakkan diagnosis PV. Kriteria Diagnosis Polisitemia Vera Kriteria Mayor Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita Saturasi oksigen >92% Splenomegali Kriteria Minor Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L Trombosit >400. Keadaan itu mungkin dikarenakan agregasi trombosit sehingga pada beberapa kasus. Saturasi oksigen pasien PV rendah. Artinya. Eritromelalgia ditandai dengan eritema. dan terkadang infark pada ekstremitas distal terutama kaki dan tangan disertai sensasi terbakar. seperti ultrasonografi. Dilaporkan rasa gatal itu berhubungan dengan peningkatan sel mast dan kadar histamin. Untuk mengantisipasi hal tersebut. Eritromelalgia dapat berkembang menjadi iskemia jari bila proses terus berlanjut.000/mm3 Leukosit >12. bila limpa pasien itu membesar. Perdarahan diduga karena terjadi pemakaian berlebihan faktor von Willebrand oleh trombosit – dikenal dengan sindrom von Willebrand yang didapat (acquired). sehingga berat badan yang diukur tidak mencerminkan massa sel darah yang sebenarnya. Keluhan eritromelalgia lebih jarang daripada rasa gatal. berat badan.

Dua pemeriksaan lain yang dapat dilakukan secara rutin guna mendiagnosis PV adalah mengukur eritropoietin serum dan memeriksa histologi sumsum tulang. Kadar feritin pada polisitemia primer menurun karena jumlah eritrosit yang meningkat tidak diimbangi plasma volume. Karakteristik sumsum tulang pada PV adalah hiperselular. peningkatan jumlah megakariosit termasuk pembentukan cluster. Postpolycythemic . Pada PV tidak mungkin ditemukan serum eritropoietin meningkat. kadar eritropoein serum juga menurun pada penyakit mieloproliferatif kronik lain. Pengukuran massa sel darah merah merupakan cara yang paling akurat untuk membedakan polisitemia primer dengan sekunder. Sayangnya. Bahkan harus terlebih dahulu membedakan polisitemia jenis primer dengan yang lain. bahkan pada pasien yang sudah menjalani phlebotomi. hanya mengarahkan kemungkin PV saja (spesifisitas >90%). Pada kenyataannya. Peningkatan jumlah leukosit (>10 x 109/l neutrofil) atau trombosit (>400 x 109/l) menunjukkan polisitemia primer. dapat dikerjakan beberapa pemeriksaan laboratorium. fibrosis retikulin ringan. Sebagai solusinya. Pengukuran dilakukan dengan zat radioaktif iodin-131. Pikirkan differensial diagnosis lain Ya Ya Tidak Tidak Ya Tidak Gambar 2. Oleh karena itu. komplikasi dapat terjadi pada PV seperti postpolycythemic myelofibrosis.Polisitemia Vera  Konsultasi dengan spesialis hematologi  Terapi pilihan: o Phlebotomi o Hidroksiurea dengan/tanpa phlebotomi o Interferon alfa-2b Polisitemia vera dapat disingkirkan Tatalaksana penyebab dasarnya Bukan polisitemia vera. pemeriksaan itu mahal dan membutuhkan ekspertesi ahli. leukemia dan penyakit akibat trombosis. adanya megakariosit raksasa disertai pleomorfisme pada morfologinya. kadar eritropoietin serum pun dapat normal pada pasien yang telah positif didiagnosa PV (sensitivitas <70%). Komplikasi Dalam keadaan lanjut. Algoritma Evaluasi dan Tatalaksana Polisitemia Vera (Am Fam Physician 2004. Pertama-tama. terutama bila keduanya meningkat tanpa diketahui penyebab lain seperti infeksi atau karsinoma. pengukuran kadar eritropoietin serum tidak dapat digunakan sebagai alat diagnostik. Ht >52% pria kulit putih dan >47% pria kulit hitam dan wanita. dan berkurangnya cadangan besi sumsum tulang. Akan tetapi. fibrosis tulang belakang.69:2139-46) Eritropoietin Serum Seringkali diagnosis PV sulit ditegakkan pasti. Kadar eritropoietin serum pada PV menurun. sedangkan pada polisitemia sekunder normal. PV diduga bila ada peningkatan Hb dan atau Ht yaitu Hb >18 g/dL pada pria kulit putih dan >16 g/dL pria kulit hitam.

hidroksiakarbamid atau anagrelid (lini kedua) 40-75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). pertimbangkan kontraindikasi Pertimbangkan rejimen sitoreduksi bila: Pasien tidak dapat mentoleransi phlebotomi Splenomegali progresif Gejala sistemik lain seperti penurunan berat badan. Risiko trombosis akan meningkat seiring usia. hiperkolesterolemia dan kebiasaan merokok. tear-drop). Rerata 8. dan ekstremitas perifer. dapat berkembang menjadi iskemi jari. trombosis vena dalam.4 tahun sejak pasien didiagnosis PV akan mengalami acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome (AML/MDS). vena. serta fibrosis tulang belakang. Manifestasi klinik akibat trombosis berupa eritromelalgia. Kemungkinan dikarenakan ’perilaku’ abnormal megakariosit. Kelainan ini ditemukan pada 10-20% pasien PV dan dikaitkan dengan trisomi 1q. Pada pasien PV usia muda dapat terjadi trombosis vena intra-abdominal dan vena portal. Trombosis bisa terjadi di semua pembuluh darah. limpa yang terus membesar. 56% pasien PV mengalami hiperhomosisteinemia daripada 35% kelompok kontrol. keringat malam Trombositosis Pemilihan rejimen sitoreduksi: <40 tahun: interferon (lini pertama). Abortus spontan berulang dan retardasi pertumbuhan janin bisa terjadi pada wanita hamil. yang mensintesis dan melepaskan sitokin fibrogenik seperti platelet-derived growth factor. juga ditujukan mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal. maupun kapiler. oklusi arteri perifer. Selain itu. riwayat trombosis. trombosis dapat terjadi di pembuluh darah otak. Mekanismenya masih belum diketahui.β) secara autokrin. infark miokard. Trombosis pada vena yang sering terjadi adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah dan emboli paru. koroner. dan infark pulmonal. obat-obat yang digunakan sebagai terapi pada PV dapat memicu terbentuknya AML/MDS. lalu gangren jari-tungkai. fosfor-32 atau busulfan (lini kedua) . basic fibroblas growth factor.myelofibrosis ditandai dengan anemia dan sitopenia sel darah yang lain. Baik arteri. Gejala neurologik sementara dan gangguan visual bisa terjadi kalau ada oklusi mikrovaskular. serebrovaskular. Buktinya. Dilaporkan pula. interferon atau anagrelid (lini kedua) >75 tahun: hidroksikarbamid (lini pertama). Rekomendasi Penatalaksanaan Polisitemia Vera berdasarkan British Society for Hematology (British Journal of Haematology. Banyaknya jumlah sel darah rentan memicu terjadinya trombosis. Pada arteri. perubahan morfologi eritrosit (poikolositosis. dan transforming growth factor-β (TGF. Risiko trombosis juga berhubungan dengan hiperhomosisteinemia. Proses fibrosis pada tulang belakang berlangsung lambat. Begitu laporan dari European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera. yang dikarenakan infark multipel dan insufisiensi pada plasenta.130:174-95) Phlebotomi untuk mengurangi kadar Ht <45% Aspirin 75 mg/hari. perubahan leukoeritroblastik pada darah tepi. Terapi Tidak Spesifik Tidak ada terapi spesifik untuk PV. [Tabel 2] Tabel 2. Pengobatan utama ditujukan untuk mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena.

Semoga dengan kemajuan bioteknologi dan biomolekuler. kadar Ht akan berkurang sehingga hiperviskositas darah ikut berkurang. hanya mengurangi gejala dan memperpanjang angka hidup pasien. Rejimen mielosupresif golongan non-alkylating seperti hidroksiurea banyak digunakan untuk PV. Fosfor-32 dilaporkan mengurangi trombosis pada 3 tahun pertama pengobatan. Hidroksiurea juga mengurangi risiko trombosis dibandingkan phlebotomi saja. Klorambusil. Yang bisa. dan hidroksiurea.Phlebotomi adalah terapi utama pada PV. Sementara itu. splenomegali. busulfan.9-11. Target Ht adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan. dan pipobroman mulai jarang digunakan karena berkaitan dengan risiko meningkatnya leukemia iatrogenik. Namun setelah 3 tahun. Banyak pasien yang tidak mau melanjutkan penggunaan interferon karena efek samping dan biaya mahal. terapi PV bisa lebih spesifik. fosfor-32 masih digunakan sebagai terapi tambahan bersama phlebotomi. sedangkan bila diobati bisa sampai 10 tahun. Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. rasa gatal. pipobroman. Interferon alfa-2b rekombinan mengurangi proses mieloproliferasi. klorambusil. Terapi lain yang non-invasif adalah menggunakan rejimen mielosupresif seperti radioaktif fosfor (fosfor-32).8 tahun. Median survival ratenya kombinasi kedua terapi itu mencapai 10. (Felix) . Dengan metode ini. risiko trombosis kembali meningkat. busulfan. Pasien PV yang tidak menjalani pengobatan hanya dapat bertahan hidup selama 6-18 bulan. interferon alfa-2b tidak bersifat mutagenik dibandingkan rejimen mielosupresif. karena efek leukemogeniknya rendah. Keuntungannya.

Akibatnya. antara lain faktor geografis. jumlah sel darah merah yang bertugas sebagai pengantar oksigen akan meningkat guna memenuhi kebutuhan oksigen ke paru-paru. yang artinya sejati. Kadang penyakit seperti tumor di ginjal atau hati juga bisa menyebabkan kadar eritripoietin meningkat. jika kurang maupun berlebih. Faktor penyebab lain. Jika kadar oksigen rendah. Kondisi ini disebabkan fungsi paru-paru yang rusak akibat rokok.Tubuh tidak memiliki gen untuk menghentikan pertumbuhan sel darah merah. Apapun yang ada di dalam tubuh kita. sehingga darah harus memasok oksigen lebih banyak ke paru-paru. Polisitemia vera bisa menyerang pria atau wanita dari usia 20-40 tahun. Namun. seperti yang disebutkan di atas. bisa dari kebiasaan yang tidak sehat. tergolong sebagai polisitemia sekunder. Kondisi ini dikenal dengan sebutan polisitemia vera. Jumlah ini yang terbanyak dibandingkan dengan sel darah lainnya. DARAH MEMADAT LALU MENYUMBAT Jumlah sel darah merah atau eritrosit manusia umumnya berkisar antara 4 hingga 6 juta per mikroliter darah. misalnya merokok. bisa mencetuskan penggumpalan darah dan kemudian memicu penyumbatan pada jantung. Orang yang tinggal di daerah dataran tinggi. mudah menyebabkan masalah. Demikian juga berlebihnya sel darah merah. yang memiliki kadar oksigen lebih rendah. BISA BERUJUNG STROKE . Kata "vera"diambil dari bahasa latin. Bisa jadi tubuh bahkan terus memerintahkan sel darah merah untuk terus berkembang. Polisitemia vera disebabkan kelainan genetik. Kadar eritripoietin yang sangat rendah biasanya ditemukan pada pengidap polisitemia vera. KELAINAN GENETIK Polisitemia inilah yang juga dikenal kalangan medis sebagai polisitemia vera.WASPADAI POLISITEMIA VERA. Kasus polisitemia cukup banyak ditemukan di Indonesia. Sementara lonjakan eritrosit yang disebabkan faktor internal disebut polisitemia primer. Salah satu resikonya. cenderung memiliki eritrosit lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal di daerah dataran rendah. Para perokok umumnya memiliki jumlah eritrosit lebih banyak daripada orang yang tidak merokok. artinya polisitemia sekunder. penderitanya bisa memiliki kadar eritripoietin tinggi dan menderita polisitemia sekunder.Kelainan genetik ini belum tentu diturunkan dari orangtua. Kenaikan jumlah sel darah merah yang disebabkan oleh faktor eksternal. Ini untuk membedakannya dari keadaan atau penyakit lain yang juga bisa mengakibatkan peningkatan sel darah merah. Untuk membedakan polisitemia vera dengan sekunder bisa dilakukan dengan mengukur kadar oksigen dalam darah arteri. padahal orangtuanya tidak memiliki kelainan genetik tersebut. Penyebab pasti dari mutasi gen ini belum ditemukan. Kadar eritripoietin (hormon yang merangsang pembentukan sel darah merah oleh sumsum tulang) dalam darah juga bisa diukur. Banyak hal bisa menyebabkan polisitemia. Akibatnya. jumlah sel darah merah bisa melebihi batas normal. Bisa saja terjadi kasus seorang anak terkena polisitemia vera.

terutama ketika sedang mandi air panas * Muncul tanda merah pada kulit * Susah bernafas atau nafas pendek-pendek * Susah bernafas. Cara lain yang bisa ditempuh pasien adalah menjaga kondisi tubuh tetap sehat. Pada kondisi ini. Ini bisa jadi akibat pembuluh darah ke otak sudah tersumbat. jadi gen tersebut tersimpan di darah. seiring dengan proses bertambah banyaknya sel darah merah. sama seperti sedang mendonorkan darah. dokter bisa memberikan obat untuk mengurangi sel darah merah. Malah seringkali tehnik ini tidak mempan digunakan pada pasien. Terapi yang diberikan kepada pasien polisitemia vera sebenarnya hanya bersifat menahan dan mengontrol eritrosit.Percuma saja mengencerkan darah jika eritrosit masih berlebih. *Penglihatan terganggu/ganda * Gangguan keseimbangan dan koordinasi gerak tubuh. terutama ketika sedang dalam posisi berbaring * Sakit pada dada * Perasaan terbakar atau lemas dibagian tangan. Namun. Namun. kaki. atau lengan * Perasaan kembung atau eneg di perut sebelah kiri atas * Cepat lelah * Susah bicara secara mendadak. sehingga mengakibatkan stroke. Darah yang menggumpal ini akan susah mengalir atau bahkan menyumbat pembuluh darah. Jika saluran darah ke otak tersumbat. Penderita dianjurkan menjalani pola makan sehat dan cukup berolahraga untuk mengurangi berbagai resiko komplikasi akibat polisitemia vera. bisa berujung pada stroke.Kasus polisitemia vera jika dibiarkan terus menerus bisa menimbulkan berbagai masalah. KENALI GEJALA Pada tahap awal. MEMBUANG DARAH Tidak ada tindakan operasi yang bisa dilakukan untuk mengatasi polisitemia vera. seperti jenis hidroxiurea . Jumlah eritrosit yang terlalu banyak bisa menyebabkan penggumpalan darah. sehingga pasien bisa terhindar dari komplikasi penyakit. Tindakan operasi untuk mengoreksi sum-sum tulang belakang yang berperan sebagai pabrik pembuat darah juga tidak akan berguna. . Ini dikarenakan yang mengalami keabnormalan bukanlah satu organ tertentu. polisitemia vera biasanya tidak menimbulkan gejala apapun.Ini artinya pasien harus "membuang darah" seumur hidupnya. ada beberapa gejala yang bisa dikenali seperti : * Sakit kepala * Kepala serasa berputar * Gatal-gatal. bukan di sum-sum tulang belakang. Sebenarnya darah yang menggumpal ini bisa diencerkan dengan obat pengencer darah.Yang mengalami keanehan genetik itu adalah darah.Caranya darah disedot dari dalam tubuh.Terapi untuk membuang darah ini disebut dengan teknik plebotomi.melainkan darah yang mengalir ke seluruh tubuh. dengan catatan. darah yang dibuang dengan alasan polisitemia vera tidak bisa didonorkan karena tidak memenuhi kriteria darah sehat. Bedanya. eritrosit yang berlebih harus dibuang terlebih dahulu. Ini sebenarnya obat untuk kemoterapi.

Akibat dari kondisi itu. * Masalah pada kulit Polisitemia vera juga bisa menimbulkan rasa gatal pada kulit. Ruam merah juga bisa timbul terutama di wajah. sendi dan menimbulkan batu asam urat di organ ginjal. Nafas dalam dan batuk dapat membantu menjaga saluran udara tetap terbuka dan mencegah infeksi. darah bisa memadat kemudian menggumpal dan menyumbat pembuluh arteri. terutama kulit bagian lengan dan kaki. SERING NAFAS DALAM DAN BATUK PV merupakan salah satu tipe dari gangguan myeloproliferatif. * Konsumsi makanan sehat seimbang untuk menjaga berat badan tetap ideal.Meningkatnya sel darah merah akibat polisitemia vera membuat jumlah darah ikut melonjak.Kondisi ini membuat limpa harus bekerja keras dari biasanya dan menyebabkan bentuknya membesar. sejumlah langkah ini bisa dilakukan untuk membantu mengurangi atau mencegah timbulnya gejala PV: * Berhenti merokok atau mengunyah tembakau * Menjaga keseimbangan aktivitas dan istirahat * Hindari makanan kaya sodium atau garam. polisitemia juga bisa mencetuskan kanker darah atau leukimia. atau cuping telinga. terutama setelah berendam atau mandi air panas. Makanan jenis ini menyebabkan retensi cairan dan akan memperburuk gejala * Berolahraga teratur. * Masalah lainnya akibat kelebihan eritrosit. Penggumpalan darah ini bisa menjurus pada penyakit kardiovaskular seperti serangan jantung. Komplikasi lainnya bisa meliputi peradangan pada bagian lambung. Pasien PV kebanyakan harus menjalani perawatan dalam jangka lama. Pasien bisa saja mengalami sensasi aneh atau perasaan terbakar pada kulitnya. * Kelainan darah lain Dalam beberapa kasus polisitemia vera menyebabkan penyakit lain yang berkaitan dengan darah. telapak. bisa datang berbarengan. dimana terjadi peningkatan kadar sel darah merah di dalam tubuh. organ ini harus di angkat.Olahraga akan membanut meningkatkan sirkulasi dan menjaga fungsi jantung.MEski jarang terjadi. . Jika limpa terus bertambah besar tidak terkendali. segeralah berkonsultasi ke dokter untuk menjalani pemeriksaan rutin. Terutama bila sel darah lain sudah terpengaruh hingga turut mengacau siklus dan jumlah darah dalam tubuh. Darah yang lebih padat ini lama-lama aka menyumbat aliran darah ke seluruh tubuh. pilih yang intensitasnya sedang misalnya jalan kaki. MEMBUAT LIMPA MENJADI BEKERJA DENGAN BERAT Berbagai komplikasi penyakit yang bisa disebabkan polisitemia vera antara lain: * Penggumpalan darah Kelebihan sel darah merah bisa membuat darah lebih padat dari yang seharusnya. Apabila sudah mengalami gejala tersebut dalam waktu yang lama. * Minum banyak air putih * Sering bernafas dalam dan batuk. Sebagai tambahan terapi.* Mengalami masalah ingatan Berbagai gejala di atas bisa muncul secara sendiri-sendiri. untuk menurunkan jumlah sel darah merah dan mencegah komplikasi. Bisa juga berujung pada stroke dan masalah pada paru-paru. * Membesarnya organ limpa (splenomegaly) Fungsi organ limpa adalah membantu tubuh melawan infeksi dan menyaring materi yang tidak dibutuhkan tubuh seperti sel darah yang sudah mati atau rusak. Darah yang bertambah padat dan penyumbatan pada aliran darah akan menimbulkan penggumpalan darah.

serta tekanan * Jangan mengejan ketika buang air besar * Lakukan peregangan untuk kaki dan pergelangan untuk mencegah terjadinya penggumpalan pada pembuluh di kaki * Periksa kaki secara teratur dan konsultasikan ke dokter jika terdapat luka . misalnya penggunaan busana yang ketat bisa menyebabkan gatal-gatal di kulit. panas. udara dingin. jika air hangat akan membuat kulit gatal-gatal * Keringkan kulit segera setelah mandi * Jangan menggaruk kulit * Hindari bahan atau pakaian yang mudah mengiritasi kulit. * Oleskan lotion untuk menjaga kelembaban kulit * Lindungi tangan dan kaki dari cedera.* Mandi dengan air dingin.

/.544 8943   !034-.-:.0.45:734  2...389.38090.38:54791 507:7802.-  024907.9.

.7 !7:79:8/03..3989.89798.3:79.23 !&' .7.

39.3.843..2..7.34907$508.9.32:!03.9443  .22.8!03.70.305790203!.::85059:2.8 %742-488 507/..22.2/:-.3 2041-7488  !#  $$ /.8!03.3!.2 &%%#% #$503//..9.944 439440/ #$343503//..9.8!03...3.34907$508.70/  425.9.2  #$503//.89742-489.3!!$!03.2 /8..9.9.9443 #$343503//.802.2 &% #$503//..2/..34907$508.43870805947 39..2 /1:3843../2.3.3.2 #$343503//.

/..8 5073.90.7. .   ! % 02-:../.3502-039:.20744 -:3.3-0:.7.42  .380-.3408:28:29:.503.07.0.9:0.82..7.75.   :9-.2.207.7.207. $  !48902.30.703./.50:3:3.2030-.2:2.9./..380/.8 -:3.  .3/.3-070-.3.39:33. .8:.!48902...548902./03.3/03:9.3.7.203/079.3 %07..35.3 /. 2030-./.3  ..8.2502-::/.3-07:7. 909.5748085078.7./039...-.203.3.393./..8..3    !48902.9 503..3-07:7..202-./5033.35.20.3/.9 -8.203/079.3 203.:39:202-:.300-.-.3-07/.203072./902:.7.395.25.3   !  #084907.33.31472.32030-.80/.3.:.7.-.38.93.8502078.53.5:8.3/2.   $&#5494330/.9:/.02../.7./.3202507-:7:0.2030-.-.9    $ .-.920/.548902.7.7.89:3038/.3488/90.3.05.05.39:203:7.907.33.3/.1.09.-0908 %3.7.9./.3/.318/.3/.7/0595.8039.84-.-8..7.30.93 5079038  -:3..80-0:29.//.9.0207.9 701082038.-.397.3.320/.9 502-039:.//.3.-.380/./.:502-::.9.7.78.3:2.9:79.7.9.381:8.05.:0-7:././3.7.25./.89470 .-07.207.:-.33.3 !4892.02.  ..4:20/.5:./.

00-.9-079.3-.3. 9.203.9.3/:580./507:9 !.7./.8.3$0.3 9742-49 !./.2.  -:.3.7  '4 4     %/..3.5.. 9./.3$9740 #&% /80-7:.318 /902:.202-08..3:9.585081:39:!' !034-..0./.-.9./9::.3-..25.9-8.:3   $047.905.3-03.9:$0-./4-.39/.502078.325.3.7.905203:3:.:3 2030:8.2.803!'.3 80/.3.907.35034-..0.3:39:203.7 !02078./.3/.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

07.33.80.550-4942.3488548902./90:8:70-..8573 2.2:39/.:. ./-07.:/.5:3/90.3.3 %07.3:93.3.3. 01091 .3:9  /.22 $090..

.

7/.  2..3/748:70.

.

947:2 .3. .9.:3.8502078..9:- ..-47.203:3:.3.3907.7  ../503:7:3.35./. .30.. 8090..9/.83.

/ 9742-489 .

22 /.30:489   .

/03.-.3.207.7.  !48902.7.3/9.9.3.8.82.3:.302..30797454093.07.380. 0/./.3. .207.8-070-.:3 !'..2-/.:3 .3 :33..38.35.348..8:8805079/5..9 !48902.3-07.3.9 80 /.9.34-897:91./0:.803!'.3 5...547.9:  .2!0/.7039 57207 /./8:203.7./507.703.907.91743..380:3/07 !48902.  $02039.37849742-488 .2:32... 9047'7.9.380-0302.35...:3.803!' 9.8907.79: !'507: /57.:./503:7:3.5.7-../.75.   &8.07.7./. /:3.3.2574107. 507:7.: 97. -07./..80/..88.7 5..44  ./. !' .35.70.2-/.9.3:2..3:39: 202-0/. .8.3897088 .7-.35079038 4-089.3/ 3.3.703.038 03.703.7.4394548902././902:.-8.5.07.91 -07:-:3..55./.795033.380/.944.39.207.9.7.9 .9. . 38/033.93.-07.9./.2507:-.57207  . 0797489 0:489 9742-489 //.3:.3.91.7..548902.38.3545:07/.038548902.:8..5.4 0/:.803.2/..370.809.35033..3.8.22  02.3.  .3.944 !':7..2 57.7.3204574107.03/07:30--./  548902...02.3.9/. 3.203.380 /.703.57207/.70797454093703/.39..3/..7./.3.3/507-3.9 .7.:8.     %.4:205.80/.7.3:8./.3..3.8//.907.3203.02.793.80-0:2:8.3/03.. 0797489488 803. 507 503/:/: !'/.9.340%:707/ /.07.3:.7.2802:.8 /.8:... !48902. ./..9.3/.80. 574808574107./. 9.3.3:9/.3  !48902./.%:.3.333.3 503.8489.2.70797454093.3 5033.9/.43/89:2033.97.703./.7..302.7. .91 ./..20.8.2/. $08:.780507989740.8:89:203.70. .354 -.3/. .945409203.3.7.9:70. /.07./03.7.3 3472.3..99.2:30- 80735. /./.380398.3 .703/..../.5.3.3.203.

3805079.08 5.387581..357480897.:203./03.94703  8079.7.. 5.83472.80797489/8079.: $0.8 574903 $0..7491.35.302489.3-071:3880-.35748080797454088/2:.9-07.7 .85.37:8.7 548902.3809:3.9478 4197.3.88:28:29:./.2.980./.80  .9-0702-.3203.3574808 97..07..7(207:5..8/.397.33472.3803/79.8 0./.3 /42.:.8085708.997..385.703.354/03.9809:3.9.83.8803.90743974 . 8.9.2.7079745409302-..8-0:2/09.07085708!#' /.3.7.9.75943 $%% 40:$%%2.9.3.7 -07507.39.3:./.9. $09:3. 5.3/03.38/:883././3.3.203.3:/.:943-94790790.239 80/.9..8:28:29:...0383 574107.7..35034/0.  3-947/.3.3203.574808.947 !07.82:33./.390709.83..7.20207:.33.3/../3.3. 92-:.33 923203..257480838./.38:3..-.28:28:29:..35079:2-:./.33 ./.   :9./.07974894885../.7.85.8.8/42.3 0./070:.3/..70.9./..392-:148147.3 /8079.38079.3.8 02:/.54 #./.905.!'-07.350393/.-3472..70805947 202-7.0797454093  :9.38.2.5459488 4.80   /.5.57207 !033.9.8.80/.9.9.7491.4-.3/03..7/42.8240:$%% 40:$%%2.3..91  42.!'/.8:03980 3:0:8 .80:3/07 !.3203/..5749032030-..974203:3:./.8 0.950.945409.5488 ' /.0 -.3:83.32. !03.9.3907148147.354 #  44/      0..3907.8 97.5./.507.7 02.5.907.947  .3/:80/.39.8.354/03.80/9 02.8:0/.80.. . 507:-.9.0.9.3.80:.:943-947:39:2030.548.3438508180507902.33. 0.9.5.3 202148147.-.!'907.8 .8 8902.580-. .8 .9.35.078.9.83472.:.-07..3 70805947/42..:507/.7.8-07.39./.3974833.9.....9.9.3.. 9075.3.33.3..3240:83.3 103.-0309./.8 ' 9. 207.3907.8.38:39.28945.3809:3./.0..35.30.9./2:9.945409.947 !74903-07:-:3.38758/.9.3  . 0797420.5.7.7 708059479742-454093   .7..9:8 ...5.3708059473.80.77080594702.9.38:39.803.91  /.308.38758   :9.3:93.3-071:3880-./.80:3/0718448.33. 8508180:03870:. 4394548902.3203.88/./.3803./.3/.9: 203.-.3548902.945409.32030.2-.3 0794754093 54 /03.5.3202.35:83  .7/ 0897029./.%07.59/.9.381.7  !030-.20.34433/:80/.:/03.8  .387589/.0.3. /..085708././42.8/89.3-0781. 574903 !74903.32. 203..3. 5:3.397.7   .3./.3/3907-.3 :.:3-857480897./.3580:/43.97.38/:.9:/42.5033.88. /.-3472..3..2-.82.3 70805947/8945.../03.3/. -.-/./.7.3/:32:9...3.803!'907/..7 0797454093 .9.803 0.82:.83472.907-..5.35748080797454088/.9..2..3.3 .3.89: 2030-.83472.9809:3..907.973.7491.5030-.8/.-3472.3./ -07-.3148147.3 :9.502. 7..7.3708059473.93.4203:3:.9.25.82.32..8240:83.98050799742-488 !:3907. 54 # $090.3443.2.3809:3.3820907.

0-././9.3-..3/409742-489  /03. 0..31089.8./.3/8079.2-.207.9.383/742.   .3548902.6:70/  0:.$9:/74:5 !'$ %.3802.803!' $1.37.3/.430-7.-0-07.7.7 797420./::7/.3-.3/03.9 .507/.8:8 502-07.47/.3:9 0.3.75../.3.8.3488!'/90..703.39/.3!4.28./.3907.430-7../502.'07..9: 2.8.9.8573/488703/..0:.0897029.3 -07:5.331.7.-079..9.9202507-.3.47/80-:9.3/.5.3:8/.3-070-.574808907:8-07..5.9:. .27907.2./.32..789..-80:3/07/5.8038..9.3...8 9742-489803.907.9 307 /..3488 $0-0:22030.7 5.8507/...307902... /.3//:.3.703.7.8907-.7./03..3.3/.2.7.7( .803   797420....89./.7.3/ 907:9.70.::20337.2809.80/.5.902.7-.3/03./03.7./.9 .2-.88.3202.3 203.9-0702-.547.7.7.:7.31./802.-0 .8./.3.947.5030-.75..9:-07:-:3./.32347-07/.75.39:2:33/.35033..2.302:33.2.9.5. . 80:3/07 $090.9.30797420.39.5.3/.2.7././.3 .3 20203:7907.8 /89.907:9.8090..5.3//..3.3/.3488!' 9070-/.89/.23  $02039.73.2.7  !07/.309039:.

73.325./.95.3502078.0  $.203.3503.9-././.9:..38503420.2:32094/0 5. 8.80389.944203.9-.80 /. 39073. 2025:3.3 203:3.-0 7907.502-08.80/.83. 902:.3.3488!48902.39:-: -07.5.3/03.  $0-03.9 !.8.32. 803..39/. 0.84347.5.3 0380./.848035.7.3205:9:.5.919/.9:7.88..3905.147$9./.3..380-03.943..23  /.'07.347 .207.8039:202-08.4:205.9433.9.3:7.00.3.7.4:3.-07.8 . 7907.25.8 28. 02:33..3/.3203:3.0723.3.7.203.8.3 &39:203.3/::79/. -.83703/.9:-:70.47 7907.85072:.3 805079:97.82.7.02.7/.380-:..97.803!'703/.  793.7:2:8.73.1   %.502-::/.88./.. 90780-:9 503::7.4-089.39::7./. 02./03...9.3985.7.2.5.7 .

. 0:489.80 &.57./.9.31481.5.

:2. .9.

./.39.5. %742-489 .

9:7.22 $.84803 0:489 .

 .9.7.22 $503420./.23807:2 5.

907.9.8.23.9.2807:2 5.3.9 /.9.39.89.: .5.2..

9.3./.2  !033.39 O -.7-/.

57./.3./5.:95:9/.

/03. $503420.357.:99./57.2/.:99.2 O 957.:95:9/.3.3.39.

80320203:7907./.07.9742-489488/.3/.5479. 5./.9.2..03.72347 . 5.5.-80:3/07/.35.:2.7548902.9..5030-...30:489488 %742-488.2.475079.47.

3 4 !0-4942 4 /748:70.38508.802.3.55.!48902.'07.944 O %07.8/03./03. O 438:9.

07.-47./.7 4792.3-0-07../.3/1107038.3.3-/...2!8.1.-/.3.3      797454093$07:2 $073. 502078. %/.::202-0/.8.03857207/03. - !48902.73..:.35.9... ..5030-.9.3 $0-.35. 2.89 .2..9:-.3. %/.9.8/.3 .-. %/.3.. /.9/837.3%. .3 548902.'07.5. !'//:.2.8.3488!'8:9/90.84:83.5.5.2-..3488.3./.5033. :.!7.07.3. .947:2  !079../.8..3 %..7:89070-/.. 9.9.50-4942 4 390710743.!48902.:9.3.9/07.3548902.9.

/.:9 5:9/.57.3./5.

2957.9.:95:9/.2/.3:2.357. !033.:99.0:489   ./57.3 .:99.39.

30:9741 .:9742-489   .9.

3../.97.82.7107935./.35./.78342..80:3/07 3472.9/.99. 9: 503::7./..3.2041-7488  1-74889:././8079.5.35./.3-0.3 /.3:9 425. !03::7.3.. 8508189.3 0:02.!'203:7:3 -. ..7489 9072.9:39: 202-0/.390.3/.20.7:93:3.9..5. 502078..902.91743.8 ./..54891//.3.7079745403807:2:.8  !. !'9/./. .3./.3503.:.308507908.35.7./.33.5  .- . 0797489.20.57207 907:9.3.9.3-088:28:29:.9/:3.7.503./5.3:2..5.74897.70797454093 807:25.203.3./.3.88.3/. 2471443.350-4942 ..5./.89448:28:29:.:7././. 1-7488709:373.38050793108.703.7..35.5.70797454093 807:25:3/.207..3807:207974540932033.  203:3:.3.9204574107...902.8:502-039:.57207/03.50424718205.99/.803.!'805079548954.9.32033./.:.93472..50780:.!'./.3202078.39:2.703./.9907.99742-488 !48954.8./.5.57207203:7:3.3909.3.7 5033.3/03.4:20 80/.9/.8/.548902.-.380-.3   425.207:5..03.0/:.3489 ./09./2-. 203.-.502078.3./4..3 ..9..91 4/3  $.7.35.203/..80/.3548902...3..  :.8.380:3/07 !03::7.70797454093807:29/.:8907 .803.3488!'. .2..3202-:9:.380.3548902./.5.7.:.38:/./.2:33/902:.348..3-07:7.33.3  0.32.302:33!'8./.2033.3.9  .203:7:35./.20.35.907898:28:29:..:5030-./.8  !.. 203::70797454093807:2/.33.548902.:2.!' 80389.9../.

3894503.5.3488!'.9...-3472...8.80/.8.3-0.803//..3.947 -..38:3.9 0.....3 97.3203.3203839088/..0/7491.8-0:2/09.  5. 9.7.:  02:33.3 507.905 25.20.947 /.3 0././.3 89431-74038050795.3/.2.3.3/./.3 907:8202-08.3247144 0797489 544489488 90./03.895.2041-7488/9.7 /745 507:-.33/902:.3978426  !748081-74885.35.38147237491..7 8079.:9473  #07../.7.2-.9:.3/03.803!' /..:90204/ 0:02.:380.7489 .703.38203..1-74889:.87491.32005.2.1-74-.9.3 507:-.: .3/.7.302..947 × % × 80.30:407974-./.9009 /07.3.3-0.3-07.

204/85.89.83/7420 .

3/.'07.55..-47. 907.547./.3/:3.9. .35:.$ 09:.9202.943 434 /48085733!4.7:7450.5.380-...902. 4-.547.9 4-.!'/.:907-039:3.34.

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

37020389470/:8  9.8039/.:3/748../.2.5747081 0.7-.88902.9./.3/. /748.7-.3 30/:.37020389470/:8-.3.2 %742-489488 !02.3 073.70/ 30/:.92039407.2.2.  9.8 !0792-.3..3.3850-4942 $503420.   .:3/748. !.9.9-.34397.3-07.92.2/.3805079503:7:3.3.7-.2/ 35079..9.:.   9.:3390710743 35079.. 148147 .70/ 30/:.7 50792-.5. 390710743.:.:-:8:1.2/ 35079.

:.203:7.38:/.   9.703/.5.203:7.3507025:.-.903. 7.!0-4942.97403  $02039.703.  %07.-0781.5!'-8./.9  #02032048:57081443.42-3.0:02.3/3.253/.803!'..80/:.7..59.32025075.3./:3.92:9.3/3./.2:38090.3 /.37842033.2/.302.7..380-.-07.3  %07.79..8.  0:39:3.3:9.907..35034-.703.32094/03 ..3./.5.8/:3.3-490344/..  .3 .2-:8 -:8:1.3.3343 .2.2. 47.3 80/.9. -7042-3.3343 3.:99. .9.. 0-85081    0   .39742-4885.7.5:9.33..350-49428.803 !.1.3./.7099.:.3-8.:3 48147 /.30.:20.8/.3 554-742.2.5 907..81.3 554-742.3803.39/. -9/.203:3..3/748:70.3:39: !' .3574808204574107.907.3.9-079.3 %./4./4-.3503:3..9 -8.9.25.37849742-488 /-.39/. 203.920302-:.5.03/-.2.5034-.  390710743.1.9./:55.8 8503420./.2.3 8:7.:95:9/./.93.3..9.:9-07:7.93805079/748:70.../.803 ..5.3-4240:07 907.:35079.547./03.3-078.8./.8.3 -.35..703.2-:8 -:8:1.3...9.57.:3 784 9742-48802-..3. 9.5. -:..3702032048:570818050797.8489.5.3 203:7.3./.0108./.50-4942 0/.57..5./.2-.2.803. 507.9: 148147 2.3390710743.3.0100:024033..3.!' 03.91148147 148147  47.59:203.3203:7. /748:70.3/03.3-07:7.3 5.:3 $024.32:.7.3/:3...2033.3 /.93-0:2/.5. 390710743..3-.3702032048:57081  .907.3/:580.

7.35033. :2..-8.3.30.3.2020../.30309 %:-:9/.31.07.:. . :39:907:8-0702-...9703/.3207.. 8.72:9./03.: 503./80-.33./.8 90744380-.74803.30309 3-0:29039:/9:7:3./03.3.3 1..8 80-. .3907-. .9.9:3.3/03.07./.:07974892.9./.3/80-.748030-703/.3./9:-:-.39.:.09:8. .8:88047.39:3   .548902. 43/83/03.3. .380/.57207   % !48902..50744 :2:23.3 0.380/..-8.39:.9/.37:8.-5..2-/.07./.507 274907/./902:.207.203./.393../.-.380-:9.70-./.3 !030-.9:70843.3:8.5:3..548902. !48902.07.380/.3 503:25.3:.202.9.-070-3.3/./-.7./.7:8. $.393 .408:28:2 9:.3/03./.3.9 3:39:202-0/.2/.9.7907 .3401.3-079:.7.9 -..7.07.947089073.3/80-.3030990780-:9   .2/.   .7.3703/. .7.380:3/07-8.380/././902:.80/.947047.3502-039:.:.32033.200--./.3.3/3./...3. 80:3/07   ./::7 .347. 8.3. 02.3907:82020739.80/.3 5079:2-:.3:2.548902.7.7079754093 2033.503/.8448030--./.39.3.3/03.5548902.8.-.7././.207.7: -.39:.3203/079.07.3.80.7.503.2030-.93 .8.7.80/.83472.8.8.75./80-:9548902.70.380/.7.-.793.907.3/80-:9.07974890--.3..-078.3548902.03/07:32020797489 0--.9.7.20744 !.39/.-8.8033-0:2/902:.320/880-.3.3/3.//.05.9..39/.:5:3-070- 2:/.3 2.20203:0-:9:.3:.:503:2-.07./-. 5.9.207..7:...7..3 -8./.20307.357.207.3/3/4308.3../.38.3548902.31:385. 805079.3503.207.3 5.-8.47.3.::5-.9.7079754093 47243.:9.7-.3480305.7:  03.7.:3  &39:202-0/.33./03.9:. .7.3.   !48902..:..207.  ..3.29:-:9.89/.7.//.3.-.3.98050799:247/3...7: 5..7079754093.47.3.:7.3..3202.94739073..93.3 /./.3202.32.548902.3 548902.-..30797489.747.-.9..8:8548902./...3...43.39...9.80/.-8.707975409393/.90703.207.-8.9 28.207.9475030-.9././.7: 5.7:8 202..7: 5.3203::7 .07.-.3.7.3:.$!! $%'# #%&&% :2.9744 803.2030-.93.7.203.07.-./. -8.202:2. .3. 503/079.3.8. . ..   5.7.7.3.20744   43/83/80-.74803703/.35./..3. :2..3 /.2:3  :2.2030-.74803/.393.-.793..20203:39:203039.:2:23.38.  9.-8.207.-.80:3/07 $02039..302:/./ /..18  7.3..7.9./.9.7.39.8.80.-.3.80/.3/.07.

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

3 !07.8/-..:02.203.302-:3.9.8. .8 05.8.:030/507:980-0.9.9.9502-::/..3:./.80.203/.7..-..7..3907-.3907.39.:03..9  803.. $:8.049./.3 .9078:2-.7.389740  !03.8:/.3.9.!07.-.7.7.9.9.-.90. 3-8.

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

/.93.   907.32:/. 809.9.39:3 430891 207:5. 474307 /.2..3:9 3/:39.9./ 5.8974390893.. 5.503:25...: ! 203:3..803!'    797420.3. .7.9: .380.:202.9. . 5.7./.3.803  907.9.75.  . 203.7 907.2 :7.27.907../.3.947 7084/.  90.3390389./.9.9:9.3-:8..9-8.8907-..9.75:9 $073-073.1.7::9 3/.3.3 /.    02-08./.9 203:2-.803!'   4:9  .7.9./5..5907-:.34943:39:203.5./ 5. /:3 /..3/.3./.3 40 2033.3./5.  3:2-.3 25.2.8.3.3 09.-.7.9 /09. 074.1.-:.3.: .7  .3908&$    33.7.909.9-.3 502078... .3  907.9  .5.803!'    .8 /.90.8090./..9.72.. .3203.    :.3./.3 /9.3/. -0-07.83.3203..20379.3//03.0.0.-.8/.3.3-.8090.-.3203.3 4:9 :.3:39:203.9  !' /.803!'  ! .3 !'  /.9:7 5.2 .: 03.7  5.5.9802-.35070.3.8/.3108  .:.9009 .8489...3 ./ 5.-.3-.0802-.  0-07..5.9:7/.3.3 :/.809.387:.:.203.3.907. 5.9 502-:: /././33 8079.5. 207:5.2030-.!' 0703920744..3:39:203../.3.9202-./.8 :/.7.3909..3  203:3.9. .3202-:.355 .309.9907.3438:9.7 ./.0./.9 -07:-:3.8:9 28.9.3 . 809.3 07902...: /03.7.0.3897. 4380397./.2-:3 /.9.3 4-:8903. .32030./.3 /. .907/..3:92033.3...7.7. .9 933.92-:3...7.3.9.35070.9.303832030-.3.2/.:203:3.:2.3.9: 507.3 5.503:3..39:203.:5.7  5..:9 907:9..9.8/.5....2 /.3 93 /.7.3 /03.1:38.7.3..3/... /03.8/.3 /80-.9.0/07.907..5.7 5.-.7/33 .7.74:9    07/.9 202507-:7: 0.3 % 507/.3/ .30/4907. 5.3..902-.3 /.502-::/.9 3/.3. .3.3:39:..3 202-.9.3/.2/./.809.7..9.9:/.75.3 1..3 .3709038.3 202-039: :25..3 803/ ./..3:98007.2.5.7-.3 010 -07-./:9   08. 073.3.9.7.8. .9.5.3.9:.8..3.7-08..328.5/0.3.8 0797489 /.84/:2. :9  907:9.-07.5.-.9 2030-.3.3./.8.3 18 . 5.:7.39:3  438:282.-. ../.3.../3.3//03.3 8407 907.5.7.80.3202507-:7:0.002-. !078.3/.3.80/.2.3.803 :.5.5..3. 5..

9 2:9.30:9741 /.3-07.9/. 5033...3 8945./.3   $$  !02078.9-.325..80797489 0:489/. 80 /.3 /.3.8:28:29:.3 02.3 3. 5:9 907:9.9479  :2.7./.3/. /9039:.9:.33.   !02078.25.3.703.7.3. :2./.3.2 807:2  8./.7:39: 203::74380397.502-08.4:39   80-:.2/.425090 -44/ .9.8. 908 89.8/.3 .7.3 503::7.9009  !02078.3$:28:29:.3 40././.7.7.9.80 .3.3 :39:20309. /03. .3./.7.7.2 :7. .9 /.7 .7907  /.3503.9. 5033..3.:0.3 .3/.7 807:2   5033..0 .8 8902.88 7424842 80 80 8:28:2 9:./.2.70797454093 ! /. 80 /.944 /.-.3:83.39742-489/.2/...8 4803 5.   !02078.5.3 .3 05:9 502078.381./.  .  0.08 5.9:7.3:2..38 .  !' /9.3.9: ./.3:9 07902.9809:3.

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

3/.7..8/89.3 0.8 /./.5.7 502-0/. 7.3-:7:2030-..803  %::. 203:7.7../.03.5.3 .3 .2  31.-.0/07.3 80 /.7.30797420.9.3 9742-49 28.7 24.390780-:980.-.8:8 3/.3.5././-. .30797454088/03.3...3907.2.:. !078.25.7/  4:8 .0.. 1.   !7385907. 207.37.:.3 5.-.7.3.331.3 0091 5.310-4942    033/.5 .8.9.3:-:3/4907. 9742-488 .5   03:7:3. . /.9 /.  .75:243.   /.203/079.8:9  802-: 907:9. 0.03.7. 0 93./.3:.320303/.7907 ..9 3472.5 907.9 3 -0:2 /.  8070-74. -07.3. /.8:.9:   03:7:3...7  9742-488 . /.  0797489     03... 8.3 2025075.2-.3 202507.3 /. 8.3 /:5 5./.85.    03:7./:..3 .9 20302-:.3 8:/.7907 507107 /.39.5./.9 502-039:.3 :2.:..0897029.803  .8489.5:./.5.80 0797489.  %#!$ $ %07.3.3/..907.

3 2:9.03 /./4.8  .9.2:/.3  -0:290703/.9.3-070-. 548902.3 -07010 89078.5.95.07970.:3-.9 .  5.320488 /03.75034-.3 4.8 9.    033/.91 /488 9079039: ./.7 4-. .03  907.9.9.9.803:8.//.:  024907./.3 148147 7.5.3 O %742-489488 50788903 / .92039     033/.589489.8 5.    0343974 5.803/.

3 /.9.3 :39: -.3 80.7 /03/.5 :9. /8079./.:3 /.:507:748:7.2  907:9.3 .3 .9:3..574-02. 889028 .2.3 /507:.9. .5!'  0-4942 0-4942 .. 805079 57:79:8 ./..9.3 .3-07.. 90703/.3../.9.9-.9 O 0. 5.38:9/.8  %07.3:7. 9742-488 O 0:4894885747081 O $503420.3 5034-.803  ..2. 907.3 9/.3 503:7:3.:2032-:./. !'  0-4942 2:33 8. -079.9.9: 8.8 10-4942 ./.3894503. 5. 0.2..382942. -039: 5034-.9.3 207:5.:3 9.3 8:.3  3/.3.

709 02.94798:/. :9 9.2.5.2 /.3503.7. /03. /.3 507025:. 57././..803./. 02. 10-4942  80:2.8035..3 0-:9:./.5 $9489./.802:.3 33 /.203:7:3 .3  808:.3472..9479 2:.32.35.3  %.5. -:. :9 5:9 /.8:-:7  !./.5.02.8 /. /. 0.7 8.907:9.7. 57.3  5.3    024907.203.5. 2.2- 809./.2:8.9 /.5072:.5 ./. .5..2- 809.9. 3.25.3.  5../.9479 .5 -0-07..5.

 5.02.03 .3 8:28:2 9:.3.8 /507/0-..9 .3 5.3 47.3807:8 .    5. 23:80..7.:5:3 /02.3:7.34-.3 9039.5 ./.3 0..3 8.7 024907.3910-4942  024907.32048:5708./.9.9 203:7.91 !  84945 7.3 /03.2.3  !03:3.703.3503:3. %07.39209.9479 5./4.3  ! 5079.5 2.3 10-4942 .9: 89489. 57.5 89489. 2:/. 8..3502-07.: 9/./. !'  !.503.9..3.5 0- .338203039. 0-.3 443.3 /.3.9 /42-3. 8./.9.33.-4 .33.7-.. .91 907:9. 89470/:8  0- -.5 . /.25..78.85..   /.9: .3 /:3.9.3 /488 809.3 5034-.3 207:5. ../.803 :8.3 80-.   /..3 202-07. 148147   /:3.0-8073 809. /748.  %07.8 202-03.. . :.5 2048:57081 /.. 202:33.. /.3 4-.2/  .3 80/.9. /93.3 .3 . 5.3.5..3. 80-.803/03.7.:4380397.3.5. /-07. -.9009  %::..0100:02403/.7. /03.3 /.3 4-..3..207./4.3 024907. 2033/.9 .3   2.   48147#.3.7  2.3. /748:70./.7:8/5078.3 :8:1.2.3 80-..9 443.5.35034-.9..2..5 2048:57081 .3 202-07.703.8 8:/.8.3:7.7.2.3  909.39.9 . . :39: 2030..: /-07.2-:8 /.3..3 /03.2.9. 8.3  907:9.

5.88090.3:93.8  700..203/.3/-07.9..3 .3. /-07. 23:502-07.5./4880/:.9 /:.-.9./3.:.7..5.5.2.35079.  .3/..5..  .. /488 /3./507:.03.3809.7/488 5079.3909.2.2 80.3/.3 507 47. /.7 23:8090.3.7 397./4885079.2.3.  23: . 2.! O 03/.3/-:9:.3:93..8090..8 80.3  O %/.3   $0.

3 5034-.2.07. 9:39742-489  . 548902.544 $943  %::. . 907:9.3 574/: -44 5. :39: 203439749742-48902./. 024907.9.3 /03.

3   !034-. /..2/ 94../4-.33.3.3 907:9..9 /03/. 5.3 .3503/::3   507:7802././.2.8..3  0-.3 /:3.. 0. 390710743 39743   #4.9$41481. ./.0743  /:3./03.22 !74/:-44 .3 9742-48902.3 9/.45:734  2.3 38 20342-3.3.9.389489.5..9/03.

7.4097.9.89798.35033.3!847..91/03.3 :79. /.3202507.23  .39 89.31:383.9 ! /-07.3.30 !&'    .747.5.3 ..7.5.3 /.9./.9 /-07.803  /03.3&97.03/03.3503.5.5. /507:.    7:79:8 /.

9.3 :2.30.70/09:7:3..  9/.203.3/:-:3.38 .-072.70/ /:3.2-.35033.3 0- 9:..3. 8:-899:8 ./4-. 202-07.9. /./.3/.3.7":3.3/03.207.7.3 -.970805947      39.: /.3 09.803 /03.207:5.9/-07.  :9.3.3 9407..2 .: 9..70/ 203:7. /748:70.9/03.9/.9. 0797489 80.3 5.9 502-039:.70/     ! $%'# !#% !48902.803 .70.3.5.3503.3 80-..9. 5..43    3.7.2-.3 93.4:2080/.5..39:3:2:23. .8:8 9742-489488 80:3/07 :2.38890202454808.3 9742-489 / 8:28:2  !.::85059:2/.3503.9009 93  3.3.89742-4893.

2-.-072..83.3-..207.7.9./.287:.203..2/.8 .3.8/.9.   :9.5. 0797489 80.3472.7.

9.:850394:9 0-:9:...32033.3545:.9.9..343184485.3045.392-:. 9.: 08.3:2.9. .:3 202-:9:.80797489-07.30797454093:39:574808502.82.39742-489  80-:9548902.9:43803/:/.3..31089.310-4942907.808548902.9. 83/7425.9.78:.320380708079745093  !07.202-:9:.3472..9.310-4942203:7:3.38050797028 .83045.80-.38:3 9.8.80-:734:9.9.3.7.   .:1.8/.7.9..34803.8 0-:9:.338  ./03.07.802041-749 .3.2-.7..-.8980-.8/.800797489./.35.:1844880-..   .80:3/07/2.33.7.3.2. /.07974540932033.3. 07.:07974540932033. 0:489/.-3472. 9/.9:7:39:2030/.7./.83472.980.3-.3.8./.425038.9.87:.. 07-0/.302.2-.3 548902.83.8489.2/.9.202507/:.8.

3..902.207.943.8. .3488548902.:3   .907.9.7.57.204/  .80/.47  03.9.5747081 20307:5.8090723. 2.9.54.  $$ 39073./.37427.32./4.9/90.5.38503420.9.   ././.$9:/74:5 .917  !.47 .5.3209./::7/03.88../894503.20203:7907.201-7488/.

39.3.2./.

9:7.848039/.07. .9:7. 8.203:7:3   $503420.84803.548902.7907.. 5.9.   $./.47  %742-4894889742-489 .

2  0:4894880:489 .

8..2 9/.1481./.5../.5.3..4702033.35.9  9.3.8   0:489.9.80  8.

9.23 5.3108   .7./.

2807:2 5.9.3.2/.:&/..

8  W%#! !7855034-.883/7425.7907.80079489.3.7807:2 ! 8./.947:20797489 7./..3 10-4942 W033/.093.2  $$ !48902.9 2.9.25.89 !#$!& W.8/.-.9:7./.7.9..8.:07974540932033.80:3/07.9.300915.7.98.8489.3:489 9742-489 ..84803.7502-0/.9:7.1.307954088/03.31089.703/.3 W03:7:3.-47.-.320303/.93472.3045.

3148147.8 .589489. W03439745.03 9079403/.5./.803:8.32:9.75034-.9.2:/.3-070108978.5.74-.7/4.8 9.5.9.9.9..//.320448/03.803/.3 W033/./.91/4889079039:.9.9 5.:3-.3-070-.85.9. W033/.3 %742-48850788903/.548902.:024907.3-0:290703/.

../8079.:39:203./..1.80:3/0718448.3.3 503:7:3.77.32.9.9 ./.3503.3 .8/../.2907:9. !48902.90 .8489..9743-488 0:4885747081 $503420.39.8/...574-02.90703/.8035.80:3/0734318448-07.5.80507957:79:8.3503:7:3.9507.77...92-:3.38:9/.0.39/.0.82942.357480/:710-4942.2./.3894503.57..7099  !48902.9.380.9 9./.9.380./07.39:35.3..3/92-:.8 10-4942907:9.9/.80548902.2.3.2:8.507.3 5.8 0-4942 !.5072:.9.97495./..3-07.-.07.: 507:748:7..:39:802:.3.:.:2032-:.8489./.0./.8 !48902.93.7/03/.3503:7:3.88902.90 3/.9-07. 8:-:7  3/..!'9::.8/.2025079.9 0.302.38:.

39742-488 &79.024907.5..8 ... %::.3..7.3 %742-489488.3.3.5020.57207 !'  0-494280-.9.7:-7.9.9.39/.589489./.89470/:8  3/./.:39:548902.-07.3989.23 $503420.80-:.7.3/-:9:.9/.8/03.3907-:92032-:.82942.9.33.

!02-07.27:59:725.3 /748:70..  2.203.7.3.  .

7.2.: 2.9.

.

2-:8/03....3:9.39072903:39:5020.3/:.907./-07.7.7.3/4883/:8  2.709/..380..80.7 .5.3502-07.3 47. 9.

.

2. 23:/.3/4885020.7.780..3 2..

9.3 2.5 23:  :8:1.

.

9.: 2..7.

2.

.7 .39072903:39:5020.3  .3:9..3502-07..7.5.3 80..9.709/.7.907.

3/03.2./-07./4. 481477.91 !5079..3/488 2.

. 23:502-07./3.809..5. 23: .38090.3!5079.2.03.8 70.-07. /-07.3.3/.8 /4880/:./3.2.  03/.-.9.3 %/.  !..:88090.3.2397. 23: /4885079. -.50747.3:93.9/:.5.2.5..803/5078.7/4885079.3  $0./507:.8090.

45:734  2.-  024907.9.544 8943   !034-.38:54791 507:7802.-:...38090.0.389./.

.7.3:79.3989.23 !&' ..7 !7:79:8/03.89798.

3!!$!03.9.3...2 /1:3843.2/:-.8!03.70.843.9.3.2.9.7..9443 #$343503//.9.3!.802.3.43870805947 39.2  #$503//.305790203!..2/...34907$508.70/  425.34907$508.22.8!03.3 2041-7488  !#  $$ /.9....9443  .39..944 439440/ #$343503//.8!03./2.22.::85059:2.8 %742-488 507/.2 #$343503//.32:!03.9.34907$508.2 &% #$503//..2 /8.3.2 &%%#% #$503//..89742-489.

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

318 /902:.325./9::.9:$0-.00-.  -:.3:39:203.. 9.35034-.3./.3 80/.905203:3:.7  '4 4     %/.3.3$9740 #&% /80-7:./.9-8.:3   $047.25.8.202-08.3$0.3.585081:39:!' !034-./4-.39/.203.5./.0.:3 2030:8.7.907.9.9-079.803!'..2.905..502078.3 9742-49 !./..3-.3-.3..0.3/.9.3-03.2.-.3:9. 9./.3.7.3/:580..7 !02078./507:9 !.

/ 0797489 :9.

22 0:489 .

22 /.39742-489  .

.550-4942.22 $090.33.3:9  /.5:3/90.2:39/.8573 2../90:8:70-./-07. 01091 .:.:/.3 %07.07.3488548902.80.3..3.3.3:93.

.

  2..7/.3/748:70.

.

../.. .3907.8502078./503:7:3.9/.3.:3.7  ...9.30.3.947:2 .83. .9:- .35.-47. 8090.203:3:.

/ 9742-489 .

30:489   .22 /.

2/.07. .7.7-.7.79: !'507: /57.7.70797454093703/.207. !' .9.354 -.:.80/.793.:8.3 .5.80..038 03..8.8 /. . 9047'7.207.3.-8.7 5.703.3.9/..3:.8.9..-.75.703.9.380/... 9..88.8-070-.03/07:30--.02..99.3.548902.3:.2-/./.5.3 5.3.703/.  !48902.944 !':7. -07.3.9/.3.3.:3.8:8805079/5.9:70./507.3545:07/.7.7.35.07.3/.-07.9.3/.907./.3:39: 202-0/.3:.7.3./.2574107.3..703../.7.3/9.370.7. ...38.. /.5. 38/033.35033.3.20./503:7:3.803!'.3..44  .3.3:8.55.82.07.   &8.3/507-3.  ./. $08:.3/ 3..4 0/:.2 57.7.380:3/07 !48902.3...:8.7.7039 57207 /..2:32.3:2.3204574107.3.2./.3 3472./.80/.30797454093.70797454093.340%:707/ /.207.3/03.348.3203.9 ..43/89:2033. 574808574107.9./.380-0302.3 5033..5.3:9/.803./.7././03.97. /.22  02.4394548902.39.795033.3.70.38. .7.%:./.3/.9 80 /.3. !48902.703. /:3.780507989740.07.8:.2/..9./8:203.3 :33.547.35079038 4-089. 0/.945409203.9 ..9:  ..37849742-488 .8:89:203.333. 507 503/:/: !'/.8907.3.2507:-.3897088 .7.02.3..380398./../.703..9..:3 .91 -07:-:3.80-0:2:8. 0797489488 803..3.: 97../.7-.2-/.380.809. 507:7.7.7.8.7. 0797489 0:489 9742-489 //.     %. .9 !48902. .91./.57207  ./  548902.2802:.35...803!' 9..8//./.2:30- 80735.4:205.2!0/.9.:3 !'. 3.8./0:.07.35.038548902.203. .34-897:91.907..39.91743./.302.9./902:..93.70.91 .3  !48902.302.  $02039.203...3 503..944.57207/..380 /.3-07.3./03.8489.

3974833.8240:$%% 40:$%%2.9478 4197.3 70805947/42.9.0.94703  8079./.-0309.3 :9./.357480897.82:33.07...703.-3472.. ..7 -07507..803..9./.9809:3.8240:83.2.38:39./ -07-.38:3./.  3-947/.7.803 0.2.80/9 02.9:8 .35.. /.3:83.35748080797454088/2:.3.574808.907-.8  ...9-0702-.:/03.5033.387581.3/3907-. 9075..3.8 0.257480838.9.9.354/03.4-.3/03.980.3/.390709.945409.9.947  .5.3820907.32.3 :.947 !07..7./.5.3-0781. 207.2-.905.-07. 574903 !74903.90743974 .0383 574107.38758/. 5:3.9./2:9.9.20207:.98050799742-488 !:3907.3803/79./03.945409.8:0/./.-3472...3708059473.354/03.973..80..3805079.3.3/03.80:.93.950.39.3/:32:9.25.:943-94790790.9.8 97.9: 203.80   /.3443.0 -. 54 # $090.33..502..%07.9.7/42.8 ' 9.3203. 5.57207 !033.7.88.308.3.35748080797454088/.3240:83./070:.80.803!'907/..7 548902.2.9.3907.3-071:3880-.-/./.8:03980 3:0:8 .91  /./....3 0..:943-947:39:2030.80  .5.-3472.3.9809:3.7079745409302-../.7.392-:148147.3 0794754093 54 /03.35079:2-:.078.32.3. 5.:.../.3.580-.!'907.77080594702.974203:3:.35:83  .82.8-07.80:3/0718448.-.8-0:2/09.7. $09:3.   :9.7 ..7.80/./.5030-.907..3/.3 /8079.907..88/.3.7491.82.9-07.8 02:/.548.8.9.5.3:.83472.9.32030.3-071:3880-..9.. 4394548902./.085708.83472.7 02.0797454093  :9.28945..7491.3.7 708059479742-454093   .35./03.9...3202..8.3809:3.7(207:5.3803.8/89./.8.:.80797489/8079./.945409../3.97.: $0.38079.8 .397.3:93.9.33.8/./.88:28:29:.83.20.83472.3..82:.397.3 70805947/8945... /..5488 ' /.0.9.5.38.947 !74903-07:-:3.:203.54 #....8/42.3809:3..34433/:80/.33472.3907148147./.3./.3.9.2-.0.:3-857480897.70805947 202-7.3580:/43.3:/.37:8.3907.8 574903 $0.33 923203.3203/.85.9.2.5459488 4.7. 507:-..7.203.239 80/.3203.39./.3438508180507902.-.-.8:28:29:..3.3.507. !03.83.80:3/07 !.9.7491.28:28:29:. -.8085708.387589/.7   ./42.30.4203:3:./. 8.354 #  44/      0.9.08 5.9.9.5749032030-.59/.89: 2030-.:507/.5.7 0797454093 .5.3548902..38:39.8/.85. 8508180:03870:./.7.. 92-:.3 /42. 0797420..!'-07.83472./.3.3  .07974894885.35.3 103.350393/./.33 .3 202148147.3/.39./.75943 $%% 40:$%%2.7/ 0897029.3.70. 203. 0./.8 .91  42.385.381.5.3/.35034/0.38758   :9. .9.07085708!#' /.8.3203.302489.!'/.3.3.9.3 .32.8 8902.3/:80/.38/:..3574808 97.33. 7.3148147./3.3809:3.9.7  !030-.9:/42.3..7.38/:883..8 0.33.2./..8803..9.997./.3708059473..3.

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

95.73.82././. 902:.3./.3 &39:203. -.32.3/::79/.9433./.39:-: -07.8 .944203.207.3203:3.943..9-.23  /.9:7..83703/.80 /.502-::/../.84347.88.147$9.97.7:2:8.5.5.7.80389.  793. 02:33.9. 0.9-.4:205.0723.3.7/.7.3502078.2.3/03.803!'703/.1   %.8 28.3985.38503420.5.3503.919/.0  $.3.25.3/.347 .85072:./.7..5..7 . 8.83. 7907./03.3488!48902..47 7907..502-08.380-:.9:-:70.7.3 0380. 90780-:9 503::7.80/.3 203:3.4-089.73.3 805079:97.203. 2025:3.'07. 02.2:32094/0 5.380-03.3.9..203.9 !.02..-0 7907.9:. 803.39/. 39073.-07.88./.  $0-03.3:7.8.8039:202-08.39::7.4:3..3905.8.7.3205:9:.00.848035.325.

/.80 &.5.31481.57. 0:489.9..

 .:2.9.

39./. %742-489 ..5.

22 $.84803 0:489 .9:7.

/.22 $503420.23807:2 5.9. .7.

.2807:2 5.8.3.23.2.907.5.9.9.89.: .39.9 /.9.

9.7-/.2  !033.39 O -./.3.

/.:95:9/.57.3./5.

3.:95:9/./57.39.:99.2/./03. $503420.3.:99.2 O 957.357.

7548902.-80:3/07/.5030-.5. 5./..07.5479.475079.2.3/. 5.2.30:489488 %742-488..47.:2.9.9.9742-489488/.35.72347 ./...03.80320203:7907.

55. O 438:9.3.'07.3 4 !0-4942 4 /748:70./03.!48902.944 O %07.8/03.38508.802.

73.8.3-0-07.3.3.3 548902.84:83.5.3      797454093$07:2 $073.3.7 4792.9.2./..9.9. .::202-0/.:..-/.'07...9/07.50-4942 4 390710743.03857207/03.. %/.. 9..3-/. ..-.8/.9. .5030-.3488!'8:9/90.9:-. /. - !48902.-47. 2.9.8. !'//:.2.3488.3.35.3 $0-.3548902..3/1107038.947:2  !079. %/.5033.7:89070-/.35.07.2-.07. 502078../.!7././.. :.9/837.5..:9.5.2!8.3%.1.3.3.3.!48902. %/..3 .89 .8..3 %.

/.:9 5:9/.57.3./5.

357.0:489   .2/.3 .:99.:99.9.3:2. !033.2957.:95:9/.39./57.

9.30:9741 .:9742-489   .

/. .3 0:02.99/.9204574107..2041-7488  1-74889:.348.9  .703.03. .3-07:7.57207 907:9.3.5.:.74897.380-.35.91743./2-.3 .38050793108.803.8:502-039:.902.4:20 80/./.9/..!'.70797454093 807:25.:./.907898:28:29:..20.89448:28:29:..3202-:9:.  :.8/.203./././. 203.3.3  0.703.3.3.99742-488 !48954..5.9.2033.3807:207974540932033.8.203:7:35.57207203:7:3..3548902.78342..803.93472.3.3488!'.91 4/3  $.3/03.35.7.50780:.3.3   425.3548902..97.32.7.. 1-7488709:373.8.902./8079././.!'203:7:3 -.:5030-.207:5.80/.38:/.70797454093807:29/.8  !. !03::7.5.:.350-4942 . 203::70797454093807:2/.20.2:33/902:.80:3/07 3472.33..9:39: 202-0/.35.....  203:3:.7:93:3.!' 80389.3./.7489 9072. 9: 503::7.548902. 502078..!'805079548954.0/:..9.5  .54891//.380:3/07 !03::7./.3503..308507908. 0797489.20.302:33!'8. .33.3.5. !'9/..3-088:28:29:.9907.390.3:9 425.32033....3.7107935./.3.3 /./../.-.:8907 ..502078.5.9/.3202078.-.82././.7.70797454093 807:25:3/.35./09.3.- ./5./4.380.:2.35.2./.8  !.50424718205.7.9./.8 .3489 .3:2..9.39:2.3-0.5.57207/03././. 8508189.7.3/././..3909..3/.88.33.207.:7././..9./.35.7 5033..503.548902. 2471443.7079745403807:2:.203/.5.9/:3.3.99.3.

1-74-./..3-0.2.9.8.38203.2.3/.0/7491..:380.3 97././...3-07...3 89431-74038050795.3203839088/.30:407974-.3/03.-3472.3203..: ..3 507:-.947 /.803//.703..33/902:.2041-7488/9..20.947 -.38:3.7.3-0.7./03.9009 /07.895.8-0:2/09.5.947 × % × 80.3247144 0797489 544489488 90.3488!'..:9473  #07.  5.905 25.80/.803!' /..../. 9.3/.9:./.:  02:33.38147237491.1-74889:.7489 .3 907:8202-08.3/.302.3 507.35.7.2-.7 /745 507:-.3978426  !748081-74885.32005.9.7 8079.3.3894503.8...:90204/ 0:02.9 0.3.87491.3 0.3.

89.83/7420 .204/85.

547.-47.'07.380-. 4-.55.9.7:7450.34.3/:3.35:..5...902. .:907-039:3.547.$ 09:./.9 4-.!'/.3/. 907.9202.943 434 /48085733!4.

/.-/423./.7 24./../.9742-488./9::..09147 02.803!':8.8039.99742-488-07:5. 8070-74..397.03..5./.9-0702-.-0(  %./.03. .3709.85079:2-:.331.5.3./.-07:-:3.2 .3 9742-4928./.$  .7.72:950/.3./.7 9742-488.3/.  !.502-::/.0.:.41.8.30:744802039.8/89.37.907.3.5479.. :93.907.8:.944 7984:73.-8.9.39.7/ 4:8./.49.-.0797420. %..907./ .3703.79 85732.. 5.8-.2 31..83.9907./.4:8274././.03.75:243.35074248890302..3./.30797420..//802:.. .:907.9. 0.30897029./.3203:7.//502-::/.03.03.7...9907.   %07..30-.39: :.7 9:3.7907 .3/.-07/./5./.5%/.8.3:39:203./.7 ./9::..$5081 %/...7039.7907507107 /.0425443974  %742-488-8.38073907.:2.3. ..507 %742-488 5.8.320744 #84 9742-488:.7 -479:885439./.3-07:.25074248890302.0897029. /./.. 907.3.8507107  .8!03. 2.80/.3:9.3..3:.-0 #04203/.31089.5.5.7.3!48902.7.8:./.3.585081:39:!' !034-.338:180385./802 ./9742-488.8:.7907 9742-488/.3.98073:8. 7.7/.5.7907 ..2:/. 474307 /.99742-488 507408907402.8.'07.3/03.302-4 5.803!' 203.3202.3203. $0.7: !.:5:3.0.703.03.0897029.75..2.3 2033./3./.3798$4.33-8.9742-488.9.9742-488 #849742-488...331.:.03.02.25./.944    !0-4942:39:203:7.7.

.7-.3/.3-07.9. !.9.92.37020389470/:8-.5.9-.   9. /748.92039407.   .2/.:-:8:1.37020389470/:8  9.2/ 35079.:3/748.8039/.9.:.2/ 35079.3850-4942 $503420.:3390710743 35079.3.7-. 148147 .7 50792-.70/ 30/:.2 %742-489488 !02.7-. 390710743.34397.3 30/:.70/ 30/:.3805079503:7:3.3 073.2.  9.2.8 !0792-.88902..3..3.2.3.:../.5747081 0./.:3/748.

.5 907.2033.1.  0:39:3.59.3.79.803.81.7.803!'.9 -8./.3 .3 203:7./:55.5.3 80/.3 554-742..3/:580.5.:.:../.  %07./.203:7.3.57.3343 3. 7.7. 9.5:9.3.32094/03 .350-49428. ...2..5. /748:70.803 !.3-490344/.7.3702032048:57081  ../4-.8/.57./.703.93805079/748:70.3.7099.8.3 /./4.803 . 47.39/.3503:3..3-4240:07 907.7.2-.9..3.3 /.8.3507025:.42-3.2../.9.5034-.380-.703.35034-.9-079..3/:3.3-8./.9.2-:8 -:8:1.93.3203:7.547.8489.9.3390710743. 203.907.5!'-8.2.3343 .. 390710743.3803.5.-.25.1.9.37842033.8 8503420.3702032048:570818050797.:35079.32025075.0108.302.5.3.:95:9/. 0-85081    0   .  390710743.37849742-488 /-.80/:. -9/. 507.30./.203:3.35.:3 48147 /.920302-:.3:9.59:203.3/03./:3.3 -..703.3 5.39742-4885./..   9.!' 03./03.-0781..97403  $02039.2.3/3.703/.2.3-07:7.5.3/3.907./..3 8:7...3-.9: 148147 2.93-0:2/.9  #02032048:57081443. -7042-3.3 554-742.:99..3..0100:024033.2/.3  %07.3/748:70.!0-4942.9. -:.2.8./..39/./.5.907.:3 $024.:3 784 9742-48802-.92:9.3.38:/.8/:3.3.3 %.:9-07:7.253/.33.203:7.  .32:.03/-.903..3-078.3.3:39: !' .91148147 148147  47.3574808204574107.2:38090..0:02..3.50-4942 0/..5.-07.:20..2-:8 -:8:1.

:..20203:39:203039.20744   43/83/80-..3/03.74803..-8./.202:2.348030 5.-070-3. .2030-.947089073.7.-.7.3502-039:.07.7..8.9.2030-.29:-:9.//./03. -8.30309 %:-:9/.39/.. .380-:9.8.3703/.83472.3.7: 5..7.3.3.3.3 03093-0:29039:/9:7:3.9 3:39:202-0/.9703/.../..8.393 .7079754093.8.././80-.7.89/.3207.-.3 ./.-078.207..8:8548902. 548902.7.3/3/4308.3 0. :2.-.:503./.07.43.-8./.-8. 43/83/03.747./-.80:3/07   .3.3.7.93 ..3:./.3 203::7.3548902.32033.3907-.207..380/. :39:907:8-0702-../.408:28:2 9:.3.-.   !48902.3 5079:2-:. /902:.3 503:25.3 57...7.8 90744380-.7.3.39.31.3 /80-..-8. 503/079./.57207   % !48902. ./.-.80.3.93.9475030-.207.3907:82020739.320/880-.7:8 202..548902.39/.3.3:2..3. :2.. $.3 /80-:9.5548902.3.39.33.50744 :2:23.207.7-.9.7.03/07:3202 07974890--./.3.207.8033-0:2/902:./.3:./../.38.30797489.:503:2-..3 !030-../..793./03.-.3.-./-.07. 548902.880-.7.3.38././.947047.:.3:.3401./..207.:..9.3030990780-:9   .07.98050799:247/3.7:.3.3 /. .30./ /.39:./.202.2020.07.-.09:8.37:8.7.   .-.9.39. .907..3/03.380:3/07-8.9 -. 8. 02.  9./03...::5-.3/03.2/. 805079.380/.-. .2/./.3:8.7:  03.7.20307.2-/.70.207.47.3 -8.:2:23.380/.-.20744 !.7.380/..3..3./.8448030--.:5:3-070- 2:/.7: 5.5:3.3202.$!! $%'# #%&&% :2.3.3/80-..20203:0-:9:.3.80/.393.9:3.74803703/.7.-8.05.9:.-5. .47.18  7.7.:.393.80/.3.90703.74803/.//../80-:9548902.3.3/3.203.   5.7.7:8..7.:3  &39:202-0/.3 548902.35033.7.07.207.32. !48902.8.7907 .7.07.70-.9.207.31:385.707975409393/.7: -.507 274907/.9.  .3203/079.3 2.3.3/./..7079754093 2033.793.9.39.9.33.80/.07.7079754093 47243.07.:07974892..80/./::7 .9744 803.200--.9../902:.380/.3.07.748030-703/..548902.3.7.7: 5.39:3   .8:88047.3.9.75.31...9/.9.94739073.07974890--.7..2030-.35..3.503.203.35./.72:9.80:3/07 $02039../9:-:-.-8.80:3/07   $#&&$%#  .2:3  :2..9:70843.503/.:9.347..80.302:/.80/...3.-8. 5.8.3/3.9.39:./. 8.3/.9 28.3202.9.3/./.93.:7. 548902.3503.3548902.3 -079:.

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

3/.3.3:.3/.30802-.807.. .3447/3.9:-:  .

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

3:39:.32:/.3/...7.5.2.3:9 3/:39.35070.907/.3:39:203.35.3/ . .3.3203.7/33 .3438:9.2030-./.3//03..  .3.7 .7::9 3/.9.309.7.9:7/. .. .502-::/.3.3:98007.-.9:9.0/07.3. 073.3.503:3..:.80.:5.20379.7-.9-8.90.9.30/4907.34943:39:203./3.907.7-08..3.3.3 . !078./:9   08.9.3./33 8079..9.907.3..002-.8090.8:9 28./.7.9..8.3-:8. 5.3.309. 503:25.35070.3.8 :/.3202-:./.9:.-:.3.0..7.3.9.3.3.3.32030.-..

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful